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ENCYCLOPÉDIE MÉDICO-CHIRURGICALE 13-006-D-20

© Elsevier, Paris

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H Rochant

Anémies hémolytiques auto-immunes

R é s u m é. Connues depuis le début du siècle, les anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI) sont le premier modèle apportant la preuve chez l’homme du mécanisme auto-immun d’une maladie médiée par des autoanticorps. Malgré la variabilité des signes cliniques, le diagnostic ne souffre pas de difficulté depuis la disponibilité de l’examen de laboratoire populaire qu’est le test de Coombs. L’optimum thermique de l’activité et la nature de l’autoanticorps impriment leur marque au tableau clinique, faisant distinguer clairement les AHAI « chaudes » des AHAI « froides » cryopathiques plus rares. Dans plus de la moitié des cas, une autre maladie est associée à l’AHAI. Plus qu’une cause, elle en fait le lit par la dysrégulation du système immunitaire qui la caractérise, qu’il s’agisse d’une maladie auto-immune systémique, d’une hémopathie lymphoïde maligne ou d’un déficit immunitaire primitif ou acquis. Certaines infections, des médicaments peuvent être responsables d’AHAI aiguës réversibles. L’accent est mis sur les aspects cliniques des AHAI et leurs liens avec les maladies associées. Toutes les modalités thérapeutiques sont passées en revue y compris les tentatives les plus récentes, montrant qu’aucun progrès décisif n’est venu bouleverser les schémas thérapeutiques bien rodés depuis des années. Certaines formes résistent encore aux traitements malgré la vigueur de l’escalade thérapeutique, expliquant les décès encore dus à l’AHAI. Des efforts sont encore à faire pour trouver des méthodes plus rationnelles de rétablissement de l’état normal de tolérance vis-à-vis des autoantigènes érythrocytaires en supprimant par immunomodulation la production des autoanticorps pathogènes.

© 1999, Elsevier, Paris.

Historique

Les premières descriptions de la maladie sont françaises [168] . De nombreux cas cliniques sont ensuite décrits un peu partout, insistant sur le caractère non héréditaire de l’anémie hémolytique, mais le mécanisme immunologique de l’hémolyse n’est pas soupçonné. En 1938, Dameshek et Schwartz énoncent le postulat surprenant de la responsabilité probable d’hémolysines anormales dans le déclenchement des anémies hémolytiques acquises aiguës [34] . Leur revue de 1940 fait le point de la question en reprenant toute la littérature antérieure sur 95 pages et 380 références [35] . Mais l’incapacité de démontrer la présence de ces hémolysines, faute de techniques adéquates, suscite la réserve sinon le scepticisme de leurs contemporains. La découverte du test à l’antiglobuline [29] et l’application de ce test aux malades atteints d’anémie hémolytique vont définitivement leur donner raison en démontrant le rôle des anticorps dans la physiopathologie de la maladie [16] . La présence d’anticorps « incomplets » fixés sur les globules rouges devient alors le signe pathognomonique de l’AHAI [119] . Cependant, la notion d’auto-immunité n’est pas facile à accepter par le monde transfusionnel confronté aux anticorps de l’allo-immunisation post-transfusionnelle et de la maladie hémolytique du nouveau-né. Mais quand Weiner apporte la preuve de la présence d’un anticorps anti-e chez un patient de groupe CDe/CDe, la cause est entendue. L’extension des connaissances se développe ensuite au fur et à mesure de l’évolution des techniques. Du point de vue thérapeutique, l’avènement de la corticothérapie a complètement changé l’évolution de la maladie [33] . L’effet bénéfique de la

Henri Rochant : Professeur, service d’hématologie clinique, hôpital Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil cedex, France.

94010 Créteil cedex, France. splénectomie était déjà connu depuis longtemps, mais les

splénectomie était déjà connu depuis longtemps, mais les complications septiques, parfois fulminantes, après la splénectomie la rendaient redoutable. Les immunosuppresseurs sont venus par la suite compléter la panoplie des traitements [138] . Il existe, depuis 30 ans, une certaine stagnation dans l’élaboration de nouvelles modalités thérapeutiques.

Définition

Les AHAI sont définies par la médiation immunologique de la destruction globulaire, liée à la fixation d’autoanticorps à la surface des hématies sur des antigènes de haute fréquence. Cette fixation immune enclenche en cascade une série de réactions aboutissant soit à la lyse directe des cellules dans la circulation même (hémolyse intravasculaire), soit à leur phagocytose par le système macrophagique (hémolyse extravasculaire ou tissulaire). Les fractions du complément sont souvent mises en jeu dans le mécanisme de l’hémolyse immune. Le terme d’AHAI devrait, stricto sensu, ne s’appliquer qu’aux états associant une anémie, des signes d’hémolyse et la présence démontrée d’autoanticorps antiérythrocytaires. Cette définition est trop stricte car l’hémolyse peut être compensée sans anémie apparente, l’autoanticorps peut être difficile à mettre en évidence, sans pour autant justifier l’élimination du diagnostic. À l’inverse, l’existence isolée d’un test de Coombs positif ou d’un autoanticorps sérique peut se voir chez des sujets normaux.

Épidémiologie

L’incidence annuelle est à peu près la même dans les différents pays :

1/75 000 au Danemark, 1/80 000 aux États-Unis [119] , 2,6 pour 100 000 habitants par an en Suède. En Angleterre l’incidence est inférieure à 2 pour 100 000 habitants avant l’âge de 40 ans et s’élève à 2 pour 100 000 à 70 ans [148] . Les enfants comme les adultes peuvent être atteints, depuis les premiers mois de la vie jusqu’à plus de 80 ans [31, 119] , mais les formes idiopathiques sont plus

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ANÉMIES HÉMOLYTIQUES AUTO-IMMUNES

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volontiers l’apanage des sujets jeunes entre 15 et 30 ans, les formes secondaires se voient plus volontiers chez les sujets âgés [119] . Comme pour d’autres maladies auto-immunes, on observe une prédominance féminine avec un ratio femmes/hommes d’environ 60/100 [31, 119] .

Classification

En raison de la grande variabilité desAHAI, il est habituel de les classer selon trois axes.

Classification immunoclinique

Elle est plus fondée sur l’activité thermique de l’autoanticorps en cause que sur sa classe immunochimique. On parle de l’autoanticorps responsable par commodité, car en réalité les anticorps sont le plus souvent multiples, polyclonaux même s’ils ont une spécifité apparemment unique [46] . L’exception à cette règle est la maladie des agglutinines « froides » où l’anticorps responsable est une immunoglobuline (Ig) monoclonale.

Classification habituelle

On distingue donc les AHAI « chaudes » et les AHAI « froides » dites aussi

« cryopathiques ». Cette distinction revêt autant un intérêt clinique que

biologique, chacune de ces deux grandes variétés possède un tableau clinique et un traitement qui leur sont propres. En règle générale, les AHAI « chaudes » sont dues à des autoanticorps de nature immunoglobuline G (IgG), non agglutinants désignés comme incomplets pour cette raison. Ils sont actifs à 37 °C in vitro comme in vivo et décelables par le test de Coombs direct [31, 116, 119] . Les AHAI « froides » sont dues généralement à des autoanticorps de nature IgM agglutinant les hématies à basse température, de manière optimale à 4 °C en milieu salin. Ces agglutinines « froides » ont la propriété de fixer et d’activer le complément après leur liaison à leur récepteur antigénique. À 37 °C et pratiquement au- dessus de 20 à 25 °C, les agglutinines « froides » perdent leur pouvoir agglutinant par désunion liée à la rupture de la configuration optimale de la liaison antigène-anticorps, ne laissant derrière elles que des fractions généralement inactivées du complément. Si bien que le test de Coombs est également positif mais seulement avec une antiglobuline reconnaissant le complément. Les agglutinines « froides » sont dosées dans le sérum : leur titre est généralement élevé, supérieur au 1/1 000 [116, 119] .

Exceptions et cas particuliers

Un certain nombre d’exceptions contrecarrent cette classification immunologique par trop tranchée :

– les autoanticorps « chauds » de nature IgA peuvent être responsables du

même tableau clinique que celui des AHAI « chaudes » à IgG [151] ;

– l’hémoglobinurie paroxystique a frigore (HPF) est due à un autoanticorps

IgG qui se fixe à froid mais qui n’active le complément qu’à chaud, d’où le terme d’hémolysine biphasique donné à cet anticorps [39] . Cette variété est

moins rare qu’on ne le pensait surtout chez l’enfant [108] ;

– il existe des variétés « mixtes » résultant de la présence simultanée

d’autoanticorps « chauds » IgG et d’autoanticorps « froids » IgM [96, 116, 142, 160] .

La définition de cette catégorie n’est pas uniforme, car elle englobe pour certains les cas associant une IgG « chaude » et du complément, pour d’autres

l’association d’IgG « chaudes » et d’hémolysines incomplètes [46] , pour d’autres encore plus stricts l’association d’IgG « chaudes » et d’agglutinines

« froides » pathologiques [116] ;

– la variété la plus redoutable, heureusement très rare, est l’AHAI à IgM

« chaudes ». L’autoanticorps IgM a une large amplitude thermique et

agglutine les hématies à 37 °C. Le titre d’agglutinines « froides » sériques est faible avoisinant les valeurs normales (1/8 à 1/64) [54, 136, 141, 148] ;

– les rares agglutinines « froides » de nature IgA n’activent pas le

complément et ne sont pas responsables d’hémolyse, mais seulement de manifestations périphériques cutanées déclenchées par le froid [120, 127] .

Classification étiologique

Selon le contexte dans lequel survient l’AHAI, on distingue les formes associées à une maladie sous-jacente ou déclenchée par un agent étiologique, et les formes « idiopathiques » où l’AHAI constitue la manifestation unique de la maladie.

– Parmi les AHAI « chaudes », la fréquence des formes idiopathiques est en

moyenne de 45 % [46] , mais elle varie selon les auteurs [31, 119, 148] . La proportion

des formes associées augmente en fait avec l’âge, si l’on suit régulièrement les malades pendant plusieurs années.

– Parmi les AHAI « froides », la fréquence des formes idiopathiques ou

maladies chroniques des agglutinines « froides » est aussi d’environ 45 % [31] .

Cependant, l’immunophénotypage par cytométrie de flux montre qu’il existe dans presque tous ces cas dits « idiopathiques » une population B monoclonale circulante.

Classification évolutive

On distingue enfin les formes aiguës et les formes chroniques.

– Les formes aiguës débutent brusquement, se traduisent généralement par

un tableau d’hémolyse intravasculaire dont la sévérité peut mettre en jeu le pronostic vital, mais elles sont heureusement transitoires, évoluant en

quelques semaines vers la guérison définitive. Elles peuvent cependant rechuter sous le même aspect et préluder à une forme chronique à poussées récidivantes.

– Les formes chroniques durent, par définition, plusieurs mois et en général

plusieurs années, répondant plus ou moins complètement aux traitements. L’hémolyse persiste souvent compensée, intermittente ou continue de faible intensité. Ces formes chroniques se soldent rarement par une guérison définitive, tant que le processus responsable des phénomènes d’auto- immunité n’a pas été supprimé.

Mécanismes de l’hémolyse auto-immune

Autoanticorps « chauds »

La fixation de l’anticorps sur la membrane globulaire n’entraîne pas directement la lyse des cellules. La destruction cellulaire passe obligatoirement par la médiation soit de l’activation du complément, soit de l’adhérence immune aux récepteurs Fc des cellules phagocytaires, soit par les deux mécanismes combinés.

Adhérence opsonique et phagocytose des hématies

La majorité des autoanticorps « chauds » ont la propriété, une fois activés par leur fixation sur leur cible antigénique, d’adhérer par leur fragment Fc à des récepteurs spécifiques situés sur la membrane plasmatique des monocytes et des macrophages. Il existe quatre types de récepteurs pour les IgG [46] . Le récepteur Fc RI a une haute affinité pour les IgG monomériques plus pour les IgG3 et les IgG1 que pour les IgG4 et les IgG2. L’interféron gamma (IFNγ) induit sa synthèse sur les polynucléaires. Le récepteur Fc RII n’a d’affinité que pour les IgG dimériques. On le trouve aussi sur les lymphocytes B et sur les plaquettes. Le récepteur Fc RIIIa ne se lie pas à 37 °C, mais seulement à 4 °C. Enfin, le récepteur Fc RIIIb présent sur les neutrophiles se lie aux IgG dimériques, surtout aux IgG3. Il est responsable du polymorphisme NA (neutrophil antigen) des polynucléaires. Les globules rouges sensibilisés par les IgG complexés se lient aux récepteurs Fc RII et Fc RIIIb des macrophages, ce qui déclenche leur phagocytose. Le récepteur Fc RI est bloqué en permanence par les IgG libres dans le plasma et dans les fluides tissulaires et ne serait donc pas impliqué dans l’adhérence opsonique des globules rouges sensibilisés. En fait, il est probable que l’adhérence des cellules opsonisées aux récepteurs Fc RII et Fc RIII déloge les IgG libres de leur récepteur Fc RI situé à proximité, le rendant disponible pour l’adhérence et le déclenchement de la phagocytose. L’organe électif de la destruction globulaire des globules rouges sensibilisés par les IgG est la rate, où les cellules sont arrêtées dans les cordons de Billroth et phagocytées par les macrophages [102] . La sous-classe des IgG ainsi que leur densité sur la surface des hématies influencent beaucoup la clairance des cellules [157] . Pour obtenir la même clairance d’hématies recouvertes par 100 molécules d’IgG3 par cellule, il faut 10 000 molécules d’IgG1 par cellule [169] . Ces faits ont été confirmés dans le cas des AHAI [175] . Il existe également sur les cellules du système phagocytaire des récepteurs pour le complément. Le récepteur CR1 se lie aux fractions C3b et C4b et plus faiblement à C3bi. Le récepteur CR3 qui se lie surtout à C3bi et aussi à C3dg semble être l’acteur principal de l’adhérence immune des globules rouges sensibilisés par le complément. Le récepteur CR2 n’existe que sur les lymphocytes B et se lie à C3dg. Le récepteur CR4 est présent sur les neutrophiles et se lie aussi à C3dg [130] . L’organe électif de séquestration des hématies sensibilisées par C3 est le foie où la phagocytose a lieu dans les cellules de Kupffer [102] . Lorsque les globules rouges sont sensibilisés à la fois par des IgG et du complément, les deux agissent de concert pour augmenter la séquestration et la phagocytose des globules rouges [135] . Si la rate est le lieu de séquestration préférentiel des hématies sensibilisées par des IgG, le foie peut aussi y contribuer lorsque la densité d’autoanticorps IgG augmente ou si les IgG sont associées au complément [130] . On sait aussi aujourd’hui qu’il existe, sur les cellules phagocytaires, des récepteurs pour les IgA [140] , dévoilant ainsi le mécanisme des AHAI à IgA. Généralement, le déclenchement par l’adhérence aux macrophages entraîne la phagocytose des globules rouges en entier, mais parfois la phagocytose ne

Hématologie

ANÉMIES HÉMOLYTIQUES AUTO-IMMUNES

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concerne qu’une partie des globules rouges, laissant échapper un fragment de cellule qui, du fait de l’excès de membrane prend une forme sphérique. Ces microsphérocytes, plus rigides que des hématies normales, sont libérés dans la circulation mais repris et détruits au fur et à mesure de leurs passages itératifs dans la rate.

Cytotoxicité directe

Outre leur activité phagocytaire, les monocytes peuvent lyser les cellules sensibilisées par un mécanisme de cytotoxicité directe indépendante de la phagocytose [79] .

Cytotoxicité dépendant des anticorps

L’ADCC (antibody dependant cell mediated cytotoxicity) est peut-être aussi une autre modalité de destruction globulaire par les cellules NK (natural killer). Les cellules NK ont des récepteurs spécifiques pour les IgG Fc et pourraient, selon certains, jouer un rôle important in vivo dans les AHAI [78] .

Tests de l’activité phagocytaire

On a tenté de corréler la mesure de l’activité phagocytaire des monocytes des patients et la sévérité de l’hémolyse par des tests cellulaires in vitro [174] . Les résultats montrent une certaine corrélation entre la sévérité de l’hémolyse et le test, à condition d’en baliser la technique de manière stricte. Ce test est parfois plus sensible que le test de Coombs, puisqu’il est souvent positif dans les AHAI à test de Coombs négatif [52] .

Agglutinines « froides »

Le caractère pathogène des agglutinines « froides » est plus lié à leur amplitude thermique de réaction qu’à leur titre. Lorsque l’amplitude thermique de l’agglutinine « froide » est basse, l’hémolyse ne survient qu’en cas de refroidissement conséquent. Leur pouvoir agglutinant à froid explique que l’agglutination des globules rouges peut se produire directement in vivo dans les petits vaisseaux superficiels des extrémités où la température peut descendre à 28-31 °C en fonction de la température ambiante. L’agglutination des globules rouges entraîne un engorgement des petits vaisseaux et des signes d’acrocyanose. Si l’obturation des vaisseaux se prolonge, l’ischémie peut conduire à la nécrose des extrémités. Les agglutinines « froides » IgA qui ne fixent pas le complément ne sont responsables que de ces signes vasculaires. Les agglutinines « froides » IgM sont capables de fixer le complément, et c’est par l’intermédiaire du complément que l’hémolyse se développe. L’activation du C’ se fait de manière optimale entre 20 et 25 °C, mais se produit également à 37 °C lorsque l’agglutinine « froide » a une amplitude thermique large [136] . L’agglutination n’est pas nécessaire à l’activation du complément, qui se déclenche du seul fait de la réaction antigène-anticorps. Une fois activées, les fractions du complément restent solidement fixées sur les globules rouges, alors que l’agglutinine « froide » se détache aisément de son support dès que la température s’élève, ce qui se produit quand les globules rouges retournent dans la circulation profonde. Les agglutinines « froides » ainsi libérées ont la capacité de se fixer sur de nouveaux globules rouges à basse température. L’activité hémolysante du C’ se déroule selon deux mécanismes : la lyse directe des globules rouges, l’adhérence opsonisante aux macrophages hépatiques et spléniques. Ces deux mécanismes opèrent probablement chez le même patient. L’hémolyse directe intravasculaire nécessite l’activation de proche en proche de tous les facteurs de C1 à C9 du complément qui se déroule à la surface des globules rouges. L’activation complète jusqu’à son terme de la cascade du complément est cependant rare, la plupart du temps, la présence d’inhibiteurs sériques stoppe l’activation aux premières étapes, ne laissant sur la surface que les fragments C3b/C3bi et C4b. Les macrophages surtout hépatiques et, à un moindre degré, spléniques phagocytent activement les globules rouges sensibilisés grâce à leurs récepteurs pour le C3b et le C4b [43, 72, 91] . La discrétion de l’hémolyse dans la maladie chronique des agglutinines « froides » (MCAF) s’explique par le fait, bien mis en évidence par des études isotopiques, que les globules rouges sont en fait recouverts de fragments C3dg inactifs qui n’ont pas d’affinité pour les récepteurs macrophagiques, ce qui empêche l’adhérence opsonisante sur les macrophages et permet aux cellules de circuler librement. Leur sensibilisation est cependant bien reconnue par le test de Coombs spécifique anti-C3dg. L’inactivation de C3b et C3bi se fait grâce à l’action des inhibiteurs naturels du C’, le facteur I agissant de concert avec le facteur H sur les récepteurs CRI. Les globules rouges sont même ensuite protégés par le fait que les sites de fixation du C déjà occupés empêchent la capture d’autres molécules d’IgM et de complément. Il existe sur les globules rouges normaux des protéines qui les protègent du complément autologue (CD55, CD59) grâce à leur pouvoir inhibiteur sur la formation de C3, C5, C9, et du complexe d’attaque membranaire C5b-9.

Contrairement à la MCAF, l’hémolyse aiguë observée dans l’HPF est souvent intense et brutale, avec hémolyse intravasculaire déclenchée après une exposition à température froide. L’hémolyse se déclenche rapidement, quelques minutes à quelques heures après l’exposition au froid. L’hémolysine biphasique de Donath-Landsteiner (HBDL) est une IgG qui agit même à faible concentration. L’amplitude thermique de l’anticorps est variable. Les anticorps à amplitude thermique basse sont plus efficaces à une température inférieure à 15 °C, les autres à amplitude thermique plus large se comportent comme des hémolysines « monophasiques » actives entre 15 et 25 °C, voire exceptionnellement à 37 °C [107] . L’hémolyse est totalement complément-dépendante. La fixation de l’anticorps déclenche la fixation de C1q rapidement suivie de C1r et de C1s, puis lors de la remontée thermique, la cascade d’activation du complément se poursuit jusqu’à la formation du complexe d’attaque C5-C9. La raison du pouvoir hémolytique de l’HBDL est mal connue. La proximité étroite de l’antigène P de la membrane érythrocytaire et des sites d’activation du complément a été suggérée comme une cause possible [137] . La raison pour laquelle les mécanismes d’inhibition de l’activation du C’ sont si peu efficients n’a pas été établie.

Étiopathogénie du processus auto-immun

Les mécanismes qui sont à l’origine du déclenchement du processus auto- immun aboutissant au développement des autoanticorps spécifiques des cibles cellulaires érythroïdes restent encore à découvrir. On tend à retenir plusieurs hypothèses étiopathogéniques [104] .

Lymphocytes T suppresseurs et lymphocytes B

– Le rôle d’un déficit fonctionnel ou quantitatif de lymphocytes T

suppresseurs est supputé par l’observation animale d’AHAI chez la souris NZB et aussi par la constatation chez l’homme d’AHAI au cours du lupus érythémateux disséminé (LED). Certains médicaments, comme l’alphaméthyldopa, qui inhibent les lymphocytes T suppresseurs peuvent également déclencher une AHAI. Le déficit de l’activité T suppressive peut entraîner une activation polyclonale des lymphocytes B expliquant ainsi la multiplicité des autoanticorps parfois retrouvés dans la maladie. Cette activation polyclonale peut être liée directement à une cause externe comme le virus d’Epstein-Barr (EBV).

– L’AHAI pourrait être secondaire à une activation des cellules autoréactives

qui existent à l’état normal mais de manière infraclinique et non pathogène, comme en témoigne la présence d’autoanticorps naturels de concentration basse reconnaissant des autoantigènes érythrocytaires de haute fréquence. Ces autoanticorps sont le plus souvent de classe IgM. La stimulation des lymphocytes B autoréactifs pourrait provoquer leur maturation isotypique normalement inhibée et conduire à la production d’autoanticorps IgG ou IgA à concentration élevée et plus affines pour l’antigène. L’agent initial déclenchant cette activation est inconnu dans les formes idiopathiques, il peut être représenté par un agent infectieux, toxique ou médicamenteux dans les formes secondaires.

Clonalité

Les agglutinines « froides » de la maladie des agglutinines « froides » sont monoclonales, sans pour autant signer la nature maligne de la prolifération clonale B. Ces clones T CD5 + sont le reflet d’une dysrégulation immunitaire qui peut conduire à la longue, dans certains cas, à un lymphome malin. Dans les formes « mixtes », les autoanticorps IgM et IgG reconnaissent des cibles antigéniques différentes et sans rapport l’une avec l’autre. Il ne s’agit donc pas en l’occurence d’une maturation isotypique de l’IgM vers l’IgG, mais d’une stimulation polyclonale. Dans les AHAI observées au cours de la leucémie lymphoïde chronique qui est une prolifération monoclonale de lymphocytes B CD5 +, les autoanticorps sont des IgG polyclonales réagissant avec des antigènes du système Rhésus. Ces IgG sont produites par des lymphocytes B, sans rapport avec le clone malin, considérés comme résultant de la dysrégulation immunitaire caractéristique de la maladie.

Motifs antigéniques

On a invoqué, dans certains cas d’AHAI aiguës postinfectieuses, le rôle éventuel de motifs antigéniques proches voire identiques entre l’agent infectieux et certaines cibles antigéniques du globule rouge comme les antigènes I, i ou P communs à des virus, des mycoplasmes ou des bactéries comme les klebsielles. La rencontre entre l’agent pathogène et le système immunitaire pourrait entraîner une dysrégulation du réseau idiotypique favorisant des clones autogènes.

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ANÉMIES HÉMOLYTIQUES AUTO-IMMUNES

Hématologie

Tableau I. – Anomalies immunitaires retrouvées dans les familles des malades atteints d’anémies hémolytiques auto-immunes (40 %).

Lupus érythémateux disséminé Purpura thrombopénique immunologique Érythroblastopénie Péri-artérite noueuse Polyarthrite rhumatoïde Anémie de Biermer Hypothyroïdie Rectocolite ulcérohémorragique Syndrome de Stevens-Johnson Syndrome lymphoprolifératif Hypogammaglobulinémie

Facteurs génétiques

L’existence de formes familiales a suggéré depuis longtemps l’intervention de facteurs génétiques. L’enquête familiale permet de trouver, dans un certain nombre de cas, l’existence parmi les membres de la famille d’autres manifestations immunologiques [119] . Certaines séries font état de 20 %, d’autres de 40 % d’anomalies immunitaires dans la famille des malades atteints d’AHAI (tableau I) [118] . Le clustering familial de maladies auto-immunes pourrait s’expliquer par un gène de susceptibilité partagé par les membres de la famille atteints, ce qui n’exclut pas le rôle de facteurs de l’environnement. Les individus qui portent les allèles de susceptibilté, généralement sur plusieurs locus ont un risque élevé de développer une maladie auto-immune. On commence à connaître certaines mutations situées dans le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) responsables de la susceptibilité à certaines maladies auto-immunes (maladie cœliaque, polyarthite rhumatoïde, diabète type I). Il s’agit de variations de l’exon 2 de gènes du CMH de classe II HLA-DQB1 et HLA- DRB1. L’exon 2 code des acides aminés polymorphiques contribuant à la présentation de l’antigène, déterminant la fixation du peptide et la reconnaissance par les lymphocytes T. L’interaction entre le peptide autoantigène, le récepteur T et le CMH est le passage obligé de l’auto- immunité. Mais les peptides responsables de cette auto-immunité dans les AHAI sont pour l’heure inconnus. Le CMH classe III joue également un rôle primordial dans l’auto-immunité puisque les mutations dans les gènes du complément C4A et C2 contribuent à l’éclosion du LED.

Diagnostic clinique

Il importe de distinguer, au plan clinique, les AHAI « chaudes » des AHAI « froides ». Leur symptomatologie est différente.

Anémies hémolytiques auto-immunes « chaudes »

Le tableau clinique est très variable, allant de la forme aiguë de révélation brutale et intense à la forme chronique de développement lent et de découverte tardive.

Formes aiguës

Dans ces formes, l’anémie s’installe en quelques jours accompagnée de fièvre, de diarrhée, parfois de vomissements qui peuvent en imposer pour un syndrome infectieux. La brutalité du début peut même se traduire par un véritable choc hypovolémique. Les urines noires et la pâleur doivent d’emblée attirer l’attention. L’ictère ne s’installera qu’en second lieu.

Formes chroniques et subaiguës

Dans les formes chroniques ou de début plus progressif, le tableau est dominé par les signes fonctionnels d’anémie : fatigue, céphalées, apparition d’une dyspnée d’effort, de palpitations. Les signes cliniques dépendent certes de l’intensité de l’anémie, mais beaucoup de l’âge des patients. Une douleur d’angine de poitrine, une phlébite des membres inférieurs, une fièvre inexpliquée, l’installation d’une insuffisance cardiaque peuvent amener à découvrir la maladie. Il n’est pas rare que la maladie soit découverte après un événement déclenchant favorisant une poussée hémolytique sur une hémolyse chronique passée inaperçue jusqu’ici : épisode infectieux, traumatisme, intervention chirurgicale, grossesse, grande émotion. Dans les formes idiopathiques, l’examen clinique est souvent négatif. En dehors de la pâleur et de l’ictère, qui ne se voient que dans 20 % des cas, on peut observer une splénomégalie (50 % des cas) souvent associée à une hépatomégalie. On peut même percevoir des petits ganglions disséminés dans les aires ganglionnaires [119] . En revanche, de volumineuses adénopathies, une splénomégalie manifestement tumorale sont plutôt l’apanage des formes secondaires, qu’il faut rechercher de principe. Une lithiase biliaire n’est pas rare, souvent asymptomatique. Dans les formes secondaires, les signes d’anémie hémolytique se superposent à ceux de la maladie associée.

Anémies hémolytiques auto-immunes « froides »

Formes chroniques

La MCAF est essentiellement une maladie observée chez le sujet âgé de plus de 50 ans avec un pic de fréquence autour de 70 ans. Les symptômes qui doivent faire conduire au diagnotic sont l’acrocyanose déclenchée par le froid, touchant les doigts, les orteils, les lobes des oreilles et le bout du nez. Typiquement, les doigts trempés dans l’eau froide deviennent froids, violacés, raides, engourdis et parfois légèrement douloureux. Ces signes sont différents de ceux du syndrome de Raynaud avec lequel on les confond parfois. Ils sont rapidement réversibles avec le réchauffement. En période chaude d’été, ces manifestations sont plus rares. Il est plus rare d’observer des gangrènes des extrémités notamment des orteils, des ulcérations des oreilles ou des ulcères suintants de la peau. Le froid déclenche aussi, chez ces patients, des poussées d’hémoglobinurie qui se traduisent par des urines noires ou rouge porto, mais ce symptôme n’est pas constant. Les signes d’anémie sont plus variables, se manifestant surtout en hiver sur un fond d’hémolyse chronique.

Formes aiguës

Ces formes s’observent surtout chez les petits enfants de moins de 5 ans, survenant après une infection virale ou une pneumopathie atypique. Le début en est brutal, l’anémie est sévère [63] . Certains signes peuvent égarer le diagnostic comme l’agitation ou au contraire la prostration, les douleurs abdominales, l’état de choc. Les urines foncées, l’ictère discret ou de survenue retardée orientent le diagnostic vers l’hémolyse.

Hémoglobinurie paroxystique a frigore

Quand un enfant, plus souvent un garçon, présente quelques jours et jusqu’à 2 semaines après un épisode infectieux d’allure virale une rechute fébrile, des frissons et des urines foncées, même en l’absence d’exposition au froid, il faut savoir évoquer une HPF et en rechercher les stigmates [60, 65] . Chez l’enfant, cette forme d’AHAI autrefois considérée comme exceptionnelle est aujourd’hui de plus en plus reconnue puisque l’on considère que 30 à 40 % des AHAI de l’enfant sont des HPF [60] . Avec les techniques plus récentes de détection de l’HDL, il semble bien que l’HPF soit la cause la plus fréquente des AHAI du petit enfant [31] .

Formes mixtes

Dans ces formes comportant à la fois des autoanticorps « chauds » et des agglutinines « froides » à titre élevé ou à large amplitude thermique, le tableau clinique est souvent celui d’une anémie hémolytique sévère [31, 74, 116, 164] . Malgré la présence d’agglutinines « froides », c’est le tableau d’anémie qui prédomine et non celui des manifestations liées au froid.

Diagnostic biologique de l’hémolyse

Diagnostic biologique des anémies hémolytiques auto- immunes « chaudes »

Sang

– Dès le prélèvement de sang, on peut observer une autoagglutination

spontanée des hématies dans le tube de prélèvement. Ce phénomène est typiquement observé dans la MCAF, mais il faut savoir qu’il n’est pas exceptionnel dans les variétés « chaudes ».

– L’hémogramme montre une anémie de degré variable. Dans les cas sévères,

l’hémoglobine peut chuter à moins de 4 g/dL et l’hématocrite à moins de

10 %. Typiquement, l’anémie est normochrome, le plus souvent discrètement

macrocytaire à cause du nombre élevé de réticulocytes qui peut aller jusqu’à

20 à 60 % des hématies. Même lorsque le pourcentage de réticulocytes est

plus faible, la tendance à la macrocytose persiste, témoignant de l’hyperérythropoïèse médullaire, qui se traduit parfois par le passage dans le sang d’érythroblastes. Près de 20 % des malades ont un chiffre de réticulocytes inférieur à 4 % et un taux de bilirubine élevé témoignant de l’effet additif de l’hémolyse périphérique et de l’érythropoïèse inefficace dans ces cas [86] . Une réticulocytose initiale basse peut traduire une carence en folates liée à l’hyperactivité érythropoïétique. Prolongée, la réticulocytopénie peut être liée à une infection par le Parvovirus B19. D’autres fois, les autoanticorps se fixent sur les réticulocytes médullaires [66] . On peut voir des microsphérocytes, conséquence accidentelle d’une phagocytose incomplète de globules rouges. Quand on observe des monocytes ou des granulocytes phagocytant des globules rouges, la nature immunologique de l’anémie est hautement vraisemblable. La leucocytose est souvent élevée et l’on observe parfois une myélémie. Les plaquettes peuvent également être élevées mais c’est beaucoup plus rare. Tous deux témoignent de la très forte stimulation myéloïde.

Hématologie

ANÉMIES HÉMOLYTIQUES AUTO-IMMUNES

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L’anémie peut être associée à une thrombopénie, réalisant le syndrome d’Evans, ou à une neutropénie. Quand les trois lignées sont atteintes par le mécanisme d’auto-immunité, le tableau est désigné sous le terme de pancytopénie auto-immune [113] . Mais en règle générale, l’anémie est isolée, les globules blancs et les plaquettes restent dans les limites de la normale.

Myélogramme

Il n’est vraiment indiqué qu’en cas de doute sur la réalité de l’hémolyse (nombre de réticulocytes diminué) ou lorsqu’on recherche une hémopathie sous-jacente infiltrant la moelle.

La moelle de richesse élevée montre une augmentation du nombre d’érythroblastes. Le rapport érythroblastes sur éléments granuleux est voisin de 1 au lieu de 0,25. Au cours des AHAI peuvent se produire des crises d’érythroblastopénie semblables à celles qu’on observe dans les anémies hémolytiques constitutionnelles. Elles sont dues généralement aussi à une infection par le Parvovirus B19 [26, 83] . Dans ces cas, la cellule-cible du Parvovirus est un progéniteur érythroïde tardif, les colony forming unit- granulocyte-macrophage (CFU-GM) ne sont pas touchées. L’érythroblastopénie résulte parfois de l’action directe d’autoanticorps dirigés contre les colony forming unit-erythroïd (CFU-E) et les burst forming unit-erythroïd (BFU-E) [90] .

Une moelle riche en érythroblastes accompagnée de réticulocytopénie évoque une érythropoïèse inefficace [28, 86] .

La constatation d’une mégaloblastose médullaire évoque une carence vitaminique par consommation excessive de folates dont la preuve est fournie par le dosage des folates sériques et globulaires et sa disparition après administration d’acide folique.

Des cas rares mais indiscutables de sidéroblastes en « couronne » posent le problème d’une maladie associée ou d’une carence en pyridoxine [31] .

Biochimie

Le diagnostic d’hémolyse évoqué par le caractère régénératif de l’anémie est confirmé par les signes biochimiques. Il ne faut pas trop compter sur l’élévation de la bilirubine non conjuguée qui peut être très modérée, voire absente. En revanche, l’haptoglobine libre est effondrée même en dehors des hémolyses intravasculaires. La concentration sérique de la lacticodéhydrogénase (LDH) est le deuxième critère d’hémolyse bien que non spécifique. La coloration variable des urines dépend des proportions respectives d’oxyhémoglobine (très rouge), de méthémoglobine (brun foncé), d’urobiline (jaune). Ce n’est qu’en cas d’hémolyse intravasculaire aiguë qu’on observe une hémoglobinurie importante, une hémoglobinémie plasmatique élevée donnant au plasma une couleur rose ou rouge et une hémosidérinurie retardée de quelques jours après le début de l’hémolyse.

Diagnostic biologique des anémies hémolytiques auto- immunes « froides »

– Dans les AHAI aiguës avec agglutinines « froides », le diagnostic de

l’hémolyse est vite soupçonné sur la rapidité de la survenue de l’anémie, son intensité en l’absence de tout syndrome hémorragique, l’hémoglobinurie, l’hémosidérinurie, l’haptoglobine à moins de 0,01 g/L, l’élévation des LDH. Les réticulocytes sont très franchement augmentés, une leucopénie est plus souvent observée qu’une hyperleucocytose.

– Dans les AHAI « froides » chroniques, l’importance de l’anémie varie avec

la saison et avec l’étiologie de l’hémolyse. La numération des hématies et les frottis sont souvent difficiles à réaliser à cause des agglutinats qui se forment lors du prélèvement, à moins de prendre la précaution de faire le prélèvement avec un matériel préréchauffé et de traiter les échantillons frais immédiatement.

La MCAF est parfois découverte à l’occasion d’un prélèvement de sang révélant l’autoagglutination spontanée qui a comme particularité de se dissocier à la chaleur.

La bilirubine non conjuguée est rarement très élevée, l’haptoglobine en revanche est toujours basse même si l’anémie est modérée. L’hémoglobinurie et l’hémosidérinurie apparaissent surtout lors des poussées d’hémolyse déclenchées par le froid.

Diagnostic de la nature auto-immune de l’anémie hémolytique

La preuve de la nature auto-immune des AHAI « chaudes » repose sur le test de Coombs direct, sur le test d’élution-fixation et sur l’identification et le titrage des autoanticorps sériques.

Tableau II. – Répartition des anémies hémolytiques auto-immunes « chaudes » en fonction du test de Coombs

   

Test de Coombs (%)

 

Auteur

Nb pts

IgG

IgG+C

C

Autres*

Petz [116]

104

18

46

11

25

Sokol [147] Serrano [139] Ben Izhak [11]

420**

53

19

4

5

149

40

47

3,5

9,5

85

27

26

30,5

9,5

* : IgA, IgM ; ** : non médicamenteuses.

Protéines fixées sur la membrane érythrocytaire révélées par le test de Coombs direct

Grâce aux antiglobulines contenues dans le sérum-test réactif, le test de Coombs direct (ou test à l’antiglobuline) a la propriété de démontrer la présence d’Ig ou de facteurs du complément, anormalement fixés in vivo à la surface des hématies du patient atteint d’AHAI. Sans adjonction d’antiglobuline in vitro, les hématies, « sensibilisées» par les autoanticorps ou le complément qu’elles transportent sur leur membrane, ne s’agglutinent pas spontanément dans le tube-test. L’adjonction d’antiglobuline polyvalente entraîne leur agglutination, grâce à la liaison établie entre les molécules d’antiglobuline d’origine animale et les Ig humaines ou les fractions du complément fixées sur les hématies, réalisant ainsi physiquement des ponts intercellulaires qui s’allient pour former un véritable réseau cellulomoléculaire se traduisant par l’agglutination. L’utilisation d’antiglobuline spécifique, préparée chez l’animal par l’injection d’Ig humaines purifiées ou de fractions de complément purifiées, et l’utilisation plus récente d’antiglobulines monoclonales [163] fournissent la possibilité de réaliser des tests de Coombs dits spécifiques de telle ou telle classe d’Ig et même de telle ou telle sous-classe d’Ig. Il n’est pas utile en routine d’utiliser toute la collection des antiglobulines spécifiques, il suffit d’utiliser en pratique les antiglobulines anti-IgG et anticomplément pour faire le diagnostic immunologique de la grande majorité des AHAI (tableau II) [116] . Les laboratoires de référence ont à leur disposition des antiglobulines spécifiques anti-IgA, anti-IgM, anti-C3d, anti-C4d et des antiglobulines contre d’autres spécifités plus fines, notamment contre les chaînes légères des Ig, contre les sous-classes des IgG ou des IgA et contre d’autres fractions du complément [116] . La définition des bases sérologiques des AHAI est variable selon les auteurs et n’a pas fait l’objet d’un consensus international. Pour l’école hollandaise [46] , il existe deux types d’autoanticorps « chauds » : les autoanticorps « chauds » incomplets et les autohémolysines « chaudes ».

– les autoanticorps « chauds » incomplets sont dénommés ainsi parce qu’ils

n’agglutininent pas les globules rouges en milieu salin, ils sont fixés in vivo à 37 °C sur les globules rouges et détectés par le test de Coombs, mais ils peuvent être aussi détectés dans le sérum par le test de Coombs indirect ou par une technique plus sensible utilisant des cellules-tests traitées par enzymes protéolytiques. Dans l’immense majorité des cas, les autoanticorps incomplets sont des IgG, exceptionnellement des IgA ou des IgM. Parmi les IgG, certaines fixent le complément, d’autres non. Les IgM incomplètes fixent toujours le complément, les IgA non.

– les hémolysines « chaudes » sont, par définition, des autoanticorps sériques,

capables d’hémolyser des globules rouges-tests in vitro par activation du complément de C 1 à C 9 . Ce sont des IgM « chaudes » qui se répartissent en deux catégories :

– les autohémolysines « chaudes » complètes sont capables de lyser in

vitro des globules rouges normaux non traités comme elles le font in vivo ; elles sont heureusement très rares car très dangereuses ;

– les hémolysines « chaudes » incomplètes constituent la grande majorité

des cas, elles ne sont pas capables de lyser in vitro, sauf si les globules rouges sont traités au préalable par enzymes protéolytiques. À elles seules, ces autohémolysines « chaudes » enzyme-dépendantes ne sont pas très nocives, elles ne se fixent pas solidement sur les globules rouges in vivo mais elles fixent le complément qui est rapidement inactivé in vivo, expliquant que la cascade d’activation du complément ne dépasse pas l’étape C3. Le test de Coombs ne reconnaît donc que les fractions C3 et C4 qui eux restent fixés sur les globules rouges. Avec cette définition, les Hollandais, qui alignent une série impressionnante de malades (2 390 patients) montrent que les autoanticorps chauds, sont beaucoup plus fréquents que les autoanticorps froids (83,2 % versus 16,3 %). 1 825 autoanticorps chauds incomplets sont analysés pour leur chaîne lourde :

presque tous sont des IgG avec ou sans complément (97 % seules + 2 % associés à d’autres classes d’Ig soit IgM, soit IgA, soit les deux ensemble) [46] .

Classes des chaînes lourdes des autoanticorps « chauds »

Les résultats varient beaucoup d’une série à l’autre, ce qui reflète probablement l’utilisation avec les années de réactifs antiglobuliniques

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ANÉMIES HÉMOLYTIQUES AUTO-IMMUNES

Hématologie

Tableau III. – Classes des immunoglobulines décelées par le test de Coombs spécifique dans les anémies hémolytiques auto-immunes « chaudes ».

Classe d’immuno-globulines (Ig)

Pourcentage moyen (%)

IgG IgG + C’ C’ IgA IgM + C’ IgA + C’ IgG + IgA IgG + IgA + C’ IgG + IgM IgG + IgM + IgA IgG + IgM + IgA + C’

34

41

14

1,5

< 1

< 1

< 1

8

1

1

1

Références : Petz [116] , patients : 104 ; Serrano [139] , patients : 149 ; Ben Izhak [11] , patients : 85 ; Sohol [147] , patients :

420.

différents et aussi des particularités locales des populations de malades étudiés. Mais toutes s’accordent sur le fait que les IgG sont largement prédominantes dans les AHAI « chaudes » (tableau III), puisqu’elles constituent isolées 18 à 66 % des cas, associées avec le complément 18 à 47 % des cas. Le complément isolé est retrouvé dans 4 à 10 % des cas. Les IgA ou les IgM « chaudes » comptent pour moins de 2 % des cas chacune. Enfin, quelques cas ont un test de Coombs positif contre plusieurs classes d’anticorps. L’interprétation de la présence simultanée sur les hématies d’IgG et de C3 varie selon les auteurs. Certains estiment que le complément est activé par des IgG, d’autres par des IgM qui se décrocheraient pour ne laisser que le C3d après leur passage. Lorsque l’on étudie les chaînes légères par des antisérums antilambda et antikappa, on retrouve les deux types de chaînes légères sur les autoanticorps, ce qui témoigne de leur polyclonalité.

Sous-classes des IgG « chaudes »

La sous-classe IgG1 est très largement prédominante puisqu’elle représente

94 % des IgG, seule (74 %) ou associée aux autres sous-classes (20 %), alors

que les IgG2 ou les IgG3 seules ou même associées ne représentent chacune que environ 12 % des cas. Plus récemment, il a été montré que des concentrations faibles d’IgG3 peuvent engendrer une hémolyse, comparées aux IgG1 qui demandent des concentrations plus élevées pour le même effet. L’adaptation du gel-test à l’identification des sous-classes d’IgG dans les éluats permet d’obtenir des résultats dans toutes lesAHAI, y compris dans les AHAI à test de Coombs négatif. Cette méthode expérimentée sur

66 échantillons confirme que les IgG1 sont la sous-classe prédominante (96 %

des cas), mais elle est accompagnée d’autres sous-classes dans 59 % des cas [47] . L’intérêt de l’étude des classes et des sous-classes d’Ig n’est pas seulement d’ordre spéculatif, puisque la sévérité de l’hémolyse est en grande partie liée aux propriétés des Ig en cause. Ainsi, pour ce qui concerne les IgG, l’hémolyse est plus fréquente et plus sévère lorsque le test de Coombs est IgG + C3 que lorsqu’il est IgG seul. L’hémolyse est plus intense quand il existe un mélange d’autoanticorps de classes différentes [11] . L’analyse des sous-classes donne également une bonne indication sur l’hémolyse. On constate une hémolyse dans tous les cas où il existe une IgG3, dans la moitié des cas environ où il existe une IgG1 seule, mais aucune hémolyse dans les cas d’IgG2 ou d’IgG4 isolées [46] . En fait, l’hémolyse dépend autant du nombre de molécules que des sous-classes. Pour obtenir une hémolyse, il faut au moins 100 molécules d’IgG3 par cellule, mais 1 000 molécules d’IgG1 pour obtenir le même résultat [116] . Comme toujours, il existe des exceptions, les IgG2 ne sont pas toujours inoffensives, les IgG3 pas toujours nocives [53] .

Anémies hémolytiques auto-immunes à autoanticorps IgA « chauds »

Quand le test de Coombs ne décèle qu’une IgA isolée, ce qui est très rare (moins de 1 % des AHAI « chaudes »), on hésitait jusqu’à une date récente à lui attribuer la responsabilité de l’hémolyse. Elle est pourtant indiscutable, même si l’IgA ne peut activer directement le complément par la voie classique. Il n’est pas exclu qu’elle puisse le faire par la voie alterne [152] . On sait aujourd’hui qu’il existe sur les neutrophiles, les monocytes et les macrophages des récepteurs pour le fragment Fc des IgA(Fc R ou CD89) [140] .

Anémies hémolytiques auto-immunes à autoanticorps IgM « chauds »

Leur rareté est contrebalancée par leur dangerosité du fait de la capacité de ces anticorps à hémolyser directement les hématies à la température du corps. Parfois l’IgM est une IgM monomérique 7S, mais habituellement l’IgM est complète, réagissant à chaud, activant le complément, ce qui explique que le test de Coombs réalisé avec des hématies non traitées par enzymes révèle simultanément l’IgM et le complément et l’absence d’IgG [54, 116] . Exceptionnellement, l’IgM « chaude » est isolée [133] . Le test peut être rendu difficile par l’autoagglutination spontanée des hématies qui ne se résorbe pas,

même après lavage à 37 °C [141] , nécessitant un traitement par le dithiothreitol, qui a remplacé le 2-mercaptoéthanol pour dépolymériser les IgM.

Complément isolé

Dans un certain nombre d’AHAI « chaudes », le test de Coombs ne décèle

que du complément isolé (environ 10 % des cas [31, 116] ). Il faut ajouter dans la définition de cette variété d’AHAI « chaude » l’absence d’agglutinine

« froide » et l’élution négative. Les fractions du complément décelées sont le

C3d et le C4d. Les cas où le C4d seul est détecté n’ont pas d’anémie

hémolytique, ils s’observent chez nombre de malades atteints d’affections ou

même de sujets normaux, en dehors de toute hémolyse.

D’autres méthodes, plus fines que le test de Coombs classique, ont permis d’éclairer le mécanisme de fixation de ces fractions du complément sans autoanticorps apparent sur les hématies. L’activation du complément et l’accrochage des fractions C4 et C3 sont bien liées à des autoanticorps IgG, mais dont le nombre par cellule est inférieur au seuil de détection du test de Coombs. Elles peuvent être aussi liées à des IgM « chaudes » qui s’éluent au lavage ou qui ne sont pas détectables par des réactifs mal étalonnés [44, 53] . Mais, dans ces cas, on retrouve généralement ces IgM « chaudes » dans le sérum sous forme d’hémolysines « chaudes » [116] .

Anémies hémolytiques auto-immunes « mixtes »

Comme on l’a vu (cf supra), ce terme ne devrait s’appliquer stricto sensu qu’aux AHAI associant des autoanticorps « chauds » et des autoanticorps

« froids » [53, 116] . Dans ces cas, le test de Coombs est « IgG+ C3+ » et le sérum contient une agglutinine « froide » pathologique définie par son titre élevé et son amplitude thermique plus ou moins large. Dans cette définition entrent aussi les cas où l’IgM, associée à l’IgG, a un titre faible mais une large amplitude thermique allant jusqu’à 30 voire 37 °C [142] . La classification française est moins stricte dans la définition et appelle « mixtes » toutes les AHAI ayant un test de Coombs positif « IgG+ C3+ » sans exiger un titre d’agglutinines « froides » élevé.

Anémies hémolytiques auto-immunes à test de Coombs négatif

Le diagnostic le plus difficile est sans conteste celui d’AHAI à test de Coombs négatif. Environ 4 % des AHAI ont un test de Coombs négatif [15] . Le diagnostic doit être évoqué lorsque le contexte est le même que celui des AHAI à test de Coombs positif (hémopathie lymphoïde, purpura thrombopénique auto-immun [PTAI], maladie auto-immune systémique,

ou qu’il existe d’autres anomalies immunologiques (anticorps

antinoyaux, anticorps antitissus divers, déficit en IgA [15, 66] . Il n’existe souvent aucun signe d’orientation, la recherche d’une autre cause d’anémie hémolytique est entièrement négative (anémies hémolytiques héréditaires liées à une anomalie de la membrane de l’hémoglobine ou des enzymes, hémoglobinurie paroxystique nocturne (HNP), anémies hémolytiques acquises extracorpusculaires non immunologiques de causes mécaniques avec schizocytose, physique, infectieuse ou parasitaire).

La négativité du test de Coombs s’explique par la sensibilité relativement médiocre des réactifs antiglobuliniques commercialisés, qui requièrent la présence d’au moins 300 à 500 molécules d’anticorps par cellule pour donner une réaction visible [31] .

Tests de remplacement du test de Coombs

C’est la raison pour laquelle on utilise, pour confirmer le diagnostic soupçonné, des tests plus sensibles que le test de Coombs. Les techniques automatiques permettent tout à la fois de quantifier la concentration d’anticorps fixés, d’établir leur spécificité et d’étudier les caractères physicochimiques de la liaison antigène-anticorps. Le test de référence est le test de consommation de l’antiglobuline qui a montré que la densité d’IgG par cellule chez les malades atteints d’AHAI à test de Coombs négatif est en moyenne de 210 molécules par cellule [57] . Ces chiffres ont été confirmés par d’autres méthodes utilisant notamment la protéine A staphylococcique radiomarquée [171] ou l’anti-IgG radioactive. En pratique, les techniques très sensibles ne sont pas à la portée de tous les laboratoires. Beaucoup de cas difficiles peuvent être résolus par des techniques plus simples comme l’élution-concentration testée sur des globules rouges tests traités par enzymes [116] ou directement par le test Elisa. Le test au polybrène est particulièrement sensible, il permet de déterminer en même temps la spécificité des anticorps fixés. L’intérêt du gel-test, mis au point pour la recherche d’agglutinines irrégulières, est sa sensibilité puisqu’il permet de détecter jusqu’à moins de 200 molécules d’IgG par cellule. Il peut donc être d’une grande utilité dans les anémies hémolytiques à test de Coombs négatif. Il a été adapté aussi pour étudier directement les sous-classes d’IgG contenues dans les éluats [47] .

Test de Coombs positif sans hémolyse

Chez des sujets hospitalisés pour des motifs pathologiques divers, mais sans anémie hémolytique, le test de Coombs direct a été trouvé positif dans 10 % des cas environ [53, 64, 151, 164] . Il s’agit en général de « faux » tests de Coombs

infection

)

Hématologie

ANÉMIES HÉMOLYTIQUES AUTO-IMMUNES

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positifs, où l’agglutination est liée à l’attachement de protéines sériques qui

résistent au lavage (hypergammaglobulinémie, Ig monoclonale

d’attachement physique sur la membrane érythrocytaire. Dans d’autres cas, c’est un « vrai » test de Coombs positif, mais de type complément isolé dû à des complexes immuns circulants qui se fixent au récepteur C3b des globules rouges. Dans d’autres cas enfin, le test de Coombs positif est bien lié à la présence d’anticorps-antiérythrocytaires mais non auto-immuns. Il peut s’agir d’alloanticorps comme dans l’hémolyse post-transfusionnelle retardée [106] . Des produits sanguins stables injectés par voie intraveineuse contenant des contaminants antiérythrocytaires (sérum antilymphocytaire, facteurs antihémophiliques) peuvent sensibiliser artificiellement les globules rouges. La pratique systématique du test de Coombs chez les donneurs de sang montre qu’environ 1/10 000 donneurs a un test de Coombs positif, dû à un vrai autoanticorps qu’on peut éluer et identifier comme semblable à ceux qu’on trouve dans lesAHAI [8, 53, 64, 151] . La raison de l’ innocuité de ces autoanticorps n’est pas connue. Il est possible que l’absence d’hémolyse soit liée à la protection conférée aux hématies sensibilisées par des autoanticorps anti-idiotypes. Il a été établi, par des techniques de mesure quantitative que les hématies des sujets normaux portaient environ 50 molécules d’IgG par cellule [53] , mais cette densité est insuffisante pour donner lieu à un test de Coombs positif.

ou

)

Tests d’élution et spécificité des autoanticorps

Méthodes

L’élution consiste à dissocier l’autoanticorps de la surface du globule rouge à laquelle il est attaché. De nombreuses méthodes sont disponibles pour recueillir l’autoanticorps en milieu liquide et tester ses caractéristiques [31, 116] . Quelle que soit la méthode utilisée pour disjoindre l’anticorps de sa cible antigénique (chaleur, modification du pH, éther, chloroforme, xylène, chloroquine), aucune n’est universelle, chacune ayant ses avantages et ses défaillances.

Résultats et interprétation

L’élution a généralement pour but de déterminer la spécificité du (ou des) autoanticorps. Cette identification n’a pas d’implication clinique directe, mais elle est utile en cas de diagnostic difficile, notamment dans les cas où coexistent des alloanticorps sériques et des autoanticorps, et dans les cas d’AHAI à test de Coombs négatif [71, 116] . Une élution négative laisse planer un doute sur la signification d’un test de Coombs IgG positif, cette éventualité doit conduire à poursuivre les investigations [116] . La spécificité des autoanticorps peut directement être étudiée, sans besoin d’élution par les techniques automatiques utilisant soit la coagglutination en flux continu en polybrène soit la polyvinylpyrolidone. L’étude de la spécificité des autoanticorps tire également parti directement de l’étude des autoanticorps sériques quand ils existent. Les autoanticorps reconnaissent non seulement les propres antigènes des globules rouges du patient mais la plupart des antigènes des globules rouges de l’espèce humaine, dénommés de ce fait antigènes « publics ». Seuls quelques phénotypes érythrocytaires exceptionnels ne possèdent pas ces déterminants antigéniques. Plus de la moitié des autoanticorps « chauds » décelés dans les AHAI reconnaissent des épitopes du système Rhésus. Ils reconnaissent parfois des allotypes simples (e, ce, c, E, D, C, f, Ce, G), mais la grande majorité reconnaît des épitopes « publics » du système Rhésus absents chez les rares sujets Rh nuls qui n’expriment pas le complexe Rh (tableau IV) [31, 71] . Les résultats issus des études sérologiques classiques ont été confirmés par les techniques d’immuno-précipitation non isotopique [9] ou isotopique avec des protéines membranaires radio-marquées en présence d’AHAI [82] . Une étude, portant sur un échantillon de 20 malades, a permis d’identifier quatre types d’autoantigènes protéiques : un polypeptide de 34 kDa et une glycoprotéine hétérogène de 37-55 kDa, tous deux apparentés au complexe Rh, une glycoprotéine de 100 kDa identifiée comme correspondant à la bande 3 transporteuse d’anions et enfin la glycophorine A [82] . Ces deux dernières molécules sans relation avec le système Rh étaient considérées, avant d’être identifiées, comme des déterminants de spécificité sérologiques Wrb, En a , LW, U [71] ou encore faisant partie du groupe Kell [92] . La bande 4.1 est également une cible des autoanticorps d’AHAI [166] . Ces travaux confirment l’implication de la bande 3 comme cible antigènique spécifique d’AHAI [161] . La glycophorineAporte l’antigène En a et coopère avec la bande 3 pour former l’antigène Wrb b [154] . L’identification moléculaire de ces épitopes conduit actuellement à mieux cerner leur rôle dans la pathogénie des AHIA. Chez les malades ayant des autoanticorps anti-Kell, les antigènes du système Kell sont déprimés ; il existe chez 75 % d’entre eux un alloanti-K1 dans le sérum [92] . Il faut connaître le phénomène curieux d’autoanticorps de spécificité pseudoallotypique. Il s’agit d’anticorps reconnaissant un antigène absent des

Tableau IV. – Spécificités des autoanticorps dans les anémies hémolytiques auto-immunes.

Autoanticorps « chauds »

Autoanticorps « froids »

Hémolysines

biphasiques

nl

I

P

pdl

i

p

dl

Ii

IH

LW

Pra

I

U

Pr1h

i

Wr b

Pr1d

Pr like

En

a

Pr2

Kp

b

Pr3

Ku

Vo

K13

Gd

Sa

Lud

F1

A1

P

M like

Sdx

D

Ju

IP1

IA

B

hématies d’où ils ont été détachés [71] . Ainsi des autoanti-E ont été identifiés chez les sujets E négatifs, des anti-c chez des sujets CC (R1, R1), des anti-e chez des sujets EE (R2R2). Près de 70 % des autoanticorps considérés comme anti-Rh « simples » reconnaissent en fait des épitopes communs plus pour les polypeptides C/c et E/e que pour le polypeptide D [82] . Des anticorps de spécificité pseudoanti-Fy b , pseudoanti-Kell ont été décrits [31] . La technique d’élution peut aussi être utilisée lorsque le test de Coombs est anticomplément isolé. En concentrant l’éluat, on peut mettre en évidence des autoanticorps « chauds » IgG en quantité insuffisante pour être détectés par le test de Coombs, mais capables de fixer de grandes quantités de complément.

Étude du sérum

Autoanticorps libres

Dans les AHAI « chaudes », il existe un équilibre dynamique entre les autoanticorps fixés sur les globules rouges et les autoanticorps libres dans le plasma. La présence des autoanticorps libres dans le sérum dépend du niveau de production et de l’affinité de ces anticorps pour leur cible érythrocytaire. On les met en évidence par un test de Coombs indirect qui consiste à incuber le sérum ou le plasma du patient avec des globules rouges normaux à 37 °C puis, après lavage, de les tester par une antiglobuline comme dans le test de Coombs direct. On décèle ainsi un autoanticorps sérique dans plus de la moitié des cas [116] . Si, au lieu d’utiliser dans le test de Coombs indirect des globules rouges normaux, on utilise des globules rouges traités par enzymes protéolytiques, l’incidence des autoanticorps sériques s’élève à 65 % [31] et même à 90 % [116] , mais il faut interpréter ces résultats avec prudence dans la mesure où l’on révèle ainsi d’autres composants sériques naturels sans hémolyse clinique ou des alloanticorps. De toute façon, devant un test de Coombs indirect positif, il faut vérifier que l’anticorps dépisté n’est pas un alloanticorps en comparant sa spécificité à celle de l’éluat [71] .

Hémolysines « chaudes »

L’étude de sérum a aussi pour objectif de chercher la présence d’hémolysines « chaudes », notamment en cas de test de Coombs positif IgG + C3d ou C3d isolé. Elles sont rarement retrouvées quand on utilise des globules rouges- tests normaux (1 % [116] , 0,3 % [31] , 0,4 % [46] ).Avec des globules rouges traités par enzymes protéolytiques, leur fréquence s’élève considérablement (5 % [71] ,8% [116] , 11 % [46] ). Il s’agit généralement dans ces cas d’IgM sériques, fixant le complément, actifs à 37 °C et à pH acide, incapables d’hémolyser in vitro les globules rouges non traités (hémolysines acides)

[31, 46] .

Autoanticorps sériques froids

Dans lesAHAI « froides », l’étude du sérum constitue la clé du diagnostic. En effet, le test de Coombs dans ces cas ne révèle que du complément sur les globules rouges. Le diagnostic d’AHAI ne peut donc reposer que sur la mise en évidence de l’autoanticorps libre dans le sérum.

Agglutinines « froides »

Par définition, les agglutinines « froides » contenues dans le plasma ont la propriété d’agglutiner des globules rouges normaux en milieu salin à

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ANÉMIES HÉMOLYTIQUES AUTO-IMMUNES

Hématologie

Tableau V. – Familles d’antigènes membranaires reconnus par les agglutinines « froides ».

Molécule porteuse transmembranaire

Déterminant antigénique

Bande 3 transporteuse d’anions Bande 4.5 transporteuse de glucose Céramide Glycophorines A, B, C

AB H/Ii

ABH/Ii

ABH/Ii

M/n

 

Pr cryptique

Globoside Ganglioside Glycophorines A, B Ganglioside

P

Gd

Pr1, Pr2

Pr3

condition de les placer à basse température entre 0 et 5 °C, la réaction d’agglutination est réversible avec le réchauffement. Ce phénomène n’est pathologique que si le titre de l’agglutinine « froide » est élevé, il est habituellement supérieur à 1 : 1 000 et peut atteindre 1 : 500 000 dans la MCAF. Les agglutinines « froides » sont dans l’immense majorité des IgM, exceptionnellement des IgA ou des IgG [127] . Certaines agglutinines « froides » sont des mélanges d’IgG et d’IgM, notamment dans la mononucléose infectieuse et dans la lymphoadénopathie angio-immunoblastique [120] . Les agglutinines « froides » observées dans les formes aiguës sont généralement polyclonales, alors qu’elles sont monoclonales dans le MCAF et dans les proliférations lymphoïdes malignes [120] . Les agglutinines « froi- des » anti-I ont le plus souvent une chaîne légère kappa, les agglutinines « froides » anti-i une chaîne légère lambda. L’agglutinine « froide » peut être également cryoprécipitante, surtout les agglutinines « froides » anti-i dont un tiers ont cette propriété [120] . Pour évaluer le caractère pathologique de l’agglutinine « froide », il faut étudier son amplitude thermique in vitro. La plupart des agglutinines « froi- des » agglutinent les hématies de 0 à 25 °C, rarement jusqu’à 37 °C. Certaines agglutinines « froides » agglutinent jusqu’à 37 °C, elles engendrent alors une anémie hémolytique, même à faible concentration [136] . Le sérum des sujets normaux contient des agglutinines « froides » naturelles inoffensives de titre faible (inférieur à 1 : 16) actives uniquement à froid, d’où la règle de toujours laver au préalable les globules rouges à 37 °C avant d’effectuer le test de Coombs direct. La spécificité des agglutinines « froides » de nature IgM est dirigée contre des antigènes oligasaccharidiques du système Ii précurseurs des groupes sanguins ABH et Lewis. L’antigène I est exprimé surtout chez l’adulte, l’antigène i sur le sang de cordon. On utilise ces deux types de cellules pour déterminer la spécificité des agglutinines « froides ». Les agglutinines « froides » anti-I sont dépistées surtout dans la MCAF, dans les pneumopathies atypiques à mycoplasme d’Eaton et parfois dans les lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH) ; les anti-i se voient dans la mononucléose infectieuse et dans certaines proliférations lymphoïdes malignes [120] . D’autres spécificités ont été décrites, telles que les antigènes Pr, épitopes de la glycophorine [127] et, plus rarement, les antigènes M, P, A1 ou B (tableau IV) [126] . On connaît aujourd’hui, en effet, les molécules transmembranaires porteuses des déterminants antigéniques reconnus par les agglutinines « froides » ; il s’agit de constituants essentiels de la membrane érythrocytaire (tableau V). Toutes ces subtilités ont peu d’importance pratique, dans la mesure où il n’existe pas de donneurs de sang négatifs pour ces antigènes. En présence d’agglutinines « froides » anti-i, il est de règle de rechercher systématiquement un lymphome ou un cancer qui peut être cliniquement inapparent. La présence d’anti-I T , bien que rare, serait plus fréquente dans la maladie de Hodgkin [53] .

Hémolysines « froides »

Lorsque le sérum contient des agglutinines « froides » à titre élevé, il est susceptible de lyser in vitro des globules rouges normaux à 20 °C en présence de complément, si le sérum est au préalable acidifié à pH 6,5-7. La lyse est proportionnelle à l’amplitudes thermique de l’agglutinine « froide ». Elle augmente si on utilise des globules rouges trypsinés ou plus encore des globules rouges d’HNP [31] . En pratique courante, tous les laboratoires n’utilisent pas tous les tests disponibles pour le diagnostic et le suivi des AHAI. Quand l’examen immuno-hématologique comprend de manière systématique la recherche d’hémolysines en utilisant le sérum du patient, enrichi en complément contre les globules tests normaux à 18 °C et à 37 °C à pH 6,8 et contre des globules tests papaïnisés à 37 °C, à pH neutre, le pourcentage d’AHAI « froides » ayant des hémolysines s’élève à 60 % des cas (chez 250 patients ayant des agglutinines « froides » dans le sérum [148] . Cette pratique permet également de connaître la fréquence des formes mixtes conjuguant des autoanticorps chauds et des autoanticorps froids, tous deux pathogènes susceptibles

Tableau VI. – Anticorps sériques fréquemment décelés dans les anémies hémolytiques auto-immunes.

Anticorps antinoyaux Anticorps antimitochondries Facteurs rhumatoïdes Antithyroglobuline Anticardiolipine Alloanticorps antiantigènes érythocytaires « privés » Anticorps hétérophiles

Alloanticorps naturels de titre élevé Lymphocytotoxines « froides »

d’engendrer une hémolyse in vivo. Sur 60 cas d’AHAI « mixtes » ainsi définies, 40 % ont des hémolysines (15 % décelées sur globules-tests papaïnés à pH acide et 25 % contre des globules-tests papaïnés à pH neutre) [148] . Dans une autre étude portant sur 144 cas d’AHAI, 8,3 % correspondaient à des formes mixtes caractérisées par la présence d’agglutinines « froides » à titre peu élevé (< 1/64) mais encore actives à 37 °C, et d’hémolysines actives contre les globules-tests traités par enzymes à 20 °C et à 37 °C. Ces patients avaient une anémie sévère, pas de signes d’acrocyanose et pas d’exacerbation au froid [141] .

Hémolysines biphasiques

C’est également l’étude du sérum qui permet de définir l’HPF par la mise en évidence de l’HBDL [31] . Le test de Coombs complément seul ne permet pas de porter le diagnostic. Il faut demander au laboratoire de rechercher l’hémolysine par les méthodes appropriées. L’anticorps est une IgG qui a la propriété de se fixer de manière optimale à 4 °C. En outre, l’hémolyse in vitro est maximale à 37 °C et à pH 8, contrairement aux agglutinines « froides ». L’HBDL est considérée comme pathognomonique de l’ HPF. L’anticorps est une hémolysine et non une agglutinine ; c’est même la plus puissante des hémolysines connues.

Il était classique de démontrer la présence de l’hémolysine par une technique

en deux phases : une phase à 4 °C où l’anticorps se fixe et une phase à plus de 25 °C où C1 et C2 s’éluent mais où C4 et C3 sont activées, entraînent à leur tour l’activation des autres fractions du complément allant jusqu’à l’hémolyse

[31, 130] .

La spécificité de l’HBDL est liée au groupe sanguin P [170] qui fait partie du globoside, glycosphingolipide le plus abondant de la membrane érythrocytaire. L’antigène Forssman de même structure mais avec un sucre terminal GALNAC supplémentaire inhibe parfois mieux certaines HBDL mais on estime que les HBDL sont une famille d’anticorps à réactions croisées. D’autres spécificités ont été décrites : anti-I, anti-i, anti-HI, anti-P (tableau IV) [31] . La fréquence des HBDL dans une étude portant sur 2 390 patients atteints d’AHAI était de 2,5 % [46] .

Anticorps associés

Les autoanticorps antiérythrocytaires sont souvent accompagnés d’autres anomalies immunologiques, qu’un bilan initial se doit de rechercher (tableau VI). La présence de ces divers anticorps ne se traduit pas obligatoirement par une pathologie clinique particulière, mais elle témoigne bien que la perturbation du système immunologique conduit souvent à une production d’autoanticorps plus large que la seule production d’autoanticorps antiérythrocytaires.

Taux de complément

Le complément total est abaissé dans 20 à 50 % des cas d’AHAI « chau- des » [31] . Le dosage de C3 et C4 par immunodiffusion radiale montre que leur taux est relié au type de test de Coombs. Normaux en cas de test Coombs IgG

isolé, ils sont tous deux abaissés en cas de test de Coombs positif IgG + C ou

C seul. Dans l’HPF, le C3 peut être normal, mais le C4 s’abaisse au cours des

poussées hémolytiques. D’une manière générale, la concentration sérique des fractions du complément dépend de l’équilibre réalisé entre leur taux de synthèse et leur taux de consommation. La fraction catabolique de C3 et son taux de synthèse sont tous deux au dessus de la normale dans les AHAI « chaudes » consommant du complément [116] . Dans la MCAF, le taux de synthèse de C3 plus élevé que sa fraction catabolique peut expliquer que sa concentration soit souvent trouvée normale [116] . La mesure du complément sérique doit donc être interprétée en clinique avec prudence.

Tests fonctionnels

La difficulté de trouver un lien direct entre le test de Coombs et le degré d’hémolyse a conduit à la recherche d’autres tests plus à même d’établir cette relation.

Hématologie

ANÉMIES HÉMOLYTIQUES AUTO-IMMUNES

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Tableau VII. – Maladies associées aux anémies hémolytiques auto-immunes.

Maladies auto-immunes - anémie de Biermer* - cirrhose biliaire primitive - dermatomyosite - érythroblastopénie -
Maladies auto-immunes
- anémie de Biermer*
- cirrhose biliaire primitive
- dermatomyosite
- érythroblastopénie
- hépatite auto-immune*
- lupus érythémateux disséminé**
- maladie de Basedow
- maladie de Churg et Strauss
- myasthénie
- pemphigus
- périartérite noueuse
- polyarthrite rhumatoïde*
- polyneuropathie
- rectocolite hémorragique*
- thyroïdite auto-immune*
- sarcoïdose
- sclérodermie
- syndrome de Kawasaki
- syndrome de Shulman
- syndrome de Sjögren
- syndrome des antiphospholipides+
- thymome+
- thyroïdite auto-immune*
Déficits immunitaires
- candidiase chronique mucocutanée
- déficit immunitaire acquis viral
- déficit immunitaire commun variable+
- déficits immunitaires des hémopathies lymphoïdes malignes
- déficits immunitaires primitifs
- greffe de cellules souches hématopoïétiques
- greffes d’organe
- grossesse+
- infections bactériennes
- pneumopathie atypique*
Médicaments**
- acide méfénamique
- alphaméthyldopa**
- chlorpromazine
- cimétidine
- glibenclamide
- ibuprophène
- lévodopa
- phénacétine
- procaïnamide
- tracrolimus

* : 5-10 % des formes associées ; ** : 10-20 % des formes associées : *** : plus de 20 % des formes associées ; + : moins de 5 % des formes associées, cas rares.

Plusieurs tests fonctionnels cellulaires utilisant les propriétés d’adhérence, de phagocytose [52] ou de lyse des hématies sensibilisées ont été mis au point. Le test d’ « adhérence-phagocytose par les monocytes » (monocyte monolayer assay ou MMA), connu depuis longtemps [75] , a été étudié de manière systématique chez 159 patients ayant un test de Coombs positif pour vérifier la relation entre la sévérité de l’hémolyse in vivo et les résultats des tests fonctionnels in vitro. Sa faible valeur discriminante dans les AHAI « chau- des » ne peut lui donner une place de référence, même s’il est beaucoup plus performant dans les AHAI « froides » [174] .

Recherche du contexte étiologique ou d’une maladie associée

L’AHAI est considérée comme idiopathique par élimination, quand elle est la manifestation unique de la maladie. Sinon elle est considérée soit comme une complication, soit comme une des composantes d’une constellation immunologique plus complexe, soit encore comme une maladie associée sans lien bien établi. La moitié des cas étaient auparavant considérés comme des formes idiopathiques, mais actuellement les formes secondaires ou associées sont devenues prépondérantes entre 60 à 80 % selon les séries [31, 116, 119, 148] . Ces considérations incitent à rechercher de manière systématique une pathologie sous-jacente dont l’AHAI serait, pour ainsi dire, une maladie secondaire (tableau VII).

Hémopathies malignes

Leucémie lymphoïde chronique

La LLC était considérée auparavant comme la grande pourvoyeuse desAHAI secondaires puisqu’une AHAI était observée dans 10 à 25 % de LLC [41, 119] . Dans les séries plus récentes, la fréquence de survenue d’une AHAI est plus faible : 5 % [95] à 12 % [38] . La différence s’explique sans doute par le fait que les séries récentes incluent beaucoup plus de malades de stade A.

Dans la grande étude de Mauro portant sur 1 155 patients atteints de LLC, l’incidence de l’AHAI est de 5 %. Dans deux tiers des cas, le diagnostic des deux affections a été établi simultanément : 78 % des patients avaient des autoanticorps IgG, 22 % des autoanticorps IgM [95] . Avec l’avènement des analogues des purines dans le traitement de la LLC, les cas d’AHAI se sont multipliés aussi bien après fludarabine [38, 87] qu’après cladribine (2-CdA). La fréquence de cet événement indésirable concerne jusqu’à 23 % des patients [105] . L’AHAI ne survient pas immédiatement après la mise en route du traitement, mais après plusieurs cures de fludarabine [105, 167] . La responsabilité de la fludarabine, initialement mise en doute, ne peut plus être niée. La preuve la plus tangible est fournie par le fait que la reprise de la fludarabine après un temps d’arrêt bénéfique provoque une rechute souvent fatale de l’AHAI [105, 167] . Il est donc recommandé de ne pas reprendre la fludarabine, et il est même prudent d’éviter de prescrire un autre analogue des purines si le malade a présenté une AHAI sous fludarabine. Un contrôle régulier du test de Coombs devrait être effectué chez tout malade traité par fludarabine. La fudarabine est connue pour entraîner une lymphopénie T profonde et durable. Il est possible que la fludarabine ajoute son effet propre à un défaut des lymphocytes T existant dans la LLC et aggravant de ce fait le risque d’auto-immunité. Il a été bien démontré que les autoanticorps responsables de l’AHAI au cours de la LLC sont polyclonaux, exprimant des isotypes des chaînes lourdes différentes de l’isotype du clone B malin. Cependant, l’analyse des régions variables des chaînes lourdes d’IgG des cellules leucémiques montre que dans les LLC avec AHAI, deux gènes VH sont exprimés de manière prépondérante : le gène (VH1-69) 51 p1/DP-10 et le gène DP-50, ainsi qu’une région particulière de la région CDR3 ; ces faits suggèrent qu’il existe un lien entre le type génétique du clone malin des LLC et l’apparition ou non d’une AHAI [42] . Cette association entre le gène 51 p1 et la région CDR3 et la facilitation de survenue d’uneAHAI n’a cependant pas été retrouvée dans une étude portant sur 121 patients atteints de LLC [13] .

Autres hémopathies malignes

Elles sont plus rarement en cause dans la survenue d’une AHAI.

– Une étude portant sur 637 cas de syndromes lymphoprolifératifs

comprenant toutes les variétés de lymphomes ou proliférations lymphoïdes ou plasmocytaires, indique une incidence de 8 % de manifestations auto- immunes dont un tiers environ s’expriment par uneAHAI [41] . Les lymphomes très agressifs sont rarement en cause, contrairement à la LLC ou aux autres lymphomes [41] . Mais toute AHAI chronique doit être suivie pendant des années, assortie d’un contrôle annuel du phénotype lymphocytaire. L’apparition d’une population monoclonale CD19 + , CD20 + , CD5 + ayant une seule chaîne légère fait craindre l’apparition d’un LMNH potentiellement agressif.

– Dans la maladie de Hodgkin (MDH), l’incidence de l’AHAI est d’environ

1à3% [119, 139, 163] . L’AHAI traduit presque constamment un stade d’extension

avancé et une forme évolutive active [85, 119] . L’AHAI peut précéder ou accompagner le début de la MDH ou apparaître en même temps que la rechute [85] .

– La lymphadénopathie angio-immunoblastique avec dysprotéinémie

(LAID) est une prolifération lymphoïde maligne, entrant aujourd’hui dans le cadre des lymphomes T matures. La maladie comporte de nombreuses anomalies immunologiques : hypergammaglobulinémie, autoanticorps antimuscle lisse, autoanticorps antiérythrocytaires et agglutinines « froides » dont la fréquence est particulièrement élevée. Le diagnostic de cette affection rare est évoqué sur l’apparition d’un syndrome aigu fait de fièvre, frissons, sueurs, adénopathies multiples d’apparition rapide, voire explosive,

hépatosplénomégalie, rash cutané, éosinophilie et test de Coombs positifs dans environ 40 à 50 % des cas. Le diagnostic repose sur l’histologie ganglionnaire caractéristique.

– Une AHAI a été signalée de manière anecdotique dans d’autres

proliférations lymphoïdes.Au cours du myélome, il n’est pas exceptionnel de

déceler un test de Coombs positif en l’absence d’hémolyse, qui traduit simplement l’adsorption passive de l’Ig monoclonale sur les globules rouges [32] .

– Contrairement aux proliférations lymphoïdes, les leucémies aiguës, les syndromes myéloprolifératifs et les myélodysplasies sont rarement responsables d’AHAI [99, 119, 147, 148] .

Recherche d’une maladie auto-immune associée

Au cours du lupus érythémateux disséminé

Il n’est pas rare d’observer un test de Coombs positif au cours du LED (57 à 78 % des cas) [14] . En fait, ce test n’est pas synonyme d’AHAI, comme on l’a vu. Dans la majorité des cas, il est souvent lié à la présence de complexes immuns fixés sur le récepteur C3b des globules rouges donnant un test de Coombs complément isolé [31, 113] . La cause de l’anémie du LED est

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ANÉMIES HÉMOLYTIQUES AUTO-IMMUNES

Hématologie

multifactorielle, une hémolyse avérée n’est observée que dans 8 % des cas de LED. Dans une étude portant sur une cohorte de 1 000 patients, l’incidence de l’AHAI était de 4 % au début de la maladie et 8 % pendant l’évolution [22] . L’incidence de l’AHAI était plus élevée chez les patients qui avaient un titre élevé d’anticorps anti-ADN (ADN : acide désoxyribonucléique) double brin (10 % versus 3 %) et des anticorps anticardiolipines de type IgM (17 % versus 7 %) [22] . Il est incontestable que l’AHAI fait partie de la constellation auto- immune du LED, qu’elle peut d’ailleurs précéder de plusieurs années comme manifestation initiale isolée [162] . C’est la raison pour laquelle il est de règle de rechercher d’emblée des signes biologiques éventuellement avant-coureurs de l’éclosion ultérieure d’un LED (immunoélectrophorèse du sérum, anticorps antinoyaux, anticorps antitissus, immunophénotypage des lymphocytes circulants, dosages cytokiniques, anti-ADN, anti-Sm, anti- RNP, anti-Ro, anti-La, anticardiolipine, dosage du complément [C2 et C4], protéinurie).

Syndrome des antiphospholipides

Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est soupçonné chez une femme généralement jeune, ayant eu soit des avortements à répétition et/ou des épisodes de thrombose veineuse. Environ 25 % de ces patientes ont un PTAI, 8 % une AHAI et 33 % des anticorps antinoyaux. Le diagnostic repose sur la présence d’anticorps anticardiolipine, d’anticoagulant circulant et le VDRL (veneral desease research laboratory). Lorsque le SAPL s’accompagne de signes de la série lupique, l’incidence de l’AHAI augmente, ainsi que la neutropénie et la baisse du complément [159] . Il a été suggéré que les anticorps antiphospholipides pouvaient jouer un rôle direct dans le mécanisme de l’hémolyse immune [5, 62] . Dans une étude portant sur une cohorte de 515 patients ayant une connectivite comparée à 200 donneurs de sang, la recherche d’anticorps anticardiolipine par Elisa a été trouvée élevée dans la polyarthrite rhumatoïde et le LED, et la seule association significative retrouvée avec la présence d’anticorps anticardiolipine était l’AHAI ; 20 % des 75 AHAI de l’étude avaient des anticorps anticardiolipine IgG ou IgM versus 9 % des 311 patients sans AHAI (p < 0,01) [100] .

Autres maladies auto-immunes

Elles ont été rapportées associées à une AHAI (tableau VII). L’anémie dans ces cas n’est pas toujours de mécanisme immunologique. Au cours de la rectocolite hémorragique (RCH), par exemple, la cause de l’anémie fréquemment observée est liée plus souvent au saignement digestif ou au syndrome inflammatoire qu’à l’hémolyse auto-immune. Cependant, l’association RCH-AHAI est rapportée dans 1 ou 2 % des cas de RCH [56] . L’AHAI se voit généralement pendant la phase active de la maladie, souvent au début [56] , mais parfois des années après. L’association d’une AHAI et d’une cirrhose biliaire primitive est rare mais non fortuite [25] .

Anémies hémolytiques auto-immunes associées à d’autres cytopénies Syndrome d’Evans

Quand une thrombopénie accompagne l’AHAI, il faut évoquer un syndrome d’Evans [94] , après avoir pris soin de ne pas le confondre avec un purpura thrombotique thrombopénique ou un syndrome hémolytique et urémique, où l’anémie et la thrombopénie associées procèdent d’un mécanisme de destruction totalement différent. Il faut se méfier lorsqu’il existe des signes neurologiques et/ou des signes d’atteinte rénale, car la fièvre, l’anémie hémolytique et la thrombopénie sont communs aux deux maladies. Le diagnostic peut être difficile en cas de LED quand il existe des anticorps antiphospholipides responsables de thrombose. L’AHAI peut survenir avant, en même temps ou après le PTAI. Elle peut même survenir des années après splénectomie pour PTAI [31] . Sur une série de 539 AHAI « chaudes », Engelfriet a compté 14 syndromes d’Evans soit 2,6 % [46] . Le syndrome d’Evans traduit une dysrégulation immunitaire plus profonde que l’AHAI isolée, comme l’atteste la présence habituelle d’autres manifestations systémiques [134] . En outre, il n’est pas rare qu’au syndrome d’Evans s’ajoute une neutropénie réalisant le tableau de pancytopénie auto-immune [93, 113] . Le diagnostic de cette entité n’est pas évident, il peut être ainsi méconnu. La richesse de la moelle, notamment en érythroblastes et en mégacaryocytes, devrait y faire penser. Il existe souvent une splénomégalie qui constitue aussi un élément trompeur. Alors que le test de Coombs positif atteste de la présence d’autoanticorps antiérythrocytes, la mise en évidence des autoanticorps antiplaquettes et antigranuleux est moins facile, mais on peut les mettre en évidence si l’on utilise les techniques adéquates [113] .

Thymome, érythroblastopénie et test de Coombs positif

La manifestation auto-immune la plus fréquente du thymome est la myasthénie, mais d’autres anomalies immunologiques peuvent se voir comme l’érythroblastopénie. Celle-ci s’observe presque exclusivement dans

la forme histologique à cellules fusiformes. Il est exceptionnel qu’une AHAI fasse découvrir un thymome, mais il importe cependant de le rechercher

[46, 119, 148] .

En revanche, en présence d’une anémie avec réticulocytopénie sévère, le diagnostic d’érythroblastopénie portée sur l’absence d’érythroblastes dans la moëlle doit conduire à rechercher un thymome par un scanner thoracique. Le test de Coombs direct est dans ces cas assez souvent positif. Mais la recherche d’un thymome reste négative dans 50 % des cas d’érythroblastopénie chronique. Une érythroblastopénie isolée sans thymome peut inaugurer une AHAI. Certains cas d’AHAI authentifiés par l’étude sérologique s’accompagnent de réticulocytopénie prolongée. Le frottis médullaire peut alors montrer l’aspect d’une érythroblastopénie. Il faut alors rechercher systématiquement l’existence d’un Parvovirus B19 par les méthodes appropriées [23, 83] . Mais le mécanisme de l’érythroblastopénie peut être le même que celui de l’anémie hémolytique, lié à des autoanticorps antiérythroblastes [90] . La réticulocytopénie peut aussi contraster avec une moelle riche hyperérythroblastique avec érythropoïèse inefficace liée également à des autoanticorps dirigés contre des érythroblastes plus matures [28, 61, 86] . Il semble véritablement exister un spectrum d’autoanticorps qui affecte toute la gamme de la différenciation érythroïde, depuis les progéniteurs érythroïdes CFU-E ou BFU-E (érythroblastopénie auto-immune), les érythroblastes morphologiquement reconnaissables (érythropoïèse inefficace auto- immune), les réticulocytes jusqu’aux hématies circulantes (AHAI commune).

Maladie de Biermer

L’association d’une AHAI à une anémie de Biermer n’est pas sans poser quelques problèmes d’ordre diagnostique. Il existe là aussi une érythropoïèse inefficace comme en témoignent la réticulocytopénie, l’augmentation des LDH et de la bilirubine non conjuguée, la baisse de l’haptoglobine, tous signes généralement liés à la composante hémolytique intramédullaire de la carence en vitamine B 12 . Le test de Coombs positif et la présence de l’autoanticorps dans le sérum doivent évoquer en plus l’existence d’une AHAI surajoutée. Parfois, c’est seulement l’absence de réponse ou la mauvaise réponse à la vitamine B 12 qui font penser à l’existence d’une cause associée, notamment la présence d’autoanticorps antiérythrocytaires, et conduire au test de Coombs.

Tumeurs solides

Dans toutes les séries publiées d’AHAI, diverses tumeurs solides sont citées sinon incriminées : leur fréquence est de l’ordre de 15 % [119] , 5,8 % [148] , 2 % [164] ,7% [139] . La guérison de l’AHAI après ablation du cancer suggère au moins dans certains cas l’existence d’un lien entre les deux. Une analyse comparative sur une large cohorte de patients a montré que l’association n’est pas fortuite et que la signification pronostique de l’association est plutôt péjorative. Mais, avant d’incriminer le mécanisme auto-immun de l’anémie hémolytique, il importe d’envisager les autres mécanismes d’anémie, telles que l’hémolyse microangiopathique ou l’hémolyse médicamenteuse [131] . Ce lien est suggéré encore plus fortement dans l’association AHAI et kyste dermoïde de l’ovaire. L’ablation du kyste obtient généralement à elle seule la guérison de l’AHAI [119] . D’où l’intérêt de rechercher chez la femme, par échographie pelvienne, un kyste de l’ovaire dans une AHAI apparemment idiopathique. L’autoanticorps antiérythrocytaire n’a pas de spécificité pour les tissus kystiques. D’autres tumeurs abdominales sont à rechercher, même si elles sont rarement en cause : kyste mésentérique, kyste du pancréas, kyste hydatique. L’association d’une AHAI et d’un sarcome de Kaposi se voit plus volontiers dans les formes viscérales du sarcome.

Infections

Infections virales et bactériennes

Les AHAI succédant à une maladie infectieuse prennent volontiers l’aspect d’une anémie aiguë transitoire, observées essentiellement chez l’enfant, généralement après une infection virale [19, 23, 31] . Beaucoup de ces infections restent cependant non spécifiées, étiquetées rhinopharyngite, pneumopathie aiguë ou syndrome grippal, sans preuve de l’étiologie [63, 148] .

Mononucléose infectieuse

Elle peut se compliquer d’AHAI. Son incidence est faible : 1 à 3 % des cas [116] , mais la présence d’agglutinines « froides » anti-i sans hémolyse y est particulièrement élevée. Le diagnostic repose sur la lymphocytose atypique, la présence d’anticorps hétérophiles et d’anticorps spécifiques anti-EBV dont la spécificité anti-VCA signe l’infection récente. Si les autoanticorps sont dans la plupart des cas des agglutinines « froides » anti-i, il peut s’agir d’IgM

Hématologie

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anti-IgG semblables à des facteurs rhumatoïdes se fixant in vivo sur les hématies sensibilisées par des IgG. D’autres virus du même groupe herpès peuvent engendrer une AHAI aiguë : infection à cytomégalovirus (CMV), infection à virus herpès-varicelle-zona, hépatites viralesA, B, C ou autres [148] .

Pneumopathie atypique

Si elle est associée à une AHAI aiguë, le diagnostic s’oriente vers une infection à mycoplasme d’Eaton. Les autoanticorps sont des agglutinines « froides » anti-I généralement polyclonales [127] .

Virus de l’immunodéficience humaine et anémies hémolytiques auto-immunes

Contraitement au PTAI, l’AHAI n’est pas une manifestation courante dans l’infection à virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Le test de Coombs est souvent positif (20 % des cas), mais l’hémolyse y est rarement observée [155] . L’AHAI inaugurale s’accompagne parfois de coagulation intravasculaire disséminée. L’anémie au cours de l’infection à VIH est pourtant un signe très fréquent, mais le plus souvent multifactoriel. La croissance des progéniteurs érythroïdes très diminuée suggère que l’insuffisance de l’érythropoïèse est un des facteurs primordiaux de l’anémie. Parmi les autres facteurs responsables de l’anémie, on peut citer la toxicité des médicaments, les infections fongiques et mycobactériennes, les carences nutritionnelles et l’infection par le Parvovirus B19.

Infections bactériennes ou fongiques

Divers agents bactériens ont pu être incriminés dans la genèse d’une AHAI [31, 119, 148] , mais leur responsabilité est difficile à établir. Toujours est-il que l’on retrouve souvent un épisode infectieux bactérien ou fongique précédant le déclenchement de l’AHAI. Il joue sans doute un rôle stimulant sur l’activité macrophagique et donc exacerbant une hémolyse compensée ou aggravant une hémolyse modérée.

Déficits immunitaires primitifs

Dans le bilan étiologique d’une AHAI, surtout si elle s’accompagne d’épisodes infectieux à répétition, il est de bonne pratique de rechercher un déficit immunitaire constitutionnel. Parmi les différents types de déficits immunitaires primitifs, deux d’entre eux peuvent faire le lit de manifestations auto-immunes touchant les éléments figurés du sang.

Syndrome hyper-IgM

Le diagnostic est évoqué chez un enfant qui a des infections bactériennes récurrentes, parfois des infestations intestinales à Giarda lamblia ou des épisodes de pneumopathie à Pneumocystis carinii. Le diagnostic est porté sur le constraste à l’immunoélectrophorèse entre la faible concentration d’IgG et d’IgA et l’élévation des IgM. C’est l’absence de CD40 ligand sur les lymphocytes T qui engendre l’impossibilité pour les lymphocytes B de commuter la synthèse des chaînes lourdes mu et delta vers les chaînes gamma et alpha.

Déficit immunitaire commun variable

Le DICV désigne un groupe de syndromes plutôt qu’une entité bien définie, si bien qu’on ne peut se fonder sur le mode de transmission héréditaire qui peut être autosomique recessif ou dominant, lié ou non à l’X et même sporadique. Le diagnostic est évoqué chez un sujet, entre 20 et 30 ans, qui a des antécédents d’infections à répétition depuis l’enfance. L’examen peut découvrir une splénomégalie, des adénopathies, une hyperplasie lymphoïde intestinale responsable de diarrhée, d’hypoalbuminémie et de déficits vitaminiques. Le diagnostic repose sur la constatation d’une hypogammaglobulinémie globale plus ou moins prononcée. Lorsque le déficit porte préférentiellement sur les IgA, on observe une grande incidence de manifestations auto-immunes dont l’AHAI [143] . Certains cas d’AHAI aussi bien des catégories « chaudes » que « froides » sont liés à une réactivation d’une infection virale à CMV ou à EBV. Selon les séries, 20 à 25 % des patients atteints de DICV présentent une ou plusieurs maladies auto- immunes [67] . Il existe une fréquence élevée des manifestations auto-immunes dans la famille. L’augmentation de l’interleukine 4 (IL4) et de l’IL6 observée chez certains de ces malades peut contribuer à l’activation de clones de lymphocytes autoréactifs [7] .

Déficit isolé en IgA

Il est relativement fréquent dans la population caucasienne. On le retrouve assez souvent associé à un LED ou à une polyartrite chronique évolutive, plus occasionnellement à une AHAI [67] .

Candidose mucocutanée chronique

Elle est caractérisée par une candidose superficielle à répétition et liée à une dysrégulation des lymphocytes T. Elle est parfois à l’origine d’AHAI.

Transplantation

Greffe de cellules souches hématopoïétiques

La greffe de moelle constitue une situation éminemment favorable à l’éclosion de manifestations de dysfonctionnement immunitaire du fait de l’intéraction conflictuelle entre le système immunitaire du greffon et celui de l’hôte.

Anémies hémolytiques allo-immunes

L’apparition d’une anémie hémolytique n’est pas rare dans la période postgreffe [77] .

Incompatibilité ABO majeure

Dans la grande majorité des cas, il s’agit d’une anémie hémolytique allo- immune, conséquence de l’incompatibilité des groupes sanguins entre le donneur et le receveur. On distingue l’« incompatibilité majeure dans le système ABO » où le receveur est responsable de l’hémolyse allo-immune. Même si on déplète le plasma du receveur de ses alloanticorps naturels anti-A ou anti-B ou anti-A + B, son système immunitaire continue un certain temps à produire des alloanticorps malgré le conditionnement préparatoire du receveur [146] ; 10 à 15 % des greffes HLA (human leukocyte antigen)- compatibles sont incompatibles dans le système ABO, mais cela ne constitue pas un obstacle à la greffe si l’on prend les précautions appropriées. Ni l’incidence de la réaction du greffon contre l’hôte (RGCH), ni celle du rejet, ni la survie ne sont influencées par cette incompatibilité. Mais il existe le risque d’une complication immunohématologique qui se traduit par une anémie hémolytique brutale immédiate ou retardée et parfois plus gravement par un retard de prise du greffon ou une érythroblastopénie prolongée. Le test de Coombs direct est positif dans 40 % des cas d’incompatibilité majeure ABO, mais l’ anémie hémolytique patente est beaucoup plus rare. L’hémolyse retardée se voit dans environ 10 % des cas, plus volontiers sous ciclosporine [69, 146] . La date d’apparition de cette hémolyse retardée est variable, allant de 3 jours à plus de 4 mois, avec persistance de titres relativement élevés d’allohémagglutinines IgG [146] . Le tableau clinique est celui d’une anémie hémolytique parfois sévère. On retrouve des signes d’hémolyse, mais la réticulocytose est souvent basse. Le test de Coombs direct est positif, suggérant le diagnostic d’AHAI, mais il existe un titre élevé d’allohémagglutinines contre le groupe sanguin du donneur, l’éluat montre que les anticorps ont une spécificité dirigée contre les globules rouges provenant de l’hématopoïèse du greffon. L’anémie se répare en même temps que le titre des allohémagglutinines chute, ce qui peut prendre du temps [146] .

Incompatibilité ABO mineure

Cette situation est liée aux anticorps du greffon qui reconnaissent chez le receveur les antigènes ABO qu’il n’a pas. On rencontre cette situation dans 10 à 15 % des greffes HLA-identiques, sans conséquence là non plus pour le devenir de la greffe. Mais il existe un risque d’hémolyse allo-immune immédiate ou retardée, comme dans le cas précédent. Le risque est plus élevé en cas de T déplétion du greffon. Rien ne permet de prévoir la crise d’hémolyse qui survient entre le 6 e et le 22 e jour après la greffe. L’hémolyse précoce est due aux anticorps synthétisés par les plasmocytes du greffon, l’hémolyse plus tardive par le développement des lymphocytes du greffon [69] . L’hémolyse se résorbe spontanément et les alloanticorps finissent par disparaître après quelques mois. Ce type d’hémolyse est le même que celui observé dans les greffes d’organes, qui transporte avec lui des lymphocytes capables de s’immuniser contre les antigènesABO allogéniques de l’hôte [149] . D’autres procédures de greffe se développent aujourd’hui, telles que les allogreffes de cellules souches du sang à partir de donneurs volontaires HLA- compatibles. Le greffon contient de grandes quantités de lymphocytes. En outre la technique nécessite de mobiliser les progéniteurs du donneur avec du G/CSF. Parmi les effets indésirables, on signale déjà la survenue d’anémie hémolytique en cas d’incompatibilité ABO mineure [17] . On a décrit aussi la survenue d’un syndrome d’Evans, 4 mois et 6 mois après greffe de sang placentaire chez l’enfant. Des cas d’hémolyse différée avec test de Coombs positif ont été également publiés en cas d’incompatibilité dans le système Rhésus [69, 158] .

Anémies hémolytiques auto-immunes « vraies »

Avec le développement de greffes HLA-familiales partiellement incompatibles, où le traitement immunosuppresseur postgreffe est plus vigoureux avec notamment une déplétion en lymphocytes T, la RGCH chronique peut se révéler par des complications immunohématologiques telles qu’une thrombopénie ou une anémie hémolytique immune chez des sujets ABO compatibles [58] . L’anémie hémolytique survient dans 28 % des cas de RGCH chronique dans cette situation, environ 5 ou 6 mois après la greffe. L’anémie hémolytique se traduit par une chute de l’hémoglobine et de l’haptoglobine, une augmentation importante des réticulocytes, des LDH et un test de Coombs positif dans la moitié des cas [58] . La spécificité des

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ANÉMIES HÉMOLYTIQUES AUTO-IMMUNES

Hématologie

anticorps n’a pu être déterminée dans les éluats. L’hémolyse s’accompagne souvent d’une thrombopénie. Il s’agit de manifestations auto-immunes

« vraies », dans le sens que les lymphocytes développés à partir du tissu greffé

produisent des autoanticorps contre les cellules hématopoïétiques également développées à partir du greffon. D’autres cas d’AHAI « vraie » ont été décrits postgreffe [77] . Dans une étude exhaustive portant sur 236 patients adultes ayant reçu une greffe T déplétée, uneAHAI est survenue chez 5 % des patients ayant survécu au moins 6 mois, en médiane 10 mois après la greffe (7 à 25 mois). Six fois sur sept, l’autoanticorps était un autoanticorps « chaud », une fois un autoanticorps « froid » à large amplitude thermique. Quatre sur les sept patients sont décédés, indiquant la gravité de cette complication auto- immune qui a nécessité de multiples traitements [40] .

Greffe d’organe

Dans ce cas, des lymphocytes peuvent être transplantés en même temps que l’organe et produire des alloanticorps responsables d’une hémolyse aiguë, comme dans les cas d’hémolyse post-transfusionnelle incompatible. Le test de Coombs positif observé lors de l’hémolyse post-transplantation fait penser, à tort, à une AHAI dans la mesure où les anticorps sont bien dirigés contre les propres hématies du receveur d’organe.

Grossesse

La survenue d’une AHAI au cours d’une grossesse est un phénomène rare mais indiscutable (1/ 50 000 grossesses [31, 113, 117, 146] ). Quand l’AHAI existait avant la grossesse, on peut voir une aggravation de l’hémolyse ou la réapparition de l’hémolyse qui était jusque-là en rémission [148] . Quand elle apparaît pour la première fois pendant la grossesse, en général vers le troisième trimestre, elle est généralement modérée ou même inapparente parce que compensée [116, 172] . D’autres fois, elle peut être sévère et mettre la vie de la mère en danger, sans compter que, dans ces cas, elle peut entraîner l’accouchement prématuré d’un enfant mort-né. Le diagnostic repose sur les signes habituels de l’AHAI avec test de Coombs et éluat positifs [148] . Cependant, desAHAI à test de Coombs négatif sont régulièrement rapportées dans la littérature [31] . L’existence d’antécédents d’AHAI lors des grossesses précédentes suggère fortement le diagnostic d’AHAI [150] . Sinon, les méthodes plus sensibles que le test de Coombs sont à même de conforter le diagnostic [172] . Les enfants naissent le plus souvent indemnes d’hémolyse, mais des cas de maladie hémolytique du nouveau-né ont été décrits [150] .

Médicaments

L’interrogatoire sur les antécédents, et notamment la recherche de médicaments, est un temps essentiel du bilan étiologique de toute AHAI

[114, 132] .

Alphaméthyldopa

On sait depuis longtemps que le prototype des médicaments responsables d’AHAI est l’alphaméthyldopa (Aldomett) prescrit contre l’hypertension artérielle. Ce médicament est aujourd’hui beaucoup moins prescrit qu’auparavant, mais il reste encore dans la pharmacopée. Si le test de Coombs est positif chez 10 à 25 % [148] des malades traités par ce médicament, 1 % seulement d’entre eux ont une AHAI patente [31] . Les autoanticorps de l’éluat et du sérum sont identiques à ceux des AHAI

« chaudes » habituelles. Le test de Coombs est dans la majorité des cas de

type IgG isolé (84 % des cas) [46] . Beaucoup plus rarement, le test de Coombs positif est de type IgG + C’ [11] . Il faut noter aussi que la recherche d’autoanticorps sériques est quasi constamment positive, ce qui contraste avec l’incidence des autoanticorps sériques dans les AHAI idiopathiques où elle n’est que de 57 % [116] . L’anémie se développe progressivement après plusieurs semaines à plusieurs mois de traitement par le médicament. Après interruption du traitement, l’anémie s’estompe lentement en quelques semaines mais parfois jusqu’à 6 mois. Le test de Coombs reste, en revanche, positif plus longtemps, jusqu’à 2 ans et plus après l’arrêt du traitement [116] .

Autres médicaments

Certains ont été incriminés dans la survenue d’AHAI : lévodopa, acide méfénamique, cimétidine, procaïnamide, glibenclamide, diclofénac. Mais on a pu montrer que le mécanisme de l’hémolyse pour certains médicaments pouvait être plus proche de celui des anticorps antimédicaments dits à « complexes immuns », avec association de deux types d’anticorps [132] . Une conception unifiée du mécanisme des anémies hémolytiques médicamenteuses a été développée par Mueller, Eckard et Salama [103] . D’une manière générale, avant d’incriminer un médicament comme cause d’anémie, même si le test de Coombs est positif, il faut se méfier et rechercher d’autres causes d’anémie et savoir que certains médicaments, notamment les céphalosporines, surtout lorsqu’ils sont associés à un inhibiteur de la

bétalactamase sont susceptibles de donner des faux tests de Coombs positifs par absorption du médicament in vitro sur les globules rouges [114] .

Traitements

Le traitement des AHAI repose encore sur des bases empiriques, non seulement dans les formes idiopathiques mais aussi dans la plupart des formes secondaires où l’anémie hémolytique semble évoluer de manière autonome, indépendante de celle de la maladie associée. L’objectif du traitement reste largement symptomatique dans la mesure où il vise à réduire l’hémolyse par action sur les effecteurs de la destruction globulaire (corticoïdes, danazol, splénectomie). Mais on cherche aussi à agir sur la production d’anticorps, à les inhiber ou à les détourner de leurs cibles antigéniques (corticoïdes, cytotoxiques, ciclosporine A, Ig par voie intraveineuse à hautes doses, échanges plasmatiques, sérum antilymphocytaire, absorption sur colonne d’affinité). Le choix du traitement dépend de quelques critères simples : les uns sont cliniques (âge et état général des malades, sévérité de l’hémolyse, son caractère aigu ou chronique, sa nature idiopathique ou secondaire), les autres sont immunologiques, la classe de l’autoanticorps et son activité thermique sont actuellement les critères essentiels.

Formes aiguës

Les AHAI aiguës secondaires à une infection virale guérissent spontanément en quelques jours au plus tard en 2 ou 3 semaines. Le meilleur traitement des formes aiguës postvirales accompagnées d’agglutinines « froides » est le repos au lit au chaud, puisque la crise est transitoire et sans lendemain. Le titre d’agglutinines « froides » retourne à des taux normaux inoffensifs en 2 ou 3 semaines. L’évolution de l’HPF dans sa forme aiguë peut prendre un aspect dramatique, mais l’anémie s’amende spontanément en quelques jours, au plus tard en quelques semaines pour ne plus rechuter, si bien que l’abstention thérapeutique et le repos au lit sont encore la meilleure solution. En cas d’anémie suraiguë, menaçant la vie, on peut recourir à la corticothérapie à titre systématique, sans certitude sur son efficacité, et surtout la transfusion. En raison de la spécificité de l’autoanticorps, il faudrait utiliser théoriquement du sang P négatif (Tja négatif), mais la rareté de ce phénotype conduit à transfuser du sang de phénotype P commun. À condition d’utiliser des globules rouges lavés, de réchauffer le sang à 37 °C et de maintenir le malade au chaud, la transfusion peut être efficace. Le principe est de transfuser de petits volumes juste suffisants pour maintenir un hématocrite tolérable [115] . Généralement, l’hémolyse se résout en quelques jours à quelques semaines [60] . L’épisode aigu une fois surmonté, le pronostic à long terme est excellent. L’hémolysine biphasique disparaît du sérum en 2 ou 3 mois, mais elle peut persister plus longtemps.

Traitement des anémies hémolytiques auto-immunes chroniques idiopathiques à autoanticorps « chauds »

Ces formes constituent le modèle standard des essais thérapeutiques des AHAI, puisqu’elles fournissent la possibilité de juger de l’efficacité des diverses modalités thérapeutiques sans interférence avec une maladie associée (fig 1).

Transfusions

La règle générale est d’éviter, dans la mesure du possible, de recourir aux transfusions de sang, à moins que la situation clinique du patient soit à tel point critique que sa survie exige de gagner du temps, afin que le traitement médicamenteux puisse commencer à faire son effet. Si l’anémie, même sévère, est relativement bien tolérée, il faut mettre le patient au repos, le surveiller et attendre l’effet bénéfique du traitement médical à instituer de toute façon. L’indication d’une transfusion, en effet, ne repose pas seulement sur le taux d’hémoglobine, mais d’abord et avant tout sur la tolérance clinique [115] . En principe, on demande au centre de transfusion d’essayer de trouver du sang le moins incompatible possible. La contribution du centre de transfusion à l’identification de la spécificité exacte de l’autoanticorps sera d’autant plus efficace qu’une bonne information concernant le passé transfusionnel du patient, ainsi que sa tolérance à l’anémie, lui seront communiquées. Dans certains cas rares, l’autoanticorps a une spécificité restreinte ressemblant à un anti-D, un anti-E ou un anti-C ; la transfusion des globules rouges cde/cde sera, dans ces cas, efficace avec une survie normale des globules rouges transfusés [31] . Quand l’autoanticorps a une spécificité anti-e, c’est à du sang de groupe cDE/cDE que l’on aura recours pour la transfusion. En pratique, la connaissance précise de la spécificité de l’autoanticorps s’est révélée moins payante qu’on le pensait de manière théorique, car ces autoanticorps de spécificité restreinte sont rares et presque toujours accompagnés d’autres autoanticorps de spécificité large [71] . De plus, la

Hématologie

ANÉMIES HÉMOLYTIQUES AUTO-IMMUNES

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évaluation de la sévérité de l'hémolyse compensée ou minime modérée sévère surveillance cortisone per
évaluation de la sévérité
de l'hémolyse
compensée
ou minime
modérée
sévère
surveillance
cortisone per os
bolus intraveineux
1mg/kg
méthylprednisolone
+
transfusions si nécessaire
évaluation
à 2 semaines
si réponse
si échec
positive
cortisone
ou résistance
à 3-4 semaines
per os
réponse nulle
bonne
réponse
ou insuffisante
splénectomie
si mauvais candidat
à la splénectomie
bolus d'Endoxan ® intraveineux
ou Endoxan ® / azathioprine per os
réduction lente
2 mg/kg
évaluation à 20 mg/kg
réduction lente
maintien de la réponse
rechute à
20 mg/kg
poursuivre la réduction
danazol
splénectomie
si échec

1 Schéma de traitement des anémies hémolytiques auto-immunes « chaudes ».

transfusion de sang, non isogroupe dans le système Rh, entraîne le risque d’allo-immunisation contre les antigènes que le malade ne possède pas, compliquant encore plus la réceptivité transfusionnelle ultérieure du patient. Le problème pour le laboratoire est de ne pas méconnaître la présence simultanée chez le patient d’auto- et d’alloanticorps, ce qui est loin d’être exceptionnel, surtout si l’on retrouve des antécédents de transfusion antérieure ou une grossesse. Dans la série de Sokol, la présence d’alloanticorps était retrouvée chez 13,7 % des patients, la plupart identifiés comme anti-E et anti-K. Il existe plusieurs méthodes permettant l’identification des alloanticorps mélangés aux autoanticorps [115] . Ces méthodes reposent sur l’absorption des autoanticorps sériques sur des globules rouges sélectionnés pour leur capacité d’absorber et de séparer les autoanticorps des alloanticorps laissés libres dans le sérum, et ainsi faciles à identifier [73, 115] . Les propres globules rouges du patient, s’il n’a pas été récemment transfusé, représentent le support idéal pour absorber ses propres autoanticorps une fois ceux-ci élués, pour laisser disponibles les antigènes de fixation. Il est même prudent, à cet égard, de conserver les globules rouges du patient pour des absorptions éventuelles ultérieures. Si le patient a été transfusé et qu’il a une double population de globules rouges, l’absorption des autoanticorps sera réalisée sur des globules rouges allogéniques de phénotype connu et préalablement sélectionnés pour effectuer des absorptions différentielles. De toute façon, il faut généralement plusieurs absorptions pour épuiser l’autoanticorps contenu dans le sérum du patient. Selon l’expérience de Petz (115) et celle d’autres équipes [119] , si les règles générales de la transfusion allo-immune sont respectées, la transfusion d’hématies même reconnues par les autoanticorps n’entraîne généralement pas de conséquence catastrophique. Mais certaines précautions pratiques sont à prendre : la quantité de sang doit être minimale juste pour passer la situation critique. Pour certains, il faut transfuser de très petites quantités (100 mL de culot globulaire) deux fois par jour. Pour d’autres, cette technique peu pratique peut être remplacée par des transfusions de quantités normales, en évitant toutefois de trop grands volumes [115] .

Corticothérapie

C’est le traitement de première ligne, elle représente encore la base du traitement des AHAI [31, 116] . Les divers types de corticostéroïdes ont été utilisés, mais la forme pharmaceutique le plus communément prescrite est la prednisone. Le traitement doit être commencé dès le diagnostic établi, à la

dose de 1 mg/kg per os divisée en trois prises par jour. La réponse est jugée dans les 15 premiers jours. Au bout de 8 jours, on observe, en cas de réponse, une augmentation paradoxale des réticulocytes. La réponse se poursuit ensuite par élévation du taux d’hémoglobine lente et progressive d’environ 2 g/dLpar semaine, en même temps que s’améliorent les signes d’anémie. Les

patients disent bien qu’ils se sentent mieux et qu’ils sont moins essoufflés. En même temps que le taux d’hémoglobine remonte, on voit diminuer les signes biologiques d’hémolyse (LDH, bilirubine) et l’haptoglobine remonter. Quand le taux d’hémoglobine avoisine 11 à 12 g/dL, les réticulocytes diminuent. Si au bout de 2 semaines de traitement, aucune réponse n’est obtenue, il faut doubler la dose à 2 mg/kg. On peut prononcer l’échec du traitement si aucune réponse n’est observée au bout de 3 semaines. La prolongation de la corticothérapie selon la même modalité est généralement inefficace. Beaucoup préconisent à présent de recourir à des fortes doses de méthylprednisolone par voie intraveineuse à la dose de 500 mg en bolus, ou

40 mg/j de dexaméthasone pendant 4 jours [101] .

On s’est aperçu, depuis longtemps, que l’arrêt abrupt des corticoïdes était suivi d’une rechute de l’hémolyse, de sorte que la stratégie thérapeutique qui s’est imposée depuis lors est la poursuite du traitement à la dose initiale efficace jusqu’à ce que l’hémoglobine dépasse 11 g/dL. On commence ensuite à baisser la dose de prednisone de manière lente et graduée, par paliers de 5 mg par semaine (si l’on a commencé par 1 mg/kg). Quand la posologie a atteint 30 mg/j (au bout de4à6 semaines environ), la réduction se doit d’être ensuite très prudente assortie d’un contrôle hebdomadaire de l’hémogramme et des réticulocytes. Cette deuxième période de dégression doit s’étaler sur environ 3 mois. Lorsque la dose de 10 mg/j est atteinte sans rechute, la

dégression doit à nouveau s’étaler sur 3 mois avant l’arrêt du traitement. Cette stratégie permet d’obtenir une guérison dans environ 20 à 30 % des cas. Dans

40 à 50 % des cas, on voit se dessiner une rechute lorsque la dose de

prednisone passe au-dessous d’une barre qui peut se situer entre 5 et 30 mg/j. La rémission pourrait alors être maintenue à condition de poursuivre pendant des mois la corticothérapie à la dose efficace la plus faible. Quand la dose efficace est inférieure ou égale à 20 mg/j, les effets secondaires de la corticothérapie sont jugés acceptables. Il faut toujours adjoindre, à la corticothérapie au long cours, un traitement destiné à en pallier les inconvénients (sels de potassium, antiulcéreux et pour certains une prévention de la pneumocystose par le Bactrimt), un régime sans sel si les doses sont excessives, ainsi que de l’acide folique de manière systématique pour ne pas

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gêner l’hyperérythropoïèse. À doses supérieures, les effets secondaires (ulcère gastrique, diabète, hypertension artérielle, hypokaliémie, prise de poids, syndrome cushingoïde, ostéoporose, myopathie cortisonique et susceptibilité à l’infection) deviennent inacceptables [18] . On a préconisé d’utiliser dans ces cas un traitement alterné 1 jour sur 2, peu efficace dans l’expérience de certains auteurs. Chez l’enfant, la posologie initiale préconisée est d’emblée de 2 mg/kg. Le danger est l’arrêt de la croissance si le traitement doit être prolongé [119] . Il apparaît nécessaire de recourir à une autre modalité thérapeutique en cas d’échec avéré de la corticothérapie mais aussi si les doses efficaces de maintien sont trop élevées, en pratique au-dessus de 20 mg/j ou si les effets indésirables apparaissent excessifs. En résumé, 20 à 30 % sont en rémission et le restent après interruption du traitement ; 40 à 50 % des patients ont besoin d’une corticothérapie continue a minima pour ne pas rechuter ; 15 à 20 % sont réfractaires au traitement ou nécessitent des doses de corticoïdes trop élevées.

Danazol

Dans les formes chroniques idiopathiques « chaudes », certains préconisent d’utiliser le danazol comme traitement d’épargne cortisonique, d’autres comme recours en cas d’échec des autres traitements. Le danazol est un androgène dérivé synthétique isoxazole de l’éthistérone, antigonadotrope dénué d’effets œstrogéniques et progestatifs. Son efficacité inattendue dans le PTAI a incité certains à l’utiliser dans d’autres pathologies auto-immunes :

LED, érythroblastopénie et dans les AHAI [1] . Des succès sont rapportés dans la littérature [21, 117] . Dans une série personnelle de 17 patients, l’association corticoïdes-danazol a permis d’obtenir des résultats satisfaisants et durables chez des sujets qui avaient nécessité de fortes doses de corticoïdes en traitement d’entretien, mais aussi chez des patients en rechute et chez des patients résistant à la corticothérapie [117] . Les effets secondaires minimes en font un médicament intéressant dans les traitements prolongés de l’AHAI

[1, 117] .

Splénectomie

La splénectomie est le traitement de deuxième ligne. Ses indications sont à peser avec soin à cause des graves complications infectieuses qu’elle peut provoquer [30] . Il faut l’envisager chez les sujets ayant une AHAI « chaude » idiopathique résistant à la corticothérapie ou nécessitant un traitement d’entretien à doses trop élevées, en pratique supérieures à 20 mg/j. Personnellement, nous n’avons recours à la splénectomie qu’en cas d’échec du traitement associant corticoïdes plus danazol ou, si après une réponse initiale satisfaisante se produisent des rechutes à répétition nécessitant à chaque fois la reprise d’une corticothérapie élevée. On a pensé que l’indication de la splénectomie pouvait être renforcée par l’étude isotopique du site de séquestration prédominant des globules rouges. Lorsque le rapport radioactivité splénique/radioactivité hépatique est élevé, supérieur à deux, l’effet favorable de la splénectomie est attendu dans 92 % des cas [116] , contre 48 % seulement quand ce rapport est inférieur à deux, mais ce critère est loin d’être absolu [48, 112] . En fait, les meilleurs critères prédictifs de l’efficacité sont cliniques. La réponse est meilleure en cas de splénomégalie palpable, quand les autoanticorps sont incomplets de nature IgG, quand leur quantité est faible. La splénectomie est inefficace donc non indiquée en cas d’agglutinines « froides ». Son efficacité n’est pas garantie en présence d’anticorps fixant le complément. Globalement, l’effet bénéfique sur l’hémolyse qui était dans les premières séries d’environ 50 % dans les formes idiopathiques s’élève actuellement à 62 à 67 % des cas [116] . Ces progrès sont dus en partie à la meilleure maîtrise des complications postopératoires et les meilleurs critères de choix. La prévention des accidents thromboemboliques souvent liés à l’hyperplaquettose postopératoire, la prévention par la vaccination contre le pneumocoque et l’Haemophilus influenzae type b [88] et l’abstention chez le jeune enfant sont autant de précautions qui ont fait diminuer la mortalité postopératoire. Il est recommandé de munir les patients splénectomisés d’une carte mentionnant leur problème clinique et les numéros de téléphone à contacter [165] . Le succès d’une splénectomie se juge assez rapidement, mais beaucoup moins vite que dans le PTAI. L’hémoglobine ne revient à la normale qu’après plusieurs semaines, la normalisation des signes d’hémolyse également. Le test de Coombs peut se négativer, mais il n’est pas rare de voir persister un test de Coombs positif pendant des mois et des années chez des patients en rémission clinique et hématologique [31] . Même quand une rémission est obtenue, elle n’est pas toujours définitive, des rechutes peuvent se produire, 4 mois jusqu’à 8 ans, après la splénectomie. La splénectomie peut n’être suivie que par une rémission incomplète avec persistance d’une hémolyse résiduelle. Il faut vérifier dans ces cas l’absence de rate accessoire. Mais habituellement l’échec est lié à la persistance d’une hémolyse dans le reste du système macrophagique, notamment hépatique. Il est intéressant de noter aussi qu’en cas de rechute ou de rémission incomplète, la reprise d’une corticothérapie à faible dose peut redevenir efficace.

Immunosuppresseurs

Les agents cytotoxiques immunosuppresseurs constituent le troisième recours en cas d’échec des corticoïdes et de la splénectomie ou en cas de rechute après une amélioration passagère. Mais on peut discuter leur indication en deuxième ligne pour les mauvais candidats à la splénectomie que sont les sujets très âgés, les malades ayant des antécédents thromboemboliques, ceux ayant une intervention abdominale antérieure avec adhérences faisant redouter une extirpation périlleuse de la rate, ceux qui ont une insuffisance organique préoccupante rénale ou hépatique. La splénectomie étant inefficace dans les AHAI « froides », les agents cytotoxiques immunosuppresseurs sont, dans ces cas, le deuxième recours thérapeutique. On hésite toujours à prescrire des agents cytotoxiques immunosuppresseurs dans une affection non maligne comme l’AHAI idiopathique ou associée à une autre affection non maligne, en raison des risques majeurs qui sont toujours à prendre en considération : myélotoxicité dans une maladie où l’on cherche à obtenir une efficacité maximale de l’érythropoïèse, sensibilité accrue aux infections, cystite hémorragique du cyclophosphamide, stérilité, alopécie et par-dessus tout risque de leucémie aiguë secondaire ou de tumeur maligne. Les risques chez l’enfant rendent l’indication des agents cytotoxiques immunosuppresseurs exceptionnelle, mais ils constituent parfois le seul recours [63, 111] . Même si la décision du traitement immunosuppresseur n’est pas facile à prendre, elle ne doit pas être indéfiniment retardée, pas plus de4à6 mois si la posologie de la corticothérapie doit dépasser 15 mg/j [116] ou plus rapidement après échec de la splénectomie. L’hésitation est moins grande dans les AHAI associées à une hémopathie maligne ou à une maladie auto-immune systémique résistante, dont le traitement immunosuppresseur peut constituer une indication. Les médicaments utilisés sont le cyclophosphamide ou l’azathioprine. Il n’existe pas d’études prospectives randomisées permettant de choisir l’un ou l’autre. L’expérience montre qu’ils sont tous deux efficaces, mais la tendance est plutôt d’utiliser l’azathioprine dans les AHAI « chaudes » et le cyclophosphamide dans les AHAI « froides », mais aucune base théorique ne le justifie. Le schéma thérapeutique habituellement proposé comporte

2

mg/kg/j d’azathioprine ou 1,5 mg/kg/j de cyclophosphamide pendant 4 à

6

semaines en poursuivant en même temps la prednisone à 1 mg/kg/j, qu’on

réduit ensuite progressivement sur 3 mois, en conservant la même dose d’immunosuppresseurs (IS). On peut être amené à réduire la dose d’IS si apparaît une granulopénie inférieure à 2 000/mL ou une thrombopénie inférieure à 50 000/mL. Si la rémission obtenue avec ce schéma se maintient à l’arrêt de la corticothérapie, on continue encore 1 mois avec la même dose d’IS, qu’on réduit ensuite de manière progressive par paliers de 4 semaines. On arrive ainsi, au bout de 10 mois environ, à une posologie de 15 mg/m 2 d’azathioprine ou de cyclophosphamide. Après 1 mois de ce régime, on peut essayer de passer à un régime intermittent avec les mêmes doses deux fois par semaine. En cas d’échec de l’une des drogues, on peut lui substituer l’autre ou augmenter la dose de 25 mg toutes les 2 semaines jusqu’à la dose limite tolérable [116] . Si une rechute se produit pendant la phase de dégression, il faut remonter la posologie à pleine dose initiale pendant une période de 6 mois. L’efficacité d’une telle approche thérapeutique semble indéniable. Les résultats cumulés de différentes séries publiées montrent un effet bénéfique

du traitement IS dans 40 à 50 % des cas. Certains utilisent préférentiellement, dans les cas d’hémolyse sévère et résistante, le cyclophosphamide en bolus intraveineux toutes les2à4 semaines à la dose de 600 à 750 mg/m 2 pendant

6 à 12 mois en prévenant sa toxicité vésicale par le mesna.

Immunomodulateurs Immunoglobulines intraveineuses

L’efficacité remarquable des Ig par voie intraveineuse dans le traitement du PTAI qui obtient environ 80 % de réponses, a pu laisser penser qu’elles pouvaient avoir la même efficacité dans les AHAI. Les résultats de petits essais non contrôlés ont cependant été assez décevants, même si des succès ont été rapportés initialement [20, 84, 158] . En combinant les résultats de trois études pilotes et de la revue de la littérature, une étude plus récente constituant une sorte de méta-analyse et portant sur 73 cas montre que les Ig intraveineux ont une efficacité limitée dans le traitement des AHAI [50] . Mais la réponse n’est généralement pas nulle puisque dans 40 % des cas, on observe une remontée du taux d’hémoglobine de plus de 2 g/dL en moins de 10 jours. Il a été surprenant de constater que les deux seules variables prédictives de la réponse sont un taux bas d’hémoglobine inférieur à 6 g/dL et la présence d’une hépatomégalie. À l’inverse, la présence d’une splénomégalie augure d’une mauvaise réponse dans 10 cas sur 12. Les doses utilisées ont généralement été relativement modestes, de l’ordre de 0,4 à 0,5 mg/kg/j pendant 5 jours, un cinquième des patients ont cependant reçu 1 mg/kg/j pendant5à7 jours. Mais aucune corrélation n’a été observée entre la dose totale d’Ig par voie intraveineuse et le taux de réponses, aucune corrélation n’a été observée non plus avec le type de test de Coombs avec ou sans

Hématologie

ANÉMIES HÉMOLYTIQUES AUTO-IMMUNES

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Diagnostic : évaluation de la sévérité de l'hémolyse Hémolyse sévère Hémolyse bien tolérée ou mal
Diagnostic :
évaluation de
la sévérité de l'hémolyse
Hémolyse sévère
Hémolyse
bien tolérée
ou mal
tolérée
Agents
Abstention
Évitement du froid
Acide folique
immunosuppresseurs
Transfusion
de sang réchauffé
Échanges plasmatiques

2 Schéma de traitement des anémies hémolytiques auto-immunes « froides » .

complément. Les patients splénectomisés n’ont pas répondu mieux que les autres. La population étudiée ne comportait que 11 enfants sur 73 patients, ce qui ne permet pas d’étendre les conclusions négatives de ce travail à la pratique pédiatrique. Une revue générale de la littérature (1981 à 1997) sur l’utilisation des Ig par voie intraveineuse en hématologie autorise les remarques suivantes [110] :

– aucune étude randomisée n’a été réalisée à ce jour ;

– les dix petites séries comportant au moins deux patients rassemblent

71 patients ;

– les Ig par voie intraveineuse sont administrées en deuxième ou troisième ligne de traitement après échec des autres modalités thérapeutiques ;

– une réponse est observée chez environ 40 % des patients ;

– la dose recommandée par la société australienne de transfusion sanguine est de 0,8 g/kg/j pendant 3 jours [76] ;

– l’indication des Ig par voie intraveineuse pour le panel d’experts américains est réservée aux AHAI « chaudes » qui résistent à la corticothérapie [123] .

Autres traitements immunomodulateurs

Les échanges plasmatiques ont été utilisés dans certains cas d’AHAI

« chaudes » surtout dans les cas résistant aux traitements usuels avec des

succès anecdotiques chez l’enfant [70, 97, 145] , mais aussi chez l’adulte [80, 116] .

La ciclosporine n’est théoriquement pas indiquée dans les cytopénies auto- immunes, son indication principale se situant dans le domaine de la transplantation et dans un certain nombre de maladies auto-immunes. Des patients résistant à toute autre thérapie ont cependant de manière surprenante répondu à la ciclosporine [45, 121, 124] . La posologie est de 5 mg/kg/j en deux prises, posologie réduite après 6 jours de traitement à 3 mg/kg/j de façon à maintenir un taux sérique de 200 à 400 ng/mL [45] . La technique d’immunoabsorption extracorporelle des IgG par la protéine A staphylococcique utilisée comme immunoabsorbant a pu être utilisée avec succès dans certains cas [12] . D’autres thérapeutiques à visée immunosuppressive utilisées dans d’autres maladies telles que les anticorps monoclonaux anti-T, les anti-MHC classe II, le FK 506 n’ont pas fait l’objet de publication dans le traitement des AHAI. L’association de sérum antilymphocytaire, d’azathioprine et de ciclosporine a été couronnée de succès dans un cas d’AHAI réfractaire [153] . L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques est discutée avec prudence [93, 156] . La thymectomie autrefois préconisée n’est plus pratiquée aujourd’hui, hormis dans les cas associés à une myasthénie. L’injection de plaquettes recouvertes de vincristine ou de vinblastine, destinée à délivrer la dose cytotoxique directement dans les macrophages, a pu obtenir des succès chez des malades en échec de la splénectomie, mais cette technique n’est que rarement pratiquée [144] .

Héparine

Elle a été créditée autrefois de quelques succès, mais le risque hémorragique et son effet inconstant font qu’on ne l’utilise plus.

Traitement de la maladie des agglutinines « froides »

(fig 2)

Traitement symptomatique

Le traitement de la MCAF est totalement différent de celui des AHAI

« chaudes ». Dans la mesure où il s’agit essentiellement d’une maladie des

sujets âgés d’évolution extrêmement lente et généralement peu sévère, il est important de bien peser les bénéfices attendus et les inconvénients d’un traitement obligatoirement au long cours.

La mesure la plus simple, et sur laquelle il faut insister auprès du patient, est l’évitement du froid. Ne pas sortir en hiver, maintenir une bonne température ambiante, se vêtir chaudement, porter des gants et se couvrir les oreilles sont des conseils simples et faciles à suivre. Ceux qui le peuvent se trouvent mieux de passer l’hiver dans une contrée plus clémente. Certains ont même conçu un vêtement spécial évitant au patient d’avoir à subir les intempéries thermiques extérieures. La prescription de folates per os au long cours permet d’éviter la survenue d’une éventuelle érythroblastopénie secondaire à la consommation excessive d’acide folique engendrée par l’hyperérythropoïèse compensatrice de l’hémolyse chronique.

Transfusions

L’anémie de la MCAF est rarement assez grave pour justifier la transfusion de sang. Dans les cas rares où l’anémie est sévère ou mal tolérée, se pose la question difficile d’avoir à transfuser du sang incompatible. Du fait de la spécificité anti-I des agglutinines « froides », il est pratiquement impossible de transfuser du sang I -, qui est excessivement rare en dehors du sang placentaire. Il est donc nécessaire de transfuser du sang I + incompatible. Une première difficulté apparaît dès le groupage sanguin puisque les hématies du patient s’autoagglutinent spontanément à cause des autoagglutinines « froi- des ». Ce problème peut être résolu par le lavage des hématies à 37 °C et la détermination des isohémagglutinines naturelles des patients en testant son sérum contre les globules rouges-tests A, B ou O à 37 °C, température à laquelle l’agglutinine « froide » n’est plus active. La recherche d’agglutinines irrégulières doit être faite strictement à 37 °C, en évitant les techniques employant l’albumine ou les enzymes qui peuvent donner de faux résultats positifs. L’autoabsorption du sérum sur les propres globules rougges du patient à 4 °C épuise les agglutinines « froides » et permet de mettre en évidence l’existence éventuelle d’alloanticorps actifs à 37 °C qui ne sont donc pas absorbés et restent ainsi dans le seringue. Une fois le test de compatibilité réalisé à 37 °C, on peut transfuser de manière prudente du sang d’adulte I + . La transfusion doit se faire lentement, théoriquement avec un appareil réchauffeur de sang. Il n’a cependant pas été démontré de manière formelle que le sang réchauffé donnait de meilleurs résultats que le sang transfusé à la température ambiante, mais il persiste encore un désaccord à ce sujet [102] . De toute façon, il faut garder et transfuser le malade dans une pièce chauffée. Si le malade doit être opéré en hypothermie pour un problème cardiaque, différentes techniques ont été préconisées pour éviter l’agglutination des hématies dans les coronaires [4] . On peut avoir recours, s’il en existe la possibilité, à du sang i, provenant des rares donneurs I - et conservés dans les centres de référence.

Échanges plasmatiques

Ils ont été réalisés chez un certain nombre de patients souffrant de MCAF, avec des succès immédiats indéniables mais transitoires. Le degré de l’hémolyse diminue en même temps que le titre de l’agglutinine « froide » qui revient malheureusement très vite à son taux initial [130] . Parfois, l’hémolyse reste inchangée malgré la baisse du titre de l’agglutinine « froide ». De toute façon, les échanges plasmatiques doivent être réalisés en circuit extracorporel réchauffé [3] .

Traitement suppresseur

Le traitement rationnel de la MCAF devrait viser la suppression de la production d’autoanticorps pathologiques. La corticothérapie n’est pas efficace mais il y a des exceptions [81] . À condition de les prescrire au long cours, les agents immunosuppresseurs sont susceptibles de diminuer le titre des agglutinines « froides » dans 25 à 50 % des cas [31] . On utilise le cyclophosphamide ou le chlorambucil. Le cyclophosphamide en bolus par voie intraveineuse serait plus efficace que la forme orale continue [109] . Certains préconisent des cures de 4 jours de cyclophosphamide à la dose de 250 mg/j + prednisone 100 mg/j, cures répétées toutes les 2 ou 3 semaines, ou encore des bolus intraveineux de 1 g de cyclophosphamide + 500 mg de méthylprednisolone toutes les 2 ou 3 semaines. La réponse est jugée sur la chute du titre des agglutinines « froides » [31] . Les effets secondaires sont relativement fréquents, notamment à cause du retentissement des agents alkylants sur l’hématopoïèse, notamment sur l’érythropoïèse allant à l’encontre du but recherché. La pancytopénie peut être prononcée et obliger à l’arrêt du traitement. On manque en fait d’essais prospectifs pour bien préciser les indications des immunosuppresseurs dans le traitement de la MCAF.

Danazol

Curieusement, des cas de MCAF ont répondu favorablement au danazol

[55, 89] .

Interféron alpha (IFNα)

On a suggéré d’utiliser l’IFNα pour son effet immunomodulateur. Les quelques résultats rapportés dans la MCAF sont mitigés [49, 109, 128] .

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ANÉMIES HÉMOLYTIQUES AUTO-IMMUNES

Hématologie

Splénectomie

Pas plus que la corticothérapie, la splénectomie n’a de chance d’être efficace dans la MCAF [31] . Cependant, plusieurs malades ont tiré un bénéfice certain et durable de la splénectomie [31] . Tous ces malades avaient en commun une sérologie inhabituelle pour une MCAF, à savoir que leur autoanticorps sérique possédait un pouvoir hémolysant à 37 °C sur les globules rouges traités par enzymes protéolytiques, alors que l’agglutinine « froide » n’était plus active au-dessus de 30 °C. La signification de la présence de ces hémolysines est difficile à comprendre, car elles sont habituellement décrites dans les AHAI

« chaudes ». Une étude plus approfondie utilisant un test Elisa modifié semble démontrer que ces hémolysines sont des IgM distinctes des agglutinines

« froides » qu’elles accompagnent [31] .

Cas particulier des IgM « chaudes »

La sévérité des AHAI dues à des IgM « chaudes » et le mauvais pronostic qui s’y rattache incitent à traiter ces patients de manière agressive [51, 141] . Des trois cas rapportés récemment, deux ont eu une issue fatale malgré les transfusions et les bolus de Solu-Médrolt. Le troisième s’est amélioré sous transfusions, corticothérapie à forte dose, Ig par voie intraveineuse et échanges plasmatiques [54] . Certains ont rapporté des cas où les corticoïdes à eux seuls ont entraîné une réponse satisfaisante [51, 136] . La spécificité anti-Pr augmente peut-être encore la nocivité de ces IgM de titre faible et à large amplitude thermique.

Problèmes thérapeutiques particuliers aux anémies hémolytiques auto-immunes associées à une maladie sous-jacente

Traitement de la maladie associée

Dans la plupart des cas, les deux états pathologiques évoluent de manière indépendante. Il est de règle de traiter les deux maladies chacune pour son propre compte. Mais il arrive que le traitement de la maladie associée influe directement sur le processus d’auto-immunité, soit parce qu’il en supprime la cause (kyste de l’ovaire, vésicule biliaire infectée, maladie infectieuse, arrêt des médicaments), soit parce qu’il utilise des drogues immunosuppressives agissant sur un processus de base identique (maladie auto-immune, vascularite systémique).

Cas particulier de la leucémie lymphoïde chronique

La monochimiothérapie par le chlorambucil n’a pas d’efficacité sur l’hémolyse, elle peut même la précipiter. C’est le cas, on l’a vu aussi, pour les analogues des purines. En cas de survenue de l’AHAI, il vaut mieux la traiter pour son propre compte. Le traitement d’attaque de première ligne peut associer d’emblée corticothérapie et cyclophosphamide, qui entraînent une réponse souvent rapide. La corticothérapie est alors relayée par la monochimiothérapie. En cas d’échec, la splénectomie est souvent efficace, surtout en début d’évolution de la LLC. Mais les risques opératoires sont élevés et la prévention de l’infection au long cours indispensable. Chez les malades traités déjà immunosupprimés par les traitements antérieurs, elle pose un sérieux problème, si bien que la splénectomie doit plutôt constituer un ultime recours après échec des autres formes de traitement. Chez les malades traités par les analogues des purines, il est recommandé de faire un test de Coombs à intervalles réguliers et d’arrêter le traitement si le test de Coombs se positive, a fortiori, si apparaît en même temps une AHAI clinique. Quand l’hémolyse est présente, elle est difficile à traiter. On utilise la corticothérapie, les Ig par voie intraveineuse, la ciclosporine, qui toutes augmentent le risque infectieux. Quand l’AHAI est présente avant le traitement, la prescription d’un analogue des purines n’est pas forcément dangereuse, elle peut même être bénéfique à la fois sur la LLC et sur l’AHAI [125] . Quand l’AHAI survient sous fludarabine [167] ou sous cladribine [125] , il faut arrêter le traitement en raison du risque élevé d’évolution fatale [125, 167] . Dans la grande étude rétrospective de Mauro, le traitement par les corticoïdes et par les agents alkylants permet d’obtenir une réponse hématologique dans 85 % des cas [95] . La corticothérapie seule est parfois suffisante pour obtenir la rémission de l’hémolyse.

Évolution et pronostic des anémies hémolytiques auto-immunes

– Les formes aiguës guérissent spontanément sans séquelle. On peut tabler

sur cette évolution favorable dans les AHAI survenant après une infection,

notamment chez l’enfant.

– On peut compter aussi sur la guérison dans les AHAI secondaires à une

affection elle-même curable (arrêt du médicament en cause, ablation de la

tumeur responsable, guérison de la maladie associée telle qu’une anémie de Biermer, une thyroïdite, une rectocolite hémorragique, …). Dans l’AHAI de la grossesse, l’hémolyse disparaît après l’accouchement. Même dans les hémopathies malignes, où le pronostic de l’AHAI est plus sévère, un certain nombre de cas évoluent vers la disparition des signes d’hémolyse après une ou plusieurs lignes de traitement. La guérison de l’hémopathie maligne par un traitement d’intensification, comportant ou non une greffe de cellules souches hématopoïétiques, tarit aussi la source de l’AHAI.

– Même dans les AHAI « chaudes » idiopathiques, l’AHAI peut disparaître

complètement au bout d’un temps variable, parfois après plusieurs années d’évolution. La guérison ne peut véritablement être prononcée que si tous les signes biologiques d’hémolyse ont disparu, que le test de Coombs est devenu négatif et qu’aucune rechute ne survient pendant une période de surveillance qui devrait se prolonger pendant plusieurs années [130] .

– La splénectomie qui permet d’obtenir la guérison de nombre de cas

d’AHAI ayant résisté à la corticothérapie ou devenus corticodépendants n’est cependant pas la panacée. Les séries publiées font état d’une guérison qui varie selon les séries de 27 à 62 % des cas [31] . Mais ce pronostic favorable, tel qu’il existe aujourd’hui, est loin d’être une règle générale. Il s’est certes amélioré par rapport au pronostic des années 1960. Les séries anciennes faisaient état d’un taux de mortalité supérieur à celui des séries plus récentes. Si l’on exclut l’évolution défavorable liée aux formes secondaires, la mortalité ne dépasse pas actuellement 5 % [148] , 10 % [139] , 20 % [31] . Les causes du décès sont dues soit à l’AHAI (20 %), soit à des complications liées au traitement, notamment à l’infection (20 %). D’autres complications peuvent abréger l’évolution : insuffisance rénale aiguë, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, thrombose portale [31] . Pour Dacie [31] , il semble improbable d’obtenir une guérison définitive dans une maladie où il existe une anomalie immunologique basale responsable de la production d’autoanticorps. Une fois le traitement (symptomatique) arrêté, l’anomalie basale persiste, comme le prouve la persistance fréquente d’un test de Cooombs positif même quand l’hémolyse est contrôlée. Tous les auteurs s’accordent pour recommander une surveillance prolongée pendant des

années [31, 119] .

– La majorité des cas d’AHAI « chaudes » chroniques évoluent sur des

années. Les manifestations cliniques de l’hémolyse peuvent être fluctuantes, s’améliorer sous traitement et réapparaître à l’occasion d’un événement intercurrent ou d’un relâchement du traitement. Le test de Coombs peut rester positif pendant des années soit en même temps qu’une hémolyse bien compensée sans anémie, soit même sans aucun signe biologique d’hémolyse, l’haptoglobine, les LDH et les réticulocytes restant constamment dans les limites de la normale [59] . Les rechutes peuvent se produire de nombreuses années après une rémission apparemment durable. Déterminer le pronostic d’une AHAI « chaude » idiopathique est donc extrêmement hasardeux au début de la maladie. Certes le type d’autoanticorps responsables, l’activation ou non du complément, le caractère isolé ou mixte de l’AHAI, peuvent donner une idée. Ce sont surtout les critères cliniques qui sont les meilleurs indicateurs du pronostic : l’âge du malade, l’association à d’autres cytopénies auto-immunes (PTAI, érythroblastopénie, neutropénie), la survenue concomitante ou ultérieure d’une autre maladie auto-immune systémique et bien sûr le développement éventuel d’une hémopathie maligne, la corticorésistance, l’échec total ou partiel de la splénectomie sont autant d’éléments faisant porter un pronostic péjoratif. On ne connaît pas jusqu’à présent la signification de la mise en évidence d’une population lymphocytaire T clonale minoritaire dans le sang. Une hémopathie lymphoïde maligne peut apparaître avec le temps dont la fréquence augmente avec l’âge du malade [31, 119] . Parmi les éléments du pronostic des AHAI idiopathiques, on ne peut négliger les risques liés aux traitements eux-mêmes tous fondés actuellement sur l’immunosuppression comme on l’a vu dans le paragraphe précédent.

Pronostic de la maladie chronique des agglutinines « froides »

Malgré l’âge des patients atteints de MCAF et malgré le caractère éminemment chronique de la maladie, leur survie peut être très longue, dépassant le plus souvent 5 ans et allant jusqu’à plus de 10 ans [31] . Les patients sont plutôt handicapés par les phénomènes d’autoagglutination cryopathiques que par l’hémolyse chronique, généralement modérée. Ils apprennent à éviter le froid et adaptent leur rythme de vie à leur anémie de base. Quant l’anémie est sévère et qu’elle nécessite la prescription d’un immunosuppresseur, l’évolution de l’anémie peut s’en trouver améliorée, mais le prix est parfois excessif. L’apparition d’une neutropénie, d’une réticulocytopénie qui explique l’échec du traitement ou la rechute sous traitement obligent à l’arrêter. La crainte de voir se développer un lymphome malin doit rester présente à l’esprit. Le développement d’un lymphome malin évolutif peut être anticipé parfois par l’étude cytogénétique, notamment lors de la découverte d’une

Hématologie

ANÉMIES HÉMOLYTIQUES AUTO-IMMUNES

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trisomie 3. D’autres fois, rien ne fait suspecter une prolifération lymphoïde maligne, mais l’analyse immunophénotypique des lymphocytes circulants et de la moelle osseuse peut montrer un pourcentage élevé de lymphocytes B CD20 + CD5 + exprimant une IgM lambda de surface, évoquant le diagnostic de LLC malgré le nombre absolu normal de lymphocytes du sang. Le pronostic des formes secondaires est plus sombre que dans les formes idiopathiques. Toutes les séries publiées s’accordent sur ce point [31, 119] .

La diversité des traitements utilisés, le risque des traitements immunosuppressseurs et les échecs encore observés soulignent que l’on ne dispose pas d’un traitement efficace pour tous les cas d’AHAI. Une thérapeutique constamment efficace devrait être fondée sur la connaissance des mécanismes fondamentaux impliqués dans chacune des variétés d’AHAI. Les traitements actuels sont faits pour réduire la production globale d’anticorps ou empêcher la destruction érythrocytaire due aux autoanticorps. Le traitement est donc dirigé contre le processus final et non contre le processus basal de la maladie. Un certain nombre de malades ont un appareil immunitaire

déficient, et les traitements actuels ne font qu’aggraver la situation. Il serait utile de savoir corriger le déficit immunitaire ; malheureusement, il n’existe encore aucune méthode thérapeutique éprouvée allant dans ce sens. L’indication de la greffe de cellules souches hématopoïétiques pour maladie auto-immune en est encore à un stade expérimental tout à fait embryonnaire. Même avec le seul souci de réduire la formation d’anticorps, les

procédés thérapeutiques actuels sont tous non spécifiques, ils

attaquent globalement l’appareil immunitaire. Le traitement idéal serait la suppression spécifique de la production d’autoanticorps par le rétablissement d’un état de tolérance vis-à-vis des autoantigènes érythrocytaires. À défaut, il devrait être possible de neutraliser spécifiquement les autoanticorps au fur et à mesure de leur production par des substances capables de se fixer sur ces anticorps et de modifier leur configuration moléculaire, notamment sur leur site anticorps. À l’heure actuelle, les efforts tendent surtout à trouver des méthodes rationnelles d’inhibition de l’activité du système des phagocytes mononucléaires, en attendant de mieux maîtriser les traitements immunomodulateurs.

Références

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