Metabolismo de aminocidos

Marijose Artolozaga Sustacha, MSc

Energa metablica generada en los tejidos:
90% proviene de la oxidacin de carbohidratos y
triglicridos
Slo 10% de la oxidacin de las protenas
1-2% de las protenas del cuerpo sufren
recambio = degradacin normal a sus a
75-80% de esos a se utilizan para sntesis de
protenas nuevas
otros compuestos nitrogenados
Slo 20-25% de los a se degradan:
Energa
CO
2
Urea
Intermediarios>>Glucosa y/o cuerpos cetnicos
Los a no se almacenan en ninguna protena
con funcin especial de reserva:
Aminocidos se deben conseguir por
La digestin de protenas de la dieta
La degradacin normal de protenas del organismo
La sntesis de novo
Los a que rebasen las necesidades son
degradados rpidamente
Equilibrio de nitrgeno
Nitrgeno del organismo < a < protenas
Diariamente:
Equilibrio:
Sntesis-Degradacin
Anabolismo-Catabolismo
Protenas
endgenas
aminocidos
Urea
(orina)
Protenas
de la dieta
Excrecin
Degradacin
Sntesis
300g/da
100g/da
100g/da
Digestin
300g de protenas se recambian
+ 100g de protena de la dieta
100g se elimina en la orina: urea
Equilibrio de nitrgeno
Equilibrio = balance nitrogenado, normal
Desequilibrios:
Equilibrio negativo: se excreta ms de lo que se ingiere
Ej. Falta de a esenciales
No se puede sintetizar protena normales >> dems a no se
pueden usara >> se degradan >> aumenta excrecin
Equilibrio positivo: se excreta menos de los que se
ingiere
Ej. Embarazadas y nios
Anabolismo y catabolismo de a y
protenas
Anabolismo:
Si la obtencin de a por la degradacin de protenas
endgenas o de la dieta es insuficiente:
Sntesis de a
Que se usarn en
Sntesis de protenas
Sntesis de otros compuestos nitrogenados
Catabolismo
Degradacin de protenas >> a
Degradacin de a:
Nitrgeno se convierte en urea > excrecin
Degradacin del esqueleto de Carbono de los a
Temas: metabolismo de a
1.Degradacin de a y protenas:
Degradacin de protenas
Sntesis de urea > excrecin
Degradacin del esqueleto de Carbono de los a
2.Sntesis de a
3.Sntesis de productos especializados a partir
de a
Degradacin de aminocidos
y protenas
1. Degradacin de aminocidos
a 75% se vuelven a utilizar:
protenas
compuestos nitrogenados
Exceso:
N urea
C intermediarios anfiblicos
Digestin protenas dieta
Degradacin protenas endgenas
1. Degradacin de protenas endgenas
Vida media de una protena: t
1/2
= tiempo requerido para disminuir la
concentracin a la mitad del valor inicial
Protenas hepticas: 30 a 150h
Hemoglobina: 120 das !
Colgeno es estable: meses o aos
Protenas con anomalas: vida muy corta
Prot. reguladoras clave: 30 a 2h
En enfermedad o ayuno se degrada la protena del
msculo (o la hemoglobina) para suplir al cuerpo
de a esenciales y energa
1. Degradacin de protenas endgenas
Seales qumicas para degradacin de protenas:
a en extremo terminal:
Ser: vida larga
Asp, Arg: vida corta
Abundancia de ciertos a:
Secuencia PEST: Pro, Glu, Ser, Thr: vida corta
Las protenas con anormalidades se ubiquitinan>
degradacin rpida
1. Degradacin de protenas endgenas
En lisosomas> proteasas lisosomales = catepsinas
Protenas extracelulares, ej plasmticas
Protenas de membrana
Protenas intracelulares de vida larga
En el citosol> endoproteasas y exoproteasas; Va
proteoltica de la ubitiquitina-proteosoma (ATP)
Protenas intracelulares de vida corta
Protenas anormales
1. Degradacin de protenas endgenas
Proteasas lisosomales
Lisosomas contienen alta concentracin de
proteasas (catepsinas)
Degradan primariamente:
Protenas plasmticas que entran en la clula por
endocitosis
Protenas de la superficie de la membrana que se
utilizan en la endocitosis mediada por receptores
Algunas hormonas y seales se degradan despus de
haber producido la respuesta celular
Algunos receptores se degradan y otros se reciclan
Lisosomas
Descontrol > Distrofia muscular Deficiencia > Alzheimer?
1. Degradacin de protenas endgenas
Va proteoltica de la ubitiquitina-proteasoma
Ubiquitina= protena globular pequea
Protenas (lys) se unen a la ubiquitina (gly)=
ubiquitinacin. Es selectiva *
Protena-Cadena de poliubiquitina
Proteasoma= complejo proteoltico en forma de tonel *
Proteasoma reconoce las protenas marcadas y las
parte en fragmentos: *
Actividad enzimtica: desnaturalizante + endopeptidasa
Exopeptidasas citoslicas >> a
* Gasto de ATP en 3 de los pasos
En citosol
1. Degradacin de protenas endgenas
Va proteoltica de la ubitiquitina-proteasoma
Proteasoma
Conjugacin de la Ubiquitina
Ubiquitina
Protena
Complejo 19 S
Proteasoma 20 S
Degradacin de protenas
Amino-
cidos
Pptidos
Presentacin
de
Antgenos
1. Degradacin de aminocidos
Ocurre en 2 etapas generales:
N: Desaminacin: eliminacin del N del amino
Sntesis de urea
C: Degradacin de los esqueletos carbonados:
intermediarios anfiblicos
Energa, CO
2

Utilizacin para sntesis

1. Sntesis de urea
Para eliminacin del N del amino
4 etapas:
1.Transaminacin
2.Desaminacin oxidativa de Glu
3.Transporte del NH
3
al hgado
4.Reacciones del ciclo de la urea
1. Sntesis de urea: 4 etapas
1. Transaminacin
2. Desaminacin
oxidativa
1
4
3
2
3
4. Ciclo de
la urea
3. Transporte
al hgado
4. Ciclo de
la urea
3. Transporte
al hgado
1. Sntesis de urea
Para eliminacin del N del amino
4 etapas:
1.Transaminacin
2.Desaminacin oxidativa de Glu
3.Transporte del NH
3
al hgado
4.Reacciones del ciclo de la urea
1. Sntesis de urea:
1. Transaminacin
Casi todos los aminocidos
Mismas enzimas transaminasas participan en
sntesis y degradacin< muy reversibles
Coenzima PLP= Piridoxal Fosfato, porta el -NH
3
+
Un aminocido transfiere su amino- al -
cetoglutarato Glutamato
Los -NH
3
+
quedan acumulados en el Glutamato
Desaminacin Oxidativa
-cetoglutarato
Glu
a
ceto-
Transaminacinsntesis de a
1. Sntesis de urea:
1. Transaminacin
Aminotransferasas
1. Sntesis de urea:
1. Transaminacin
Coenzima de las transaminasas:
Piridoxal-P
Piridoxamina-P
Alanina Aminotransferasa, ALT
1. Sntesis de urea:
1. Transaminacin
Coenzima:
Piridoxal-P (PLP)
Piridoxamina-P
=Vitamina B6
1. Sntesis de urea:
1. Transaminacin
Transaminasas en el citosol de casi todas las
clulas del cuerpo
En especial en hgado, rin, intestino y msculo
Transaminasas en plasma:
Aspartato Aminotransferasa, AST
Alanina Aminotransferasa, ALT
Se elevan en
enfermedades
del hgado.
Tambin trastornos
musculares e
infarto
Antes se llamaban:
ALT: Transaminasa Glutmico-pirvica, GPT
AST: Transaminasa Glutmico oxalactica, GOT
La AST es una excepcin: se utiliza ms en la
direccin de formar Asp ciclo de la urea
1. Sntesis de urea
Para eliminacin del N del amino
4 etapas:
1.Transaminacin
2.Desaminacin oxidativa del Glu
3.Transporte del NH
3
al hgado
4.Reacciones del ciclo de la urea
1. Sntesis de urea:
2. Desaminacin oxidativa del Glu
Enzima GluDH= Glutamato Deshidrogenasa
Principalmente en hgado y rin
En la mitocondria
1. Sntesis de urea:
2. Desaminacin oxidativa del Glu
Enzima GluDH= Glutamato Deshidrogenasa
Reversible:
en la degradacin: NAD
+
NADH
en la biosntesis: NADPH
1. Sntesis de urea:
2. Desaminacin oxidativa del Glu
Enzima GluDH= Glutamato Deshidrogenasa
Productos:
-cetoglutarato Ciclo de Krebs Energa
NH
3
txico!
Inhibidores alostricos: ATP, GTP, NADH
Activadores alostricos: ADP, GDP
NH
3
es muy txico:
en el sistema nervioso central se une al -
cetoglutarato y forma Glutamato >>>
concentracin de -cetoglutarato
funcin del Ciclo de Krebs
>>> retardo mental, etc
>>> encefalopata
>>> coma
Llevarlo al hgado
para eliminarlo
!
1. Sntesis de urea
Para eliminacin del N del amino
4 etapas:
1.Transaminacin
2.Desaminacin oxidativa de Glu
3.Transporte del NH
3
al hgado
4.Reacciones del ciclo de la urea
1. Sntesis de urea:
3. Transporte del NH
3
al hgado
Hgado elimina rpidamente el amoniaco NH
3
de la circulacin sangunea (10-20l/dl en sangre)
El NH
3
producido en otros tejidos se
transporta en forma de Glutamina (Gln)
El NH
3
producido en los msculos tambin en
forma de Alanina (Ala)
Tambin hay NH
3
producido por bacterias intestinales
1. Sntesis de urea:
3. Transporte del NH
3
al hgado
Como Glutamina:
Glutamina Sintetasa en tejidos
NH
3
se une al Glu
Gasto de ATP
Gln se transporta al hgado
Glutaminasa en hgado (mitocondria)
Libera el NH
3

Ciclo de la urea
Sistema nervioso:
Principal mecanismo para remocin
de amoniaco del cerebro
1. Sntesis de urea:
3. Transporte del NH
3
al hgado
Como Alanina:
Piruvato producido en la gliclisis
en msculo + Glu
Transaminasa en msculo
Alanina + -cetoglutarato
Transaminasa en hgado
Piruvato + Glu
Gluconeognesis
Glucosa sangre msculo
Ciclo de la
Alanina- Glucosa
1. Sntesis de urea
Para eliminacin del N del amino
4 etapas:
1.Transaminacin
2.Desaminacin oxidativa de Glu
3.Transporte del NH
3
al hgado
4.Reacciones del ciclo de la urea
1. Sntesis de urea:
4. Ciclo de la urea
El NH
3
llega al hgado en forma de:
Ala
Gln
Glu
Glutamato DH
en mitocondria
NH
3
1. Sntesis de urea:
4. Ciclo de la urea
1 CO
2
1 NH
4
+
NH
3
1 Asp-NH
3
+
3 ATP
a especiales participan en el ciclo, pero
no se consumen:
ornitina
citrulina
argininosuccinato
arginina
1
En el hgado:
reacciones 1-2
en matriz mitocondrial
reacciones 3-5
en citosol
En el hgado:
reacciones 1-2
en matriz mitocondrial
reacciones 3-5
en citosol
1. Sntesis de urea:
4. Ciclo de la urea
1
2
3
4
5
Matriz
mitocondrial
Matriz
mitocondrial Enzimas:
1.Carbamoil-P-Sintasa I
2. Ornitina Transcarbamoilasa
3. Argininosuccinato Sintasa
4. Argininosuccinasa
5.Arginasa
CO
2
NH
3
Citosol
Citosol
NH
3
2
3a
4
5
3b
CO
2
NH
3
1
Glu NH
3
Ciclo de la urea
Glu
1. Sntesis de urea:
Regulacin
GlutamatoDH
Es alostrica:
Activadores: ADP
Inhibidores: GTP, ATP, NADH
Arginasa:
Inhibidores competitivos: Lisina, ornitina (=producto)
Carbamoil-P Sintasa I:
Activador alostrico: N-acetil-Glu
Acetil CoA + Glu
Arg
Activada por
dieta alta en
protenas

1. Trastornos metablicos de la
sntesis de urea
Son enfermedades metablicas
Algunas se detectan en la prueba de tamizaje
Cualquier defecto en enzimas:
Intoxicacin con amoniaco >>
vmito, aversin por protenas, retraso mental severo
Se debe consumir protenas con frecuencia pero
en cantidades muy pequeas
1. Otros trastornos relacionados
Patologas que reducen la funcin heptica
Cirrosis o hepatitis

Falla en el ciclo de la urea >> NH

3
Encefalopata heptica
Coma heptico
Hiperamonemia
1. Otros trastornos relacionados
Para tratar la hiperamonemia:
Fenilbutirato va oral

Fenilacetato

Se condensa con Glutamina

Excrecin del NH en forma de

fenilacetilglutamina (en vez de
urea)
1. Degradacin de los esqueletos de C
1. Catabolismo de los esqueletos de C
Exceso de aminocidos Degradacin
Cada aminocido se degrada por una va diferente
Ciertas reacciones en comn
Intermediarios anfiblicos
Transaminacin
Desaminacin
Otras reacciones
Fuente de energa
Biosntesis de carbohidratos
Biosntesis de lpidos
1. Catabolismo de los esqueletos de C
Aminocidos
Degradacin
7 intermediarios anfiblicos:
Oxalacetato
Piruvato
-cetoglutarato
Succinil-CoA
Fumarato
Acetil-CoA
Acetoacetato
1. Catabolismo de los esqueletos de C
Aminocidos se clasifican en:
Glucognicos
Cetognicos
(pueden ser ambos)
segn si incrementan la concentracin de
glucosa o la de cuerpos cetnicos o ambas
a glucognicos producen:
Oxalacetato
Piruvato
-cetoglutarato
Succinil-CoA
Fumarato
a cetognicos producen:
Acetil-CoA
Acetoacetato
1. Catabolismo de los esqueletos de C
Aminocidos Glucognicos:
Casi todos los a son glucognicos
Ej. Alanina Piruvato gluconeognesis Glucosa
Aminocidos Glucognicos y Cetognicos:
Trp, Tyr, Ile, Phe, Thr
Aminocidos solo Cetognicos:
Lisina y leucina
Producen nicamente Acetil-CoA y Acetoacetato
y en animales no hay una va metablica de conversin neta
de estos compuestos a precursores gluconeognicos
1. Catabolismo de los esqueletos de C
Gluclisis y gluconeognesis
Gluclisis y gluconeognesis
Ciclo de Krebs
Ciclo de Krebs
C
u
e
r
p
o
s

c
e
t

n
i
c
o
s
;

c
i
d
o
s

g
r
a
s
o
s
1. Catabolismo de los esqueletos de C
1. Catabolismo de los esqueletos de C
1. Catabolismo de los esqueletos de C
1. Catabolismo de los esqueletos de C
Asn
Asp Oxalacetato
Desaminacin
Transaminacin
1. Catabolismo de los esqueletos de C
Ala
Cys Piruvato
Ser
Gly
Thr
Transaminacin
PLP
Deshidratacin + desaminacin
Transferencia de metilos
H
4
Folato
Acetaldehdo
CH
3
-CHO
Trp
PLP
PLP
Acetil-CoA
1. Catabolismo de los esqueletos de C
Gln
Glu -cetoglutarato
His
Arg
Pro
DA o TA
PLP
DA
1. Catabolismo de los esqueletos de C
1. Catabolismo de los esqueletos de C
Met
Propionil-CoA Metil-Malonil-CoA Succinil-CoA
Ile Leu Val
Acetil-CoA
1. Transaminacin PLP
2. Descarboxilacin
Oxidativa: DH con
NAD y CoA, TPP
3. Oxidacin:
DH con FAD
Despus: reacciones
muy diferentes
CH
3
- CH
2
- CO -S-CoA
-
OOC - C
I
H - CO -S-CoA
CH
3
-
OOC - CH
2
- CH
2
- CO -S-CoA
Aminocidos de cadena ramificada
Phe Tyr Thr
Ile, Leu Acetil-CoA
Lys Trp
1. Catabolismo de los esqueletos de C
Gly
Parecido al
metab. de
c grasos
A
c
e
t
a
t
o
F
u
m
a
r
a
t
o
1. Trastornos metablicos del catabolismo
de los aminocidos
Son enfermedades metablicas
De las primeras en la prueba de tamizaje
Defecto en enzimas:
Acumulacin de ciertos aminocidos:
Fenilalanina, Phe > Fenilcetonuria
a ramificados: Val, Leu, Ile > orina de jarabe de arce
orina de miel de maple
1. Trastornos metablicos del catabolismo
de los aminocidos
Fenilcetonuria:
Deficiencia de la Fenilalanina Hidroxilasa o en la
sntesis de su coenzima (biopterina)
Phe se acumula o se degrada por vas alternativas
>>productos dainos, txicos
retardo mental severo pocos meses despus del nacimiento
Prueba de tamizaje:
Dieta baja en fenilalanina
monitorear los niveles sanguneos > rango normal?
Enfermos tienen color de pelo y de piel ms claro:
Phe inhibe formacin de melanina!
En Costa Rica: 1:40.000 nacimientos (forma clsica de
Fenilcetonuria)
1. Trastornos metablicos del catabolismo
de los aminocidos
Degradacin de la Phe y enfermedades:
Phe

Tyr

Fumarato
+
acetoacetato
Fenilcetonuria
Tirosinemias
Alcaptonuria
1. Trastornos metablicos del catabolismo
de los aminocidos
Orina de jarabe de arce:
Deficiencia en Complejo Deshidrogenasa de los a
ramificados
Acumulacin de Val, Leu, Ile sangre orina
Producto de excrecin (no identificado) le da un olor
caracterstico a la orina
Severo retardo mental, convulsiones, vmito, cetoacidosis y
reducida esperanza de vida
Prueba de tamizaje: (desde 1990)
Dieta baja en estos a
En Costa Rica: se haban detectado 13 casos (desde
1978) y 3 ms desde la prueba de tamizaje
1. Trastornos metablicos del catabolismo
de los aminocidos
Sntesis de aminocidos
2. Aminocidos esenciales y no esenciales
Los 20 aminocidos son biolgicamente
imprescindibles!
Se llaman a esenciales los que deben ser
suministrados en la dieta
porque no son sintetizados por el organismo en
proporcin suficiente
Los a no esenciales se sintetizan en el
organismo ms eficientemente
Requerimiento de aminocidos para humanos
Esenciales No Esenciales
Isoleucina, Ile
Leucina, Leu
Lisina, Lys
Metionina, Met
Fenilalanina, Phe
Treonina, Thr, Tre
Triptofano, Trp
Valina, Val
Arginina, Arg
Histidina, His
Alanina
Asparragina
Aspartato
Glutamato
Glutamina
Glicina
Prolina
Serina
Cistena
Tirosina
2. Sntesis de los a no esenciales
A partir de intermediarios anfiblicos:
A partir de otros a esenciales de la dieta:
Cistena, Cys
Tirosina, Tyr
2. Sntesis de los a no esenciales
A partir de intermediarios anfiblicos:
-cetoglutarato:
Glu
Gln
Pro
(Arg)
oxalacetato:
Asp
Asn
piruvato:
Ala
3-fosfoglicerato:
Ser
Gly
Cys
2. Sntesis de los a no esenciales
3 enzimas destacadas:
Aminotransferasas
(= transaminasas)
Glutamato DH
Glutamina Sintetasa
in amonio (NH
4
+
)

grupo -amino (-NH

3
+
)
A partir de intermediarios anfiblicos:
2. Sntesis de los a no esenciales
Aminotransferasas
(= transaminasas)
Coenzimas: PLP y piridoxamina
Vit B6!

3-P-Glicerato

Ser
Gly
Asn
Gln
Pro
Arg
2. Sntesis de los a no esenciales
Glutamato DH:
Aminacin reductiva
Coenzima NADPH
2. Sntesis de los a no esenciales
Glutamina Sintetasa
2. Sntesis de los a
no esenciales
NADPH, ATP
Acetil CoA
2. Sntesis de los a no esenciales
Oxalacetato
Aspartato
Asparragina
Transferencia del grupo amido
2. Sntesis de los a
no esenciales
2. Sntesis de los a
no esenciales
Metionina
Homocistena
A esencial
2. Sntesis de los a no esenciales
A partir de otros a esenciales de la dieta:
de la Metionina (Met)
Cistena
de la Fenilalanina (Phe)
Tirosina
Sntesis de productos
especializados a partir de a
3. Sntesis de productos especializados
Aminocidos forman parte de protenas
Y tambin participan en la biosntesis de
ciertos productos especializados, como:
Neurotransmisores
Hormonas: Tiroxina
Grupo hemo
Purinas y pirimidinas
Poliaminas de unin al ADN
Varios pptidos con actividad biolgica
Las catecolaminas son neurotransmisores u
hormonas.
Adrenalina, noradrenalina y dopamina
Epinefrina = adrenalina y
norepinefrina=noradrenalina:
Estimulan la degradacin de glucgeno y de triacilglicerol.
Reacciones de pelea o huida
Dopamina:
su deficiencia se asocia con la enfermedad de Parkinson
Neurotransmisores
Neurotransmisores en cerebro y sistema nervioso.
Hormonas reguladoras del metabolismo de carbohidratos y lpidos
Las catecolaminas son
sintetizadas a partir del a
tirosina.
Hidroxilasas
Descarboxilacin: PLP
Neurotransmisores
Medicinas para tratamiento de
enfermedades neurolgicas o
psiquitricas afectan estas vas
metablicas
Serotonina:
En mucosa intestinal
Percepcin del dolor y de trastornos
afectivos
Regulacin del sueo, temperatura y
presin sangunea
Sintetizada a partir del Triptfano
Descarboxilacin: PLP
Neurotransmisores
Neurotransmisores
Melatonina:
Hormona producida en el cerebro
Se inhibe su secrecin en respuesta
a la luz
Implicada en el ritmo circadiano
Derivada de la serotonina
(Triptfano)
Descarboxilacin: PLP
GABA (Ac -AminoButrico)
es uno de los principales neurotransmisores
inhibitorios del cerebro
Sintetizada a partir del Glutamato
Descarboxilacin: PLP
Neurotransmisores
Glutamato y Glicina
tambin funcionan como
neurotransmisores
Histamina:
Mensajero mediador en variedad de respuestas
celulares
Involucrada en las respuestas alrgicas e inflamatorias
Controla la secrecin de cido del estmago
Antihistamnicos
Sintetizada a partir de Histidina
Descarboxilacin: PLP
Neurotransmisores
Melanina:
Pigmento en ojos, pelo, piel
Se sintetiza en los melanocitos
Funcin: proteger a las clulas
subyacentes de los efectos dainos del sol
Tirosina Hidroxilasa (= Tirosinasa)
Albinismo:
Ausencia de pigmento
Defectos visuales
Fotofobia: dao a ojos y se queman
Sntesis de melanina y albinismo

T3 y T4
T4 = Tiroxina
Sintetizadas a partir de la Tirosina
Contienen yodo
Hormonas tiroideas
Hemo
Hemo es el grupo prosttico de
Hemoglobina
Mioglobina
Citocromos
Catalasa
Cada da se sintetizan 6-7g de
hemoglobina, recambio normal de
eritrocitos
Glicina, glutamato
Purinas y pirimidinas
Glicina, aspartato, etc
Vitaminas y coenzimas
Coenzima A < Cistena o -alanina
Niacina < Triptfano
Varios
Glutatin < Glu-Cys-Gly
Varios
Creatinina < creatina del msculo:
Puede donar fosfato al ADP ( ATP) de
forma reversible
Gly, Arg, Met