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36 INVESTIGACIN Y CIENCIA, abril 2012

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BI OLOG A COMPUTACI ONAL
Evolucin vrica
en la era genmica
La secuenciacin del genoma de decenas de miles de virus de la gripe
est permitiendo el desarrollo de modelos matemticos para describir
sus redes de circulacin mundial, sus patrones evolutivos y el origen
de las pandemias
A
inixciiios ii xoviiMnni ii J9JS, cx coxvo\
con suministros lleg a Brevig Mission, un
pequeo poblado de la pennsula de Seward,
en la costa oeste de Alaska. En cinco das, en-
lic cl J y cl 2u dc novicmbic, 72 dc los Su
habitantes de la aldea murieron a causa de la
gripe espaola. La pandemia se estaba pro-
pagando por todos los rincones del planeta con un patrn de
mortandad inusual para la gripe: ms de la mitad de los falle-
cidos contaban entre 20 y 40 aos de edad. El 3 de octubre de
csc mismo ao, la ciudad dc Filadclfa laba cciiado lodas las
escuelas, iglesias y teatros. Un da despus, Nueva York haba
impuesto la regulacin de los horarios de trabajo y comercio
para evitar las aglomeraciones, as como medidas de cuarente-
na a los barcos que llegaban a la ciudad. Se estima que, entre
J9JS y J9J9, la pandcmia sc cobio ms dc u milloncs dc vcli-
mas mortales en todo el mundo.
Ayudados por buscadores de oro de la zona, los pocos super-
vivientes de Brevig Mission depositaron los cadveres en una
fosa comn. El permafrost, el suelo helado que recubre parte
dc Alasla, picscivo los cucipos lasla quc, cn J997, !olan Hul-
tin, mdico de la Universidad de Iowa, abri la fosa y envi
mucslias dc pulmon dcl cadvci dc una ovcn inuil a !cfciy
Taubenberger, patlogo molecular del Instituto de Patologa de
las Fuerzas Armadas de Washington. Taubenberger estaba in-
tentando reconstruir el genoma del virus de la gripe espaola
a partir de las muestras de soldados fallecidos a causa de la pan-
demia. Gracias a las que recibi desde Brevig Mission, logr
completar el genoma del virus responsable de la primera pan-
demia del siglo xx [vase El viius dc la iipc dc J9JS, poi !.
K. Taubcnbcici, Ann H. Rcid y Tlomas G. Fannin; Ixvisfic\-
ciox \ Ciixci\, marzo de 2005].
El viius dc la pandcmia dc J9JS cs cl ms anliuo dc los
aproximadamente 60.000 genomas de gripe que hoy se encuen-
tran depositados en las bases de datos. Entre ellos se incluyen
los dc cualio pandcmias (J9JS, J97, J96S y 2uu9), as como los
de una multitud de virus aislados en todos los continentes (ex-
La gripe es una de las pocas enferme-
dades de carcter verdaderamente
global. La elevada tasa de evolucin
ce| v|rus c|lcu|ta eucraeaeute cua|-
quier medida teraputica.
Los miles de genomas del virus dis-
ponibles en las bases de datos estn
permitiendo construir modelos mate-
mticos para entender la evolucin y
propagacin del patgeno.
Este nuevo enfoque ha permitido re-
construir las redes mundiales de virus.
Estas se analizan con tcnicas similares
a las que se emplean en Internet o en
el estudio de las redes sociales.
Los modelos probabilsticos permiten
|ceut|lcar |cs patrcues ce autac|cu
del virus, reconstruir su historial de
reagrupamientos genticos y entender
el origen de las pandemias.
EN S NTESI S
Ral Rabadn
Ral Rabadn, doctor en fsica terica, es codirector de la divisin de bioinformtica
y profesor en el departamento de informtica biomdica del Centro de Biologa
Computacional y Bioinformtica de la Universidad de Columbia en Nueva York.
Investiga los patrones que rigen la evolucin de los sistemas biolgicos, con
particular inters en los virus de ARN y el cncer.
Secuencias genticas de la protena de superfcie hemaglutini-
na correspondientes a varias cepas de virus H1N1 (el cdigo em-
pleado denota con T los nucletidos de uracilo).
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ccplo cn la Anlilida) y cn una amplia vaiicdad dc lucspcdcs
(humanos, cerdos, aves, caballos, tigres, focas, camellos balle-
nas, c incluso muiciclaos). Duianlc los llimos aos, csla cnoi-
me coleccin de datos ha permitido construir modelos matem-
ticos para estudiar los cambios en el genoma de estos virus. Qu
patrones rigen su evolucin y su propagacin por el planeta?
Cmo se combinan sus genomas para producir nuevas varian-
tes? Cul es el origen de las pandemias?
El malciial cnclico dcl viius dc la iipc consla dc ARN dc
cadcna simplc. Como olios viius dc ARN, cl ian nmcio dc
errores que ocurren durante su replicacin induce una tasa evo-
lutiva muy elevada. En solo un ao, los cambios genticos su-
fridos por el virus de la gripe resultan equiparables a los que
experimenta nuestra especie durante un milln de aos. Unos
pocos aos de evolucin vrica equivalen a la diferencia que me-
dia entre un chimpanc y un humano. En apenas un siglo (el
licmpo lianscuiiido cnlic la iipc cspaola dc J9JS y la pandc-
mia dc 2uu9) cl cnoma dcl palocno sc la liansfoimado cn un
15 por ciento: una variacin gentica similar a la existente en-
tre un ratn y un humano.
La alta tasa de evolucin del virus de la gripe lo convierte en
un objetivo extremadamente esquivo de cualquier medida te-
iapculica. Uno dc los mclodos ms cfcicnlcs paia combalii
enfermedades infecciosas es la vacunacin, la cual se basa en
ensear a nuestro sistema inmunitario adaptativo a reconocer
patgenos. Sin embargo, la rpida evolucin del virus de la gri-
pe hace muy difcil predecir cul de ellos constituir el mejor
candidato para disear la vacuna de cada temporada. A pesar
de que un comit de la Organizacin Mundial de la Salud se
rene dos veces al ao para decidir qu cepas se emplearn en
la vacuna, su cfcacia nunca pucdc aianlizaisc dc anlcmano.
Cada 30 aos, un nuevo virus de la gripe provoca una pan-
dcmia. La llima luvo luai cn 2uu9. Aunquc cl nmcio dc
muertes entre los infectados fue inferior al de las otras pande-
mias dcl silo pasado, su iiiupcion puso dc manifcslo la falla
de preparacin de nuestra sociedad para reaccionar ante este
tipo de acontecimientos. Entender los patrones de evolucin y
propagacin del virus constituye, por tanto, un paso necesario
para predecir mejor su comportamiento y disear medidas sa-
nilaiias ms cfcaccs.
REDES VRICAS
Implementar una campaa de vacunacin en el momento y lu-
gar adecuados requiere conocer las pautas de propagacin del
virus a lo largo del planeta. Todos sabemos que en las latitudes
altas la gripe aparece en invierno: entre noviembre y abril en el
hemisferio norte, y entre mayo y septiembre en el sur. En los tr-
picos, sin embargo, la enfermedad persiste durante todo el ao,
EL VI RUS DE LA GRI PE A
Estructura y evolucin
El material gentico de los virus de la gripe A consta de ARN de cadena simple, el cual viene empaquetado en ocho segmentos inde-
pendientes que codifcan un total de ll protelnas (l0 en algunas cepas). Ll mayor de los segmentos contiene unos 2400 nucletidos, el
menor, menos de 00. Los virus de la gripe A suelen clasifcarse segn el subtipo de protelna de superfcie hemaglutinina (H, naranja),
de la que existen l7 variedades (la ltima de ellas descubierta el pasado mes de enero en murcielagos), y neuraminidasa (N, violeta), que
presenta variedades.
La gripe puede inectar a mltiples huespedes, como humanos, cerdos y aves. Los virus del tipo HlNl y H8N2 son comunes en huma-
nos. La gripe es una de las pocas enermedades de caracter verdaderamente global: las epidemias estacionales causan cientos de miles
de allecimientos al ao. Ll virus de la gripe se caracteriza por la enorme rapidez con la que evoluciona, lo cual lo convierte en un obje-
tivo muy dilcil de cualquier medida terapeutica. Ln promedio, cada 80 aos sobreviene una pandemia. y dilcil de cualquier medida terapeutica. Ln promedio, cada 80 aos sobrevien
Mutaciones
Al igual que otros virus de ARN, la
replicacin del virus de la gripe se ve
afectada por un gran nmero de errores,
lo cual induce una tasa evolutiva muy
elevada. En solo un ao, los cambios
genticos sufridos por el virus de la gripe
resultan equiparables a los que experi-
menta nuestra especie durante un milln
de aos.
Reagrupamiento
Otro mecanismo que moldea la evolucin
de la gripe es el reagrupamiento: cuando
dos virus coinfectan una misma clula, las
nuevas partculas vricas pueden tomar
algunos segmentos de un ancestro y otros
del segundo. Este proceso de mezcla
permite generar nuevas variedades con
gran rapidez. Si dos virus coinfectan
una clula, pueden producirse hasta 256
nuevas combinaciones. Hoy sabemos que
los procesos de reagrupamiento fueron
los responsables de al menos tres de las
cuatro pandemias de gripe que se
declararon durante el siglo XX.
Hemaglutinina
Es una de las protenas
de superlcie del virus
y su antgeno principal.
Se encarga de unir
el virus a la clula in-
lectada. Es ccdilcada
por el segmento 4
(naranja).
Membrana de lpidos
El virus la adquiere de la
clula infectada.
Segmentos
Ocho segmentos
de ARN indepen-
dieutes ccdilcau
un total de 11 pro-
tenas (10 en
algunas cepas).
Protena matricial M2
Desempea un papel funda-
mental en la liberacin del
material gentico del virus.
H! y HZ scu ccdilcadas pcr
el segmento 7 (amarillo).
Envoltura
de protena
matricial M1
Neuraminidasa
Su funcin consiste
en liberar las nuevas
partculas vricas
de la clula infectada.
Es ccdilcada pcr el
segmento 6 (violeta).
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REDES DE CONEXI N V RI CA
Tras los pasos del virus
Las tecnicas de secuenciacin masiva han puesto a disposicin de los investigadores el genoma de unos 0.000 virus de la gripe ais-
lados en todo el mundo. Lstudiar ese volumen de datos con tecnicas de analisis de redes (las mismas que se emplean en nternet
o en el estudio de las redes sociales) permite deducir los patrones de propagacin del virus por el planeta.
Ll analisis de las redes vlricas permite averiguar que nodos (localizaciones geografcas) ejercen una mayor inuencia sobre el con-
junto de la red, asl como cuales se agrupan en mdulos (grupos mas interconectados entre sl que con el resto). Los mdulos de una
red vlrica revelan grupos de riesgo o actores que acilitan el contagio, identifcar las regiones geografcas que ejercen una mayor
inuencia sobre el trafco mundial de virus permitirla disear campaas de vacunacin mas efcaces.
Anlisis modular de la red vrica mundial
El qrcscr de cada uua de las ccuexicues reeja su pesc espec|lcc deutrc
de la red. Los mdulos que presentan un mayor nmero de interconexiones mutuas
se distinguen con un mismo color (azul, verde o rojo). El este y sudeste asiticos,
Europa y Amrica del Norte conforman mdulos especialmente interconectados.
Rumana
Letonia
Italia
Rusia
Nueva
Zelanda
Tailandia
Suecia
Mxico
Kuwait
Ecuador
Brasil
Banglads
Alemania
Kenia
Noruega
Argentina
EE.UU.
Francia
Australia
Hong Kong
Canad
Nepal
Dinamarca
Indonesia
Suiza Finlandia
India
Turqua
Per
Bulgaria
Guatemala
Hungra
Honduras
Venezuela
Mongolia
Uruguay
Paraguay
Islas Solomon
Sri Lanka
Vietnam
Irlanda
Nicaragua
Algeria
Islas Marianas
del Norte
Guam
China
Taiwn
Japn
Corea
del Sur
Sudfrica
Chile
Filipinas
Rep. Checa
Eslovenia
Singapur
Malasia
Grecia
Islandia
Madagascar
Macau
Espaa
Croacia
Egipto
Ucrania Catar
Holanda
Guayana
francesa
Reino
Unido
Nueva
Caledonia
Fiji
Arabia
Saud
Irak
Austria
Reconstruccin de los
movimientos del virus
Las variantes estacionales de la gripe H3N2
surgen de Asia. Se propagan por todo el
mundo hasta llegar a Amrica del Norte y,
desde all, migran a Sudamrica.
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con menores variaciones estacionales pero con un nmero simi-
lar de afectados. Qu mecanismos dictan estos ciclos y qu lo-
calizacioncs coifcas aclan como focos dc la cnfcimcdad.
En principio, la comparacin de los genomas de cepas aisla-
das en diferentes regiones y momentos nos permite rastrear los
movimientos del virus. Este tipo de anlisis se enfrenta, no obs-
lanlc, a una difcullad: cl icpciloiio dc cnomas disponiblcs
picscnla fucilcs asimclias coifcas y cslacionalcs. Aunquc
disponemos de numerosas secuencias de cepas aisladas en Am-
rica del Norte y en otras zonas de latitudes altas, otras regiones,
como Sudamrica o los trpicos, no quedan tan bien represen-
tadas en las bases de datos. Sin embargo, la teora de anlisis
dc icdcs pcimilc conliaiicslai cslas dcfcicncias. En 2uJu, un-
lo a mis colaboiadoics dc la Univcisidad dc Columbia !oscpl
Clan y Anlony Holmcs, piopusimos un mclodo piobabilslico
que nos permiti rastrear los movimientos del virus y estable-
cer sus redes de conexin mundiales.
Podemos pensar las redes de conexiones de virus como an-
logas a las redes sociales o a las que existen en Internet: hay p-
ginas web que incluyen un gran nmero de enlaces externos,
otras que son visitadas por un muchos usuarios, grupos de sitios
con enlaces mutuos que dan lugar a mdulos (individuos con in-
lcicscs comuncs) y lambicn, claio, pinas wcb poco conccla-
das con cl icslo. Dos conccplos dc ian ulilidad paia analizai
esta clase de conexiones son centralidad y modularidad. La cen-
lialidad dc un nodo (zonas coifcas, cn nucslio caso) midc
su inFucncia sobic cl conunlo dc la icd. La modulaiidad, poi
otro lado, hace referencia a conjuntos de nodos que se encuen-
tran ms conectados entre s que con el resto. En las redes so-
ciales, los grupos como la familia o los amigos constituyen ejem-
plos de mdulos. El estudio de la modularidad de las redes de
enfermedades infecciosas puede servir para detectar grupos de
riesgo o para averiguar qu factores facili-
tan el contagio.
Para reconstruir las redes de conexio-
nes vricas, podemos preguntarnos qu
continentes o pases aparecen como fuen-
tes o sumideros de virus, qu lugares des-
lacan poi su conliibucion al lifco mun-
dial de gripe o qu mdulos de circulacin
vrica existen. Estas preguntas pueden
afrontarse mediante tcnicas similares a
las que se emplean en el estudio de Inter-
ncl. Dc lcclo, nucslio anlisis cmplcaba
aloiilmos como PacRanl, quc cs cl quc
utiliza Google para determinar las pgi-
nas web ms relacionadas con nuestra bs-
queda. Gracias a estas tcnicas logramos
deducir que, en general, las variantes esta-
cionales surgen de Asia, se propagan des-
pus hasta Amrica del Norte y, desde all,
piosiucn lacia Sudamciica. Hallamos
tambin que los trpicos y el sudeste asi-
tico aparecen como centros importantes
en la distribucin del virus, as como la
existencia de mdulos muy interconecta-
dos en el este y sudeste asiticos, Europa
y Amrica del Norte.
PATRONES EVOLUTIVOS
La alta tasa de evolucin del virus de la
gripe nos permite seguir sus pasos no solo
a travs de la geografa, sino tambin en el tiempo. Los virus de
la iipc A suclcn clasifcaisc scn sus piolcnas dc supcifcic
lcmalulinina (H, dc la quc cxislcn J7 sublipos) y ncuiamini-
dasa (N, quc picscnla 9 sublipos). Las pandcmias dc J9JS y 2uu9
fucion piovocadas poi viius dc la vaiicdad HJNJ. La dc J97
(iipc asilica) sc dcbio a un viius H2N2, y la dc J96S (iipc dc
Hon Kon), a uno dcl lipo H8N2. Adcms, las difcicnlcs ccpas
de cada variedad se distinguen segn el husped, su proceden-
cia coifca y la fccla cn la quc sc la aislado cl viius.
El mtodo usual para estudiar la historia evolutiva de una es-
pccic consislc cn icconsliuii su ibol flocnclico (las iclacio-
ncs dc paicnlcsco quc uaidan cnlic s las difcicnlcs ccpas). En
cl caso dc los viius dc lipo HJ, lcmos iaslicado la scnda cvolu-
liva quc siuio cl viius dcsdc la iipc cspaola dc J9JS lasla la
pandcmia dc 2uu9. El oiicn dc la pandcmia dc J9JS, sin cmbai-
go, permanece incierto. Algunos investigadores, incluido nues-
tro grupo de la Universidad de Columbia, pensamos que es de
procedencia aviar. Lo que s se sabe es que no solo infect a hu-
manos, sino lambicn a ccidos cn Amciica dcl Noilc. Dcsdc cn-
tonces, sus descendientes se establecieron independientemente
en humanos en todo el mundo y en cerdos en Amrica del Nor-
lc. Eslc viius HJNJ iccmplazo a los quc ciiculaban con anlciio-
ridad y se convirti en la gripe estacional.
A lo largo de la evolucin del virus, no todas las mutaciones
apaicccn con la misma piobabilidad. Las lccnicas flocnclicas
liadicionalcs clasifcan los oianismos cn funcion dc las scmc-
janzas que guardan sus genomas. Sin embargo, otro posible an-
lisis consiste en comparar sus patrones evolutivos. Por emplear
una analoa lomada dc la fsica, podcmos dccii quc la flocnia
estudia los cambios de posicin a lo largo de una trayectoria,
mientras que el anlisis de las mutaciones equivale a comparar
la direccin de las velocidades. En particular, dado que la gripe
A/California/05/2009
A/Mxico/4108/2009
A/Israel/277/2009
A/Auckland/4/2009
A/cerdo/Indiana/P12439/2000
A/cerdo/Carolina del Norte/43110/2003
A/cerdo/Iowa/3/1985
A/cerdo/Ratchaburi/NIAH550/2003
A/cerdo/Tennessee/15/1976
A/cerdo/Wisconsin/30954/1976
A/cerdo/Hokkaido/2/1981
A/pato/NZL/160/1976
A/pato/Alberta/35/1976
A/nade real/Alberta/42/1977
A/nade rabudo/ALB/238/1979
A/nade rabudo/Alberta/210/2002
A/pato/Miyagi/66/1977
A/pato/Bavaria/1/1977
A/cerdo/Blgica/WVL1/1979
A/cerdo/Iowa/15/1930
A/cerdo/Bakum/1832/2000
A/cerdo/Blgica/1/1983
A/cerdo/Francia/WVL3/1984
A/Nueva Jersey/11/1976
A/Carolina del Sur/1/1918
A/Alaska/1935
A/Wilson-Smith/1933
A/Roma/1949
A/Leningrado/1954/1
A/Memphis/10/1978
A/Hong Kong/117/1977
A/Arizona/14/1978
A/Chile/1/1983
A/Memphis/51/1983
A/Suiza/5389/1995
A/Dinamarca/20/2001
A/Nueva York/241/2001
A/Canterbury del Sur/31/2000
A/Nueva York/63/2009
A/Australia del Sur/58/2005
A/Dinamarca/50/2006
A/Wellington/12/2005
A/California/02/2007
A/Mississippi/UR06-0242/2007
A/Kansas/UR06-0283/2007
Estructura flogentica
del gen de la hemaglutinina
de los virus de tipo H1, desde
la gripe espaola H1N1 de
1918 hasta la pandemia H1N1
de 2009. La nomenclatura
corresponde a A/procedencia
geogrfca/cepa/ao en el
que se aisl el virus.
Virus humano
Virus porcino
Virus aviar
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infecta a varios huspedes, podemos preguntarnos por las mu-
taciones que afectan a los virus humanos, aviares o porcinos.
En 2uu6, unlo a Ainold Lcvinc y Hailan Robins, poi cnlon-
ces mis colaboradores en el Instituto de Estudios Avanzados de
Princeton, encontramos que los virus de la gripe en humanos
presentaban un patrn de mutaciones distinto del de los avia-
res. Entre otras caractersticas, observamos un incremento de
las bases uracilo y adenina, en detrimento de las de guanina y
citosina, respectivamente, a medida que el virus evolucionaba
cn lumanos. El cfcclo cs sulil (un 2 poi cicnlo cn 9u aos dc
cvolucion), pcio conslanlc, lo quc nos pcimilc idcnlifcai cl lucs-
ped a partir del genoma del virus y reconstruir las trayectorias
evolutivas (una trayectoria evolutiva es el camino medio ms
piobablc quc unc los cambios icisliados cn cl cnoma).
Siguiendo las trayectorias evolutivas hacia el pasado, resul-
la posiblc idcnlifcai cl lucspcd a pailii dcl cual sc oiiino una
pandemia. En concreto, el genoma del virus de la gripe espao-
la presenta un espectro de mutaciones muy similar al de los vi-
rus que se encuentran actualmente en aves, lo que apuntara a
un origen aviar. Las trayectorias evolutivas tambin nos permi-
ten inferir cambios futuros en el genoma vrico y entender los
procesos de adaptacin de un virus a su husped.
CCTELES DE VIRUS
Adems de mutar, los virus de la gripe disponen de otro meca-
nismo evolutivo, similar en cierto sentido a la reproduccin
sexual. El material gentico del virus viene empaquetado en
S scmcnlos indcpcndicnlcs, los cualcs codifcan lasla un lo-
tal de 11 protenas. Esta disposicin del genoma implica que,
cuando dos o ms virus procedentes de cepas distintas coinfec-
tan una misma clula, sus segmentos pueden mezclarse: cada
una de las nuevas partculas vricas puede tomar algunos seg-
mentos de un ancestro y otros del segundo.
Ese reagrupamiento desempea un papel fundamental en el
proceso de evolucin de la gripe. No solo porque se suma a la
ya de por s elevada tasa de mutaciones del virus, sino porque
puede generar nuevas variedades con gran rapidez. Si dos virus
coinfectan una clula, pueden producirse 2
S
= 256 nuevas com-
binacioncs; lics dc cllos, 8
S
= 6561, y cuatro, 4
S
= 6.86. Hoy sa-
bemos que el reagrupamiento fue el mecanismo responsable de
al menos tres de las cuatro pandemias del siglo xx. La dc J97
(un viius dc lipo H2N2) sc dcbio a un icaiupamicnlo cn cl quc
un virus aviar y un humano intercambiaron tres segmentos. En
J96S, dos scmcnlos dc iipc aviai apaiccicion cn un nucvo vi-
ius dcl lipo H8N2. Como vcicmos, lambicn la pandcmia HJNJ
dc 2uu9 sc oiiino como consccucncia dc una complca cadcna
de reagrupamientos.
Si deseamos reconstruir la historia de los procesos de rea-
grupamiento durante la evolucin del virus, un primer paso con-
siste en averiguar qu cepas nacieron a partir de combinacio-
nes de otras. Para responder a esta pregunta, nuestro grupo ha
desarrollado varios mtodos estadsticos. La idea principal es
PATRONES DE MEZCLA
Reagrupamiento e intercambio de informacin
Cuando dos o mas virus coinectan una misma celula, sus segmentos pueden mezclarse. Lste proceso, denominado reagrupamiento,
origina nuevas cepas con gran rapidez y desempea un papel undamental en el origen de las pandemias. Sin embargo, no todas las
combinaciones posibles se dan con la misma recuencia en la naturaleza. Ll analisis del genoma del virus con tecnicas de teorla de la
inormacin permite extraer que patrones de mezcla ocurren mas a menudo. La fgura ilustra un ejemplo hipotetico sencillo.
Los virus procedentes
de dos cepas distintas
(roja y azul) coinfectan
una misma clula.
Tras la replicacin,
sus segmentos se mezclan.
Las nuevas cepas vricas
incluyen segmentos de ambos
ancestros. Sin embargo, las mezclas
no surgen de acuerdo con un patrn
completamente aleatorio.
En este caso, el segmen-
to 2 se distribuye de manera
uniforme entre las nuevas
cepas: si escogemos
al azar una de ellas,
la probabilidad
de que dicho seg-
mento provenga de
uno u otro ancestro
es del 50 por ciento.
Sin embargo, una vez cono-
cido el origen del segmento 2
en una cepa concreta, pode-
mos determinar con certeza la
procedencia de los segmen-
tos 3 y 7. Los segmentos 2, 3
y de este ejemplc (amarillo)
podran entenderse como una
unidad de informacin en el
proceso de reagrupamiento
vrico.
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sencilla: si dos virus descienden de un ancestro comn, todos
sus segmentos deberan diferir en un nmero de mutaciones
aproximadamente proporcional a su longitud (cada segmento
cuenta con una extensin diferente: el de mayor tamao con-
licnc unos 2+uu nuclcolidos; cl mcnoi dc cllos no llca a 9uu).
En caso contrario, podemos concluir que alguno de los segmen-
los poscc un oiicn dislinlo; cs dccii, podcmos infciii la cxislcn-
cia de un reagrupamiento en la historia del virus. Al analizar
todos los pares de virus y de segmentos, resulta posible evaluar
cules de ellos han aparecido como mezclas.
Una vcz idcnlifcados los icaiupamicnlos cn la lisloiia dcl
virus, podemos preguntarnos por los patrones ms frecuentes
de mezcla. En principio, si dos virus coinfectan una misma c-
lula, pueden producirse 256 nuevas reagrupaciones. Pero se dan
realmente todas esas combinaciones en la naturaleza? Si consi-
deramos el reagrupamiento de dos virus, esperaramos que la
mayora de las combinaciones contuviesen 4 segmentos de un
ancestro y 4 del otro. La distribucin de reagrupamientos debe-
ra asemejarse al reparto de caras y cruces que obtendremos al
lanzai una moncda S vcccs: aunquc cn aln caso obscivaicmos
S ciuccs, muclo ms a mcnudo oblcndicmos 2 caias y 6 ciuccs,
con ms frecuencia an veremos 3 caras y 5 cruces, etctera. Ese
reparto se conoce como distribucin binomial.
Sin embargo, la mayora de las reagrupaciones de virus no
respetan el patrn binomial. Para determinar qu mezclas vri-
cas se producen ms a menudo, podemos estudiar qu subcon-
juntos de segmentos guardan ms relaciones de lo esperado. Lo
ms sencillo consiste en comenzar con dos segmentos y pregun-
tarnos hasta qu punto podemos deducir el origen del primero
si conocemos la procedencia del segundo. Las herramientas de
la teora de la informacin (cantidades como entropa, informa-
cion mulua o coiiclacion lolal) nos pcimilcn calculai cslc lipo
de correlaciones. Por ejemplo, si dos segmentos son indepen-
dientes, su informacin mutua ser cero (o muy prxima a cero,
poi Fucluacioncs csladslicas). En cambio, si cl oiicn dc uno
de ellos permite predecir el de su compaero, la informacin
mutua ser elevada. Esta idea puede extenderse a subconjun-
tos arbitrarios de segmentos.
En humanos nos encontramos varias mezclas por ao, que,
poi lo cncial, licncn luai cnlic viius dcl mismo lipo (H8N2
y HJNJ). Pcio los palioncs dc mczcla ms inlcicsanlcs apaic-
cen en los virus porcinos. Por lo general, los virus humanos no
infectan a aves y los aviares no se transmiten a humanos. Sin
embargo, los virus humanos y algunos aviares se encuentran
muy a menudo en cerdos, por lo que estos animales constitu-
yen candidatos perfectos para engendrar nuevas mezclas [vase
1990
H1N1
de cerdo
eurasitico
H1N1
humano
(pandemia de 2009)
H1N1
de cerdo clsico
H3N2
humano
Aviar
(varios tipos)
H3N2
de cerdo americano
(reagrupante triple)
H1N2
de cerdo
americano
2000 2009
REAGRUPAMI ENTO Y PANDEMI AS
El origen de la pandemia de 2009
Los procesos de reagrupamiento han provocado al menos tres de las cuatro pandemias que se declararon durante el siglo pasado. La
pandemia de 200 apareci como consecuencia de una compleja trama de mezclas vlricas en cerdos. Hoy sabemos que estos anima-
les acogen con acilidad virus de otros huespedes (algo que en humanos o aves no sucede con tanta recuencia) lo que los convierte en
candidatos perectos para generar nuevas mezclas vlricas.
Abril 2012, InvestigacionyCiencia.es 43
Fbiicas dc iipc, poi H. Bianswcll; Ixvisfic\ciox \ Ciixci\,
marzo de 2011]. Al estudiar las diferentes combinaciones de vi-
ius poicinos, nucslio anlisis idcnlifco cicilos palioncs dc ica-
grupamiento ms recurrentes que otros. Por ejemplo, hallamos
quc los scmcnlos cncaiados dc codifcai las polimciasas (las
cnzimas quc inlcivicncn cn la icplicacion dcl ARN) sc icaiu-
pan con ms ficcucncia quc cl icslo. Dc lcclo y quiz no lan
soipicndcnlcmcnlc, cslos palioncs dc mczcla icsullan simi-
laics a los quc oiiinaion las pandcmias dc J97 y J96S.
LA PANDEMIA H1N1 DE 2009
El 9 dc abiil dcl 2uu9, un lombic dc + aos dc cdad y su lia
dc J6 aos fucion inicsados cn una clnica cn San Dico con
pioblcmas icspiialoiios audos. Duianlc las dos scmanas si-
guientes, el nmero de casos con sntomas parecidos aument
de manera drstica. El 21 de abril, los Centros para el Control y
Prevencin de Enfermedades de EE.UU. anunciaban la deteccin
de un nuevo virus de la gripe, relacionado con otros que estaban
circulando en cerdos en Amrica del Norte. El 24 de abril, las
auloiidadcs dc salud mcxicanas infoimaion dc S+ casos dc ncu-
mona, los cualcs piovocaion la mucilc a 9 pcisonas. El 2S dc
abiil, Canad, Espaa, Isiacl, Rcino Unido y Nucva Zclanda ic-
fiicion casos paiccidos. El JJ dc unio, la Oianizacion Mundial
de la Salud declaraba una nueva pandemia.
Laboratorios de todo el mundo comenzaron a aislar y se-
cuenciar el genoma del nuevo virus. En pocas semanas se ana-
lizaron cepas procedentes de lugares tan diversos como Nueva
York, Mxico, Pars, Tokio o Buenos Aires. Los genomas de to-
das ellas mostraban grandes semejanzas, lo que apuntaba a un
origen muy reciente. Gracias a una serie de anlisis estadsti-
cos, fue posible demostrar que el ancestro comn de los virus
quc piovocaion la pandcmia dc 2uu9 laba apaiccido cn cnc-
io dc csc ao, lics mcscs anlcs dc quc fucia idcnlifcado.
Al iual quc las anlciioics, la pandcmia dc 2uu9 suiio como
consecuencia de una compleja trama de reagrupamientos. Nues-
tro grupo fue uno de los que logr reconstruir de manera par-
cial la historia del virus. Sus ancestros ms directos haban es-
tado circulando en cerdos en Eurasia y Amrica del Norte. A su
vez, estos ltimos se hallaban relacionados con otro virus porci-
no, dcnominado icaiupanlc liiplc, quc laba apaiccido la-
cia fnalcs dc los aos novcnla y quc conlcna scmcnlos dc oii-
gen humano, porcino y aviar. An desconocemos cmo, cundo
y dnde se produjo el virus pandmico y de qu manera acab
infectando a humanos. El sistema de vigilancia del virus de la
iipc cs insufcicnlc, sobic lodo cn lo quc icspccla a los dc oii-
gen aviar y porcino. La imposibilidad de localizar virus relacio-
nados con la pandemia desde 2001 hasta las primeras cepas ais-
ladas cn maizo dcl 2uu9 suicic quc, piobablcmcnlc, los anccs-
tros del virus pandmico estaban circulando en uno de los
muchos lugares del mundo donde la informacin sobre estos vi-
rus es escasa o inexistente.
Sin embargo, aun en ausencia de tales datos resulta posible
obtener informacin sobre la evolucin del virus. El anlisis del
genoma de los miles de virus porcinos, aviares y humanos depo-
sitados en las bases de datos permite aislar patrones relaciona-
dos con la cvolucion cn lucspcdcs difcicnlcs. !unlo a Lcvinc y
Ben Greenbaum, tambin del Instituto de Estudios Avanzados
dc Piincclon, nucslio iupo idcnlifco alunas scalcs iclacio-
nadas con el husped de origen. En humanos, los virus tienden
a suprimir determinadas combinaciones de nucletidos, como
UCGA (uiacilo, cilosina, uanina y adcnina). Ello piobablcmcn-
te se deba a que este tipo de secuencias posee alguna capacidad
para desencadenar una respuesta por parte de nuestro sistema
inmunitario, por lo que una estrategia evolutiva del virus con-
sistira en suprimirlas.
H5N1?
Poi foiluna, la pandcmia dc 2uu9 causo mcnos mucilcs quc sus
picdcccsoias. cTcndicmos lanla sucilc la pioxima vcz. Dcsdc
cl ao 2uu8, la ian picocupacion icsidc cn la iipc aviai HNJ.
Hasla cl J2 dc maizo dc 2uJ2, la OMS la icfciido 96 infcccio-
nes de esta gripe en humanos, entre los cuales ha habido 350
fallecimientos.
A la hora de evaluar la mortandad de una enfermedad infec-
ciosa han de tenerse en cuenta dos parmetros. El primero es el
nmcio dc pcisonas quc conliacn la cnfcimcdad; cl scundo, la
tasa de fallecimientos entre los infectados. La cantidad relevan-
lc cs cl pioduclo dc cslos dos nmcios. La iipc HJNJ dc 2uu9
infcclo a un ian nmcio dc individuos; sin cmbaio, no fallc-
cieron tantos como en las pandemias anteriores (unos pocos por
cada Ju.uuu infcclados). La iipc aviai HNJ icsulla muy pico-
cupante porque el 60 por ciento de los infectados mueren. Sin
cmbaio, su liansmision cn lumanos cs baa, lo quc sc icFca
en casos dispersos en varios pases (como Indonesia, Egipto, Viet-
nam o Clina). Con lodo, la ian iapidcz con la quc cvoluciona
el virus nos impide saber si este mutar para propagarse entre
lumanos dc mancia cfcicnlc.
Dicla cucslion podia icspondcisc si supicscmos cunlas mu-
taciones necesita el virus para propagarse entre humanos. Si bas-
ta con una o dos, habremos de prepararnos para una pandemia
de proporciones apocalpticas. Si el nmero ronda el centenar, la
probabilidad de que el virus acabe transmitindose a humanos
es casi nula. El estudio del problema combinatorio reviste un
enorme inters. En la actualidad, varios grupos de todo el mun-
do estamos intentando dar respuesta a esta pregunta por medio
de mtodos computacionales y experimentales [vase Palos en
las iucdas, poi Adolfo Gaica Saslic, en este mismo nmero].
Rcconsliuii la cvolucion y cl oiicn dc los palocnos nos pci-
milc idcnlifcai quc mulacioncs dclciminan la adaplabilidad y
patogenicidad en humanos, las condiciones sociales y culturales
que permiten la interaccin entre humanos y otras especies, y la
adaptacin y propagacin de virus emergentes. En el caso de la
gripe, conocemos algunas mutaciones relevantes para la adapta-
cion dcl viius a lumanos, pcio cslas no son sufcicnlcs ni nccc-
sarias. La revolucin genmica de los ltimos aos est permi-
tiendo el desarrollo de tcnicas estadsticas para evaluar dichos
patrones de evolucin, estimar el riesgo de posibles pandemias,
idcnlifcai insufcicncias cn la viilancia dc palocnos cmcicn-
tes y guiar la puesta en marcha de medidas de salud pblica.
PA R A S A B E R M S
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