BASE CROMOSMICA DE LA DETERMINACIN SEXUAL

Si bien los cromosomas sexuales desempean un papel determinante en la especificacin del sexo
primario (gonadal), existe un cierto nmero de genes localizados tanto en los cromosomas
sexuales como en los autosomas que intervienen en la determinacin del sexo y en la
diferenciacin sexual subsiguiente. En la mayora de los casos, el papel de estos genes se ha
descubierto gracias a pacientes con un desarrollo sexual anormal, ya sea de orgenes
citogenticos, mendeliano o espordico.
Cromosoma Y
En la meiosis masculina los cromosomas X e Y normalmente se aparean en los extremos de sus
brazos cortos y sufren recombinacin. Los segmentos que se aparean constituyen la regin
seudoautosmica de los cromosomas X e Y, llamada as porque estas secuencias son homlogas y
sufren recombinacin en meiosis I, como las parejas de autosomas .En comparacin con el
cromosoma X y con los autosomas, el cromosoma Y es relativamente pobre en genes; se estima
que contiene menos de 50 genes. Las funciones de una elevada proporcin de estos genes estn
relacionadas con los desarrollos gonadal y genital.














Embriologa del sistema reproductivo
Hacia la sexta semana del desarrollo embrionario de ambos sexos, las clulas germinales
primordiales ya han migrado a las crestas gonadales, donde son rodeadas por los cordones
sexuales para formar un par de gnadas primitivas. Hasta este momento, la gnada en desarrollo
es bipotencial o indiferenciada.
Desde que se conoci la implicacin del cromosoma Y en la determinacin del sexo por el modo
XX/XY, se postul que el cromosoma Y deba contener un factor necesario para la diferenciacin
de la gnada primitiva hacia testculo, y se denomin TDF(testis-determining factor) a ese
hipottico factor. Posteriormente se descubri ZFY(Zinc-finger on the Y), un gen del cromosoma Y
que codifica un factor de transcripcin del tipo dedo de zinc, y se pens que poda ser el buscado
TDF. En 1993 se concluy la bsqueda de este gen, el SRY(regin determinante del sexo en el
cromosoma Y) se localiza cerca del lmite seudoautosmico del cromosoma Y, este gen es el
iniciador de la cascada en la que tambin participan otros genes del cromosoma Y junto con otros
genes localizados en autosomas.
El proceso comienza cuando la cresta genital es poblada por clulas del mesonefros y del saco
vitelino, que aportan las clulas somticas y germinales respectivamente. La cresta genital se
desarrolla hacia la cresta hacia la gnada indiferenciada por accin de dos factores de
transcripcin llamados WT1(Wilms Tumor 1) y SF1(Steroidogenic Factor 1). A partir de este
momento, la diferenciacin hacia ovario o testculo ser fruto de diversos genes.
Si SRY est presente (como sucede en individuos con un cromosoma Y) la accin de ste
factor de transcripcin y de otro llamado SOX9 hace que la gnada se desarrolle hacia
testculo. Las clulas de Leydig de los testculos fetales producen andrgenos que
estimulan los conductos mesonfricos para formar los conductos genitales masculinos
(conductos de Wolff). Las clulas de Sertoli producen una hormona (la sustancia
inhibitoria mulleriana) que inhibe la formacin de los conductos paramesonfricos. Otros
genes implicados en el desarrollo de los genitales externos masculinos son MIS-R, el
receptor andrognico, INSL3 Y LGR8.


En ausencia de SRY, como ocurre en las mujeres con dos cromosomas X, los genes DAX1 Y
WNT4 promueven la diferenciacin de la gnada primitiva hacia tejido ovrico alrededor
de la semana 8 de gestacin, la ausencia de receptor andrognico y la presencia de WNT4
promueven la regresin de los conductos de Wolff (conductos mesonfricos involucionan)
y se desarrollan los conductos paramesonfricos para formar el sistema de conductos
femenino( conductos de Mller).



Hacia el tercer mes se ha completado la formacin de los conductos.
En el desarrollo sexual intervienen gran cantidad de genes que actan a distintos niveles de la va,
y mutaciones en cualquiera de ellos puede dar lugar a alteraciones en el desarrollo sexual y por
tanto a varones con cariotipo XX o a mujeres con constitucin cromosmica XY.











Esquema de las etapas de la diferenciacin sexual y de la diferenciacin de las gnadas masculina
y femenina.

El gen determinante de testculo, SRY
Al tiempo que los cromosomas X e Y intercambian normalmente segmentos de la regin
seudoautosmica Xp/Yp en meioss I, en algunos casos infrecuentes la recombinacin gentica se
produce fuera de la regin seudoautosmica, originando dos raras anomalas muy informativas:
los hombres XX y las mujeres XY. Los hombres 46,XX son fenotpicamente hombres con un
cariotipo 46,XX que en general lleva alguna secuencia de Y translocada en el brazo corto del X. De
forma similar, una proporcin de las mujeres fenotpicamente femeninas con cariotipo 46,XY ha
perdido la regin determinante del testculo existente en el cromosoma Y.
El gen SRY (regin determinante del sexo en el cromosoma Y), est presente en muchos hombres
46,XX y est deleccionado o mutado en cierta proporcin de mujeres 46,XY, lo que implica al gen
SRY en la determinacin sexual masculina.
Este gen codifica una protena de unin al DNA que probablemente es un factor de transcripcin,
aunque se desconocen los genes que regula. No obstante, la presencia o ausencia del gen SRY no
explica todos los casos de determinacin sexual anmala.

Genes ligados al cromosoma Y en la espermatognesis
Las deleciones intersticiales en Yq se han asociado al menos al 10% de los casos de azoospermia
no obstructiva (no se detectan espermatozoides en el semen) y a aproximadamente el 6% de los
casos de oligospermia grave (reduccin del nmero de espermatozoides). Estos hallazgos sugieren
que uno o ms genes, denominados factor o factores de azoospermia (AZF, azoospermia faetn),
se localizan en el cromosoma Y; se han definido tres regiones no solapadas en Yq (AZFa, AZFb y
AZFc). El anlisis molecular de esas deleciones ha conducido a la identificacin de una serie de
genes que pueden ser importantes en la espermatognesis. Por ejemplo, la regin de delecin
AZFc contiene varias familias de genes expresados en el testculo, incluyendo los genes DAZ
(delecionados en la azoospermia) que codifican protenas de unin al RNA que se expresan slo en
clulas germinales premeiticas del testculo. La deleciones de novo de AZFc se observan en
aproximadamente 1 de cada 4.000 hombres y estn mediadas por la recombinacin entre
secuencias repetidas largas. Aunque menos frecuentes, las deleciones AZFa y AZFb tambin
conllevan recombinaciones.
No se conoce la prevalencia de mutaciones, delecciones y variantes de secuencia de AZF, ni su
contribucin al fracaso de la espermatognesis.
No todos los casos de infertilidad masculina son debidos a deleciones cromosmicas. Por ejemplo,
se ha descrito una mutacin puntual de novo en un gen ligado al cromosoma Y, el gen USP9Y, cuya
funcin todava no se ha descubierto, pero que es necesario para la espermatognesis normal.
Desarrollo y mantenimiento del ovario
Desde hace tiempo se considera que para el mantenimiento del ovario son necesarios dos
cromosomas X, dado que las mujeres 45,X se caracterizan por una prdida de clulas germinales
con degeneracin de los ovocitos y disgenesia ovrica, a pesar de que durante su etapa
intrauterina muestran un inicio normal del desarrollo del ovario. Las pacientes con alteraciones
citogenticas que afectan a Xq muestran con frecuencia cuadros de insuficiencia ovrica
prematura, este hallazgo puede reflejar la necesidad de la existencia de dos cromosomas X estruc-
turaImente normales durante la ovognesis.
En casos familiares de insuficiencia ovrica prematura y en formas mendelianas de disgenesia
gonadal 46,XX se han implicado varios genes especficos.
TRANSTORNOS DEL DESARROLLO GONADAL Y SEXUAL
Seudohermafroditismo femenino
Los seudo hemafroditas son seudo porque, al contrario de los hemafroditas verdaderos, solo
poseen tejido gonadal de un sexo, el que determina su constitucin cromosmica.
Las mujeres seudohermafroditas tienen cariotipos 46,XX
con tejido ovrico normal, pero con genitales externos
ambiguos o masculinos. Los seudohermafroditas
masculinos son 46,XY con genitales externos
incompletamente masculinizados o femeninos. En general,
el desarrollo ambiguo de los conductos genitales y de los
genitales externos siempre debe ser evaluado
ctogenticamente, con los objetivos de determinar la
constitucin cromosmica sexual del paciente.
El seudohermafroditismo femenino se debe en general a
una hiperplasia suprarrenal congnita(HSC), que producen
la virilizacin de los lactantes de sexo femenino, la HSC es
la causa de aproximadamente la mitad de todos los casos
de ambigedad en los genitales externos.
El desarrollo ovrico es normal, pero por la produccin excesiva de andrgenos causa aumento de
tamao de cltoris y fusin de los labios con formacin de una estructura parecida al escroto.
La hiperplasia suprarrenal congnita un transtorno autosmico recesivo originados por enzimas
de la corteza suprarrenal necesarias para la biosntesis del colesterol, puede estar alterado uno
de varios procesos enzimticos, el defecto ms comn es la deficiencia de 21-hidroxilasa, con una
incidencia de 1 en 12.500 nacimientos.

Seudohermafroditismo masculino
Las causas de seudohermafroditismo en individuos 46,XY
incluyen, las anomalas de las gonadotropinas, los errores de
la bosntesis y el metabolismo de la testosterona, y las
anomalas de las clulas diana de andrgenos.
En el seudohermafroditismo masculino las gnadas son
exclusivamente testculos, pero los conductos genitales y los
genitales externos estn incompletamente masculinizados.
Hay varias formas de insensibilidad andrognica que
producen seudohermafroditismo masculino. Un ejemplo es
la deficiencia del esteroide 5a-reductasa, la enzima
responsable de convertir la hormona masculina testosterona
en su forma activa, la dihidrotestosterona. Este trastorno
hereditario produce feminizacin de los genitales externos
en los hombres afectados. La asignacin del sexo puede ser
difcil.
Otro trastorno bien estudiado es un sndrome ligado al X conocido como sndrome de
insensibilidad andrognica antes denominado feminizacin testicular. En este trastorno, las
personas afectadas son cromosmicamente masculinas (cariotipo 46,XY), pero presentan
genitales externos femeninos y en apariencia normales, aunque tienen una vagina ciega o en
fondo de saco y carecen de tero y trompas. Existen adems testculos en el abdomen o canal
inguinal, que veces se confunden con hernias. Aparentemente son mujeres normales (excepto por
la infertilidad), es por eso que la asignacin de sexo no constituye un problema. La incidencia es
de 1 en 20.000 nacidos vivos.
Aunque los testculos segregan andrgenos de forma normal, no existe respuesta a ellos en los
rganos debido a una ausencia de receptores andrognicos en el citoplasma de las
correspondientes clulas diana. La protena del receptor, codificada por el alelo normal en el locus
de receptor andrognico ligado al X, tiene la misin de formar un complejo con la testosterona y
la dihidrotestosterona. Si no se forma este complejo, la hormona no puede entrar en el ncleo, no
se adhiere a la cromatina y no puede estimular la transcripcin de genes diana necesarios para
que la diferenciacin se dirija hacia la va masculina.