FARMACOLOGIA

FERNANDO SALA MARIN

16. VASODILATADORES

Vasodilatadores so amplamente utilizados no tratamento da Insuficincia Cardaca e Hipertenso Arterial.
Os vasodilatadores na hipertenso arterial tm que dilatar o leito arterial, para que haja assim uma diminuio da
resistncia perifrica e, consequentemente, a P.A.; na insuficincia cardaca, os vasodilatadores so utilizados para a
dilatao do leito arterial e leito venoso, com isso, diminui a carga que chega ao corao, melhorando a condio do
trabalho cardaco.

Vasodilatao Arterial
Se houver dilatao do leito arterial ocorre uma diminuio da resistncia perifrica, que leva a uma
diminuio da presso arterial, fazendo com que a ps-carga seja diminuda. No entanto, quando h uma queda da
presso arterial os barorreceptores logo percebem e realizam uma descarga simptica, que nos vasos causaria uma
vasoconstrio, no entanto, como h uso de vasodilatadores essa vasoconstrio no ocorre.

Vasodilatao venosa
Pensando na grande circulao, com o uso de vasodilatadores, haver uma diminuio do retorno venoso, e
com isso, uma diminuio da pr-carga. Tambm pode haver uma hipotenso postural. Esta hipotenso necessita
de um ajuste rpido por parte do organismo para no ocorrer, o que feito pelo sistema simptico e no ocorrer
devidamente quando houver uso dos vasodilatadores, por isso, a hipotenso postural um de seus efeitos adversos.

Vasodilatadores: - Drogas anti-angiotensina II
- Bloqueadores dos canais de clcio
- Nitrovasodilatadores
- De ao direta
- Bloqueadores -adrenrgicos

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA
A renina liberada no rim. Sua liberao causada pelas clulas justaglomerulares devido ao fluxo renal
diminudo e tambm estmulos simpticos (
1
). Uma vez liberada, a renina converte o angiotensinognio (produzido
pelo fgado) em angiotensina I, essa ltima, atravs da ECA (enzima conversora de Angiotensina, encontrada no
endotlio de vrios rgos - principalmente nos pulmes e rins), convertida em angiotensina II. A ECA pode atuar
ainda sobre outras substncias, como por exemplo, degradando a bradicinina nos pulmes.
A Angiotensina II formada se liga aos receptores AT
1
e AT
2
, cujas aes so antagnicas, ou seja, ao se
ligar no AT
1
, ela estimula a vasoconstrio da arterola eferente renal e perifrica, aumento da atividade simptica
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(liberao de NOR e ADR), aumento da liberao de ADH e aldosterona, aumento da reabsoro de sal (Na
+
e Cl
-
) e
da reteno hdrica (so efeitos que elevam a P.A.), e estimula a remodelao cardiovascular (proliferao celular do
msculo liso vascular e a hipertrofia cardaca).
Ao se ligar ao receptor AT
2
, a Angitensina II tem aes antagnicas: vasodilatadora e aumenta a
natriurese (diminuem a P.A.) e cardioprotetora: antiproliferativa no musculo liso vascular e reduz a remodelao
cardaca.
*Cerca de 95% da angiotensina II liberada se liga aos receptores AT
1
, por isso prevalecem as aes exercidas
por este receptor, ou seja: vasoconstrio perifrica, aumento da P.A. e remodelao cardaca e vascular.

H tambm a Angiotensina
1-7
, originada a partir da angiotensina I atravs da ao de endopeptidases
(enzimas), se liga a receptores AT
1-7
e possui ao vasodilatadora, aumenta a liberao de prostaglandinas (que so
vasodilatadoras), natriurtica e diminui a proliferao do msculo liso vascular, portanto, tambm tem efeito
antagonista a ao predominante da angiotensina II.
A angiotensina II tambm pode ser convertida em angiotensina III, que possui as mesmas aes da
precursora se ligando aos receptores AT
1
(vasoconstrio).



1) DROGAS ANTI ANGIOTENSINA II
Englobam dois subgrupos: Inibidores da ECA e os Antagonistas dos receptores AT
1
.

1.1) INIBIDORES DA ECA
- CAPTOPRIL
- ENALAPRIL
- FOSINOPRIL
- LISINOPRIL

Mecanismo de ao: a ECA a enzima responsvel pela converso de angiotensina I em angiotensina II e tambm
inativa a bradicina nos pulmes a um peptdeo inativo, portanto, as drogas I-ECA causam diminuio da formao
de angiotensina II e acmulo de bradicinina e angiotensina I.
As consequncias diretas da diminuio da angiotensina II incluem: reduo do efeito vasoconstritor, do
efeito retentor de sdio (via aldosterona) e do efeito trfico na musculatura lisa de vasos, nas clulas miocrdicas e
fibroblastos.
A bradicinina um potente vasodilatador, portanto, seu acmulo exerce um sinergismo com a inibio da
sntese de AG II e ela se relaciona ao aumento de sntese de prostaglandinas e de xido ntrico, substncias que
tambm so vasodilatadoras.
A AG I no sendo convertida em AG II, aumenta a converso em Angiotensina
1-7
., que tambm
vasodilatador e protetor cardiovascular.
*Todas as drogas do grupo causam o mesmo efeito, a diferena farmacocintica, ou seja, s muda a meia vida de uma droga
para outra, e consequentemente, o nmero de vezes que ela ser administrada durante o dia. Negros e idosos no respondem
bem a este medicamento.

Aes Farmacolgicas: - Inibe a formao de angiotensina II vasodilatao, reduo da secreo de
aldosterona e inibio da remodelao cardiovascular.
- Acmulo de bradicinina aumento na sntese de PGs e NO (vasodilatao).
- Aumento na angiotensina 1-7 vasodilatao e proteo cardiovascular.
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Aes adicionais: - Nefroproteo diminui a presso de filtrao, no lesionando a membrana de filtrao, o
rim funciona menos, porm por mais tempo (a creatinina no sangue ser aumentada).
- Diminuio da resistncia insulina: Estes frmacos melhoram a sensibilidade insulina e
o controle da glicemia, alm de reduzirem a incidncia de novos casos de diabetes. (Revista Factores
de Risco, n 22 Jul- Set 2011, pg. 47).
- Reduo da hipertrofia do ventrculo esquerdo.
- Aumento da sobrevida.

Uso teraputico:
- Hipertenso (1 escolha em hipertensos diabticos ou com: sndrome metablica, hipertrofia ventricular esquerda);
- Insuficincia cardaca (todos com insuficincia cardaca I a IV ou risco de desenvolv-la, tem indicao de fazer uso
de inibidores da ECA).

Reaes adversas: - Tosse seca intratvel que acomete de 5% a 20% dos pacientes, principalmente mulheres.
Essa tosse se deve ao acmulo de bradicinina na rvore respiratria e pode aparecer nos primeiros 6
meses de tratamento;
- Hipotenso severa que pode ser evitada introduzindo o IECA em doses progressivas;
- Hipercalemia (devido a diminuio da secreo de aldosterona, que faz com que poupe potssio);
- Teratognico (nos 2 e 3 trimestres de gestao);
- Edema angioneurtico: uma reao de hipersensibilidade que ocorre com cerca de 1% dos
pacientes e cursa com edema de instalao sbita, que pode acometer plpebra, lbio, lngua,
laringe (glote). Em caso de emergncia, aplica-se adrenalina.
* Quem apresenta tosse seca ou edema angioneurtico intolerante aos IECA.

1.2) ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES AT
1

-
LOSARTAN
-
VALSARTAN
-
OLMESARTAN

Mecanismo de ao: os ARATI atuam de forma seletiva no bloqueio dos receptores do subtipo AT
1
da
angiotensina II, promovendo reduo dos nveis de aldosterona e catecolaminas, vasodilatao arterial com
consequente diminuio da resistncia vascular perifrica. Apresentam ainda, atividade antiproliferativa, com pouco
efeito no cronotropismo (frequncia cardaca) e inotropismo (fora de contrao). No interferem na degradao da
bradicinina, no causando o acmulo da mesma que leva tosse caracterstica dos IECAs.
*Tem menos reaes adversas, mas no so drogas de 1 escolha. A 1 escolha IECA e os antagonistas dos receptores AT1
so 2 escolha.

Ao farmacolgica: - Vasodilatao;
- Ao antiproliferativa, inibio da remodelao cardiovascular e nefroproteo;
- Reduo da aldosterona (assim h um aumento na eliminao de sdio e gua).

Uso teraputico: - Hipertenso arterial;
- Insuficincia cardaca;
Em todos aqueles pacientes que forem intolerantes aos inibidores da ECA.

Reaes adversas: - Hipotenso severa que pode ser evitada introduzindo frmaco em doses progressivas;
- Hipercalemia (devido a diminuio da eliminao de aldosterona, que faz com poupa K
+
);
- Teratognico;
- Edema angioneurtico (menos comum que nos IECA).
* H uma incidncia extremamente baixa de reaes adversas.

- A associao de IECA e antagonista de AT
1
pode ser feita em casos de sintomatologia muito persistente, pois um
inibe a produo de angiotensina II e o outro inibe os receptores para a angiotensina II que formada.
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- IECA e BRA no so indicados para pacientes com estenose da artria renal, pois diminuem a filtrao glomerular,
prejudicando ainda mais a funo renal. Podem causar Insuficincia renal aguda e para evitar essa reao, a
administrao deve ser progressiva.


2) BLOQUEADORES DE CANAIS DE CLCIO
2.1) DIIDROPIRIDINAS: - AMLODIPINA (ANLODIPINO)
- NIFEDIPINA

2.2) NO DIIDROPIRIDINAS: - BEZOTIAZDICOS: DILTIAZEM
- FENILALQUILAMINAS: VERAPAMIL

*O influxo de Ca
2+
nos canais de clcio voltagem-dependente tipo L cardacos possui efeito cronotrpico e inotrpico
positivos, j nos vasos, causa a vasoconstrio, aumentando a resistncia perifrica e elevando a P.A.

Mecanismo de ao: Bloqueio de canais de clcio voltagem-dependente tipo L.
*Este bloqueio preferencialmente no corao ou nos vasos, dependendo da classe, sendo:
- DIIDROPIRIDINAS bloqueio preferencial na vasculatura arterial (hipertenso e vasodilatao
coronariana);
- NO DIIDROPIRIDINAS bloqueio preferencialmente cardaco, sendo inotrpico e cronotrpico
negativo.
*Ocorre a reduo da disponibilidade de clcio dentro da clula, pois o bloqueio ocorre apenas em um tipo de canal.

Ao farmacolgica:
- Em vasos sanguneos vasodilatao (mais
sensveis nas diidropiridinas, que causam estimulao cardaca,
sendo portanto, cronotrpicas e inotrpicas positivas);
- No corao no diidropiridinas possuem ao
depressora sobre o miocrdio (reduz a fora de contrao,
diminui a frequncia cardaca e retarda a conduo do impulso
ao longo do corao, ou seja, tambm dromotrpica negativa).

- A vasodilatao arterial: diminui a ps-carga, assim ocorre uma descarga simptica (pelo estmulo dos
barorreceptores), que vai aumentar a fora de contrao e a frequncia cardaca. Essas drogas so bons
vasodilatadores coronarianos.
- Na hemodinmica causa diminuio da presso arterial.

Uso teraputico: - Hipertenso: os trs podem ser usados, mas o mais utilizado a diidropiridina (anlodipino);
- Arritmias cardacas (no diidropiridinas);
- Sndromes coronarianas: angina estvel, angina instvel, angina prinzmetal e infarto agudo
do miocrdio (diidropiridinas vasodilatao coronariana).
*Insuficincia cardaca: no existe indicao de bloqueadores de canais de clcio; a diidropiridina no deve ser utilizada, porque
causa aumento da frequncia cardaca, e na insuficincia cardaca a frequncia cardaca j est aumentada.

- ATENO: Como anti-hipertensivo, a diidropiridina melhor, pois altera com maior eficcia a resistncia
perifrica, a associao dessas drogas com -bloqueadores satisfatria, porque inibe a ao estimulante no
corao. J -bloqueadores com Verapamil e Diltiazem uma associao arriscada, pois deprime demais o
corao, podendo levar, inclusive, uma parada cardaca.

Reaes adversas: - Cefaleia (diidropiridinas);
- Rubor facial (diidropiridinas);
- Depresso cardaca (no diidropiridinas);
- Edema pr-tibial ou de membros inferiores (diidropiridinas).
*Isquemia do miocrdio: com a diminuio da presso arterial causada pelos diidropiridnicos, aumenta a frequncia cardaca e
a fora de contrao, podendo levar a isquemia do miocrdio: o aumento da frequncia cardaca e da fora de contrao demanda
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mais sangue (O2) para o corao, com a diminuio da P.A e diminuio do tempo de enchimento, h uma diminuio da oferta de
sangue (O2) para os tecidos, com isso falta sangue para o corao. Para evitar que isto ocorra, faz-se associao com -
bloqueadores).


3) VASODILATADORES DE AO DIRETA
3.1 HIDRALAZINA
3.2 MINOXIDIL

- Causam vasodilatao arteriolar intensa, com queda acentuada na P.A., ativando barorreceptores e ento
ocorre estimulo simptico reflexo que leva a taquicardia e aumenta a liberao de renina pelos rins, aumentando
tambm a angiotensina II e aldosterona, tentando elevar novamente a P.A. (vasoconstrio e reteno de sdio e
gua).
- A hipotenso excessiva pode causar AVC e IAM. A resposta simptica reflexa pode tambm provocar angina.
- Devem ser utilizados em associao com diurticos (diminuir a reteno hdrica e de sdio) e -bloqueadores (evitar
a taquicardia reflexa).

3.1 HIDRALAZINA: tem ao direta sobre a musculatura lisa dos vasos de resistncia, produzindo vasodilatao.

Uso teraputico: - Emergncias hipertensivas na gestao ( o vasodilatador de escolha na eclampsia e pr-
eclampsia, pois no tem efeito teratognico. J a metildopa a 1 escolha para hipertenso na gestao);
- Emergncias hipertensivas (E.V);
- Na insuficincia cardaca, em associao.

Reaes adversas: cefaleia, rubor, hipotenso excessiva, taquicardia reflexa, angina de peito, reteno de Na+ e
H2O. Pode raramente causar uma reao imunolgica, o Lpus medicamentoso imitando os sintomas da sndrome
lpus like (doena autoimune que ataca o colgeno), um efeito colateral grave.

3.2 MINOXIDIL:

Mecanismo de ao: Abrem canais de potssio nas clulas do msculo liso, com isso ocorre efluxo de potssio
devido a diferena de concentrao intra e extracelular, isso faz com que a clula fique hiperpolarizada, levando-a ao
relaxamento.
So vasodilatadores arteriais, que agem causando a diminuio da resistncia perifrica (diminuio da
presso arterial e diminuio da ps-carga) e aumentando o dbito cardaco (aumentando a frequncia cardaca e
aumentando a fora de contrao). A diminuio da presso arterial estimula barorreceptores que faro uma
descarga simptica causando o aumento do dbito cardaco.

Uso teraputico: hipertenso grave em associao com diurticos e -bloqueadores. a ultima escolha, quando as
outras drogas administradas so ineficazes.

Reaes adversas: hipotenso excessiva, taquicardia reflexa, angina de peito, cefaleia, rubor e reteno de sdio e
gua. Tambm causa hipertricose em todos os pacientes que recebem minoxidil por um longo perodo de tempo
(esse efeito adverso constitui uma consequncia da ativao dos canais de potssio): ocorre o crescimento de plos
na face, nas costas, nos braos e nas pernas, o que particularmente desagradvel para as mulheres.
*Hoje, o minoxidil tpico comercializado para tratamento da calvcie masculina; o uso tpico pode causar efeitos
cardiovasculares detectveis em alguns indivduos.


4) NITROVASODILATADORES OU NITRATOS ORGNICOS
- NITROPRUSSIATO DE SDIO
- NITRATOS: NITROGLICERINA / MONONITRATO e DINITRATO DE ISOSSORBIDA

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Mecanismo de ao: liberam xido ntrico para os vasos. O xido ntrico ir estimular a enzima guanilato ciclase,
levando a formao de GMPc, que diminui o Ca
2+
intracelular e promove o relaxamento do msculo liso do vaso
(vasodilatao).

Ao farmacolgica:
- Nos vasos sanguneos: Doses baixas: causa venodilatao. Exceo: o nitroprussiato de sdio causa
dilatao do leito arterial e venoso em qualquer dose. Outras doses: vasodilatao arterial e venosa.
- No corao: Taquicardia reflexa e reduo do consumo de O
2
no corao.
*O nitrato por causar venodilatao leva a uma diminuio da pr-carga, melhorando a condio do trabalho
cardaco, dessa forma o corao necessita de menos O
2
para trabalhar.
* Os nitratos so bons vasodilatadores coronarianos.

NITRATOS
Uso teraputico: angina estvel, instvel e por estresse fsico (diminui o consumo de O
2
pelo corao e faz
vasodilatao coronariana); Insuficincia cardaca associada a -bloqueadores para evitar a taquicardia reflexa
(diminui a pr-carga, ajuda inclusive a tratar o edema pulmonar).

Vias de administrao: - Sublingual: recomendada em crises de angina (no usa nifedipina pois causa mais
taquicardia reflexa);
- Oral: profiltica (angina crnica, administrao diria), efeito mximo 60-90 minutos;
- Cutnea: pomadas, discos transdrmicos: angina noturna e induzida por exerccios.

Reaes adversas: Hipotenso arterial, sncope (hipotenso postural), cefaleia, taquicardia, tolerncia e
dependncia fsica (quem faz uso constante de nitrato no pode interromper o tratamento repentinamente, deve ser
de maneira progressiva, assim a tolerncia reverte rapidamente).
*O frmaco fotossensvel, para no perder o efeito, deve estar em embalagem que o proteja da luz.

ATENO Interao dos nitratos com inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE
5
) como o Sildenafil (Viagra)
causa risco de morte!
O inibidor da PDE
5
atrasa a degradao do GMPc, acumulando-a no organismo. Sabe-se que o aumento de
GMPc diminui o Ca
2+
intracelular nos msculos lisos, causando relaxamento. A funo deste frmaco justamente
essa, relaxar a musculatura lisa vascular do pnis, melhorando a funo ertil. Alm do Sildenafil, h o Tadalafil e
Vardenafil.
O uso de nitrato libera xido ntrico, formando mais GMPc.
Assim o uso de inibidor de PDE
5
(Viagra) dificulta a degradao desse GMPc que j est sendo formado
em doses superiores, gerando uma vasodilatao mais intensa (hipotenso severa), diminuindo a oferta de O
2
ao
miocrdio, somado a este fato, o esforo fsico (relao sexual), vai aumentar a demanda de oxignio para o
miocrdio e essa isquemia miocrdica pode ser grave e prolongada o suficiente para causar infarto do miocrdio e
morte.
*Aps administrao de nitrato, esperar 24 horas para tomar Sildenafil e 48 horas para tomar outros medicamentos com esse
mesmo efeito.

NITROPRUSSIATO DE SDIO
- Utilizado em emergncias hipertensivas com riscos de comprometimento de rgos alvos. Somente para uso
venoso com bombas de infuso, intra-hospitalar, possui ao extremamente rpida.
- Causa dilatao arterial e venosa intensa.
- Tambm fotossensvel.
- Produz metablitos txicos.

Uso teraputico: Emergncia hipertensiva (nitroprussiato de sdio a 1 escolha, porque causa vasodilao arterial
e venosa em qualquer dose); no observa desenvolvimento de tolerncia a esta droga.
* O incio da ao do nitroprussiato de sdio administrado via endovenosa ocorre em 30 segundos, sendo que seu efeito
hipotensivo mximo alcanado em 2 minutos e quando se interrompe a infuso, o efeito desaparece em 3 minutos.

FARMACOLOGIA
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Toxicidade e reaes adversas: cefaleia intensa. Geralmente no so
administrados por mais de 24 horas devido toxicidade, que causada pelo
cianeto, que metabolizado em tiocianato pelo fgado, uma substncia
bastante txica que causa: confuso mental (psicose txica), vmito, tosse,
diarreia.
Quando necessrio utilizar por mais de 24 horas ou em doses muito
elevadas, a administrao concomitante de Tiossulfato de Sdio evita o
acmulo de cianeto, diminuindo o tiocianato. Esta droga se liga ao cianeto e
so excretadas pelo organismo.


5) SIMPATOLTICOS
- Ao perifrica: ANTAGONISTAS
1
-ADRENRGICOS: PRAZOSINA, DOXAZOSINA, TERAZOSINA
- Ao no SN Simptico: AGONISTAS
2
-ADRENRGICOS
- -BLOQUEADORES

Estmulo simptico:
- Corao: receptores
1
efeitos inotrpico e cronotrpico positivos;
- Rins: receptores
1
liberao de renina (o que Angiotensina II vasoconstrio);
- Vasos: receptores
1
vasoconstrio;
- Pulmes: receptores
2
broncodilatao;
- SNA: receptores
2
na membrana pr-sinptica, participa da autorregulao, ou seja, diminui a liberao de
catecolaminas, diminuindo o estmulo simptico.

5.1 ANTAGONISTAS
1
-ADRENRGICOS (
1
-BLOQUEADORES)
- PRAZOSINA
- DOXAZOSINA
- TERAZOSINA

Mecanismo de ao: bloqueio seletivo de adrenorreceptores
1
.

Ao farmacolgica: Vasodilatao arterial e venosa.

Uso teraputico: - hipertenso (baixa eficcia em monoterapia);
- hiperplasia prosttica benigna.
* O uso de prazosina na insuficincia cardaca aumenta o risco de mortalidade. Doxazosina muito utilizada na
hiperplasia prosttica benigna, porque o bloqueio de
1
relaxa a cpsula da prstata e mantm essa uretra sem ser
pressionada.

Reaes adversas: hipotenso postural; taquicardia e reteno hdrica.
*A principal preocupao em relao ao uso dos antagonistas dos receptores -adrenrgicos na hipertenso o denominado
fenmeno de primeira dose, que pode causar hipotenso ortosttica sintomtica, que ocorre at 90 minutos aps a dose inicial do
agente ou quando se aumenta rapidamente a dose.


5.2 AGONISTAS
2
-ADRENRGICOS
- ALFAMETILDOPA
- CLONIDINA

Mecanismo de ao: estimulam receptores
2
adrenrgicos, reduzindo o tnus simptico.

Uso teraputico: ALFAMETILDOPA hipertenso na gravidez (no possui efeito teratognico);
CLONIDINA emergncias hipertensivas quando no h risco para rgos alvo.

FARMACOLOGIA
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5.3 -BLOQUEADORES
- NO SELETIVOS (bloqueiam receptores
1
e
2
): PROPRANOLOL
- CARDIOSSELETIVOS (bloqueiam receptores
1
): ATENOLOL, METOPROLOL
- -BLOQUEADORES COM ATIVIDADE
1
-BLOQUEADORA (bloqueiam receptores
1
,
2
e
1
): CARVEDILOL

Efeitos benficos dos antagonistas :
- proteo dos micitos contra o efeito txico direto das catecolaminas;
- diminuem a liberao de renina (diminui a vasoconstrio);
- diminuem a frequncia cardaca.

Usos teraputicos: hipertenso e ICC, combinado com outros agentes.

Contraindicaes:
- Pessoas com asma ou DPOC, pois os -bloqueadores no seletivos e os cardiosseletivos em altas doses
causam broncoconstrio;
- Pacientes bradicrdicos graves (FC<50bpm), pois estas drogas so cronotrpicas negativas.

Reaes adversas: - alteram o perfil lipdico (principalmente quando associados aos diurticos);
- elevam os nveis de glicose.
*Usar com cautela em diabticos ou com colesterol elevado/aterosclerose.
*Estes efeitos so mais comuns com os -bloqueadores de 1 e 2 gerao, por isso prefere-se utilizar o CARVEDILOL, que 3
gerao.