1.- QUE ES EL ANGIOEDEMA HEREDITARIO?

El Angioedema Hereditario (AEH) es una enfermedad gentica poco comn

potencialmente mortal, con una incidencia que va de 1 en 10.000 a 1 en 50.000 personas. Los
sntomas de AEH incluyen episodios de edema (inflamacin) en diferentes partes del cuerpo; entre
ellas, manos, pies, cara y vas respiratorias. Adems, los pacientes sufren episodios de fuerte dolor
abdominal, nauseas y vmitos causados por un edema en la pared intestinal. La inflamacin de las
vas respiratorias es particularmente peligrosa, ya que puede causar muertepor asfixia.
Los pacientes con AEH presentan anomalas en el gen que controla una protena de la
sangre llamada C1-inhibidor. La anomala gentica tiene como consecuencia una produccin
inadecuada o una deficiencia de la protena C1-inhibidor. Un C1-inhibidor normal ayuda a regular
lasinteracciones bioqumicas complejas de los sistemas sanguneos involucrados en la lucha contra
enfermedades, inflamacin y coagulacin.
Como el C1-inhibidor no lleva a cabo su funcin reguladora correctamente, puede haber
un desequilibrio bioqumico que produce pptidos que logran que los capilares liberen fluidos
hacia los tejidos circundantes, lo que causa el edema.
Se dice que AEH es hereditario debido a que la anomala en el gen se transmite en la
familia. Hay un 50% de probabilidades de que un nio herede la enfermedad si uno de sus padres
la padece. Sin embargo, la ausencia de antecedentes familiares no elimina la posibilidad del
diagnstico de AEH.
Los especialistas sealan que un 20% de los casos de AEH resultan de pacientes que
sufrieron una mutacin espontnea del gen C1-inhibidor durante la concepcin. Dichos pacientes
pueden transmitir el gen defectuoso a sus hijos.
Debido a que la enfermedad es muy rara, es normal que los pacientes pasen aos sin un
diagnstico. Segn varios pacientes, se les han diagnosticado errneamente los fuertes dolores
abdominales frecuentes como psicosomticos, por lo que fueron derivados a anlisis psiquitricos.
Otros tantos con edema gastrointestinal fueron sometidos a cirugas exploratorias innecesarias
debido a que los ataques abdominales de AEH son similares al sndrome abdominal agudo. Antes
de que existan tratamientos, el ndice de mortalidad por obstruccin de las vas respiratorias era
de casi un 30%.
Cmo se diagnostica el angioedema hereditario?
La causa del AEH es un defecto gentico, que supone una carencia del inhibidor de la
esterasa C1 (INH C1), por la cual, o bien el organismo genera una cantidad insuficiente de esta
serpina (tipo 1 de AEH) o bien la protena generada no es funcional (tipo 2 de AEH). El INH C1 tiene
una funcin reguladora en dos sistemas vitales del organismo: en el sistema de contacto de la
coagulacin sangunea y en el sistema del complemento de las defensas inmunitarias. En el caso
del AEH, la carencia de INH C1 en ambos sistemas puede contribuir a la formacin de edemas; no
obstante, el papel central parece desempearlo el pptido bradiquinina del sistema de contacto.
La secretacin de bradiquinina es la ltima de una cadena de reacciones como respuesta del
organismo a una herida. Este pptido provoca un traspaso de un gran volumen de lquido de los
vasos a los tejidos, lo que provoca la formacin de edemas. Simultneamente dilata los capilares y
contrae la musculatura lisa, lo que produce espasmos y dolores. Normalmente la liberacin de
bradiquinina queda inhibida por efecto del INH C1; por lo tanto, si hay una carencia de INH C1 se
libera una cantidad de bradiquinina muy superior a la necesaria.
Las enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistmico, tambin pueden
provocar un dficit de INH C1. En tal caso se habla de angioedema adquirido (acquired
angioedema, AAE), en contraposicin con el hereditario. En algunos casos, la carencia de INH C1 se
produce por causas desconocidas (angioedema idioptico).
Generalmente llamado AEH Tipo III, este tipo de angioedema aun no se puede describir
en detalle. En mujeres, los edemas se han relacionado con el embarazo o el uso de
anticonceptivos orales; sin embargo, tambin se han identificado pacientes de sexo masculino.
Algunos cientficos creen que la causa por la cual los pacientes sufren edema es por una mutacin
del gen de Factor XII de la coagulacin. Slo algunos casos han sido asociados con mutaciones del
gen de Factor XII de la coagulacin; sin embargo, no se ha demostrado que esta mutacin sea la
causa de la afeccin.
Fisiopatologa
Inhibidor de C1: El inhibidor de C1 es un miembro de la familia de serpinas o inhibidores de serin
proteasa, tambin conocido como SERPING1.
7
Es una protena sintetizada en el hgado y
representa el principal inhibidor de las proteasas del complemento (C1r, C1s, MASP-1 y MASP-2) y
de las proteasas del sistema de contacto. Tambin es un inhibidor menor de las proteasas del
sistema fibrinoltico, y de la coagulacin.
6-8

Los pacientes con angioedema hereditario son heterocigotos para el gen del inhibidor, es decir,
slo esta afectado uno de los alelos. Por tanto, se esperaran niveles del inhibidor de por lo menos
50% de su valor normal. Los niveles encontrados en estos pacientes son menores, entre 30% y
50%.
Esto se atribuye al mecanismo de accin de las serpinas, las cuales forman un complejo
serpinaproteasa en la que ambas se inactivan y son degradadas. Al consumirse el IC1 en las
distintas vas en las que participa, se consume, presentndose niveles inferiores a lo esperado.
7

En pacientes con el tipo II de la enfermedad, los niveles son normales o elevados ya que por el
defecto en la funcin de la protena, se prolonga su vida media al no poder formar complejos
enzimticos.
7

En la Figura 1 se muestra la cascada de la coagulacin, la del complemento y el sistema de
contacto, as como los sitios en los que interviene el IC1. Sus principales objetivos son el factor XIIa
y XIa de la coagulacin, C1r, C1s, MASP-1 y 2 de la va clsica y de las lectinas respectivamente y la
calicrena, importante mediador responsable de la generacin de bradicinina a partir del
ciningeno de alto peso molecular.
1,8
Como veremos ms adelante, el principal mediador
responsable de la generacin del angioedema es la bradicinina. Es importante recordar que debido
a la ausencia del inhibidor, se activa la cascada del complemento, consumindose C2 y C4. En la
va fibrinoltica tambin interviene al impedir la conversin de plasmingeno en plasmina. Sin
embargo, su papel en esta va es de menor relevancia al intervenir otros mediadores en su
regulacin.

Figura 1. Cascada de la coagulacin, del complemento y sistema de contacto y los sitios de
accin del inhibidor de C1.
Bradicinina: Las cininas son pptidos que estimulan la relajacin del msculo liso vascular y
aumenta la permeabilidad vascular. De inters en esta patologa es la bradicinina, producto de la
activacin del sistema de contacto.
7
Se ha identificado como el principal mediador responsable del
angioedema hereditario. Esta cinina ejerce su accin biolgica principalmente a travs de su
receptor B2. ste se expresa de manera constitutiva en las clulas del endotelio vascular y en las
clulas del msculo liso.
6-8,10

En los humanos existe otro receptor, el B1, expresado en los tejidos posteriores a la lesin o al
contacto con endotoxinas bacterianas. Este receptor podra participar en la generacin de
angioedema y explicar la relacin del cuadro clnico con factores como el trauma fsico o las
infecciones. Esto todava se encuentra en estudio.
7

La degradacin de la bradicinina se lleva a cabo por medio se cininasa I y II, conocidas como
carboxipeptidasa N y ECA. Esto explica por el que el uso de antihipertensivos de tipo inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) exacerban los sntomas en estos pacientes

2.- LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
La causa exacta de la enfermedad es desconocida, y no hay consenso en si es una sola
circunstancia o un grupo de enfermedades relacionadas. Sin embargo, al tratarse de una
enfermedad autoinmune hay distintos factores que pueden influir en el sistema inmunitario y
provocar lupus. Se han supuesto varias hiptesis, entre ellas la gentica y la ambiental. La
exposicin a la luz solar tambin podra ser un factor provocador de la patologa. De hecho,
muchos individuos con lupus tienen fotosensibilidad a los rayos ultravioletas. Asimismo,
lashormonas, en concreto los estrgenos femeninos, se han propuesto como causantes de la
enfermedad. De hecho, se ha observado que las pldoras anticonceptivas pueden acelerar su
aparicin en mujeres genticamente predispuestas.
Se cree que es una reaccin de hipersensibilidad del tipo III (enfermedad del suero), que se
caracteriza por la produccin de anticuerpos que actan en contra de los componentes nucleares
de las propias clulas. Hay tres mecanismos por los cuales se piensa que el lupus se desarrolla.
La patognesis del lupus eritematoso sistmico no est completamente dilucidada, aunque se
sabe que es una enfermedad cuyo resultado es una respuesta inmunitaria hiperactiva que ataca a
las clulas y tejidos con mecanismos de iniciacin multifactoriales.
3
Una de las manifestaciones
celulares evidentes es un trastorno en el proceso de muerte celular denominado apoptosis, as
como en el aclaramiento o depuracin de estas clulas apoptticas por parte de un sistema
de macrfagos especializados.
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Ciertos factores ambientales tambin son capaces de dar inicio,
por razones desconocidas, a los eventos autoinmunes del LES.

Anomalas en apoptosis


En los ganglios linfticos, ciertos macrfagos se encargan de ingerir linfocitos apoptticos
(recuadro de la derecha). En el LES, la ausencia de estos macrfagos conlleva a
la apoptosis sin fagocitosis exponiendo el material celular a reconocimiento
autoantignico,
22
activando a otros linfocitos B en contra de sus propias clulas.
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Alteraciones en los mecanismos que normalmente regulan la apoptosis, incluyendo la
participacin de varias protenas como fas y bcl-2, provocando la aparicin
de linfocitos autorreactivos.
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Otras alteraciones relacionadas en estudio incluyen:
La apoptosis en los monocitos y los queratinocitos produce mayor exposicin antignica
El incremento de la expresin de las protenas Fas por los linfocitos B y los linfocitos T
Hay correlacin entre ndice apoptsico de linfocitos y la actividad de la enfermedad
Los macrfagos de cuerpo tingible son unas clulas fagocticas grandes en los ncleos germinales
de los ganglios linfticos. Son clulas que expresan la protena CD68, uno de los cmulos de
diferenciacin sobre la membrana celular.
23
Estas clulas normalmente engullen los linfocitos B
que han experimentado apoptosis despus de una hipermutacin somtica. En algunos pacientes
con lupus eritematoso sistmico, se pueden encontrar significativamente pocos macrfagos de
cuerpo tingible, y estas clulas raramente contienen material de clulas B apoptticas. Esto quiere
decir que las clulas B reactivas experimentan un aumento de su supervivencia. Adems, los
ncleos apoptticos no ingeridos pueden encontrarse fuera de los macrfagos del cuerpo tingible,
lo que representa una amenaza a la tolerancia de linfocitos B y linfocitos T, asociado a un
incremento en la liberacin de autoanteigenos.
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Por su parte, las clulas dendrticas en el ncleo germinal pueden recopilar por endocitosis los
productos de clulas muertas, procesarlo como material antigentico y presentarlo luego a los
linfocitos T, activndolos.
22
Adems, la cromatina de la clula apopttica y los ncleos pueden
sujetarse a la superficie de clulas foliculares dendrticas y hacer que este material est disponible
para activar a otros linfocitos B que pueden adquirir aleatoriamente especificacin propia a travs
de hipermutacin somtica. Por lo tanto, dentro de los autoanticuerpos que se unen a las clulas
apoptticas se encuentran la anticromatina y los antifosfolpidos.
21

Un proceso anlogo ocurre en la piel, cuando la apoptosis de queratinocitos inducida por la luz UV
conlleva a la liberacin consecuente de mediadores de la inflamacin y produccin de
autoanticuerpos por antgenos de las clulas apoptticas

Deficiencia en la depuracin como posible origen del LES


Los defectos en la depuracin de clulas apoptticas es una de las posibles explicaciones de ciertas
enfermedades autoinmunes como el Lupus Eritematoso Sistmico.
Adems de las causas mencionadas anteriormente, la remocin deficiente de las clulas
moribundas es una va potencial para el desarrollo de esta enfermedad autoinmune.
22
Esto incluye
la deficiente actividad fagoctica de los monocitos, los componentes del suero faltantes o
ineficientes, adems de laapoptosis incrementada. Ciertas protenas como la C1q y la ADNasa I se
han visto involucradas en la ineficiente depuracin de clulas evanescientes.
25
Se ha demostrado
tambin un aumento en la expresin de las molculas de adhesin VCAM-1 e ICAM-1 en lesiones
de lupus eritematoso.
26

Los monocitos aislados de la sangre venosa perifrica de vctimas del LES muestran una expresin
reducida de las molculas de superficie CD44, envueltas en la respuesta a las clulas
apoptticas.
27
La mayor parte de estos monocitos, as como algunos de los macrfagos de cuerpo
tingible, que se encuentran en los centros germinales de los ganglios linfticos, muestran una
morfologa definitivamente diferente: son ms pequeos y malformados. Ellos, tambin, son
escasos y mueren antes.
Los componentes del suero, tales como los factores de complemento,protena C reactiva y
algunas glicoprotenas, son, adems, decisivamente importantes para un eficiente funcionamiento
de la fagocitosis. En el LES, a menudo, estos componentes escasean o son ineficaces y, con ellos,
la fagocitosis.
27

La depuracin de las clulas apoptticas tempranas es una funcin importante en los organismos
multicelulares. Si esta capacidad est daada, conduce a un progreso del proceso de apoptosis y,
finalmente, a la necrosis secundaria de las clulas. Las clulas necrticas que han perdido la
integridad de sus membranas presentan fragmentos nucleares como potenciales autoantgenos,
as como seales de peligro internas, induciendo la maduracin de las clulas dendrticas.
22
La
aparicin incrementada de las clulas apoptticas, tambin, simula una depuracin ineficaz. Una
depuracin ineficaz es tambin provocada por la aparicin de un alto nmero de clulas
apoptticas, tambin una caracterstica del LES. Un aumento de la tasa de apoptosis, por lo tanto,
produce la maduracin de las clulas dendrticas y, tambin, la presentacin de antgenos
intracelulares de las clulas apoptticas muertas o de las necrticas secundarias mediante sus
molculas del complejo mayor de histocompatibilidad.
La autoinmunidad, posiblemente, resulta por la prolongada exposicin a los autoantgenos
nucleares e intracelulares originados en las difuntas clulas appticas y necrticas secundarias y
que son tomadas por clulas fagocitarias que normalmente no participan en la depuracin de las
mismas.
25
La tolerancia inmunolgica de las clulas B y T para las clulas appticas se pierde y
los linfocitos son activados por estos autoantgenos; la inflamacin y la produccin de
autoanticuerpos es iniciada por las clulas plasmticas, lo que resulta en un cuadro clnico
inflamatorio tpico del LES y que afecta al cuerpo entero.
25
Este defecto en la depuracin de las
clulas apoptticas, tambin, fue encontrado en pacientes con lupus eritematoso cutneo.
Sistema inmunitario y del complemento[editar]
El lupus eritematoso sistmico se asocia a defectos en lectinas y el sistema del
complemento clsico. Los autoanticuerpos en contra de las protenas de la membrana nuclear
nRNP A y nRNP C suelen producir motivos ricos en prolina que, una vez unidos a sus
respectivos eptopos, tienden a saltar a otros motivos conformacionales, sugiriendo una similitud y
reaccin cruzada entre las configuraciones dianas del autoanticuerpo nRNP y Sm. Esa similitud
conformacional es caracterstica en pacientes con lupus y puede explicar la universalidad sistmica
en el ataque autoinmune de la enfermedad.
2. Deficiencias de los componentes de la va alternativa.
2. a) Deficiencia del factor D:
La deficiencia del factor D es de herencia autosmica recesiva. Los pacientes con esta deficiencia
presentan una elevada susceptibilidad a padecer de infecciones causadas por Neumococcus,
Haemophilus y Staphilococcus , as como infecciones severas con Neisseria meningitidis . Estos
pacientes presentan una capacidad disminuida para opsonizar determinados microorganismos
como Escherichia coli y Neisseria meningitidis que sern fagocitados posteriormente por los
neutrfilos, que forman parte de la respuesta inmune innata. Esta deficiencia se caracteriza
molecularmente por mutaciones en el gen que codifica para este factor, el cual est ubicado en el
cromosoma 19. Estas mutaciones provocan la formacin de un codon de parada prematuro o un
cambio de codon.
2. b) Deficiencia de properdina:
La properdina es una de las protenas reguladoras de la va alternativa del sistema del
complemento liberada por los monocitos. La deficiencia de esta protena es de herencia recesiva
ligada al cromosoma X y altamente heterognea. Se han identificado 3 fenotipos: el tipo I,
caracterizado por la deficiencia completa de la protena; el II, cuya deficiencia es incompleta, ya
que la concentracin de la properdina se encuentra en niveles sumamente bajos; y el tipo III, que
se caracteriza por un trastorno de la funcin reguladora de la protena. Estos 3 fenotipos se
asocian con una susceptibilidad aumentada a las infecciones por neisserias, principalmente aquella
que provoca enfermedades meningocccicas.
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La deficiencia de properdina se caracteriza molecularmente, por mutaciones en el gen 11
localizado en el brazo corto del cromosoma X. En individuos con fenotipo I, la deficiencia se debe a
un cambio de bases en el exn 5 que provoca la formacin de un codon de parada prematuro. Los
individuos relacionados con la deficiencia tipo II presentan 2 mutaciones puntuales en el intrn 3 y
una en el exn 4. Esta ltima mutacin, que consiste en una sustitucin de un par de bases, afecta
la secrecin y/o produccin de la protena.
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La deficiencia tipo III se caracteriza por mutaciones
que consisten en cambios de bases en el exn 9, las cuales dan lugar a una sustitucin de una
tirosina por un residuo de cido asprtico. Este cambio hidroflico de aminocidos afecta la funcin
de la molcula de properdina debido a que provoca cambios conformacionales en la protena, que
hacen que ella sea disfuncional y afecte su unin con C3b.
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3. Deficiencia de C3.
EL componente C3 del sistema del complemento es una glicoprotena multifuncional que acta
recprocamente con diversas protenas del suero, con receptores de superficies celulares y con
protenas reguladoras asociadas a membrana.
La deficiencia de este componente da lugar a manifestaciones clnicas ms severas y refleja su
importante papel en la activacin del C5 y en la formacin del MAC. En los pacientes con esta
inmunodeficiencia, el tercer componente puede estar ausente o solamente disminuido. La
gravedad de esta enfermedad depende del grado en que se encuentre comprometida la sntesis
de C3. Los pacientes con una deficiencia congnita de C3, cuya herencia es autosmica recesiva,
presentan infecciones recurrentes similares a las que tienen los nios con
hipogammaglobulinemia. Son frecuentes en estos enfermos las enfermedades causadas por
depsitos de inmunocomplejos, entre las que se encuentran el LES y la glomerulonefritis.
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El conocimiento actual de las bases celular y molecular de la deficiencia de C3 indica que esta es
causada por mutaciones genticas que incluyen defectos de empalme, una delecin parcial del
gen y una sustitucin de aminocidos.
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4. Deficiencias de los componentes del MAC.
4. a ) Deficiencia del componente C5:
La deficiencia del componente C5 es un desorden hereditario cuya herencia es autosmica
recesiva. En algunos pacientes se ha descrito la deficiencia combinada de los componentes del
complemento C4 y C5. Esta deficiencia se caracteriza por la presencia recurrente de meningitis
meningoccica y por una elevada susceptibilidad a infecciones gonoccicas diseminadas. Algunos
pacientes son asntomticos. La meningitis meningoccica en los pacientes con esta deficiencia se
desarrolla generalmente en etapas de la adolescencia o principios de la adultez. Algunos pacientes
presentan adems otras manifestaciones como poliartritis y fiebre reumtica. La deficiencia de
este componente provoca la prdida de la quimiotaxis y de la actividad bactericida del suero. La
deficiencia de C5 es causada por diferentes defectos moleculares que ocurren al nivel del gen que
codifica para esta protena.

4. b) Deficiencia del componente C6:
La deficiencia del componente C6 es un desorden de patognesis heterognea. Est
frecuentemente asociada con infecciones severas recurrentes causadas por neiserias, sobre
todo Neisseria meningitidis . Esta deficiencia se debe molecularmente a mutaciones en el gen que
codifica para C6, el cual est compuesto por 17 exones. Se han detectado aberraciones en el exn
2 y 12. Ambas mutaciones provocan cambios conformacionales y la terminacin prematura del
polipptido C6.
4. c) Deficiencia del componente C7:
La deficiencia de C7 es un desorden autosmico recesivo. La patognesis de esta deficiencia es
heterognea, la cual est frecuentemente asociada con infecciones bacterianas recurrentes, sobre
todo, por Neisseria meningitidis . Molecularmente se caracteriza por mutaciones homocigticas en
el gen que codifica para C7 ubicado en el cromosoma 5 y su tamao es de aproximadamente
18kpb de longitud. Se han detectado mutaciones en los exones 15 y 16 que provocan la formacin
de un codon de parada prematuro. Tambin se presentan mutaciones homocigticas de sentido
errneo localizado en el exn 9. Por otro lado, existen alelos silenciosos que caracterizan a la
condicin de portador de dicha enfermedad.
4. d) Deficiencia del componente C8:
El componente C8 es una protena compuesta por 3 cadenas (a , b y g), que son codificadas por 3
genes diferentes: C8A, C8B y C8G, respectivamente. La deficiencia del componente C8 es un
trastorno heredable de forma autosmica dominante. Constituye el segundo defecto primario del
sistema complemento que se presenta con mayor frecuencia. Los pacientes con deficiencia de
este componente son generalmente susceptibles a padecer infecciones neiseriales recurrentes y
severas, sobre todo la meningitis causada por Neisseria meningitidis . Algunos de estos pacientes
se han complicado con LES.
La deficiencia de C8 molecularmente se debe a la ausencia de una de las 3 cadenas que componen
la molcula, las cuales se encuentran codificadas en 2 cromosomas separados. Los genes C8A y
C8B estn estrechamente unidos y se localizan en el brazo corto del cromosoma 1, mientras que el
gen C8G se ubica en el brazo largo del cromosoma 9. Existe una deficiencia de las cadenas a y g de
C8, cuya patognesis es causada solo por defectos moleculares heterogneos en el gen que
codifica para la cadena a de C8.
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La deficiencia de la cadena b es causada por una mutacin de
cambio de base en el exn 9 que induce la formacin de un codon de parada prematuro.

4. e) Deficiencia del componente C9:
La deficiencia de este componente es de herencia autosmica dominante. La deficiencia aislada de
este componente cursa en muchos casos asintomtica, lo que indica que la lisis mediada por el
MAC no requiere de este ltimo componente o este no es indispensable para que se lleve a cabo
la lisis bacteriana. Esta inmunodeficiencia constituye uno de los desrdenes genticos ms
comunes en Japn con una incidencia de 1:1000 individuos. La incapacidad para sintetizar C9 casi
no representa un riesgo y solamente se ha descrito una susceptibilidad discreta a los
meningococos. En cambio, otros investigadores plantean que el defecto puede representar, ms
bien, una ventaja, porque reduce el riesgo de padecer esclerosis mltiple, ya que el MAC est
involucrado en la patogenia de las lesiones presentes en los pacientes con esta enfermedad.
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La protena C9 es codificada por un gen localizado en el brazo corto del cromosoma 5. Esta
constituye una deficiencia heterocigtica caracterizada por 2 mutaciones puntuales segregadas
independientemente, que consisten en cambios de bases que conducen a la formacin de un
codon de parada prematuro.
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La identificacin de los numerosos genes implicados en la etiologa de estas inmunodeficiencias ha
permitido tener una nueva perspectiva al evaluar estas enfermedades y ha obligado a
reestructurar los criterios utilizados para su diagnstico. Las inmunodeficiencias primarias, en
general, se han convertido en modelos fundamentales no solo para comprender el
funcionamiento del sistema inmune, sino tambin para el desarrollo de nuevas formas de
tratamiento dirigidas al restablecimiento de la respuesta inmune.