Maestria Psiconeurologia Oct

GEN
GEN
TICA CL
TICA CL
NICA
NICA
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Pedro de Elizalde
El genoma humano posee 3.000 x 106 pb*.
Un gen promedio contiene +/- 6000 pb.
Secuenciamiento del genoma: +/- 25000
genes codificantes.
Aprox. 50% funcin desconocida.
Proteoma: alrededor de 250.000 prot.
Menos del 10% del genoma son genes.
Deteccin de ms de 4500 genes cuyas
mutaciones son responsables de otras
tantas enfermedades monognicas.
ESTADO DE SITUACION DEL GENOMA
HUMANO
*pb : pares de bases
Diversidad gentica humana :
(1 por cada mil bases) .
Genes asociados a variacin en la
respuesta a agentes infecciosos.
Genes asociados a la respuesta a
frmacos (farmacogenmica).
Genes predisponentes a enfermedades
comunes.
Cada del concepto de raza como
entidad biolgica (99,9% de la secuencia
es igual en todos los individuos).
ESTADO DE SITUACION DEL GENOMA
HUMANO
SNPs (Snips)
(Polimorfismos de base nica)
Variacin de base nica,
donde ambas formas de
alelos son relativamente
frecuentes en la poblacin
general.
Alelo 1 GATCA
Alelo 2 GAGCA...
Frecuencia= ~ 1/600 800
bases (~ 3 x 10
6
/genoma).
VARIACION GENOMICA
LA VARIACION GENOMICA
CONFIERE LA INDIVIDUALIDAD
Determina susceptibilidad o
resistencia a las enfermedades
comunes.
Influencia la respuesta al
tratamiento farmacolgico.
El hecho de que la poblacin
sea genticamente heterognea
representa nuevos cambios
para las aplicaciones mdicas.
Si portamos un particular set de SNPs podemos estar predispuestos
a uno u otro de los defectos comunes con un componente gentico tales como
diabetes, cardiopatias congnitas, asma o cncer.
DEL ADN A LA PROTEINA
DEL ADN A LA PROTEINA
TIPOS DE MUTACIONES
TIPOS DE MUTACIONES
TIPO SALVAJE AS DOS SON MS QUE UNO MS UNO
SENTIDO ERRONEO
(Missense)
ASQ DOS SON MS QUE UNO MS UNO
SIN SENTIDO
(nonsense)
AS DOS SON.///////
CORRIMIENTO DE MARCO
(frameshift)
AS DOS QSO NMA SQU EUN OMA SUN
DELECIN AS DOS SON --- QUE UNO MS UNO
DUPLICACIN AS DOS SON MS MS QUE UNO MS UNO
INSERCIN AS DOS SON MS SOL QUE UNO MS UNO
MUTACIN POR EXPANSIN AS DOS SON MS QUE UNO MS UNO
F1
AS DOS SON MS MS MS MAS QUE UNO MS
UNO
F2 AS DOS SON MS MS MS MS MS MAS
Una frase compuesta por palabras de tres letras puede ser usada Una frase compuesta por palabras de tres letras puede ser usada como analog como analog a del efecto de a del efecto de
mutaciones sobre la secuencia de un gen. mutaciones sobre la secuencia de un gen.
DEL ADN AL CROMOSOMA
Cromosomas
Homlogos
Alelos
CARIOTIPO MASCULINO NORMAL 46,XY
Brazo corto: p
Brazo largo: q
CARIOTIPO MASCULINO NORMAL : 46, XY
NIVEL DE RESOLUCION : 400 BANDAS
TCNICAS DE CITOGENTICA CLSICA
Ideograma del cromosoma 1 mostrando el distinto
nivel de resolucin de bandas en la parte superior
Cromosomas prometafsicos obtenidos por tcnica de AR.
Las fechas sealan el cromosoma 6 normal (izquierda) y
con delecin del brazo corto de su homlogo (derecha)
TCNICAS DE CITOGENTICA CLSICA
Dra. Marta S. Gallego
Laboratorio de Citogentica.
Hospital "Prof. Dr. Juan P.
Garrahan".
TCNICAS DE CITOGENTICA
MOLECULAR
FISH
Ncleos interfsicos mostrando 1 y 2
seales para la sonda centromrica del cromosoma 7
correspondientes a monosoma y disoma, respectivamente
Metafase hibridada con sonda de secuencia nica
para detectar microdelecin del cromosoma 22.
Se observa un cromosoma 22 normal en la parte superior
con 2 seales y otro delecionado en la inferior
con ausencia de la regin crtica para sndrome de microdelecin 22.
Se emplea una sonda control visible en otra regin del mismo cromosoma
Dra. Marta S. Gallego
Laboratorio de Citogentica.
Hospital "Prof. Dr. Juan P. Garrahan".
TECNICAS DE ESTUDIO DE ADN
HIBRIDIZACIN GENMICA COMPARARATIVA
(CGH)
COMPONENTE GENETICO COMPONENTE AMBIENTAL
Distrofia Distrofia
Muscular Muscular
Defectos cong Defectos cong nitos nitos
comunes comunes
Enf. comunes del adulto Enf. comunes del adulto
Infecciones Infecciones
Accidente Accidente
Trastornos mendelianos
(Alto riesgo de recurrencia)
Desrdenes multifactoriales
(Bajo riesgo de recurrencia)
ROL DEL COMPONENTE GENETICO
EN LA ETIOLOGIA
EN LA ETIOLOGIA
Cromos Cromos mica. mica.
(1/150 RNV) (1/150 RNV)
Mendeliana o monog Mendeliana o monog nica. nica.
(2%) (2%)- -5% de egresos de los 5% de egresos de los
hospitales pedi hospitales pedi tricos tricos
Multifactorial. Multifactorial.
(60% (60%- -?) ?)
No tradicional. No tradicional.
Impronta gen Impronta gen mica mica
Herencia mitocondrial Herencia mitocondrial
Epigen Epigen tica ? tica ?
ENFERMEDADES GENETICAS
CATEGORIAS ETIOLOGICAS
REF: Emery and Rimoin,1996. REF: Emery and Rimoin,1996.
Scriver,C.R., 1996. Scriver,C.R., 1996.
Jorde et Al. 2004. Jorde et Al. 2004.
IMPACTO DE LOS TRASTORNOS GENTICOS
2%-3% Neonatos presenta una anomala mayor (50% causa
gentica).
Anomalas Cromosmicas : 1/150 RNV. 8% Mortinatos y 50%
AE.
Trastornos Monognicos : 1%-2%- (FQ 1/2500- HCF: 1/500)
ECM : 1/2500
5% Egresos de hospitales
peditricos
Trastornos Multifactoriales : 50- 250 /1000
DC Aislados : 1/1000 RNV
Milunsky,A., 1998
Emery and
Rimoin,1996
OMS 1999
Jorde et Al. 2004.
IMPACTO DE LOS TRASTORNOS GENTICOS
Ceguera y Sordera : 50% Causa
Gentica.
30 % Admisiones Hospitales
Peditricos.
40%- 50% Muertes en la infancia en los
pases desarrollados.
Colectivamente un impacto al
nacimiento de 50/1000.
Milunsky,A., 1998
Emery and
Rimoin,1996
OMS 1999
Jorde et Al. 2004.
IMPACTO DE LOS
TRASTORNOS GENTICOS

8% de los reci
8% de los reci
n nacidos vivos tendr

n nacidos vivos tendr
n alg
n alg
n
n
desorden gen
desorden gen
tico a la edad de 25 a
tico a la edad de 25 a
os.
os.

Los trastornos de origen multifactorial con
Los trastornos de origen multifactorial con
base gen
base gen
tica polig
tica polig
nica afectan, si
nica afectan, si
se incluyen trastornos tard
se incluyen trastornos tard
os, a por lo menos el

os, a por lo menos el
60% de la poblaci
60% de la poblaci
n.
n.
REF: REF:
Milunsky,A., 1998 Milunsky,A., 1998
Emery and Rimoin,1996 Emery and Rimoin,1996
Scriver,C.R., 1995 Scriver,C.R., 1995
Vogel and Motulsky, 1986. Vogel and Motulsky, 1986.
Mortalidad proporcional segn grupos de causas de defuncin, nios de 0-1
ao, Argentina, 2008.
50,6%
24,5%
7,9%
5,7%
3,9%
3,5%
2,4%
1,2%
0,5%
Perinatales
Malformaciones Congnitas
Enf. Sist. Respiratorio
Causas mal definidas
Enf. Infecciosas y Parasitarias
Otras causas definidas
Causas Externas
Sist. Circulatorio
Desnutricin y anemias
Fuente: Estadsticas Vitales, www.deis.gov.ar,Ao 2008, Ministerio de Salud de la Nacin
Contribucin relativa de los defectos congnitos a la
mortalidad infantil
Fuente: MOD, 2006
Tasa de mortalidad infantil Muertes infantiles por defectos congnitos
En Argentina, durante el primer ao de vida
el 22,5% de todas las muertes
se deben a anomalas congnitas mayores,
siendo el 12,15% entre 1 a 4 aos y
5,1 % para los nios entre 5 y 14 aos.
Datos de la Estadsticas Vitales 2007. MS.
REDOBLAR LOS ESFUERZOS
PARA SU DIAGNSTICO
MANEJO Y PREVENCIN
La explicacin ms probable es la falta de deteccin
de los signos y sntomas
orientadores de patologa total o parcialmente gentica.
En otros trminos: las enfermedades estn
pero no se las reconoce.
Genotipo
Fenotipo
CRITERIOS
de SOSPECHA
MECANISMOS
de HERENCIA
Factores
Medioambientales
MECANISMOS DE PRODUCCIN
DE
LOS TRASTORNOS GENTICOS
Cromos Cromos mica. mica.
(1/150 RNV) (1/150 RNV)
Mendeliana o monog Mendeliana o monog nica. nica.
(2%) (2%)- -5% de egresos de los 5% de egresos de los
hospitales pediatricos hospitales pediatricos
Multifactorial. Multifactorial.
(60% (60%- -?) ?)
No tradicional. No tradicional.
Impronta genomica Impronta genomica
Herencia mitocondrial Herencia mitocondrial
REF: Emery and Rimoin,1996. REF: Emery and Rimoin,1996.
Scriver,C.R., 1996. Scriver,C.R., 1996.
Jorde et Al. 2004. Jorde et Al. 2004.
EXISTEN 5 PATRONES BASICOS DE
HERENCIA MENDELIANA
Autosmico Dominante.
Autosmico Recesivo.
Ligado al X dominante.
Ligado al X recesivo.
Ligado al Y.
(1822-1884)
SIMBOLOS GENEALOGICOS
Descriptas hasta la fecha alrededor de 6000 enfermedades.
Involucra un solo locus y su producto.
En muchos casos no se conoce el gen ni la funcin de la protena involucrada.
El defecto bsico involucra a gran variedad de productos gnicos: enzimas,
receptores, prot. de transporte, hormonas, factores de transcripcin, etc.
Prevalencia: +/-2% (6% a 8% nios hospitalizados).
25% de las enf. Mendeliana, son aparentes al nacimiento y ms del 90% al
final de la pubertad.
70% disminuida la capacidad reproductiva.
60% disminucin del pronstico de vida.
HERENCIA MENDELIANA
Los fenotipos dominantes o recesivos dependen del efecto del producto
gnico de un alelo con respecto al otro.
Su ocurrencia est determinada por:
Efecto de la mutacin en el producto:
- prdida de funcin .
- prdida parcial de funcin.
- ganancia de funcin (ej.: mut. Dominantes negativas).
Tolerancia del sistema biolgico para la
perturbacin funcional del producto gnico:
- Sistemas tolerantes tienden a determinar fenotipos
recesivos (ej.: enzimas de rutas metablicas).
- Sistemas menos tolerantes tienden a determinar fenotipos
dominantes (ej.: receptor del colesterol ).
DOMINANCIA Y RECESIVIDAD
PERDIDA DE FUNCION DE LA PROTEINA
Enzimticas:
La prdida de hasta el 50% de la funcin se
compensa con el alelo normal. Los heterocigotas son normales
usualmente. Generalmente AR.
.
No enzimticas:
a) Prot. de receptores y de transporte:
Ej.: La deficiencia del receptor de LDL en la
hipercolesterolemia. (Haploinsuficiencia). AD.
La def. del canal del cloro se compensa en el heterocigota de FQ
con el alelo normal. AR.
b) Prot. Estructurales clave:
Subunidad de una protena multimrica: Ej: ciertos tipos de OI.
AD.
c) Prot. Reguladoras con umbral crtico:
Neurofibromina del NF1 pierde 200 400 veces la funcin PAG
(represin de ras). AD.
MECANISMOS BIOQUIMICOS DE DOMINANCIA Y
RECESIVIDAD
GANANCIA DE FUNCION DE LA PROTEINA
a) Efecto de dosis gnica:
Ej.: CMT. tipo 1A por duplicacin del gen aumenta la
PMP22, protena de membrana de la mielina
perifrica. AD.
b) Aumento de la actividad:
Ej.: En Acondroplasia el receptor del FGF3 es un
dmero. Regula negativamente el crecimiento de los
condrocitos. Por efecto dominante negativo el
receptor se mantiene permanentemente activado y
produce una inhibicin mayor de los condrocitos. AD.
c) Adquisicin de una funcin:
Ej.: En CH la huntingtina adquiere una propiedad
nueva que es txica y lesiona la clula nerviosa. AD.
MECANISMOS BIOQUIMICOS DE DOMINANCIA Y
RECESIVIDAD
La persona afectada tiene al
menos un padre afectado.
Transmitida por ambos sexos.
Un hijo de afectado con una
pareja no afectada posee un
50% de riesgo de padecer la
enfermedad.
HERENCIA
AUTOSOMICA DOMINANTE
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Mutaciones del receptor de LDL col.
AD.
Prev.1/500 (HC).
Locus :19p13.
Gen : LDLR.
Heterogeneidad
allica.
Expresin variable.
Existen otros locus
vinculados con este
fenotipo.
COMPLICACIONES DE LOS PEDIGREES
BASICOS:
Falta de penetrancia o penetrancia incompleta.
Enfermedades de inicio tardo.
Expresin variable: Variacin intra e interfamiliar.
Heterogeneidad allica- Heterogeneidad del locus.
Mutaciones de novo.
Mosaicismos somticos y/o germinales.
Anticipacin: describe la tendencia de ciertas
condiciones dominantes a hacerse mas severas
en generaciones sucesivas.
Mutacin del gen FGFR3
ACONDROPLASIA
AD
1/15.000
Locus:4p16
Gen: FGFR3
Mutacin ms fr.: G A
en pos.1138. (Gli380Arg).
Ganancia de funcin.
80% Mutacin nueva.
Acondroplasia
Familiar
Mutacin nueva
FENOTIPO HOMOCIGOTA PARA
ACONDROPLASIA
FGFR3-variantes allicas
Correlacin genotipo-fenotipo
Acondroplasia
Displasia
Tanatofrica
S. de Pfeiffer
Hipocondroplasia
Displasia
Tanatofrica
SINDROME DE WAARDENBURG
AD /AR
Heterogeneidad de locus:
2q37 gen PAX3
3q12- gen MITF
13q22- gen EDNRB.
Expresin variable:
Formas I,II,III y IV.
Sndrome de
Marfan
AD
1/14.000
Locus:15q21
Gen: FBN1
Prot.: Fibrilina
30% mut. nuevas
Compromiso:
-Ocular
-Cardaco
-Esqueltico
(pleiotropismo)
Neurofibromatosis1
AD
1/3000
Locus:17q11
Gen: NFM1 (GST)
Prot:
neurofibromina
(freno p21-Via Ras)
50% Mutacin nueva
Expresin variable
MOSAICISMOS SOMATICOS Y
GERMINALES
ESCLEROSIS TUBEROSA (TSC)
AD
Prev.: 1/6000
2/3 son nuevas mutaciones.
60%-80%mut detectables
Dos genes con funcin GST:
TCS1(9q34)-Hamartina (50)%
TCS2(16p13)- Tuberina (50)%
Forman heterodmeros.
Son reguladoras del ciclo celular.
Mosaicismos somticos (25%)
Microdelecion TSC/PKD
MULTISISTEMICA:
Amplia variabilidad fenotpica.
Piel: mculas hipocrmicas, angiomas
faciales, piel de naranja ,fibromas
ungueales.
SNC: Tumores, convulsiones, RM,
rasgos autistas, ADHD, agresividad.
Renales: angiomiolipomas, quistes.
Cardiacas: rabdomiomas, arritmias
Ref:Genetest-2005
Penetrancia Incompleta Penetrancia Incompleta
Ejemplo: S. de Van der Woude Ejemplo: S. de Van der Woude
Penetrancia 80% Penetrancia 80%
Pausa
Herencia
Herencia
Autos
Autos
mica Recesiva
mica Recesiva
Los afectados nacen Los afectados nacen
generalmente de padres no generalmente de padres no
afectados. afectados.
Los padres de afectados son Los padres de afectados son
portadores asintom portadores asintom ticos ticos
La incidencia aumenta con la La incidencia aumenta con la
consanguinidad. consanguinidad.
Afectados de ambos sexos. Afectados de ambos sexos.
Luego del primer hijo Luego del primer hijo
afectado cada hijo tiene un afectado cada hijo tiene un
25% de riesgo de ser 25% de riesgo de ser
afectado. afectado.
Aciduria
Glutarica
Sialidosis AOC
MPS
SLO
GM2
(Tay-Sachs)
E. De Krabbe
Leucodistrofia
Homocistinuria
METABOLOPATIAS
Incidencia :1/2500 RNV
10% de las enf. monognicas de la infancia
Ejemplos AR
Glndulas
sudorparas
Pncreas
Plmn
EFQP Fenotipo cl
EFQP Fenotipo cl
sico
sico
HOMOCISTINURIA
HOMOCISTINURIA
1/70000
Hbito marfanoide
Alt.oculares y cardiolgicas
RM
2/3 Rasgos psicticos
AR. (21q22)
Def. cistateonina sintetasa.
Tratamiento con vit. B6
Atrofia Muscular Espinal
(SMA I-II-III-IV)
SMA I
AR
1/6000 RNV.
Hipotona severa, arreflexia,
fasciculaciones linguales, contracturas,
alt. de musc. faciales y diafragma
posteriormente.
Muerte en el 1 ao.
Compromiso de motoneurona anterior.
Gen: SMN1 en 5q11q13.
Elaboracin ARNm
~95 % delecin del exn 7 en SMN1
~5% compuestos heterocigotas
SMN1 SMN2
Cr. 5q
LIGADA AL X RECESIVA
LIGADA AL X RECESIVA
Afecta casi exclusivamente
a los varones.
(hemicigotas)
Los afectados nacen de
padres no afectados, la
madre es portadora
asintomtica y puede tener
familiares varones
afectados.
La mujeres pueden ser
afectadas si el padre es
afectado y la madre
portadora.
No hay transmisin varn-
varn en el pedigree.
Inactivaci
Inactivaci
n de un X al azar
n de un X al azar
Inactivacin de un X:
metilacin y
condensacin
Corpsculo de Barr
Distrofinopat
Distrofinopat
as
as
Son las mutaciones ms frecuentes:
65% en Duchenne y 85% en Becker.
Deleciones del
gen de
distrofina
Distrofina en
el complejo
de protenas de la
membrana muscular
Estudios en Enf. de Duchenne
CPK en suero: + de Normal x10
Electromiograma: mioptico (vs.neuroptico)
Biopsia de msculo esqueltico:
*Histolgica: cambios inespecficos y
reemplazo por conectivo y grasa.
*Inmunohistoqumica / Western Blot de
Distrofina: protena ausente.
Anlisis de ADN: directo o indirecto.
(Obtener ADN del afectado!)
Inmunohistoqumica
de Distrofina
Normal Duchenne Portadora
X normal X mutado Mosaico X n /X mut.
Western blot de
distrofina de distrofinopatas
Calle 1: Becker; Distrofina reducida pero de
tamao normal
Calle 2: Becker; Distrofina reducida en tamao
y abundancia
Calle 3: Distrofina normal en tamao y cantidad
Calle 4: Duchenne; distrofina casi ausente
Calle 5: Duchenne con Distrofina severamente
reducida en abundancia
Portadoras de Enf. De Duchenne
Problemas de Identificacin
Caso familiar: portadoras obligadas y
portadoras probables (en riesgo)
Espordico: portadoras probables
Mutacin conocida del afectado
permite estudio molecular en la madre y
otras mujeres en riesgo
Mutacin desconocida pero con dos
o ms afectados en la familia puede
permitir el estudio de ligamiento .
Herencia Ligada al X dominante
Herencia Ligada al X dominante
Afecta ambos sexos, pero Afecta ambos sexos, pero
m m s mujeres que varones. s mujeres que varones.
Las mujeres est Las mujeres est n a n a
menudo menos afectadas y menudo menos afectadas y
presentan mayor presentan mayor
variabilidad que los variabilidad que los
varones varones
El hijo de una mujer El hijo de una mujer
afectada posee un riesgo afectada posee un riesgo
del 50% de ser afectado, del 50% de ser afectado,
independientemente de su independientemente de su
sexo. sexo.
Para un afectado var Para un afectado var n n
todas sus hijas pero todas sus hijas pero
ninguno de sus hijos son ninguno de sus hijos son
afectados. afectados.
SINDROME
DE RETT
LXD
3/10.00
Mayora espordicos
Xq28
MECP2
(represor
transcripcional)
Microcefalia adquirida
Ataxia
Hipotona
Espasticidad
EEG anormal
RM
Laringomalacia
Convulsiones
Espasticidad progresiva
Rasgos autistas
SINDROME DE
SINDROME DE
FRAGILIDAD DEL X
FRAGILIDAD DEL X
Historia familiar Historia familiar
compatible con compatible con
herencia ligada al X herencia ligada al X
Talla y per Talla y per metro metro
cef cef lico en percentilo lico en percentilo
50 o mas 50 o mas
Orejas largas Orejas largas
Orejas prominentes Orejas prominentes
Cara larga Cara larga
Paladar alto Paladar alto
Callos en manos Callos en manos
Hiperlaxitud articular Hiperlaxitud articular
Depresi Depresi n del tercio n del tercio
inferior esternal inferior esternal
Macrorquidismo Macrorquidismo
Pobre contacto visual Pobre contacto visual
Hiperactividad Hiperactividad
Estereotipias varias Estereotipias varias
Auto agresiones (otras) Auto agresiones (otras)
Trastornos del lenguaje Trastornos del lenguaje
Retardo mental variable Retardo mental variable
SINDROME DE FRAGILIDAD DEL X
La prevalencia basada en el estudio La prevalencia basada en el estudio
molecular del gen FMR1 es menor que molecular del gen FMR1 es menor que
la estimada inicialmente la estimada inicialmente
Varones afectados: 1/4000 (16-25/100.000)(1996 y 1997)
Mujeres afectadas: aprox. 1/ 8000? o ms alta (2002)
Mujeres portadoras premutadas: 1/ 259 (Canad, 1995)
Mujeres portadoras (premut. y mut. completa): 1/113
(Israel, 2001)
Pacientes prepuberales
Pacientes postpuberales
Hiperlaxitud articular Prolapso mitral macroorquidismo
Cara larga
Per.Cef. N >
Mantn grande
Orejas grandes
Fenotipo en mujeres
Fenotipo en mujeres
Cara larga y mentn grande
Paladar alto y angosto
El fenotipo es mas leve y variable que en los varones
Gen FMR1 con repet. del triplete CGG en regi Gen FMR1 con repet. del triplete CGG en regi n 5 n 5 no no
traducida del ex traducida del ex n 1 n 1
La persona normal tiene entre 5 y 58 CGG repeticiones y la regin no est metilada.
En Las personas portadoras con expansin de entre 59 y 200 copias la regin permanece
no metilada y el gen es expresado.
En pacientes con sindrome fragil X, la repeticin se ha expandido mas y se metila de novo.
Esta metilacin se extiende a la regin del promotor de FMR1 l (marcada por la flecha curva)
y silencia la trascripcin.
Normal 5-58 CGG
59-200 CGG
>200 CGG
Transmisi
Transmisi
n de FMR1
n de FMR1
MN MN VNMP A VN VP MFVN MN
PM
FULL
MUT
HERENCIA NO TRADICIONAL
Herencia mitocondrial.
Sndromes por microdelecin.
Impronta genmica.
HERENCIA MITOCONDRIAL
Patrn de herencia no mendeliano de lnea materna.
Mutaciones en el ADN mitocondrial producen un
significativo nmero de enfermedades genticas.
Genoma mitocondrial: Pequeo y altamente mutable
en relacin al ADN genmico.
Enfermedades mitocondriales poseen dos
caractersticas inusuales: a) herencia por lnea materna.
b) heteroplasmia
Sistemas Com
Sistemas Com
nmente Afectados
nmente Afectados
en las enfermedades
en las enfermedades
Mitocondriales
Mitocondriales
Sistema Nervioso
Convulsiones, temblores
Retardo en el desarrollo
Sordera, demencia
ACV antes de los 40 aos
Neuropata perifrica
Corazn
Cardiomiopata
Bloqueo auriculoventricular
Hgado
Falla heptica
(en lactantes con deplecin
del DNA mitocondrial
Riones
Sndrome de Fanconi
Ojos
Ptosis, oftalmopleja externa,
retinitis pigmentosa
Msculo esqueltico
Debilidad muscular, miopata
Intolerancia al ejercicio
Calambres
Tracto digestivo
Reflujo,vomitos,
Diarrea crnica,
Obstruccin intestinal
Pncreas
Diabetes
S
S
ndrome de Kearns
ndrome de Kearns
-
-
Sayre
Sayre
Sordera Sordera
Atrofia Atrofia ptica ptica
Retinitis pigmentosa Retinitis pigmentosa
Par Par lisis de la mirada lisis de la mirada
Ptosis palpebral Ptosis palpebral
Cardiomiopat Cardiomiopat a a
Acidosis tubular renal Acidosis tubular renal
Hipocalcemia Hipocalcemia
Hipoparatiroidismo Hipoparatiroidismo
Miopat Miopat a a
Osteoporosis Osteoporosis
Displasia esquel Displasia esquel tica tica
Herencia mitocondrial
Todd 15
Episodios tipo ACV
Convulsiones
Cefaleas
Vmitos
Parlisis parcial
Mandy 18
Sordera
Episodios tipo ACV
Debilidad muscular
Convulsiones
demencia
Madre sin sntomas pequeo nde mitocondrias contribucin contribucin posible
o sntomas moderados maternas, seleccionadas materna paterna descendencia
al azar van a cada vulo
IMPRONTA
GENOMICA
EJEMPLOS DE IMPRONTA GENOMICA EJEMPLOS DE IMPRONTA GENOMICA
SINDROME DE PRADER WILLI Y ANGELMAN SINDROME DE PRADER WILLI Y ANGELMAN
(microdeleci (microdeleci n 15q11 n 15q11 q13 / DUP) q13 / DUP)
1/15000 RNV
Hipotona con succin pobre en
el neonato.
RM, T. Psiquitricos.
Obesidad.
Hipogenitalismo.
70% Del 15q11-q13 Paterno.
28 % Disoma Uniparental Mat.
2% Mutacin gnica
1/15000 RNV
Microbraquicefalia
Sonrisa inmotivada
RM prof.
Convulsiones
Ataxia
70% Del 15q11-q13 Materna
4% Disomia Uniparental Pat.
16% Mutacion gnica
SINDROMES DE
PRADER WILLI Y ANGELMAN
HERENCIA COMPLEJA
O
MULTIFACTORIAL
ANOM. ANOM.
CROMOSOMICAS CROMOSOMICAS
S. de X FRAGIL S. de X FRAGIL
comunes comunes
Trast. Psiqui Trast. Psiqui tricos tricos
Escorbuto Escorbuto
EN LA ETIOLOGIA
EN LA ETIOLOGIA
HERENCIA MULTIFACTORIAL o
COMPLEJA
Es el mecanismo de produccin ms frecuente en la determinacin de las
enfermedades comunes del adulto y de los defectos congnitos aislados.
Es la base de la respuesta individual a frmacos.
Refiere a la interaccin de factores medioambientales actuando sobre un
fondo de susceptibilidad gentica para la produccin de un fenotipo
determinado.
Determina agregacin familiar sin ajustarse a patrones mendelianos.
Su estudio tendr alto impacto mdico tanto a nivel individual como
poblacional.
Agregacin Familiar
Poblacin
general
Proporcin de
individuos
afectados
Familiares de los afectados
con la enfermedad
Afectados con
la enfermedad
Ejemplos de trastornos con
Herencia Multifactorial o Compleja
Defectos congnitos
aislados
DCTN
Cardiopatas congnitas
FLAP
Luxacin congnita de cadera
Estenosis pilrica
Pie equino varo
Hipospadias
Megacolon congnito
Enfermedades comunes
del adulto y nios
Hipertensin arterial
Enfermedad coronaria
Diabetes
Esquizofrenia
Enfermedad bipolar
Epilepsia
RM leve
Obesidad
Cncer
EJ. de TRASTORNOS PSIQUIATRICOS EJ. de TRASTORNOS PSIQUIATRICOS NO SINDROMICOS NO SINDROMICOS
CON FUERTE CON FUERTE
COMPONENTE GENETICO (MAYOR COMPONENTE GENETICO (MAYOR A MF) A MF)
RM +/- RASGOS PSICOTICOS.
ESQUIZOFRENIA.
TRASTORNO BIPOLAR.
TRASTORNOS DE ANSIEDAD (CRISIS DE PNICO).
AUTISMO.
ADHD.
DEMENCIAS (EJ.: EH; ALZHEIMER).
Hospital Elizalde
HERENCIA MULTIFACTORIAL
HERENCIA MULTIFACTORIAL
Correlaci
Correlaci
n de talla padres/hijos
n de talla padres/hijos
Sir Francis Galton
(1822-1911)
HERENCIA MULTIFACTORIAL o COMPLEJA
DISTRIBUCION DE UN RASGO CUANTITATIVO
HERENCIA MULTIFACTORIAL o COMPLEJA
Distribucin normal de un fenotipo
Un locus =
3 fenotipos
Dos loci =
5 fenotipos
Mltiples loci =
Fenotipo con
dist. NORMAL o
Gaussiana
Herencia multifactorial o compleja
Curva de predisposicin con modelo umbral para
caracteres discretos
Corea de
Huntington
AD
1/20.000
Locus: 4p16.3
Gen: HTT
Prot.:Huntingtina
Edad de comienzo variable
2a-80a (30a-50a).
Anticipacin por expansin
gnica triplete CAG
intragnico.
Prdida neuronal por
citotoxicidad de residuos
de poliglutamina.
Penetrancia completa.
EJEMPLOS DE
ENFERMEDADES AD
POR
EXPANSION GENICA
DISTROFIA MIOTONICA
AD.
1/20.000 (1/1000).
Locus:19q13.
Gen:DMPK.
Expansin de triplete
CTG en reg.3( N:5-27)
Expresin Variable.
Multisistnica.
ENFERMEDAD DE STEINERT - AD
FENOMENO DE ANTICIPACION POR EXPANSION
Cromosmica.
Mendeliana o monognica.
Multifactorial.
No tradicional.
Cromosomas
Homlogos
Alelos
CARIOTIPO MASCULINO NORMAL 46,XY
Brazo corto: p
Brazo largo: q
ALTERACIONES CROMOSOMICAS
(1/150 RNV)
Numricas.
Estructurales.
Lnea pura o en
mosaico.
CARACTERISTICAS DE LAS
CARACTERISTICAS DE LAS
CROMOSOMOPATIAS
CROMOSOMOPATIAS
Estan presentes en alrededor del 20% de las concepciones clinicamente
reconocidas y el 50% de los abortos espontneos.
Su incidencia es aprox. 1/150 RNV pero asciende al 5% si se incluye la muerte
perinatal.
Las mas frecuentes son las aneuploidas y entre estas las trisomas.
El fenotipo clnico de los individuos que presentan desbalance cromosmico
se caracteriza principalmente por retardo mental y alteraciones morfolgicas
variables, dependiendo del tipo de alteracin y de los cromosomas involucrados.
A menudo implican alto riesgo de muerte en etapas tempranas de la vida.
Su ocurrencia es generalmente espordica dentro de una familia y con bajo riesgo
de repeticin ( exceptuando los deslalances originados en reordenamientos
estructurales de tipo familiar).
Anomalas
Cromosmicas
NUMERICAS:
(siempre desbalanceadas)
POLIPLOIDIAS
TRIPLOIDIA (3n)
TETRAPLOIDIA (4n)
ANEUPLOIDIAS
TRISOMIAS
MONOSOMIAS
ESTRUCTURALES:
BALANCEADAS
DESBALANCEADAS
ANOMALIAS NUMERICAS
POLIPLOIDIAS
Cariotipo 69,XXX
Triploida
Incidencia de anomalas cromosmicas
en abortos espontneos
Primer
trimestre
Segundo
trimestre
Mayor de
28 semanas
Recin
Nacidos
vivos
61% 30% 6% 0,6%
ANEUPLOIDIAS
TRISOMIA 21- (47,XY+21)
Sndrome de Down
1/700 RNV
95% TRISOMIA 21 LIBRE
3% TRASLOCACION
2% MOSAICO
No disyuncin meitica
Meiosis Normal
No disyuncin meiosis I No disyuncin meiosis II
ORIGEN DE LOS MOSAICISMOS
SOMATICO MEIOTICO
Sindrome de Down
Regin crtica 21q22.
Hipotona.
RM (CI 25-70).
Facies caracterstica.
Braquicefalia,orejas pequeas, piel sobrante
en nuca.Cabello fino y escaso.
Pliegue palmar transverso nico, clinodactilia
5 dedo,separacin amplia del 1er. dedo de
los pies.
Defectos cardacos (canal A-V, CIA, CIV,
ductus persistente).
Diastasis de rectos abdominales.
Otros: atresia anal, duodenal,talla baja,
estrabismo, hipoacusia, hipotiroidismo.
Riesgo de rec. en T21 libre :1%.
Sndrome de Down
Seguimiento Clnico
Trisoma 18
Sndrome de Edwards
Trisoma 13
Sndrome de Patau
Cariotipo 47, XXY
Sndrome de Klinefelter
Monosoma del X- (45,X)
Sndrome de Turner
Cariotipo 47, XYY
Cariotipo 47,XX + mar
Cromosoma marcador extra
Incidencia de anomalas cromosmicas en RNV
Anomalas autosmicas
Tris. 21 1/800
Tris. 18 1/6000
Tris. 13 1/10.000
Estructurales desbalanceadas 1/17.000
Estructurales balanceadas 1/500
Anomalas crom. Sexuales
47,XXY 1/1000 varones
47,XYY 1/1000 varones
45,X 1/5000 mujeres
47,XXX 1/1000 mujeres
Total: 0.6% (1/150)
Desbalanceadas: 0.4% / Balanceadas: 0.2%
Riesgos del producto de un embarazo
en la poblacin
ANOMALIAS ESTRUCTURALES
Las anomalas cromosmicas
estructurales afectan a
PARTES DE CROMOSOMAS.
Las anomalas cromosmicas
estructurales
pueden ser :
BALANCEADAS
Sin prdida ni ganancia
de material.
En general no producen
efecto en el fenotipo
DESBALANCEADAS
Con exceso o defecto de
material que causan
trisomas y/o monosomas
parciales.
Producen efecto en el
fenotipo
ERRORES EN LA
RECOMBINACION
DE CROMOSOMAS
HOMLOGOS
ROTURAS DE LOS
CROMOSOMAS NO
REPARADAS
O
REPARADAS EN
FORMA ANORMAL
Causas de las anomalas
estructurales
Anomalas estructurales balanceadas
o Reordenamientos balanceados
Una parte de un
cromosoma cambia
de posicin en el
mismo cromosoma
Partes de dos o ms
cromosomas cambian de
lugar el fragmento de
un cromosoma a otro
cromosoma distinto
Las anomalas estructurales balanceadas
son MUY importantes,
porque :
Implican altos riesgos de transmitirse
en forma desbalanceada y causar
malformaciones y retardo mental.
Producen infertilidad.
Son frecuentes(1/500 en la poblacin)
Se pueden transmitir silenciosamente
en la familia por varias generaciones
Las anomalas balanceadas no pueden
sospecharse en el portador sano pero s a
partir de sus consecuencias en la
reproduccin o de antecedentes familiares:
Esterilidad primaria
Infertilidad (2 ms AE ) de causa desconocida
Oligo-azoospermia
Hijos con malformaciones y/o RM
Mortinatos malformados o con causa de muerte
desconocida
Familiares con malformaciones y RM
CONCEPTO IMPORTANTE
Las partes de cromosomas involucradas en las
anomalas estructurales pueden tener distintos
tamaos; a veces muy pequeos:
Visibles con el anlisis cromosmico G standard
Visibles con Alta resolucin
Requerir mtodos adicionales de bandeo
Visibles slo con tcnicas citogento-moleculares
detectables por tcnicas moleculares.
Anomalas estructurales balanceadas
Inversiones
Cambia la relacin de
brazos y las bandas
Un cromosoma con dos roturas y reparacin con
inversin del fragmento
Inversin pericntrica
Inversin paracntrica
Cambia la relacin de
brazos y las bandas
Cambian solamente
las bandas
Anomalas cromosmicas estructurales
Translocaciones balanceadas
1)Intercambio de fragmentos entre cromosomas no homlogos
Translocacin Robertsoniana
Translocacin recproca
Slo en cromosomas acrocntricos :
se pierden ambos brazos cortos y
se unen los brazos largos a nivel
del centrmero (fusin cntrica)
La prdida de brazos cortos es
dispensable.
Se producen entre cualquiera de los
cromosomas
S. de Down por
traslocacin
Fenotipo clnicamente
Igual a la trisoma 21
Libre
Cariotipo 46,XX,t (14;21): desbalanceado
Origen: rotura y fusin cntrica y prdida de brazos
cortos de un cromosoma 14 y un 21
Cariotipo45,XY,t (14,21)
balanceado
AFECTADO
PORTADOR
Segregacin de translocacin balanceada
14;21
Resultados
GAMETAS
PORTADOR
Normal Portador S.Down Monos.21 Monos.14 Trisom.14
S. de Down por translocacin
45,XX; t ( 21;21)
Qu pasa con los hijos
de un portador de este
cariotipo? :
Puede tener hijos sanos ?
?
46,XY,t(5;20) (q12; p13) 46,XY,t(5;20)(q12;p13)
46,XY,t(5;20)(q12;p13)
Translocacin recproca balanceada
Cmo segrega una translocacin
recproca balanceada?
Los dos pares de
cromosomas involucrados
se aparean en meiosis
formando una figura de
cuadrivalente.
El nico tipo de
segregacin que produce
gametas normales o
balanceadas es el tipo
alterno.
Ejemplo de mala segregacin de translocacin
balanceada :
La hija hered un solo
derivado materno y no
los dos.
Trisoma parcial del
cromosoma naranja y
monosoma parcial del
cromosoma verde.
Malformaciones y Retardo Mental
embriones/fetos inviables
Anomala estructurales desbalanceadas
Deleciones
Duplicaciones
Las manifestaciones clnicas de las
monosomas y trisomas parciales de los
cromosomas implicados en una translocacin
desbalanceada dependen de los genes
involucrados en el fragmento.
En general la prdida de fragmentos
produce efectos ms severos que el
exceso
Anomalas estructurales desbalanceadas
Deleciones
Son producidas por una o dos roturas no reparadas de un
cromosoma:
Monosomaas parciales
Delecin intersticial
Delecin terminal
Anillo
Ejemplo de delecin terminal
Cariotipo 46,XY,del (12) (q14)
Anomalas estructurales en el
sindrome de Turner
En el 45% de los casos el S. de Turner se debe a
mosaicismos 45,X/46,XX u otros
o
anomalas estructurales
Deleciones Xp
Deleciones Xq
46,X,i(Xq)
Isocromosoma
Xq
Duplicaciones
Un cromosoma con 2 puntos de ruptura
y reparacin con duplicacin del fragmento
Con
inversin
Trisomas parciales
Delecin 5p:
Sndrome de 5p-(Cri du chat)
Prevalencia:1/50.000 RNV
Microcefalia,llanto agudo,
RM severo,hipertelorismo
ocular .
Delecin 4p
Sndrome de Wolf-Hirschorn
,
Fenotipo clsico: Deficit de
crecimiento, microcefalia
fisura de labio y/o paladar,
labio superior y filtrum
corto, cardiopata cong.;
RM, convulsiones,
Regin crtica: 4p16.3
Delecin parcial 18p
RM. Malformaciones.
Retardo del crecimiento.
Eczema.
Disfuncin/reduccin IgA
Trastornos autoinmunes.
Las deleciones cromosmicas producen
RM y anomalas morfolgicas que
conforman decenas de Sndromes
reconocibles clnicamente.
Para detectar una anomala estructural
sospechada pero no visible
por tcnicas standard es necesario
TENER UNA ORIENTACIN CLNICA
que gue al citogenetista hacia la
bsqueda de esa anomala por las
tcnicas adecuadas
La mayora de las deleciones son de novo
Pero pueden provenir de reordenamientos
cromosmicos balanceados en alguno de los
padres, que deben investigarse siempre a los
fines del Asesoramiento gentico familiar.
Las deleciones ms pequeas se llaman
MICRODELECIONES
Son invisibles al microscopio con tcnicas
standard
Para detectarlas hay que saber lo que se
busca, o sea tener la presuncin clnica.
S. de Down por
S. de Down por
traslocaci
traslocaci
n
n
Fenotipo clnicamente
Igual a la trisoma 21
Libre
Cariotipo 46,XX,t (14;21): desbalanceado
Origen: rotura y fusin cntrica y prdida de brazos
cortos de un cromosoma 14 y un 21
Cariotipo45,XY,t (14,21)
balanceado
AFECTADO
PORTADOR
ANOMALIAS CROMOSOMICAS CRIPTICAS
ANOMALIAS CROMOSOMICAS CRIPTICAS
Ref: AM J Med Genet- Kirchhoff, M- 2004
Cariotipo AR
FISH
Hibridizacin genmica comparativa (CGH)
Cariotipo Espectral
Microarrays genmicos
Historia fliar RM, AE
RM
Alt antropomtricas
Dismorfias
Malformaciones
TECNICAS
CRITERIOS DE
BUSQUEDA
Cariotipo Espectral
t( 1;5)
Microdeleciones reconocibles o
sospechables clnicamente
Ejemplos
Microdeleciones reconocibles o
sospechables clnicamente
Ejemplos
Sndrome de Williams
Microdelecin 7q11
Criterios clnicos:
RM; retraso crecimiento
Epicantus, relleno eroorbitario, iris
estrellado, narinas antevertidas,
filtrum largo, labios prominentes.
Estenosis artica supravalvular,
estenosis de arterias
pulmonares,otras cardiopatas cong.,
Sindrome de Williams
FISH con sonda de elastina
Hibridacin
negativa
Microdelecin
22 q11.2
Amplia variabilidad en expresin
fenotpica.
Nariz larga frecuentemente.
Microcefalia. RM variable: mayora
leve.
Puede haber afectados con funcin
cognitiva normal.
Timo ausente o hipoplsico:deficiencia
de clulas T.
Hipoparatiroidismo. Hipocalcemia.
Cardiopata congnita.Tronco arterioso.
Fallot. Otras.
Malformaciones oculares.
Fisura de paladar posterior.
Incompetencia velo-farngea
Malformaciones auriculares.
FISH en Sndromes cromosmicos conocidos
con fenotipo clsico o no clsico y cariotipo
standard y de AR normales
4p- S.de Wolf-Hirschorn
(menos clsico)
Fenotipo clsico:
Deficit de crecimiento, microcefalia, RM
severo,hipertelorismo,glabela prominente,
fisura de labio y/o paladar, labio superior
y filtrum corto,fositas o mamelones
preauriculares, cardiopata congnita,
convulsiones
Regin crtica: 4p16.3
En alrededor del 15% de los casos el
cromosoma 4p- o el 5p- es un
derivado de translocacin parental.
5p- (Cri du chat )
INDICACIONES PARA SOLICITAR CARIOTIPO
Sospecha o presuncin de sindrome cromosmico conocido
Presencia de 2 mas malform. de origen no aclarado
Genitales ambiguos
Retardo mental
Familiares de personas con rearreglos cromosmicos
Mortinatos con malformac. causa de muerte desconocida
Hipogenitalismo
Amenorrea primaria / secundaria
Infertilidad / oligo-azoospermia
Antecedentes familiares sospechosos
Para detectar una anomala estructural
sospechada pero no visible
por tcnicas standard es necesario
TENER UNA ORIENTACIN CLNICA
que gue al citogenetista hacia la
bsqueda de esa anomala por las
tcnicas adecuadas
S
S
ndrome de Williams
ndrome de Williams
Microdeleci
Microdeleci
n 7q11
n 7q11
Criterios clnicos:
RM; retraso crecimiento
Rasgos autistas
Facies peculiar
Estenosis artica supravalvular,
estenosis de arterias
pulmonares,otras cardiopatas cong.
Hipercalcemia
Genes Contiguos:
ELN( Elastina)
LIMK2 (reg. trans.)
C2 (f. replicacin)
Microdeleci
Microdeleci
n
n
22 q11.2
22 q11.2
Amplia variabilidad en expresi Amplia variabilidad en expresi n n
fenot fenot pica. pica.
Nariz larga frecuentemente. Nariz larga frecuentemente.
Microcefalia. RM variable: mayor Microcefalia. RM variable: mayor a a
leve. leve.
Psicosis.(SZF/BP) Psicosis.(SZF/BP)
Puede haber afectados con funci Puede haber afectados con funci n n
cognitiva normal. cognitiva normal.
Timo ausente o hipopl Timo ausente o hipopl sico:deficiencia sico:deficiencia
de c de c lulas T. lulas T.
Hipoparatiroidismo. Hipocalcemia. Hipoparatiroidismo. Hipocalcemia.
Cardiopat Cardiopat a cong a cong nita.Tronco arterioso. nita.Tronco arterioso.
Fallot. Otras. Fallot. Otras.
Malformaciones oculares. Malformaciones oculares.
Fisura de paladar posterior. Fisura de paladar posterior.
Incompetencia velo Incompetencia velo- -far far ngea ngea
TUPLE1( Reg. Transcripcin)
DGCR2 (Adhesin celular)
GENES
CONTIGUOS
AD AR
LXD
LXR
HERENCIA MONOGENICA O MENDELIANA
Descriptas hasta la fecha alrededor de 4500 enfermedades.
Involucra un solo locus y su producto.
En muchos casos no se conoce el gen ni la funcin de la protena involucrada.
El defecto bsico involucra a gran variedad de productos gnicos: enzimas,
receptores, prot. de transporte, hormonas, factores de transcripcin, etc.
Prevalencia: +/-2% (6% a 8% nios hospitalizados).
25% de las enf. Mendeliana, son aparentes al nacimiento y ms del 90% al
final de la pubertad.
70% disminuida la capacidad reproductiva.
60% disminucin del pronstico de vida.
HERENCIA MENDELIANA
HERENCIA MENDELIANA
HERENCIA MONOGENICA HERENCIA MONOGENICA
PATRONES GENEAL PATRONES GENEAL GICOS MENDELIANOS GICOS MENDELIANOS
Recesiva ligada al X Recesiva ligada al X
Autos Autos mico Dominante mico Dominante Autos Autos mico Recesivo mico Recesivo
Hosp. Dr. Pedro de Elizalde
Dominante ligada al X Dominante ligada al X
(1822-1884)
EJEMPLOS DE TECNICAS DE ESTUDIO DE ADN
Una de las aplicaciones de PCR es el estudio de
microdeleciones.
Esto pude ser aplicado para cromosoma X o Y
PCR
SOUTHERN BLOT
# # # # #
BASICOS:
BASICOS:
Falta de penetrancia o penetrancia incompleta. Falta de penetrancia o penetrancia incompleta.
Enfermedades de inicio tard Enfermedades de inicio tard o. o.
Expresi Expresi n variable: Variaci n variable: Variaci n intra e interfamiliar. n intra e interfamiliar.
Heterogeneidad al Heterogeneidad al lica lica- - Heterogeneidad del locus. Heterogeneidad del locus.
Mutaciones de novo. Mutaciones de novo.
Mosaicismos som Mosaicismos som ticos y/o germinales. ticos y/o germinales.
Anticipaci Anticipaci n: describe la tendencia de ciertas n: describe la tendencia de ciertas
condiciones dominantes a hacerse mas severas condiciones dominantes a hacerse mas severas
en generaciones sucesivas. en generaciones sucesivas.
Mutaci Mutaci n del gen FGFR3 n del gen FGFR3
ACONDROPLASIA
AD
1/15.000
Locus:4p16
Gen: FGFR3
Mutacin ms fr.: G A
en pos.1138. (Gli380Arg)
Ganancia de funcin.
(Dominante negativa).
Acondroplasia
Acondroplasia
Familiar
Mutacin nueva
FGFR3 FGFR3- -variantes al variantes al licas licas
Correlaci Correlaci n genotipo n genotipo- -fenotipo fenotipo
Acondroplasia
Displasia
Tanatofrica
S. de Pfeiffer
AD /AR
2q37 gen PAX3
3q12- gen MITF
13q22- gen EDNRB.
Expresin variable:
S
S
ndrome de
ndrome de
Marfan
Marfan
AD
1/14.000
Locus:15q21
Gen: FBN1
Prot.: Fibrilina
30% mut. nuevas
Compromiso:
-Ocular
-Cardaco
-Esqueltico
(pleiotropismo)
Neurofibromatosis1
Neurofibromatosis1
AD
1/3000
Locus:17q11
Gen: NFM1 (GST)
Prot:
neurofibromina
(freno p21-Via Ras)
50% Penetrancia
Expresin variable
Hipopituitarismo
Aciduria
Glutarica
Sialidosis AOC
MPS
SLO
GM2
(Tay-Sachs)
E. De Krabbe
Leucodistrofia
Homocistinuria
METABOLOPATIAS
Incidencia :1/2500 RNV
10% de las enf. monognicas de la infancia
Ejemplos AR
Glndulas
sudorparas
Pncreas
Plmn
EFQP Fenotipo cl
EFQP Fenotipo cl
sico
sico
Distrofinopat
Distrofinopat
as
as
Son las mutaciones ms frecuentes:
65% en Duchenne y 85% en Becker.
Deleciones del Deleciones del
gen de gen de
distrofina distrofina
Distrofina en
el complejo
de protenas de la
membrana muscular
I Inmunohistoqu nmunohistoqu mica mica
de Distrofina de Distrofina
Normal Duchenne Portadora
X normal X mutado Mosaico X n /X mut.
Western blot de
distrofina de distrofinopatas
Calle 1: Becker; Distrofina reducida pero de
tamao normal
Calle 2: Becker; Distrofina reducida en tamao
y abundancia
Calle 3: Distrofina normal en tamao y cantidad
Calle 4: Duchenne; distrofina casi ausente
Calle 5: Duchenne con Distrofina severamente
reducida en abundancia
Fenotipo en mujeres
Fenotipo en mujeres
Cara larga y mentn grande
Paladar alto y angosto
El fenotipo es mas leve y variable que en los varones
SINDROME DE
SINDROME DE
FRAGILIDAD DEL X
FRAGILIDAD DEL X
Historia familiar Historia familiar
compatible con compatible con
herencia ligada al X herencia ligada al X
Talla y per Talla y per metro metro
cef cef lico en percentilo lico en percentilo
50 o mas 50 o mas
Orejas largas Orejas largas
Orejas prominentes Orejas prominentes
Cara larga Cara larga
Paladar alto Paladar alto
Callos en manos Callos en manos
Hiperlaxitud articular Hiperlaxitud articular
Depresi Depresi n del tercio n del tercio
inferior esternal inferior esternal
Macrorquidismo Macrorquidismo
Pobre contacto visual Pobre contacto visual
Hiperactividad Hiperactividad
Estereotipias varias Estereotipias varias
Auto agresiones (otras) Auto agresiones (otras)
Trastornos del lenguaje Trastornos del lenguaje
Retardo mental variable Retardo mental variable
Hiperlaxitud articular Prolapso mitral macroorquidismo
Cara larga
Per.Cef. N >
Mantn grande
Orejas grandes
Gen FMR1 con repet. del triplete CGG en regi Gen FMR1 con repet. del triplete CGG en regi n 5 n 5 no no
traducida del ex traducida del ex n 1 n 1
La persona normal tiene entre 5 y 58 CGG repeticiones y la regin no est metilada.
En Las personas portadoras con expansin de entre 59 y 200 copias la regin permanece
no metilada y el gen es expresado.
En pacientes con sindrome fragil X, la repeticin se ha expandido mas y se metila de novo.
Esta metilacin se extiende a la regin del promotor de FMR1 l (marcada por la flecha curva)
y silencia la trascripcin.
Normal 5-58 CGG
59-200 CGG
>200 CGG

Cromos
Cromos
mica.
mica.

Mendeliana o monog
Mendeliana o monog
nica.
nica.

Multifactorial o
Multifactorial o
Compleja.
Compleja.

No tradicional.
No tradicional.
HERENCIA
MULTIFACTORIAL o
COMPLEJA
Distrofia Distrofia
Muscular Muscular
comunes comunes
Accidente Accidente
EN LA ETIOLOGIA
SNPs (Snips)
Variacin de base nica,
donde ambas formas son
relativamente frecuentes.
Alelo 1 GATCA
Alelo 2 GAGCA...
Frecuencia= ~ 1/600 800
bases (~ 3 x 10
6
/genoma).
VARIACION GENOMICA
HERENCIA MULTIFACTORIAL o
COMPLEJA
Es el mecanismo de produccin ms frecuente en la determinacin de las
enfermedades comunes del adulto y de los defectos congnitos aislados.
Es la base de la respuesta individual a frmacos.
Refiere a la interaccin de factores medioambientales actuando sobre un
fondo de susceptibilidad gentica para la produccin de un fenotipo
determinado.
Determina agregacin familiar sin ajustarse a patrones mendelianos.
Su estudio tendr alto impacto mdico tanto a nivel individual como
poblacional.
Ejemplos de trastornos con
Herencia Multifactorial o Compleja
Defectos congnitos
aislados
DCTN
Cardiopatas congnitas
FLAP
Luxacin congnita de cadera
Estenosis pilrica
Pie equino varo
Hipospadias
Megacolon congnito
Enfermedades comunes
del adulto y nios
Hipertensin arterial
Enfermedad coronaria
Diabetes
Esquizofrenia
Autismo
Epilepsia
RM leve
Obesidad
Cncer
HERENCIA MULTIFACTORIAL O COMPLEJA
CARACTERISTICAS DE LA BASE POLIGENICA
Varios (pero no un nmero
ilimitado) loci estn involucrados en
la produccin del fenotipo.
No hay dominancia ni recesividad.
Actan en forma aditiva (+/-) entre
s para la produccin del rasgo.
La susceptibilidad est
determinada por la combinacin
particular de estos genes en cada
individuo.
El medioambiente interacta con el
genotipo para producir el fenotipo.
Caractersticas de la herencia
multifactorial o compleja
El riesgo de repetici El riesgo de repetici n decrece a medida que se n decrece a medida que se
aleja el grado de parentesco con el afectado. aleja el grado de parentesco con el afectado.
A mayor severidad del defecto mayor riesgo de A mayor severidad del defecto mayor riesgo de
recurrencia. recurrencia.
Cuanto m Cuanto m s afectados hay en una familia mayor es s afectados hay en una familia mayor es
el riesgo de recurrencia. el riesgo de recurrencia.
En algunas patolog En algunas patolog as el riesgo de recurrencia var as el riesgo de recurrencia var a a
seg seg n el sexo del afectado. n el sexo del afectado.
El riesgo es mayor para los parientes de pacientes El riesgo es mayor para los parientes de pacientes
del sexo menos susceptible. del sexo menos susceptible.
RM LEVE o FAMILIAR
TIPOS DE DEFECTOS DE CIERRE DEL
TUBO NEURAL
Luxaci
Luxaci
n de Cadera
n de Cadera
LA VARIACION GENOMICA
CONFIERE LA INDIVIDUALIDAD
Determina susceptibilidad o Determina susceptibilidad o
resistencia a las enfermedades resistencia a las enfermedades
comunes. comunes.
Influencia la respuesta al Influencia la respuesta al
tratamiento farmacol tratamiento farmacol gico. gico.
El hecho de que la poblaci El hecho de que la poblaci n n
sea gen sea gen ticamente heterog ticamente heterog nea nea
representa nuevos cambios representa nuevos cambios
para las aplicaciones m para las aplicaciones m dicas. dicas.
Si portamos un particular set de SNPs podemos estar predispuestos
a uno u otro de los defectos comunes con un componente gentico tales como
diabetes, cardiopatias congnitas, asma o cncer.
DETERMINANTES GENETICOS DE
RESPUESTA A DROGAS
Herencia multifactorial con base polig Herencia multifactorial con base polig nica. nica.
El El efecto de una droga est efecto de una droga est determinado por la determinado por la
Interacci Interacci n de m n de m ltiples factores, entre ellos los ltiples factores, entre ellos los
productos g productos g nicos con acci nicos con acci n en la farmacocin n en la farmacocin tica y tica y
farmacodin farmacodin mica de la misma. mica de la misma.
Incluyen genes codificantes para: Incluyen genes codificantes para:
Enzimas metabolizadoras (Flia P Enzimas metabolizadoras (Flia P
450) 450)
Blancos moleculares (receptores) Blancos moleculares (receptores)
Disponibilidad (glicoprote Disponibilidad (glicoprote na na P) P)
Otros efectos (canales i Otros efectos (canales i nicos). nicos).
Estudiados mayoritariamente por SNPs. Estudiados mayoritariamente por SNPs.
Factores teratognicos
El 7% de los defectos congnitos son
causados por teratgenos .
Alcoholismo materno : no hay umbral
Ac. Retinoico:
Isotretinona: suspender 1 mes antes
Acitretin: suspender 2 aos antes
Etretinato: suspender 4 aos antes
Vit.A: umbral 10.000 U / da
Enfermedades maternas: infecciosas,
DBT, lupus, fenilcetonuria no tratada.
Hipertermia
Rad. ionizante: umbral de 5a 10 cGy
CONSULTAR !
Aminopterina Valproato
Alcohol
Hidantona
Proceso de comunicacin sobre los
problemas humanos asociados a la
ocurrencia o recurrencia de un
trastorno gentico.
Encuadre diagnstico.
Forma de herencia y riesgo familiar.
Curso de accin ms apropiado.
Toma de decisiones en forma informada.
Marco tico: Privacidad-Confidencialidad.
Autonoma-Equidad-Voluntariedad.
FUNDAMENTOS DEL
ASESORAMIENTO GENTICO
Hospital Elizalde
HERENCIA NO TRADICIONAL
Expansin gnica
Herencia mitocondrial.
Impronta genmica.
EJEMPLOS DE
ENFERMEDADES AD
POR
EXPANSION GENICA
Corea de
Corea de
Huntington
Huntington
AD
1/20.000
Locus: 4p16.3
Gen: HTT
Prot.:Huntingtina
Edad de comienzo variable
2a-80a (30a-50a).
Anticipacin por expansin
gnica triplete CAG
intragnico.
Prdida neuronal por
citotoxicidad de residuos
de poliglutamina.
Penetrancia completa.
DISTROFIA MIOTONICA
DISTROFIA MIOTONICA
AD.
1/20.000 (1/1000).
Locus:19q13.
Gen:DMPK.
Expansin de triplete
CTG en reg.3( N:5-27)
Expresin Variable.
Multisistnica.
ENFERMEDAD DE STEINERT
ENFERMEDAD DE STEINERT
-
-
AD
AD
FENOMENO DE ANTICIPACION POR EXPANSION
EJEMPLOS DE EXPANSION GENICA
La mayora de las enfermedades
descriptas hasta la fecha
por expansin son AD
ATAXIAS
ESPINO- CEREBELOSAS
Patrn de herencia no mendeliano de lnea materna.
Mutaciones en el ADN mitocondrial producen un
significativo nmero de enfermedades genticas.
Genoma mitocondrial: Pequeo y altamente mutable
en relacin al ADN genmico.
Enfermedades mitocondriales poseen dos
caractersticas inusuales: a) herencia por lnea materna.
b) heteroplasmia
Sistemas Com
Sistemas Com
nmente Afectados
nmente Afectados
en las enfermedades
en las enfermedades
Mitocondriales
Mitocondriales
Sistema Nervioso Sistema Nervioso
Convulsiones, temblores Convulsiones, temblores
Retardo en el desarrollo Retardo en el desarrollo
Sordera, demencia Sordera, demencia
ACV antes de los 40 a ACV antes de los 40 a os os
Neuropat Neuropat a perif a perif rica rica
Coraz Coraz n n
Bloqueo auriculoventricular Bloqueo auriculoventricular
H H gado gado
Falla hep Falla hep tica tica
(en lactantes con depleci (en lactantes con depleci n n
del DNA mitocondrial del DNA mitocondrial
Ri Ri ones ones
S S ndrome de Fanconi ndrome de Fanconi
Ojos Ojos
Ptosis, oftalmoplej Ptosis, oftalmoplej a externa, a externa,
retinitis pigmentosa retinitis pigmentosa
M M sculo esquel sculo esquel tico tico
Debilidad muscular, miopat Debilidad muscular, miopat a a
Intolerancia al ejercicio Intolerancia al ejercicio
Calambres Calambres
Tracto digestivo Tracto digestivo
Reflujo,vomitos, Reflujo,vomitos,
Diarrea cr Diarrea cr nica, nica,
Obstrucci Obstrucci n intestinal n intestinal
P P ncreas ncreas
Diabetes Diabetes
S
S
ndrome de Kearns
ndrome de Kearns
-
-
Sayre
Sayre
Sordera Sordera
Atrofia Atrofia ptica ptica
Retinitis pigmentosa Retinitis pigmentosa
Par Par lisis de la mirada lisis de la mirada
Ptosis palpebral Ptosis palpebral
Acidosis tubular renal Acidosis tubular renal
Hipocalcemia Hipocalcemia
Hipoparatiroidismo Hipoparatiroidismo
Miopat Miopat a a
Osteoporosis Osteoporosis
Displasia esquel Displasia esquel tica tica
Todd 15
Episodios tipo ACV
Convulsiones
Cefaleas
Vmitos
Parlisis parcial
Mandy 18
Sordera
Episodios tipo ACV
Debilidad muscular
Convulsiones
demencia
Madre sin sntomas pequeo nde mitocondrias contribucin contribucin posible
o sntomas moderados maternas, seleccionadas materna paterna descendencia
al azar van a cada vulo
IMPRONTA
GENOMICA
EJEMPLOS DE IMPRONTA GENOMICA EJEMPLOS DE IMPRONTA GENOMICA
SINDROME DE PRADER WILLI Y ANGELMAN SINDROME DE PRADER WILLI Y ANGELMAN
(microdeleci (microdeleci n 15q11 n 15q11 q13 / DUP) q13 / DUP)
1/15000 RNV
Hipotona con succin pobre en
el neonato.
RM, T. Psiquitricos.
Obesidad.
Hipogenitalismo.
70% Del 15q11-q13 Paterno.
28 % Disoma Uniparental Mat.
2% Mutacin gnica
1/15000 RNV
Microbraquicefalia
Sonrisa inmotivada
RM prof.
Convulsiones
Ataxia
70% Del 15q11-q13 Materna
4% Disomia Uniparental Pat.
16% Mutacion gnica
SINDROMES DE
PRADER WILLI Y ANGELMAN
Anlisis de metilacin: ejemplo
Regin materna del gen
normal. El DNA es
metilado y entonces
no es digerido
Regin paterna del gen
normal. El DNA esta
no metilado y
entonces es
digerido en dos
pequeos
fragmentos
Anormal
Alfredo tiene solamente un
patrn de metilacin
caracterstico de la
regin materna del gen.
Alfredo no tiene una
regin paterna normal
del gen
El diagnstico de sndrome
de Prader Willi se
confirma
Normal Alfredo
Southern Blot mostrando los
segmentos de DNA
GRACIAS!
CASO IV
MARIA
Htal Pedro de Elizalde
MARIA 4 Aos
En control peditrico,
nacida con MMC
ANTECEDENTES:
Emb: se detecta por ecografa
DCTN en 2 trimestre.
Parto: cesrea a trmino.
PN: 2950gr. Apgar 7/10 PC: 35cm (Pc:50) Talla:47cm (-2DS)
Operada MMC lumbosacro
a los dos dias de vida.
Ex. Fsico:
CC:48 cm( Pc:10) Talla: 90 cm (-2.5DS)
Sinofris, distopa de cantos, ojos azul
intenso.
Paraparesia de m. inferiores.
Compromiso urinario por vejiga
neurognica.
Sostn ceflico : 2 meses
Sentada sola al ao.
Lenguaje escaso.
TAC cerebral con leve
dilatacin ventricular no evolutiva.
2m 5a
Antecedentes Familiares
hipoacusia
MARIA
30 a
28 a
Heterocromia
de iris
1) Indica continuar con el seguimiento
especfico por MMC y controles peditricos
habituales sin ms indicaciones.
Evaluacin insuficiente.
2) Indica cariotipo para descartar trastorno familiar.
No todos los trast. fliares. son de causa cromosmica.
Evaluacin insuficiente.
3) Desestima trastorno familiar ya que se refieren
antecedentes diferentes en cada caso.
No toma en cuenta posible expresividad variable
y pleiotropismo gnico.
4) Considerando el conjunto de antecedentes
sospecha un cuadro sindrmico familiar que
puede incluir el MMC y decide ampliar estudios
efectuando evaluacin auditiva entre otros.
CORRECTA
5) Por tratarse de un DCTN de causa multifactorial
indica los controles adecuados y recomienda
cobertura con ac.flico para disminuir riesgos en prox. gestas.
Enfoque diagnstico incorrecto. Evaluacin insuficiente.
Frente al caso, usted :
SINDROME DE
SINDROME DE
WAARDENBURG
WAARDENBURG
AD /AR
2q37 gen PAX3
3q12- gen MITF
13q22- gen EDNRB.
Expresin variable:
Waardenburg Tipo I (AD)
Mechn blanco
Heterocroma de iris
Distopa de cantos
Hipoacusia neurosensorial
Megacolon aganglionar
DCTN
Cardiopata
Manchas hipocrmicas
Anomalas mayores
Implican dao significativo en la funcin de un
rgano y / o con importancia cosmtica.
INCIDENCIA: 3%- 4%.
AISLADAS (Mayora multifactoriales)
MULTIPLES
Ciertas malformaciones tienen fuerte asociacin con
cuadros sindrmicos:
DCC:10-20% / Microtia bilateral: 50% / FAP:33%
Anoftalma Microtia
Hipertelorismo
Punta nasal bifida
FAP
La presencia de anomalas
menores y/o mayores
implica la necesidad de pesquisar otras
posibles anomalas para
un correcto enfoque diagnstico,
tratamiento oportuno
y asesoramiento familiar adecuado
RECORDAR
Causas de Defectos Congnitos
Multifactorial 20 %
Simple gen 7.5 %
Cromosmicas 6%
Infeccin 2-3%
Diabetes materna-1.5 %
Medicacin materna 1-2 %.
Desconocida - >50 %
ABORDAJE CLINICO Genealoga
Embarazo
Parto y evolucin
Anamnesis
detallada
Examen fsico
minucioso
Estudios
complementarios
Interdisciplina Integracin
diagnstica
Asesoramiento
gentico
Seguimiento,
Tratamiento
Prevencin 2aria.
GRACIAS!
TRASTORNOS GENETICOS
FENOTIPO CLINICO
CRITERIOS DE SOSPECHA
ANOMALIAS MORFOLOGICAS
SIGNOS FUNCIONALES
ANTECEDENTES FAMILIARES
.LA DUDA
ANOMALIAS
MORFOLOGICAS
Anomal
Anomal
as morfol
as morfol
gicas
gicas
Anomal Anomal as mayores/ menores as mayores/ menores
Unicas o M Unicas o M ltiples ltiples
Fenotipo peculiar Fenotipo peculiar
Ex. Fsico detallado! y
bsqueda anom.internas!
Pautas antropomtricas
Mediciones !
Variantes normales
Variantes normales
Sin significado cosmtico ni funcional
Implicancia nula en la vida del individuo
Sindactilia cutnea
entre 2y tercer dedo
Tubrculo de Darwin
Pliegue palmar transverso
Mancha monglica
PREVALENCIA: ms del 4% de la poblacin
Anomal
Anomal
as menores
as menores
Sin significado funcional ni cosmtico serio.
Implicancia muy leve o nula en la vida.
PREVALENCIA: 4% o menos de la poblacin.
Oreja simple
Orejas protrudas Nevus Flameus
Oblicuidad
mongoloide
Pliegues epicnticos
Significado de las anomalas
morfolgicas menores
En s mismas no tienen importancia funcional ni cosmtica
seria pero la presencia de dos o ms obliga a pesquisar
otras anomala menores y mayores.
Relacin de anomalas menores y mayores en el RN:
Anomala menor Anomala mayor
Una : 14%.................................. No aumento
Dos: 0.8%. ................................. 11%
Tres o mas: 0.5%...................... 26% (series hasta 90%)
Anomal
Anomal
as mayores
as mayores
Implican dao significativo en la funcin de un
rgano y / o con importancia cosmtica.
INCIDENCIA: 3%- 4%.
AISLADAS (Mayora multifactoriales)
MULTIPLES
Ciertas malformaciones tienen fuerte asociacin con
cuadros sindrmicos:
DCC:10-20% / Microtia bilateral: 50% / FAP:33%
Anoftalma Microtia
Hipertelorismo
Punta nasal bifida
FAP
La presencia de anomalas
menores y/o mayores
implica la necesidad de pesquisar otras
posibles anomalas para
un correcto enfoque diagnstico,
tratamiento oportuno
y asesoramiento familiar adecuado
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