Immunol Res (2013) 55: 173-177

DOI 10.1007 / s12026-012-8361-z

INMUNOLOGA EN COLORADO

Diferenciacin de innata de tipo 2

clulas efectoras
Hua Huang Xiaopeng Qi
Hua Huang Xiaopeng Qi
En lnea Publicado: 04 de septiembre 2012
Springer Science + Business Media, LLC 2012

Resumen La respuesta inmune tipo 2 son la causa subyacente de muchas enfermedades alrgicas y ofrecen proteccin contra
infeccin parasitaria. La respuesta inmune de tipo-2 efectiva son generados por CD4 tipo 2 ayudante ?Clulas T (Th2), as como de
tipo 2
clulas efectoras innatas. Aunque hemos aprendido mucho acerca de cmo CD4 ?Las clulas Th2 regulan su gen de citocina Th2
transcripcin, todava no s cmo tipo-2 clulas efectoras innata adquieren su capacidad de expresar genes de citocinas Th2.
Adems, sigue siendo mal entendida cmo citocinas Th2 regulan la diferenciacin de tipo-2 clulas progenitoras innatas.
En esta revisin, nos centraremos en (1) la interaccin de larga distancia entre los sitios de inflamacin alrgica en el sitio y de
la hematopoyesis en la mdula sea, (2) las caractersticas innatas de tipo 2 progenitores, y (3) los mecanismos moleculares
por el tipo-2 clulas efectoras innatas adquieren la capacidad de producir citocinas de tipo 2.
Palabras clave
La inmunidad de tipo 2 Innata tipo 2 progenitores Th2 La regulacin del desarrollo
Introduccin
La incidencia de enfermedades alrgicas, tales como anafilaxis,
rinitis alrgica, dermatitis atpica y el asma, se ha triplicado
en los pases occidentales desde la dcada de 1980. Mientras tanto, cientos
de millones de personas en el mundo en desarrollo estn infectados
con parsitos helmintos. Juntos, estos dos tipos de pantalla
aliviar afecta a una gran poblacin de personas en todo el mundo. Tipo-2
la inmunidad es la causa subyacente de muchas enfermedades alrgicas
y proporciona proteccin contra la infeccin parasitaria. Tipo-2
la inmunidad se caracteriza por la produccin de T helper
(Th2) citoquinas de tipo 2, tales como la interleucina (IL) -4, IL-5,
e IL-13. Este tipo de respuesta inmune que est montado
clulas efectoras, incluyendo clulas Th2, eosinfilos, basfilos,
y mastocitos. Los basfilos juegan un papel no redundante en ambos
causando la inflamacin alrgica y la expulsin de los gusanos por
la liberacin de IL-4 e IL-13, mientras que los mastocitos contribuyen a
tipo 2 inmunidad mediante la liberacin de histamina, leucotrienos, y
citoquinas, tales como IL-13. Sin embargo, el mecanismo por el
que eosinfilos, basfilos y mastocitos se desarrollan en
define las clulas efectoras de con funciones especializadas no es
conocido. En esta revisin, nos centraremos en (1) la larga pantalla
interaccin distancia entre los sitios de inflamacin alrgica en
y el sitio de la hematopoyesis en la mdula sea, (2) la
diferenciacin de los progenitores alrgicas, y (3) la moleclares mecanismos por los cuales adquieren la progenitores alrgicas
capacidad de producir citocinas de tipo 2.
H. Huang (&) X. Qi
Divisin de Alergia e Inmunologa, Departamento de Medicina,
National Jewish Health, 1400 Jackson Street,
Denver, CO 80206, EE.UU.
e-mail: huangh@njhealth.org
H. Huang
Departamento Integrado de Inmunologa de la Universidad de Colorado
Facultad de Medicina, Denver, CO 80206, EE.UU.

Interaccin de larga distancia entre los sitios de alergia

la inflamacin y el sitio de la hematopoyesis
La mdula sea es un rgano donde madre hematopoyticas
clulas progenitoras y de renovarse y diferenciarse. Tambin
proporciona un entorno para la interaccin entre las clulas T
y clulas hematopoyticas. Las clulas madre hematopoyticas responden
directa e inmediatamente a las infecciones y inflamatoria

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seales [1]. Por ejemplo, el nmero de madres hematopoyticas

clulas aumenta en respuesta a Escherichia coli infeccin en
el pulmn [2, 3]. Una acumulacin de evidencia apoya una
la interaccin de larga distancia entre los sitios de alrgica
la inflamacin y el sitio de la hematopoyesis. Denburg et al.
[4] inform de un aumento del nmero de basfilos circulantes y
progenitores de eosinfilos en los pacientes asmticos atpicos.
O'Byrne et al. demostrado, adems, que la provocacin con alergeno
de los pulmones de pacientes asmticos resultado en un aumento
expresin de la IL-5 en los receptores CD34?progenitores que
residido en la mdula sea [5, 6], lo que indica que eosinophil progenitores se encuentran en la mdula sea pueden detectar la
cambios que se producen en el pulmn. Ms recientemente, CD34?
progenitores han demostrado ser potentes clulas efectoras en
las vas respiratorias de los pacientes asmticos [7]. Estudios realizados en la
Lambrecht grupo mostr que el aumento del nmero de Dinamarca
progenitores de clulas dritic fueron encontradas en la mdula sea de los
alrgeno sensibilizados y desafiados ratas [8]. Juntos, estos
los estudios demuestran que las clulas progenitoras que residen en el
mdula sea puede detectar las seales generadas en los pulmones de los
sujetos alrgicos. Debido a que los basfilos y eosinfilos maduros
perder o tener una capacidad limitada de proliferar, el reclutamiento de
los progenitores de la mdula sea alrgicas pueden ser una manera eficaz
para expandir el nmero de clulas efectoras alrgicas rpidamente. Es
todava no est claro, sin embargo, si la inflamacin alrgica en
el pulmn podra conducir a la formacin de un local de favorable
entorno de pulmn para los progenitores alrgicas reclutados a
proliferar.
Los mecanismos exactos por los que los progenitores alrgicas
seales sensoriales del pulmn an no se han dilucidado.
Las clulas Th2 de memoria se ha demostrado que entrar en la sangre
transmitir y residir en la mdula sea [9-11]. Es motivo
nable a especular que la memoria CD4 alrgica-especfica ?T
clulas pueden residir en la mdula sea. Alrgeno o dendrtica
clulas con alrgeno procesado pueden entrar en el torrente sanguneo
y estimular y activar CD4 memoria alrgica?Clulas T
en la mdula sea. El CD4 activados ?Las clulas T pueden proDuce IL-3 e IL-5, que luego estimular progen- alrgica
itors. Estos progenitores alrgicas activados entran en la sangre
corriente hallar los sitios distales de la inflamacin alrgica. Es
Tambin es posible que circula citocinas Th2 puede entrar en el
mdula sea para ejercer sus actividades biolgicas directamente en
varios progenitores hematopoyticos. Sin embargo, debido
citoquinas rotacin rpida, esta ltima va de comunicacin
catin es menos probable.
basfilos son nicos en la distribucin del tejido y la vida til. Basophils convertirse en clulas circulantes despus de la maduracin en la mdula
sea, mientras que los precursores de clulas cebadas salen de la mdula sea
antes de someterse a la maduracin en el tejido conectivo y subreas de mucosa. Los basfilos existen aproximadamente 72 h, mientras
los mastocitos pueden sobrevivir durante 3 meses. Funcionalmente, basfilos
se ha demostrado que desempean papeles no redundantes en mediada por IgE
alrgica crnica la inflamacin. Sigue siendo controvertido si
basfilos desempean funciones de regulacin ms all de su papel en la alergia
la inflamacin. Medzhitov et al. informaron que tras la proteasa
la sensibilizacin a alrgenos, basfilos se activan y reclutado en
ganglios linfticos de drenaje donde se dirigen las clulas efectoras Th2 rencia
diferencia- [14]. Ms recientemente, el grupo de Medzhitov, junto con
otros dos grupos, demostraron que los basfilos promueven Th2
la diferenciacin de clulas efectoras a travs de la funcin de antgeno
clulas presentadoras de [15-17]; encontraron que el tratamiento con papana,
un alrgeno ocupacional, dio lugar a la regulacin positiva de la clase II
expresin. Sin embargo, mediante el uso de ratones que son de fi ciente en
basfilos, otros tres grupos no son compatibles con la conjetura de que
basfilos son esenciales en la iniciacin de la respuesta inmune Th2
[18-20]. El ms nuevo enfoque con fi rma el papel de los basfilos en
mediacin alrgica crnica mediada por IgE inflamacin. Mast
clulas son esenciales en la anafilaxia mediada por IgE, alergias a los alimentos,
y ciertos modelos de hipersensibilidad de las vas respiratorias [18-20].
El origen de las relaciones y de desarrollo entre
basfilos y mastocitos han sido desde hace mucho tiempo,
cuestin sin resolver en hematologa. Mediante el uso de la formacin de colonias

ensayos, varios grupos han afirmado que los basfilos desarrollan

de un basfilos y eosinfilos progenitor comn [21,
22]. Usando la clasificacin de clulas multicolor, Akashi et al. prospectivo
tivamente aislado una poblacin de clulas de bazo (definida como
Lin-c-kit?b7clulas hiFccRII / IIIhi) que pueden dar lugar tanto a
basfilos y mastocitos [23]. Sin embargo, si el
basfilos y mastocitos bazo progenitores comunes son verdaderamente
bi-potencial ha sido cuestionada por un informe reciente [24].
Akashi et al. tambin demostrado que lineage- de eosinfilos
progenitores restringidas fueron enriquecidos en una poblacin de
clulas de mdula sea definida como Lin-Sca-1-CD34?c-kitloIL5ra?las clulas [25]. No hay evidencia para apoyar esa
enriquecidos progenitores de clulas de basfilos-mstil puede dar lugar a
eosinfilos o progenitores de eosinfilos enriquecidos pueden dar lugar
a los basfilos.
Mecanismos moleculares por los cuales innata de tipo 2
clulas efectoras adquieren la capacidad de producir
tipo 2 citocinas
A pesar de los notables progresos realizados en la comprensin
factores de transcripcin y represores que regulan la IL4 gen
en las clulas Th2, poco se sabe sobre qu factores de transcripcin
y represores regulan la IL4 gen en los eosinfilos y
basfilos. En este artculo examinamos y discutimos cmo citocinas Th2
Las caractersticas de innatas tipo 2 progenitores
Los basfilos y mastocitos comparten muchas caractersticas comunes
con los mastocitos, tales como la expresin de una alta afinidad
inmunoglobulina (IgE) receptor (FceRI) -y basfilos nes
ner muchos de los mismos grnulos que se encuentran en los mastocitos [12, 13]. Pero

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promover el desarrollo de Th2 productoras de citoquinas

capacidad de los eosinfilos y basfilos.
Regulacin de la expresin gnica de citocinas Th2 en Th2
clulas y mastocitos
En la ltima dcada, hemos aprendido mucho sobre cmo
CD4?Las clulas Th2 regulan su IL4 la transcripcin de genes. Ambos
factores de transcripcin y represores de transcripcin juegan crtico
papeles en la regulacin de la IL4 gen. La activacin de STAT6 por
IL-4 upregulates GATA3, c-Maf, y Jun expresin B como
CD4 naive?Las clulas T se diferencian en clulas Th2 [26-28]. El
GATA3 upregulated, c-Maf, y Jun B, junto con NFAT
y AP-1, son esenciales para las clulas Th2 a transcribir la IL4
gen. Recientemente, un Path- transcripcional de IL-4-independiente
forma activa por ligando Notch y Jegged1 ha sido
descrito. Interaccin de Jegged1 con Notch se activa
RBPJj y directamente upregulates GATA3 expresin [29, 30].
Igualmente importante, para IL4 la transcripcin de genes que se produzca, CD4?
Las clulas T tambin deben suprimir represores de transcripcin, tales como
T-bet y RUNX3 [31-33]. IL-4, el factor de Th2-cebado tecla
tor, ha demostrado ser un potente factor en la supresin de T-bet
y expresin Runx3 [31, 33]. Sorprendentemente, los mastocitos utilizan
los mismos factores de transcripcin y las regiones reguladoras como Th2
clulas con una excepcin: los mastocitos no utilizan CNS1 [34].
CNS1- / - mastocitos derivadas de la mdula sea no muestran ninguna
deterioro de la IL-4 o IL-13 de produccin [35].
Regulacin de la expresin gnica de citocinas Th2
en los basfilos
Prcticamente, los factores de transcripcin y regiones reguladoras
que fi c IL-4 expresin confieren basfilos espec no se conocen.
Utilizando el enfoque transgnico, Kubo et al. probado la regulacin
ridades regiones conocidas para regular IL4 la expresin gnica en Th2
clulas y demostraron que un elemento HS4-4 kb de largo together con un 50potenciador [- 863 a -5448 pares de bases (pb)] y
la IL4 promotor (-64 a -827 pb) confiri basfilos-Especial
ci fi ca GFP expresin [36]. Paradjicamente, este estudio, que
muestra que HS4-un silenciador de reconocido IL4 transcripcin de genes
cripcin en las clulas Th2 [37] -is un potenciador para IL4 gen
transcripcin en basfilos, tambin revela que los basfilos podra
utilizar un conjunto diferente de las regiones reguladoras para conferir basophilespecfica IL4 la expresin de genes [36], lo que implica que los basfilos
Tambin podra usar un conjunto diferente de factores de transcripcin.
Utilizando un enfoque de genes candidatos, se analizaron mRNA
la expresin de factores de transcripcin conocidos Th2 y transcripcin
cripcin factores que son fundamentales para el desarrollo de los basfilos,
como GATA3, RBPJj, c-Maf, JunB, C / EBPA, GATA1,
y GATA2. El factor de transcripcin mieloide importante,
C / EBPA fue altamente expresado en los basfilos, no en las clulas Th2
[38]. Nuestros resultados mostraron que C / EBPA activa selectivamente
IL4 promotor de la transcripcin del gen indicador de luciferasa en
respuesta a IgE entrecruzamiento, pero C / EBPA no activ
otros potenciadores de Th2 o mastocitos conocidos. Nuestro mutacin
anlisis revel que C / EBPA condujo IL4 promotor de luciferasa
la actividad en funcin de su dominio de unin a ADN, y dos
C / EBPA sitios de unin (-44 a -36, y -87 a -79) en el
IL4 promotor. Va PI3K y calcineurina fueron esenciales en
Impulsado por EBPA C / IL4 promotor de la transcripcin de genes de luciferasa-.
Nuestros resultados mostraron adems que una mutacin en el factor nuclear
Las clulas T activadas (NFAT de) -sitios de unin en la IL4 promotor
Tambin niega impulsado-EBPA C / IL4 actividad luciferasa promotor
dad. Nuestro estudio demuestra que la C / EBPA, en cooperacin
con NFAT, regula directamente IL4 transcripcin de genes [38].
IL-3 es una citoquina producida principalmente por CD4?Clulas T
[39-41] y se ha demostrado que ampliar los basfilos. In vitro,
IL-3 se ha demostrado para inducir la diferenciacin de los basfilos
cin y para mejorar la produccin de IL-4 aguda en ratn basophils [42, 43]. Se ha informado de que los ratones que carecen de IL-3 falla
para mostrar un mayor nmero de basfilos y en ltima instancia, dejar de
expulsar el nematodo Stronglyoides [44]. Sin embargo, nismo
nismos subyacentes expansin basfilos siguen sin estar claros.
Basfilos maduros tienen una vida media corta y responden a IL-3
la estimulacin con una capacidad de proliferacin limitada [40, 45].
Por lo tanto, es probable que la IL-3 induce la expansin de basfilos por

aumentar el compromiso del linaje de los basfilos. Demostramos

que la inyeccin de IL-3 aument considerablemente el nmero de
progenitores linaje restringido basfilos (Baps) y la
nmero de progenitores de clulas basfilos / mstil (BMCPs) en el
bazo mide directamente ex vivo. Encontramos que granulomatosis
progenitores-cyte macrfagos, pero no mieloide comn
progenitores, expresaron bajos niveles de IL-3 del receptor. IL-3
la expresin del receptor se regul de manera espectacular en Baps,
pero no en eosinfilos linaje restringido progenitores. Nosotros
mostr que alrededor del 38% de BMCPs expres la IL-3
receptor. Los patrones de expresin del receptor de IL-3 pueden
explicar por qu la IL-3 especficamente basfilos en vivo expandieron
[46]. Hemos demostrado que transductor de seal y activador de la
se requiere la transcripcin 5 de sealizacin (STAT5) para impulsada por IL-3
la expansin de los basfilos. Tambin se encontr que in vivo administracin
cin de IL-3 puede mejorar la Th2 productoras de citoquinas
capacidad de los basfilos (datos no publicados).
Regulacin de la expresin gnica de citocinas Th2
en eosinfilos
Los eosinfilos son conocidos por producir citocinas Th2 cuando
son activados por las condiciones inflamatorias y la ligadura de
receptores de citocinas y de inmunoglobulinas [47]. Nuestros estudios
demostrado que la IL-4 e IL-5, pero no IL-13 o IL-25, unidad
progenitores alrgicas de diferenciarse en clulas efectoras que
producir citocinas Th2 [48]. Adems, demostr que
IL-5 conduce principalmente las clulas progenitoras de la mdula sea para que rentes
ferentiate en Th2 eosinfilos productoras de citoquinas dependientes
sobre STAT5 [48]. Adems de STAT5, encontramos que Erk1

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IL4 la expresin gnica en los eosinfilos (datos no publicados).
Regulacin de la expresin gnica de citocinas Th2 en innata
clulas de tipo 2-helper
Recientemente, un nuevo tipo de clulas innatas que puede producir una gran
cantidad de IL-13 en respuesta a IL-25, IL-33, y parasitarias
infeccin ha sido identificado [49, 50]. Este tipo de innata
Nuocytes IL-13 de produccin de clulas ha sido nombrado, natural
ayudante y ayudante innata de tipo 2 (IH2) [51]. Pueden ser
identificados por citometra de flujo como Lin-Sca-1?, C-Kit?,-o lo,
ST2?, IL-7R?, IL17BR?, CD25?, CD44?[49, 50, 52]. Estos
Las clulas no se desarrollan en ausencia de comn-c cadena [4951], que es compartida por IL-2 e IL-7 receptor. Dado que el inicial
descubrimiento, clulas IH2 se han encontrado para ser crtico en la mediacin
hipersensibilidad de las vas respiratorias inducida por el virus [53], en alrgenos
vas respiratorias inducida por la inflamacin [54, 55]. Sin embargo, no tiene
estado de fi ne que los progenitores de mdula sea dan lugar a IH2

clulas. Adems, queda por determinar la mecanizacin

nismos por los cuales IH2 adquieren la capacidad de expresar IL-13.
Observaciones finales
Las clulas Th2, una vez diferenciados en los ganglios linfticos de drenaje,
pueden migrar a sitios de inflamacin donde ejercen una
amplio en fl uencia en muchos tipos de clulas. Las clulas Th2 pueden proporcionar
seales a las clulas progenitoras de mdula sea distal; Las clulas Th2 puede
orquestar tipo 2 la inflamacin mediante la contratacin de diversos tipos
de efectores innatos a los sitios de la inflamacin de tipo 2. Lesionado
clulas epiteliales en el sitio de la inflamacin puede liberar, TSLP
IL-25 e IL-33, que activan clulas linfoides innatas.
Juntos, las clulas Th2 y de tipo 2 clulas efectoras innatas forman un
poderoso circuito de retroalimentacin positiva, lo que lleva a una exacerbada
tipo 2 la inflamacin. Una mayor comprensin de cmo Th2
clulas innatas seal de tipo 2 progenitores en la mdula sea,
cmo el tipo-2 innata progenitores se diferencian en varios de tipo
2 efectores innatos, cmo TSLP, IL-25 e IL-33 producciones
por las clulas epiteliales estn reguladas a nivel molecular, y cmo
efectores de tipo 2 innata transcribir sus genes de citocinas Th2
dar lugar a intervenciones ms eficaces y ms xito
estrategias en prevenciones en desarrollo.
Agradecimientos Este trabajo es apoyado por becas de la
Institutos Nacionales de la Salud RO1AI083986 y Recuperacin
y suplemento administrativo Ley de Reinversin R01AI068083-04S1.
Tambin queremos agradecer a Michael Hubbard para la asistencia en el manuscrito
preparacin.

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