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Anmies macrocytaires carentielles

J Zi ttoun
Rsum. Les carences en vitamine B
12
(cobalamines) et/ou en folates sont habituellement caractrises
par une anmie macrocytaire argnrative associe une mgaloblastose mdullaire, tmoignant dune
anomalie de biosynthse de lacide dsoxyribonuclique. Labsence danmie et mme de macrocytose
nexclut cependant pas une carence vitaminique, qui peut aussi exister dans des situations varies telles que
pathol ogi es auto-i mmunes, troubl es neuropsychi atri ques di vers, acci dents thromboembol i ques,
malformations ftales, certains cancers. La carence est conrme par des taux vitaminiques abaisss mais
aussi par llvation de lacide mthylmalonique srique pour la vitamine B
12
, et de lhomocystine srique
pour les folates et la vitamine B
12
. Une anmie macrocytaire mgaloblastique peut rvler une pathologie
congnitale de ces deux vitamines ou encore de la thiamine ou de la biosynthse des acides nucliques ; une
anmie macrocytaire apparat lors dun traitement par antifoliques ou par analogues de bases purines ou
pyrimidines.
Une anmie macrocytaire est frquemment associe diverses hmopathies, notamment syndromes
mylodysplasiques, aplasies mdullaires, ou encore une hypothyrodie. La cause la plus frquente danmie
macrocytaire ou de macrocytose est lthylisme chronique.
2002 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.
Mots-cls : folates, cobalamines (vitamine B
12
), mgaloblastose, macrocytose, homocystine, maladie de
Biermer, affections congnitales.
Introduction
Les carences en folates et/ou en vitamine B
12
(cobalamines [Cbl])
sont parmi les causes les plus frquentes danmie macrocytaire.
Classiquement, la macrocytose sanguine saccompagne dune
mgaloblastose mdullaire tmoignant dune anomalie de
biosynthse de lacide dsoxyribonuclique (ADN) et de ce fait dun
trouble de division cellulaire. La prsence dune macrocytose, et
surtout dune anmie, tmoigne de rserves vitaminiques effondres.
Cest pourquoi labsence danmie ou mme de macrocytose nexclut
pas une carence en lune de ces deux vitamines ; le diagnostic peut
tre fait prcocement sur des taux de vitamines diminus avant
lapparition de signes hmatologiques, la carence ayant t suspecte
dans un contexte de pathologies auto-immunes (maladie de
Biermer), de maladies neurologiques ou psychiatriques, de
dpression, de cancer, de certaines malformations, notamment de
malformations du tube neural, daccidents thromboemboliques.
Une anmie macrocytaire mgaloblastique peut tre aussi
conscutive une affection congnitale, comme loroticoacidurie ou
lanmie mgaloblastique thiamine dpendante.
Une anmie macrocytaire est frquemment observe en dehors de
toute pathologie carentielle, notamment dans plusieurs affections
hmatologiques : syndromes mylodysplasiques, leucmies, aplasies
mdullaires . Lanmie macrocytaire peut tre conscutive
ladministration de certains mdicaments bloquant la biosynthse
de lADN. Une macrocytose peut parfois accompagner une anmie
Jacqueline Zittoun : Assistante, service dhmatologie biologique, hpital Henri Mondor, 51, avenue du
Marchal-de Lattre-de-Tassigny, 94010 Crteil cedex, France.
fortement rgnrative, le volume globulaire moyen (VGM) du
rticulocyte tant plus lev que celui de lhmatie mre. La cause
la plus frquente de macrocytose ou danmie macrocytaire reste
cependant lalcoolisme, quil soit ou non associ une carence en
folates dorigine nutritionnelle.
Mtabolisme de la vitamine B
12
et des folates
VITAMINE B
12
Elle correspond un groupe de composs, les Cbl, qui ont en
commun la mme structure de base, un noyau corrine avec au centre
un atome de cobalt (Co) auquel sont rattachs une partie
nuclotidique spcique, la dimthylbenzimidazole, et diffrents
radicaux, mthyl, dsoxyadnosyl, nitrile ou hydroxo (g 1). La
mthyl et le 5dsoxyadnosyl Cbl sont les deux formes
physiologiquement actives, alors que la cyano et lhydroxo Cbl sont
des formes thrapeutiques. Outre les Cbl, il existe des analogues
physiologiquement inactifs, diffrant par la partie nuclotidique
[31]
.
La vitamine B
12
est synthtise par les micro-organismes, do sa
prsence en grandes quantits dans les protines animales telles que
le foie et la viande de buf, les poissons. Les ufs et les produits
laitiers contiennent aussi de la vitamine B
12
, mais un degr
moindre, alors que le rgne vgtal en est totalement dpourvu.
La vitamine B
12
prsente dans les aliments est complexe des
protines et libre pH acide dans lestomac pour se lier deux
ligands spciques :
une glycoprotine synthtise par les cellules paritales du
fundus, le facteur intrinsque (FI), indispensable labsorption des
Cbl ;
E
n
c
y
c
l
o
p

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13-001-A-10
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Zittoun J. Anmies macrocytaires carentielles. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Hmatologie, 13-001-A-10, 2002,
11 p.
une glycoprotine appele protine R, ou encore cobalophiline ou
haptocorrine, prsente dans le suc gastrique, protine liant aussi bien
la vitamine B
12
que les analogues non physiologiques.
La vitamine B
12
complexe aux protines R est libre dans lintestin
par les protases pancratiques pour se lier nouveau au FI. Le
complexe FI-B
12
se xe sur un rcepteur endocytique dnomm
cubiline
[41, 42]
. La cubiline, protine de 460 kDa, est localise sur la
membrane apicale de la bordure en brosse de lilon, mais est aussi
fortement exprime au niveau du rein et du sac vitellin. Le rcepteur
permet linternalisation dans lilon distal du complexe FI-Cbl. Seule
la vitamine B
12
passe dans le sang portal lie une protine, la
transcobalamine II (TCII), synthtise notamment par les cellules
endothliales veineuses, alors que le FI nest pas absorb.
La TCII dlivre la vitamine B
12
la moelle osseuse et aux autres
tissus par un processus dendocytose, via un rcepteur spcique
synthtis par les cellules
[59]
. La TCII subit en grande partie une
digestion lysosomiale, alors que les Cbl intracellulaires sont
transformes en formes actives, mthyl Cbl et adnosyl Cbl, aprs
rduction de latome de Co de ltat trivalent, Co(III)balamine,
ltat divalent, Co(II)balamine, puis monovalent, Co(I)balamine. La
synthse de la mthyl Cbl a lieu dans le cytoplasme, tandis que celle
de ladnosyl Cbl a lieu dans la mitochondrie (g 2). Les formes
rduites de la vitamine B
12
peuvent alors xer des radicaux
monocarbons lintrieur de la cellule. La TCII dlivre aussi une
grande partie de la B
12
au foie, qui est lorgane de stockage essentiel.
Les rserves en vitamine B
12
, estimes entre 2 et 3 mg, sont
suffisantes pour 3-4 ans puisque les besoins quotidiens sont
relativement faibles, estims entre 1 2 g. Les rserves en Cbl chez
le nouveau-n proviennent exclusivement du transfert
transplacentaire des Cbl de la mre, ces rserves tant suffisantes
aussi pour quelques annes.
La vitamine B
12
circulante est lie aussi une autre glycoprotine, la
TCI, synthtise en grande partie par la ligne granuleuse mais dont
le rle fonctionnel nest pas prcis. Une isoprotine de la TCI, la
TCIII, dlivre aussi une partie de la B
12
au foie. Les TCI et III sont
trs voisines des protines R.
FOLATES
Les folates naturels et physiologiquement actifs sont des drivs
hydrogns de lacide folique (acide ptroylmonoglutamique ou
vitamine B
9
) sur lesquels sont greffs plusieurs rsidus dacide
glutamique (g 3). Ce sont des ptroylpolyglutamates rduits.
Les folates sont prsents en grande quantit dans les lgumes verts
frais, les fruits secs et frais, les crales, le foie et le jaune duf. Les
Dimthylben-
zimidazole
Corrine CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
NH
CO
CH
H
H
H
R
R
R
R'
R'
R'
H
N
N
N
N
N
N
O
O
O
O
_
P
Co
X 1 Structure chimique des
cobalamines. Le ligand X
peut tre un nitrile (cyano-
cobalamine), un hydroxo
(hydroxocobalamine), un
mthyl (mthylcobalamine)
ou un adnosyl (adnosylco-
balamine).
10 formyl THF
THF
DHF
THF
5 formimino THF
5,10 mthylne THF
mthyl Cbl
adnosyl Cbl
vitamine B
6
5,10 mthnyl THF
mthyl
THF
5 formyl THF
(acide folinique)
Acide folique
transformylases
cyclodsaminase
mthnyl
synthtase
mthylne THF
rductase
mthylmalonyl
CoA mutase
Cystathionine
synthase
thymidylate
synthase
mthionine
synthase
DHF
rductase
srine
hydroxymthylase
Btane homocystine
mthyltransfrase
FIGLU transfrase
FIGLU histidine
thymine-ADN
Mthionine Dimthyl-
glycine
btane
S-adnosylmthionine
S-adnosylhomocystine
Cystathionine
Homocystine
Mthyl
malonylCoA
Succinyl
CoA
thymidylate
dsoxyuridylate
Srine
Glycine
Cbl
Srine
2 Ractions mtaboliques dans lesquelles sont impliques
les coenzymes foliques et cobalaminiques associes aux en-
zymes correspondantes. Cbl : cobalamine ; THF : ttrahy-
drofolate ; DHF : dihydrofolate.
O O
O
O
O
O
O
O
OH
OH
O
CH
2
NH C
CH
2
C
CH
CH
CH
C
C
C
C
C
NH
H
N
H
N
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
NH
2
OH
OH
N
N
N
3
N
2
1 8
7
6
5
9
10
Acide folique (acide ptroylglutamique)
Polyglutamates n = 3 7
Acide ptroque
Ptrine
Acide
para-aminobenzoque
(PABA)
Acide
glutamique
n
3 Structure des folates. Hydrognation en 5,6 : dihydrofolate (DHF) ; en 5,6,7,8 : t-
trahydrofolate (THF). Fixation sur le N5 dun mthyl : 5-mthylTHF ; dun formyl
5-formylTHF (acide folinique). Fixation entre N5 et N10 dun mthylne : 5,10-
mthylneTHF.
13-001-A-10 Anmies macrocytaires carentielles Hmatologie
2
laits de femme et de vache ont une teneur faible en folates alors que
le lait de chvre en est totalement dpourvu. Les folates sont trs
labiles et facilement dtruits par loxydation et lbullition
prolonge.
Les ptroylpolyglutamates alimentaires sont absorbs au niveau du
jjunum proximal. Ils sont dabord scinds dans lentrocyte en
monoglutamates grce une enzyme, la ptroylpolyglutamate
hydrolase ou conjugase, prsente sur la bordure en brosse et dans
lentrocyte. Puis les folates sont transforms en une forme rduite,
le 5 mthylttrahydrofolate. Cette coenzyme folique est la forme
circulante et intracellulaire prpondrante et la forme de stockage
hpatique. Ce driv pntre dans la cellule grce une protine
spcique membranaire. Il cde son mthyl pour assurer la synthse
de la mthionine et devient le ttrahydrofolate (THF) qui est
polyglutamyl dans la cellule par la folylpolyglutamate synthase
(FPGS). Les diffrentes coenzymes foliques sont en interrelation
troite, un dcit en une des formes venant perturber le
mtabolisme des folates (g 2).
Le transport des folates lintrieur des cellules est assur par des
rcepteurs des folates (folate receptors [FR]) anciennement dnomms
folate binding proteins (FBP)
[4]
. Trois isoformes de FR ont t
identis chez lhomme, dnomms respectivement FR a, b et c. Les
FR a et b sont ancrs sur la membrane cellulaire via le
glycosylphosphatidylinositol (GPI), tandis que le FR c est scrt.
Les FR a et b montrent des diffrences daffinit, le FR a ayant une
affinit suprieure pour les formes physiologiques des folates. Le
systme de transport transcellulaire des folates inclut le transport
travers lintestin, le placenta, la barrire hmatomninge, les
cellules tubulaires rnales
Les rserves en folates sont essentiellement hpatiques, estimes
entre 10 et 15 mg. Elles sont relativement faibles par rapport aux
besoins quotidiens et suffisantes pour 4 mois environ. Les besoins
quotidiens sont estims plus de 200 g/j, mais sont nettement
suprieurs chez la femme enceinte. Chez les nouveau-ns, les
rserves en folates sont constitues par le transfert transplacentaire
des folates maternels ; elles sont donc fonction du statut folique de
la mre. Les besoins quotidiens chez le nouveau-n sont valus au
cours de la premire anne aux alentours de 50 g/j, mais ils sont
suprieurs chez les prmaturs en raison de leur croissance
beaucoup plus rapide.
Fonctions des folates
et des cobalamines
Folates et cobalamines sont deux vitamines du groupe B ayant une
fonction de coenzyme assurant avec des enzymes spciques le
transfert de radicaux monocarbons
[62, 65]
(tableau I) (g 2).
Le THF est la coenzyme de base, capable de xer et de cder des
radicaux un carbone. Ces radicaux monocarbons se xent sur les
molcules dazote 5 et 10, ou tablissent un pont entre ces molcules
dazote 5 et 10. Les principales coenzymes foliques gurent sur le
tableau I et la gure 2.
Le 5 mthylTHF est impliqu dans la remthylation de
lhomocystine en mthionine via la mthylcobalamine et la
mthionine synthase. La mthionine est alors convertie en
Sadnosylmthionine (SAM) par la Sadnosylmthyltransfrase. La
SAM ainsi produite est implique dans diffrentes ractions de
mthylation, puis convertie en Sadnosyl-homocystine (SAH), qui
est un puissant inhibiteur des mthyltransfrases SAM-dpendantes.
Lenzyme SAH hydrolase dgrade la SAH en adnosine et
homocystine, elle-mme remthyle en mthionine ; dans le foie, la
conversion de lhomocystine en mthionine est aussi catalyse par
lhomocystine-btane mthyltransfrase, la btane tant alors
convertie en dimthylglycine.
Le 10 formylTHF participe au transfert de deux atomes de carbone
(C) du noyau purine, C2 et C8, en liaison avec deux enzymes
dnommes transformylases.
Le THF est impliqu avec la srine dans une raction rversible
gnrant le 5,10 mthylneTHF et la glycine, lenzyme tant la srine
hydroxymthylase. Le THF est un accepteur du groupement
formimino de lacide formiminoglutamique, catabolite de lhistidine,
ce qui gnre le 5, 10 mthnylTHF et ultrieurement le
10 formylTHF, les enzymes tant la formiminotransfrase et la
cyclodsaminase.
Le 5 formylTHF (acide folinique), seul driv folique rduit utilis
en thrapeutique en raison de sa stabilit, entre dans le cycle des
folates rduits actifs aprs transformation par une enzyme, la
mthnyl synthtase, en 5,10 mthnylTHF, lui-mme en quilibre
avec le 10 formylTHF et le 5,10 mthylneTHF.
Le 5,10 mthylneTHF est impliqu avec la thymidylate synthase
dans la synthse du thymidylate (dMTP) et ultrieurement de
lADN partir du dsoxyuridylate (dUMP). Cette raction est une
tape clef dans la biosynthse des pyrimidines et une tape limitante
dans la synthse de lADN. Le 5,10 mthylneTHF est aussi rduit
par la mthylnettrahydrofolate rductase (MTHFR) en
5 mthylTHF, impliqu dans la remthylation de lhomocystine.
La mthylCbl, coenzyme de la mthionine synthase, transfre le
radical mthyl du 5 mthylTHF sur lhomocystine.
LadnosylCbl, coenzyme de la mthylmalonylCoA mutase, assure
la conversion de la mthylmalonylcoenzyme A (CoA) en
succinylCoA.
Physiopathologie de la mgaloblastose
mdullaire et de lanmie
macrocytaire
[69]
La mgaloblastose mdullaire et la macrocytose sanguine sont des
anomalies morphologiques conscutives un trouble de synthse
de lADN. Le dfaut de rplication de lADN entrane une
diminution des divisions cellulaires des prcurseurs mdullaires,
expliquant la grande taille des cellules.
LADN est form par polymrisation des quatre dsoxynuclotides
triphosphates, dGTP, dATP, dCTP et dTTP. Une carence en folates
inhibe la synthse du thymidylate (dTMP) qui, aprs
phosphorylation, gnre du dTTP. Cette tape est limitante dans la
biosynthse de lADN car le dTMP provient du dsoxyuridylate
(dUMP) dans la raction utilisant la thymidylate synthase comme
enzyme et le 5,10 mthylneTHF sous forme de polyglutamates
comme coenzyme. La vitamine B
12
implique dans la mthylation
de lhomocystine en mthionine est ncessaire la conversion du
mthylTHF en THF, et secondairement en 5,10 mthylneTHF. Une
carence en vitamine B
12
ralentit donc la dmthylation du
Tableau I. Fonctions des principales coenzymes foliques et
cobalaminiques.
Coenzymes Enzymes correspondantes Fonctions
5,10 mthylne THF Thymidylate synthase Biosynthse du thymidylate
et donc de lADN
Mthylnettrahydrofolate
rductase
Conversion en 5 mthylTHF,
cofacteur dans la synthse de
la mthionine
10 formyl THF Transformylases Synthse du noyau purine
5 formyl THF
(acide folinique)
Mthnyl-THF synthase Conversion de lacide foli-
nique en formes directement
actives
5 formimino THF Formimino-transfrase-
cyclodsaminase
Catabolisme de lhistidine
5 mthyl THF Mthionine-synthase Synthse, partir de lhomo-
cystine, de la mthionine
et donc de la S-adnosyl
mthionine, principal don-
neur de radicaux mthyl
mthyl Cbl Mthionine-synthase
adnosyl Cbl Mthylmalonyl CoA-mutase Conversion du mthylma-
lonyl CoA en succinyl CoA
Hmatologie Anmies macrocytaires carentielles 13-001-A-10
3
5-mthylTHF, entrane une accumulation de ce driv folique et
prive, de ce fait, la cellule de THF et de mthylneTHF ncessaire
la synthse de lADN ; ce phnomne est dnomm pige des
mthylfolates
[30]
.
Lanomalie de synthse du dTMP induit alors une phosphorylation
du dUMP en dUTP et une incorporation fautive du dUTP dans
lADN en lieu et place du dTTP
[7, 8]
. Cette incorporation indue
entrane une dgradation de lADN quand le mcanisme dexcision
du dUTP et de rparation de lADN est dpass. Cette instabilit de
lADN est responsable de cassures chromatidiennes et
chromosomiques, comme le montre le nombre accru de
micronoyaux
[63]
et de ce fait peut accrotre le risque de cancers. En
outre, la carence vitaminique induit une hypomthylation de lADN
[33, 63]
par diminution de la SAM qui dstabilise lADN et rend la
cellule plus sensible la cancrogense
[8]
.
Outre la grande taille des cellules, la chromatine est ne et
dcondense. Des anomalies cintiques sont aussi observes dans
les carences en ces deux vitamines. Les prcurseurs mdullaires sont
ralentis, voire arrts au niveau de la phase S et G2 du cycle
cellulaire, et une apoptose accrue a t rapporte
[40]
. Les cellules ont
alors une grande probabilit dtre phagocytes et dtruites par les
macrophages de la moelle osseuse. Il existe une hmatopose
inefficace en raison dun taux lev de mort cellulaire, do le
contraste entre une moelle riche en prcurseurs et une anmie, voire
une pancytopnie priphrique.
Signes cliniques et complications
des carences vitaminiques
Ils sont rsums dans le tableau II.
SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE
Le dbut est le plus souvent insidieux. Les signes et symptmes
danmie apparaissent progressivement. Parfois, la carence peut tre
dcouverte en labsence danmie, voire de macrocytose, lors dune
complication lie la carence ou dans un contexte de maladie auto-
immune, comme cest parfois le cas dans la maladie de Biermer. La
carence est de plus en plus souvent diagnostique chez des malades
asymptomatiques, loccasion dun hmogramme ralis pour
dautres motifs, qui rvle une macrocytose.
ANMIE
Elle reprsente souvent lessentiel du tableau clinique. Elle se
dveloppe habituellement progressivement, avec son cortge de
signes fonctionnels, dyspne deffort, angor ventuellement. Elle
peut comporter une note hmolytique avec subictre, due un
catabolisme exagr de lhmoglobine, lui-mme conscutif un
excs drythropose inefficace dans la moelle osseuse. Une
splnomgalie modre est quelquefois note. Une pancytopnie
svre dapparition brutale peut dmasquer une carence en folates
prexistante mais asymptomatique, notamment rvle lors dun
pisode infectieux ou chez des malades en ranimation
[5, 13, 18, 46, 70]
.
GLOSSITE ET AUTRES MANIFESTATIONS ASSOCIES
Une glossite de Hunter avec langue lisse, dpapille, vernisse, et
brlure au contact de certains aliments, est frquente, ainsi quune
stomatite angulaire. Parfois il existe des troubles dyspeptiques avec
diarrhe et perte de poids, en relation avec une malabsorption due
une anomalie des pithliums. Une hyperpigmentation cutane est
parfois note. La carence en vitamine B
12
saccompagne
gnralement de strilit rversible aprs vitaminothrapie.
SIGNES NEUROLOGIQUES
[9, 27, 61]
Les signes datteinte neurologique type de sclrose combine de la
moelle sont surtout observs dans les carences en vitamine B
12
. Ils
sont inconstants mais nanmoins proccupants cause du risque de
squelles. Ils apparaissent aprs traitement insuffisant ou inadquat
de lanmie, par exemple traitement par acide folique seul dune
carence en vitamine B
12
. Ils se manifestent mme parfois en labsence
de toute anmie, rvlant la carence en vitamine B
12
[45]
, ou la
faveur dune interruption prolonge de la vitaminothrapie. Les
troubles sont localiss aux membres infrieurs. Latteinte des bres
longues est prpondrante, responsable dataxie, de paresthsies,
darexie tendineuse, de troubles de la sensibilit profonde avec
signe de Romberg et perte de la sensibilit osseuse au diapason. Le
syndrome pyramidal associ est souvent rduit un signe de
Babinski bilatral. Le syndrome neuroanmique peut ne rgresser
que partiellement malgr une vitaminothrapie B
12
prolonge,
laissant des squelles invalidantes.
Des neuropathies priphriques sont parfois observes, mais plus
frquemment au cours des carences en folates. Au cours de ces
dernires, des symptmes crbelleux, et mme de rares cas de
syndromes neuroanmiques
[53]
, ont t rapports. Une nvrite
optique avec perte progressive de la vision peut tre aussi observe
essentiellement au cours des carences en vitamine B
12
. La cause de
la neuropathie est incertaine. Une des hypothses est que la
neuropathie lie la carence en B
12
serait la consquence dun dfaut
de conversion de la mthylmalonylCoA en succinylCoA, adnosyl
B
12
-dpendant, et dune production excessive dacides gras nombre
impair de C. Une autre hypothse est que la neuropathie est en
relation avec une hypomthylation des protines du systme
nerveux. Cette hypomthylation serait la consquence du dfaut de
conversion de lhomocystine en mthionine et donc dune synthse
rduite de SAM et de taux accrus de SAH, avec rduction du
rapport SAM/SAH, diminution de la mthylation de la myline, et
de ce fait dmylinisation
[67]
.
ct des signes neurologiques, des symptmes psychiatriques
divers sont rapports : fatigue intellectuelle
[16, 34]
, pertes de mmoire,
syndrome dpressif, voire psychose et dmence
[1, 21, 28]
. Les signes
psychiatriques peuvent apparatre mme en labsence danmie
et/ou de macrocytose
[26, 45]
. Ils sont amliors, voire curables, par
vitaminothrapie
[52]
. La manifestation neuropsychiatrique la plus
couramment observe dans la carence en folates est la dpression
[2, 10]
. Une prvalence leve de carences en folates (15 % 38 %) est
observe chez des sujets cliniquement dprims, la plupart dentre
eux ne prsentant ni anmie, ni macrocytose. Il est possible que cette
prvalence leve de carences foliques soit le rsultat dune
dnutrition. Le fait que la supplmentation folique amliore
lhumeur signie quun statut folique dcitaire peut contribuer au
syndrome dpressif
[3]
. Outre lacide folique, un traitement par la
SAM a montr une efficacit dans les syndromes dpressifs, ce qui
conduit lhypothse que le mcanisme sous-jacent dans leffet
antidpresseur des folates est la biosynthse accrue de la SAM
[10, 25]
.
HYPERHOMOCYSTINMIE
ET CARENCES VITAMINIQUES
Les carences en folates et surtout en vitamine B
12
engendrent une
hyperhomocystinmie en raison du dfaut de mthylation de cet
aminoacide en mthionine. Cette mthylation est dpendante la
Tableau II. Complications hmatologiques et non hmatologiques
dune carence vitaminique.
Hmatologiques Anmie macrocytaire argnrative leuconeutropnie,
lymphopnie et thrombopnie
Mgaloblastose mdullaire
pithliales Atrophie des pithliums : glossite, diarrhe
Neurologiques Syndrome de sclrose combine de la moelle, neuropa-
thies priphriques, manifestations psychiatriques,
dmence, dpression, fatigue
Vasculaires Cardiovasculaires, crbrovasculaires, maladies vascu-
laires priphriques saccompagnant de thromboses et
dathrosclrose
Noplasiques Lsions prcancreuses et cancreuses affectant les pith-
liums cervicaux, gastro-intestinaux et pulmonaires
Anomalies
du dveloppement
Malformations congnitales, notamment malformations
du tube neural
13-001-A-10 Anmies macrocytaires carentielles Hmatologie
4
fois du 5-mthylttrahydrofolate et de la mthylcobalamine.
Laugmentation de lhomocystine, dont les taux normaux dans le
plasma sont en moyenne de 10 mol/L, est considre, en cas
dlvation, comme un facteur de risque de thromboses artrielles
et/ou veineuses et dathrosclerose
[68]
. Ce risque est indpendant
des autres facteurs de risques connus
[11, 24, 25, 72]
.
Ce sont les anomalies congnitales portant sur ces mtabolismes qui
ont permis de montrer que lhyperhomocystinmie tait
responsable de thromboses artrielles et veineuses
[58]
. Un trouble de
la remthylation par dfaut de biosynthse de la mthylcobalamine
(mutant Cbl E ou G), ou encore par dcit
[51]
en MTHFR, entranent
une hyperhomocystinmie majeure. ct des dcits svres en
MTHFR lis diffrentes mutations
[64]
, il existe une forme
thermolabile de cette enzyme
[37]
dnomme C677T rsultant dune
mutation sur lexon 4 du gne changeant une alanine en valine
[22]
.
Prsente ltat homozygote chez l0 15 % de la population
gnrale
[22]
, cette mutation est considre comme un facteur de
risque accru de thrombose.
En dehors des dcits congnitaux svres, lhyperhomocystinmie
modre peut gnralement tre corrige par administration dacide
folique, associ ou non de lhydroxocobalamine et de la vitamine
B
6
, coenzyme de la cystathionine synthase (g 2). Il existe plusieurs
tudes corrlant le statut nutritionnel folique et le risque de maladies
cardiovasculaires. Dans une tude canadienne portant sur
5 000 sujets des deux sexes, une association statistiquement
signicative est apparue entre les taux de folates sriques et le risque
de maladies coronariennes fatales
[49]
. Une tude prospective portant
sur plus de 80 000 jeunes a rvl une corrlation inverse entre la
consommation de folates et de vitamine B
6
dune part, et la mortalit
et la mobidit dues des maladies cardiovasculaires dautre part,
sur une priode de 14 ans
[55]
. La consommation de folates a t
corrle de faon inverse avec le taux dhomocystine plasmatique
et lpaisseur de lartre carotide.
Les conclusions tires des diffrentes tudes tablissent que
laugmentation de la consommation de folates aurait un impact
favorable sur le taux de maladies coronaires. Cest pourquoi un
enrichissement des aliments en folates a t entrepris aux tats-
Unis, dans le but de rduire non seulement le risque de maladies
vasculaires, mais aussi des malformations du tube neural chez les
ftus
[35]
.
ANOMALIES DU DVELOPPEMENT
[15]
Un retard de dveloppement psychomoteur, une hypotrophie
staturopondrale, sont gnralement observs chez les enfants ayant
des carences tissulaires en Cbl ou en folates, quelle que soit la cause.
La carence en folates au cours de la grossesse peut tre associe avec
une hypotrophie ftale, des malformations congnitales et des
anomalies du dveloppement, dont les mieux connus sont la spina
bida et les anomalies apparentes
[ 17]
. Cest pourquoi la
supplmentation priconceptionnelle en folates est de plus en plus
rpandue, et rduit lincidence de malformations du tube neural
[48]
.
Mme si le mcanisme na pas t clairement lucid, la relation
entre carence en folates et anomalies du dveloppement est si nette
quune action de Sant publique a t ralise aux tats-Unis et en
Grande-Bretagne pour que toutes les femmes susceptibles dtre
enceintes prennent des supplments de folates.
DFICITS IMMUNITAIRES
Une carence profonde en vitamine B
12
et/ou en folates est souvent
associe une diminution des immunoglobulines sriques dont le
taux se normalise aprs traitement. Des anomalies de limmunit
cellulaire, affectant soit les neutrophiles, soit les lymphocytes, ont
t rapportes chez les patients prsentant une carence folique
[38]
.
CARENCE EN FOLATES ET RISQUE DE CANCERS
[12, 19, 29, 39, 44, 47]
Il existe quelques travaux montrant que la carence en folates peut
tre associe une prdisposition accrue aux lsions prcancreuses
et cancreuses dans plusieurs tissus pithliaux. Une tude a montr
quune supplmentation en folates et en vitamine B
12
rduit les
anomalies morphologiques observes chez les fumeurs prsentant
une mtaplasie bronchique malpighienne. La relation entre statut
folique et risque de cancer est surtout vidente dans le cas des
cancers colorectaux, mme si la carence en folates nest pas le facteur
causal unique de la cancrogense. Elle peut contribuer au
dveloppement du cancer, associe dautres facteurs.
Diagnostic dune carence vitaminique
DIAGNOSTIC HMATOLOGIQUE
Hmogramme
Une anmie macrocytaire avec taux de rticulocytes bas ou normal
est le caractre habituel dune carence vitaminique, quoique
plusieurs autres pathologies puissent tre rvles ou associes
une anmie macrocytaire. linverse, le VGM peut tre normal et
lanmie absente. Les taux de plaquettes et de globules blancs,
neutrophiles et lymphocytes, sont souvent diminus, essentiellement
au cours des carences profondes.
Lexamen du frottis sanguin (g 4, 5, 6) montre des anomalies
varies. Les anomalies morphologiques des globules rouges
associent couramment une anisocytose, une macro-ovalocytose, une
pokilocytose, une polychromasie, des hmaties en poire et
souvent des corps de Jolly dans de nombreuses hmaties tmoignant
dun trouble de division cellulaire. Une schizocytose est souvent
prsente, notamment dans les carences svres en vitamine B
12
[36]
.
Lintensit de ces anomalies dpend du degr de lanmie, et le
VGM peut tre parfois normal en raison de limportante
schizocytose. Une anmie dimorphe due la coexistence dune
carence en fer ou dune thalassmie mineure peut expliquer aussi
un VGM normal ou bas, avec la prsence de deux populations
cellulaires, macrocytes normochromes et microcytes hypochromes.
La ligne blanche nest pas pargne : les polynuclaires sont
souvent hypersegments, avec un noyau de cinq lobes ou plus. Cette
hypersegmentation des polynuclaires est un signe trs prcoce de
carence vitaminique, apparaissant avant lanmie et mme la
macrocytose, et pouvant persister plusieurs semaines, voire
plusieurs mois aprs traitement vitaminique
[50]
.
Mylogramme
La moelle osseuse est habituellement hypercellulaire avec un excs
drythroblastes immatures, la plupart de grande taille, do le nom
de mgaloblastes. Les mgaloblastes se caractrisent par
asynchronisme entre la maturation du cytoplasme et celle du noyau
(g 7). En effet, le noyau garde une apparence immature avec
4 Sang de carence en vitamine B
12
: macrocytose, polychromasie, corps de Jolly.
Hmatologie Anmies macrocytaires carentielles 13-001-A-10
5
chromatine ne et peu condense tous les stades de maturation,
tandis que la maturation du cytoplasme est normale. La prsence
drythroblastes binucls ou multinucls nest pas rare et un excs
de mitoses est aussi observ. Ces caractres cytologiques,
tmoignant dune dysrythropose, sont les consquences
morphologiques de lanomalie de synthse de lADN, responsable
de lrythropose inefficace et entranant une mort intramdullaire
des rythroblastes. Il existe un excs de fer non hmoglobinique
dans le cytoplasme des rythroblastes, dnomms alors
sidroblastes. Ces grains de fer sont, soit disperss dans le
cytoplasme, soit regroups en couronne autour du noyau.
Les prcurseurs de la ligne granuleuse sont aussi de grande taille,
notamment les mtamylocytes et les mylocytes (g 8). Le terme
de mtamylocytes gants est habituellement utilis. Chez les
patients peu ou non anmiques, les modications morphologiques
sont plus discrtes, voire absentes, la moelle montrant alors quelques
mgaloblastes de taille intermdiaire dnomms macroblastes, mais
les mtamylocytes gants et les polynuclaires hypersegments
sont habituellement prsents.
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
Dosages vitaminiques
Ils sont raliss dans le srum pour la vitamine B
12
et les folates,
mais aussi dans les rythrocytes pour les folates. En effet, le taux de
folates rythrocytaires est un reet plus dle des rserves de
lorganisme en folates que les folates sriques soumis des
uctuations rapides sous leffet des variations de rgime, ou de la
prise de certains mdicaments.
Plus rarement est pratiqu un dosage de folates dans le liquide
cphalorachidien, o les concentrations sont trois quatre fois
suprieures celles du srum. Le taux des folates intrarachidiens a
un intrt dans le diagnostic et le suivi danomalies congnitales
des folates, un taux abaiss tant associ des troubles
neurologiques ; il peut avoir aussi un intrt dans le diagnostic de
toxicit lie au mthotrexate, leucoencphalopathie notamment.
Dans les carences en folates, le taux des folates dans le srum et
dans les hmaties est diminu, tandis que le taux de vitamine B
12
5 Sang de carence en vitamine B
12
: polynuclaires hypersegments.
6 Sang de carence en vitamine B
12
: polynuclaires hypersegments, nette polychro-
masie, plaquettes gantes.
7 Moelle osseuse au cours dune anmie mgaloblastique. Observer lasynchronisme
de maturation nuclocytoplasmique.
8 Moelle osseuse au cours dune anmie mgaloblastique. Un mtamylocyte gant
ctoie un mtamylocyte normal.
13-001-A-10 Anmies macrocytaires carentielles Hmatologie
6
srique est normal. Dans les carences en vitamine B
12
, le taux de
vitamine B
12
dans le srum est diminu, tandis que le taux de folates
sriques est normal ou augment en raison du pige des
mthylfolates (cf supra). Au contraire, le taux de folates
rythrocytaires est diminu en raison dun dfaut de synthse des
polyglutamates dans les carences en vitamine B
12
(tableau III).
Le taux de bilirubine non conjugue est lev, ainsi que celui du fer
srique et de la ferritine. Il en est de mme du taux de
lacticodshydrognase (LDH) srique qui atteint des valeurs
excessivement leves, surtout dans les carences profondes en
vitamine B
12
.
Dosage de deux mtabolites : homocystine et acide
mthylmalonique
Il tend tre inclus dans le bilan diagnostique dune carence
vitaminique. Le taux dhomocystine est modrment lev dans les
carences en folates et franchement lev dans les carences en
vitamine B
12
[73]
, alors que lacide mthylmalonique nest lev que
dans les carences en vitamine B
12
(tableau III) (g 2). Ces tests
mtaboliques sont utiles plusieurs gards. Ils permettent une
dtection prcoce de carence vitaminique tissulaire, notamment dans
des situations sans anmie ni macrocytose, avec seulement quelques
anomalies morphologiques discrtes ; linverse, des taux normaux
de mtabolites permettent souvent dexclure une carence
vitaminique dans les cas inexpliqus dhypovitaminmie B
12
srique,
comme cest souvent le cas dans quelques pathologies
hmatologiques, lymphodes - et notamment dans le mylome - ou
encore dans les cas dhypofolatmies non carentielles, frquemment
observes dans les syndromes mylodysplasiques.
Test de dU suppression
Ce test de suppression dincorporation de thymidine tritie (
3
HTdR)
par la dsoxyuridine froide [dU] dans lADN nest ralis que dans
des laboratoires spcialiss. Il seffectue sur des cellules mdullaires
obtenues lors de ponction de moelle osseuse en vue de lexamen
morphologique. Il explore la synthse de lADN via la synthse du
thymidylate partir du dsoxyuridylate (cf supra). Dans les cellules
mdullaires normales, la dU froide, transforme en thymidylate,
supprime presque totalement lincorporation dans lADN de
3
HTdR
ajout secondairement. Au contraire, dans les cellules de patients
souffrant de carences vitaminiques, la dU suppression est
incomplte en raison du blocage de la conversion du
dsoxyuridylate en thymidylate, voie directement folate-dpendante
et indirectement cobalamine-dpendante ; de ce fait, lincorporation
de
3
HTdR dans lADN est leve. Cette anomalie est corrige par
laddition de drivs foliques en mme temps que la dU dans les
cas de carence en folates et par addition de vitamine B
12
ou dacide
folinique dans les cas de carences en vitamine B
12
.
Ce test a lavantage didentier la carence en cause en moins de
24 heures. Il est normal dans les syndromes mylodysplasiques
malgr des taux frquemment bas de folates
[23]
, ou encore dans les
cas de taux bas de vitamine ne correspondant pas une carence
tissulaire vraie.
DIAGNOSTIC TIOLOGIQUE
Une fois la carence vitaminique identie, il importe de complter
le bilan en vue daboutir au diagnostic tiologique. Linterrogatoire
dittique est important pour liminer une carence dapport en lune
de ces deux vitamines. La malabsorption est la cause la plus
frquente de carence en vitamine B
12
, maladie de Biermer ou autres
malabsorptions
[6]
. Le diagnostic de maladie de Biermer doit
comporter une broscopie avec biopsie gastrique complte par une
recherche danticorps anticellules paritales et anti-FI dans le srum,
ventuellement par un tubage gastrique pour mesurer la chlorhydrie
libre et le dbit de FI.
Nagure, le test de Schilling tait couramment pratiqu pour
mesurer labsorption de vitamine B
12
radioactive administre per os
par le biais de la mesure de la radioactivit urinaire. Une excrtion
urinaire infrieure 10 % de la radioactivit ingre, et corrige par
le FI exogne, est le signe dune malabsorption dorigine gastrique,
alors que la non-correction par le FI exogne est le signe dune
malabsorption instestinale.
Le test de Schilling tend tre abandonn car il oblige utiliser du
FI dorigine humaine ou animale. De toute faon, le test de Schilling
ne permet pas de reconnatre une malabsorption des Cbl contenues
dans les aliments, car il utilise de la vitamine B
12
cristalline, alors
que celle-ci est fortement lie, dans les aliments, des protines.
Cest pourquoi des tests drivs du test de Schilling ont t
proposs. Ils sont plus physiologiques car ils utilisent, au lieu de la
vitamine B
12
cristalline, de la vitamine B
12
lie des protines
diverses (poulet, ufs)
[14]
. Ils sont toutefois trs rarement utiliss
en pratique.
La recherche dune malabsorption de folates comporte une biopsie
de lintestin grle, la recherche dune atrophie villositaire,
ventuellement complte par un test au d-xylose.
Causes des carences vitaminiques
Elles gurent sur le tableau IV.
CARENCE EN FOLATES
Les carences dapport sont la cause la plus frquente de carence en
folates. Elles sont dues, soit une consommation insuffisante en
lgumes verts, fruits frais et secs, pain et levures, soit une
bullition prolonge des aliments, qui dtruit la majorit des folates
alimentaires. Elles sont surtout le fait de sujets gs dnutris ou
ayant des problmes dentaires, de sujets alcooliques, ou encore de
personnes conomiquement dfavorises.
La malabsorption de folates rsulte dune affection lsant lintestin
grle proximal, sige dabsorption des folates. Une maladie
cliaque, par exemple, peut tre rvle par une anmie
macrocytaire associe un taux diminu de folates sriques et
rythrocytaires. Le dosage des folates constitue un bon test du suivi
du rgime sans gluten au cours de la maladie cliaque.
Les excs dutilisation des folates sont observs dans des
circonstances physiologiques et pathologiques.
Les besoins en folates au cours de la grossesse sont accrus compte
tenu de lutilisation des rserves de la mre par le ftus. La rserve
en folates des prmaturs est faible et responsable danmie
mgaloblastique prcoce.
Les anmies hmolytiques congnitales ou acquises saccompagnent
dune surconsommation de folates, en relation avec une
rythropose accrue du fait de lhmolyse priphrique exagre.
Les malades atteints de telles anmies sont systmatiquement
supplments en acide folique. Un excs de consommation de
folates est aussi observ au cours de pathologies malignes, mais
dans ce cas, la supplmentation vitaminique est discute, du fait
quelle pourrait favoriser la prolifration tumorale.
Les carences aigus en folates surviennent chez des sujets ayant un
statut folique dcient, et apparaissent la faveur dun pisode
Tableau III. Tests de diagnostic des carences en folates et vitamine
B
12
.
Carences
en folates
Carences
en vitamine B
12
Folates sriques && N ou #
Folates rythrocytaires && &
Vitamine B
12
N &&
Homocystine srique # ##
Acide mthylmalonique srique N ##
Bilirubine srique libre # #
Ferritine srique # #
Lacticodshydrognase srique # ##
Hmatologie Anmies macrocytaires carentielles 13-001-A-10
7
infectieux
[18]
. Dans ces cas, ce sont gnralement la thrombopnie
et/ou la neutropnie qui sont rvlatrices de la carence en folates.
Ces carences surviennent surtout chez les malades en ranimation
[5]
,
mais parfois chez des sujets sains , et peuvent rvler une
affection sous-jacente telle quune maladie cliaque
[70]
.
Les carences mdicamenteuses sont surtout le fait de mdicaments
antifoliques. Le mthotrexate bloque le mtabolisme des folates par
blocage de la dihydrofolate rductase (g 1). Lutilisation de fortes
doses de mthotrexate implique de pratiquer un sauvetage par acide
folinique, le 5 formylTHF, forme rduite et active, an dviter la
toxicit hmatologique de ce mdicament. La pyrimthamine, et
un degr moindre le trimthoprime, ayant une action antifolique sur
les germes ou les parasites, peuvent parfois induire une
pancytopnie avec anmie mgaloblastique. La sulfasalazine est
responsable de malabsorption de folates.
Les affections congnitales des folates sont rvles le plus souvent par
des manifestations neurologiques diverses, convulsions, retard
psychomoteur, voire encphalopathie, ainsi que par des
manifestations hmatologiques. Ces anomalies neurologiques
varies tmoignent du rle essentiel des folates dans le
dveloppement et la maturation du systme nerveux central
[15, 51, 57, 58, 71]
.
Ainsi, le dcit en MTHFR, malgr le taux effondr des folates dans
le srum, les rythrocytes et le liquide cphalorachidien, ne
saccompagne jamais danmie macrocytaire mgaloblastique, en
raison de taux normaux de mthylneTHF. Cependant, les signes
neurologiques sont constamment prsents
[32]
, et amnent faire un
bilan mtabolique la recherche dune hyperhomocystinmie et
dune hyperhomocystinurie (g 2). Dautres dcits enzymatiques
portant sur le mtabolisme des folates, comme le dcit en
dihydrofolate rductase, sont rvls par une anmie
mgaloblastique dans les premires semaines de la vie.
La malabsorption congnitale des folates est suspecte devant une
anmie macrocytaire mgaloblastique dapparition trs prcoce. Elle
est due une malabsorption lective des folates, associe un dfaut
de transfert des folates travers la barrire hmatomninge. Elle
saccompagne de taux trs abaisss de folates sriques,
rythrocytaires et intrarachidiens. Elle serait la consquence dune
mutation du rcepteur-transporteur, le FR. Le but du traitement est
de maintenir des taux de folates intrarachidiens dans les limites de
la normale, an dviter les troubles neurologiques
[71]
.
CARENCES EN VITAMINE B
12
Carences dapport
Elles sont rencontres chez les sujets vgtariens stricts, et
notamment chez les vgtariens ne consommant aucun produit
lact. En effet, la vitamine B
12
est prsente dans les aliments dorigine
animale. Ces carences dapports sont surtout graves chez les
nouveau-ns de mres vgtariennes qui peuvent prsenter, dans
les premiers j ours de la vie, une anmie macrocytaire
mgaloblastique svre. Elle est mieux tolre chez les adultes en
raison dune circulation entrohpatique de la vitamine B
12
.
Malabsorption de la vitamine B
12
Elle est due, soit un dfaut de production de FI en raison dune
gastrite atrophique ou dune gastrectomie, soit une lsion de lilon
distal, sige de labsorption de la vitamine B
12
.
Maladie de Biermer
Cest la cause la plus frquente des carences en vitamine B
12
. Elle
rsulte dune malabsorption par gastrite atrophique dorigine auto-
immune. Le diagnostic est conrm par une broscopie qui montre
une gastrite atrophique, et lhistologie montre en gnral une
inltration de la lamina propria par des lymphocytes et des
plasmocytes et parfois une mtaplasie intestinale. Le tubage
gastrique rvle une achlorhydrie et une absence de scrtion de FI.
La maladie de Biermer est surtout le fait de sujets gs, de sexe
fminin, de groupe A, aux yeux bleus, mais cette affection peut se
voir tout ge et dans toutes les ethnies. Elle est souvent associe
d autres maladies auto-immunes, myxdme, maladie
dHashimoto, vitiligo ; 90 % des malades ont des anticorps
anticellules paritales dans le srum dirigs contre lATPase H
+
/K
+
et 50 % ont des autoanticorps anti-FI qui bloquent la liaison de la
vitamine B
12
au FI. Le taux de gastrine srique est trs lev. Il existe
une incidence accrue dadnocarcinomes gastriques au cours de la
maladie de Biermer, et plus encore de tumeurs carcinodes
gastriques, do la ncessit dune surveillance endoscopique tous
les 2 3 ans
[6]
.
Maladies congnitales affectant le mtabolisme de la vitamine B
12
Le dcit congnital en FI est responsable de malabsorption lective
de la vitamine B
12
, sans autre signe de malabsorption, la muqueuse
gastrique tant normale la broscopie et la biopsie. Elle serait
due une mutation du gne codant pour le FI entranant, soit un
dfaut de scrtion de FI, soit une scrtion de FI anormalement
sensible la protolyse. Ce dcit congnital en FI est associ une
anmie macrocytaire mgaloblastique apparaissant entre la premire
anne de la vie et ladolescence, voire chez le jeune adulte.
La maladie dImerslund est une malabsorption lective de la vitamine
B
12
au niveau de lilon distal, associe habituellement une
protinurie. Des mutations du gne de la cubiline ont t rcemment
identies
[43]
. Les signes hmatologiques et lge dapparition sont
les mmes que ceux du dcit en FI.
Le dcit en TCII, protine ncessaire au transfert intracellulaire de
la vitamine B
12
, se manifeste aussi par une anmie macrocytaire
mgaloblastique ds les premiers jours ou les premires semaines
de la vie.
Tableau IV. Causes des carences en folates et en vitamine B
12
.
Carences en folates
Carences dapports
Malnutrition, rgime dsquilibr, bullition prolonge des aliments
Malabsorptions
Maladie cliaque, sprue tropicale, rsection jjunale, affections du grle,
lymphomes, etc
Excs dutilisation ou de pertes
Physiologiques
grossesse, allaitement, prmaturit
Pathologiques
affections hmatologiques, anmies hmolytiques
mylobrose, cancers, lymphomes, maladies inammatoires
dialyse, psoriasis
Alcoolisme et hpatopathies
Carences aigus en folates
Malades en ranimation, infections svres chez des sujets carencs
Mdicaments
mthotrexate, pyrimthamine, trimthoprime, antifoliques
sulfasalazine : malabsorption
anticonvulsivants
Anomalies congnitales
Dcit en mthylnettrahydrofolate rductase
Autres dcits enzymatiques du mtabolisme des folates
Malabsorption congnitale des folates
Carences en vitamine B
12
Carences dapports
Vgtariens stricts
Malabsorptions
Causes gastriques
maladie de Biermer, autres gastriques atrophiques, gastrectomie partielle ou totale
Causes intestinales
maladies inammatoires : maladie de Crohn, pancratite, sprue tropicale, maladie
cliaque diffuse, pullulations microbiennes, rsection ilale tendue, infestation par
le botriocphale
Causes mdicamenteuses
Colchicine : malabsorption
Protoxyde dazote : inactivation de la vitamine B
12
Anomalies congnitales
Dcit lectif en facteur intrinsque
Maladie dImerslund
Dcit en transcobalamine II
Mutants cobalamine A, B, C, D, E, F, G
13-001-A-10 Anmies macrocytaires carentielles Hmatologie
8
Des anomalies de biosynthse intracellulaire des deux formes actives de
la vitamine B
12
, adnosyl et mthylcobalamine, ont t identies et
dnommes mutants Cbl
[58]
. Ces mutants sont dsigns par les
lettres alphabtiques A G. Les taux de vitamine B
12
circulants sont
normaux, alors que les taux de mthyl et/ou dadnosylcobalamine
intracellulaire sont trs bas, responsables de ce fait dhomocystinurie
et/ou de mthylmalonylacidurie. Seuls les mutants affectant la
synthse de la mthylcobalamine sont responsables dune anmie
macrocytaire mgaloblastique dapparition trs prcoce, associe
une hyperhomocystinurie (g 2).
Traitement dune carence vitaminique
Le traitement vise deux objectifs : corriger la carence et recharger les
rserves, et traiter si possible la cause de la carence. La correction de
la carence est ralise avec la vitamine approprie, sauf en cas
durgence, cest--dire de pancytopnie svre et danmie profonde
mal tolres. Dans ces cas, les deux vitamines sont administres
simultanment. Les transfusions ne sont pas ncessaires, sauf en cas
danmie trs profonde et mal tolre. La rponse prcoce au
traitement est value sur lascension des rticulocytes, qui est
maximale entre le cinquime et le dixime jour, par la normalisation
du taux de globules blancs et de plaquettes entre le troisime et le
dixime jour, et par celle du taux dhmoglobine entre le premier et
le deuxime mois. La moelle redevient normoblastique en 48 heures,
mais les mtamylocytes gants et les polynuclaires
hypersegments persistent pendant plusieurs jours, voire pendant
plusieurs semaines.
Le schma thrapeutique gure sur le tableau V. La vitamine B
12
est
utilise par voie intramusculaire dans la majorit des cas, sauf en
cas dallergie ou de traitement anticoagulant, o elle est remplace
par la B
12
par voie orale, aux mmes doses mais quotidiennement.
Lacide folique est utilis pour le traitement des carences, sauf en
cas daccidents mdicamenteux par mdicaments antifoliques ou
lors de lutilisation du mthotrexate fortes doses, ou encore dans
les carences aigus en folates. Dans ce cas, elle est remplace par
lacide folinique injectable des doses allant de 10 50 mg.
Autres anmies macrocytaires
mgaloblastiques de lenfant
ANMIE MGALOBLASTIQUE
THIAMINE-DPENDANTE
[56]
Cest une affection rcessive autosomique caractrise par une
anmie mgaloblastique rsistant au traitement par acide folique et
vitamine B
12
mais rpondant des doses pharmacologiques de
thiamine, et dbutant gnralement avant lge de 10 ans. En fait,
cette anmie macrocytaire mgaloblastique laquelle sassocient
parfois une sidroblastose mdullaire, une neutropnie et une
thrombopnie, est un des lments dune triade incluant un diabte
insulinodpendant et une surdit neurosensorielle. ct de ces
signes majeurs, de nombreuses autres manifestations peuvent tre
observes : malformations cardiaques, anomalies du nerf optique et
de la rtine, convulsions, accidents vasculaires crbraux, retard
psychomoteur, rendant compte du caractre diffus et
multisystmique de laffection.
Le chlorhydrate de thiamine, raison de 25 100 mg/j administr
par voie orale, induit une correction rapide de lanmie et amliore
nettement le diabte, permettant ainsi une diminution des doses
dinsuline. Leffet sur la surdit dpend de la prcocit du
traitement. Larrt du traitement entrane une rechute rapide de
lanmie, ainsi quune plus grande dpendance vis--vis de
linsuline.
Cette anmie mgaloblastique rpondant la thiamine, encore
appele thiamine-responsive megaloblastic anemia (TRMA), ou
syndrome de Rogers, est due une anomalie du transporteur de la
thiamine dans les cellules. La base molculaire de cette affection est
en relation avec des mutations identies sur le gne SLC 19 A2
prsent sur le chromosome 1q23.3 qui code pour ce transporteur,
lui-mme tant un membre de la famille des transporteurs des
folates rduits
[20, 54]
.
OROTICOACIDURIE CONGNITALE
Loroticoacidurie congnitale est une affection autosomique
rcessive due un dcit en uridine monophosphate (UMP)
synthase entranant une anomalie de biosynthse des acides
nucliques
[66]
.
Les enfants porteurs dune telle anomalie ont une prsentation
clinique assez homogne, caractrise par une anmie macrocytaire
habituellement hypochrome malgr un taux de fer srique normal.
La moelle est riche et mgaloblastique. Sy associent un retard de
dveloppement staturopondral, un retard psychomoteur, et parfois
des troubles de limmunit cellulaire responsables dinfections
svres. Des malformations cardiaques et un strabisme ont t aussi
rapports.
Lanmie et loroticoacidurie rpondent bien ladministration
duridine par voie orale la dose initiale de 100 150 mg/kg en
deux trois prises, ultrieurement adapte en fonction de lacidurie
orotique.
SYNDROME DE LESCH-NYHAN
Il rsulte dun dcit complet ou partiel en une enzyme de la voie
des purines, lhypoxanthine phosphoribosyltransfrase. Laffection
est caractrise par une hyperuricmie, des mouvements
choroathtosiques, une spasticit, un retard mental et une
automutilation. Lhyperuricmie entrane une nphropathie
obstructive. Une anmie macrocytaire mgaloblastique peut
accompagner le syndrome de Lesch-Nyhan. Cette anmie ne rpond
pas lacide folique, malgr des taux bas de folates, mais peut
rpondre ladministration dadnine.
SYNDROME DE PEARSON
Le syndrome de Pearson est une maladie multisystmique de la
phosphorylation oxydative diagnostique chez de tout jeunes
enfants, et qui affecte essentiellement la moelle osseuse.
Linsuffisance mdullaire se manifeste par une anmie macrocytaire
associe des degrs variables de neutropnie et de thrombopnie.
Lexamen du frottis mdullaire montre une moelle riche avec de
nombreux sidroblastes en couronne et des prcurseurs rythrodes
et mylodes trs vacuoliss. Cette affection survient de faon
sporadique sans vidence dinsuffisance mdullaire chez les autres
membres de la famille. Les malades atteints du syndrome de
Pearson peuvent mourir prcocement dinsuffisance mdullaire ou
de transfusions rptes. Dans les premires annes de la vie,
apparaissent une atteinte hpatique avec hpatomgalie et lvation
Tableau V. Schma thrapeutique dune carence vitaminique.
Carence
en vitamine B
12
Carence en folates
Formes
Hydroxocobalamine Acide folique
Cyanocobalamine Acide folinique
Voie dadministration
Intramusculaire Orale : acide folique
Trs rarement orale Orale ou injectable : acide
folinique
Doses
1 000 g tous les 2 jours
pendant 15 jours 1 mois
5 mg 10 mg/j : acide
folique
Variable selon lindication :
acide folinique
Dure du traitement
1 000 g/mois ( vie si
malabsorption irrversible
ou gastrectomie)
Fonction de la cause
limite (quelques mois) en
cas de grossesse ou de
carence dapports
longue dure si hmolyse
congnitale, dialyse
Hmatologie Anmies macrocytaires carentielles 13-001-A-10
9
des transaminases, une hypotrophie avec diarrhe et statorrhe
aboutissant au dcs le plus souvent avant lge de 5 ans. Certaines
formes dvolution initialement moins svres laissent apparatre,
avant lge de 10 ans, une insuffisance pancratique, une myopathie
mitochondriale, ainsi quune atteinte neurologique (ataxie,
convulsions, rgression mentale, surdit neurosensorielle).
Lexistence dune hyperlactacidmie avec lvation du rapport
lactate/pyruvate a fait dcouvrir que cet ensemble de symptmes
tait en rapport avec une cytopathie mitochondriale par dltion de
lADN mitochondrial
[60]
.
Anmies macrocytaires
non carentielles
ANMIE MACROCYTAIRE DE L ALCOOLISME
ET DES INSUFFISANCES HPATIQUES
OU THYRODIENNES
Lalcoolisme est la cause la plus frquente de macrocytose,
gnralement en labsence danmie. Cette macrocytose est modre,
dpassant rarement 105 . Le mcanisme de cette macrocytose est
peu clair, quoique dans quelques cas il pourrait sagir dun excs de
dpts lipidiques sur la membrane de lrythrocyte. Parfois sajoute
une composante carentielle, carence en folates par malnutrition.
Dans ce cas, la macrocytose se corrige partiellement mais non
totalement. Seul larrt de lexognose amliore la macrocytose. La
macrocytose de lalcoolisme doit tre conrme par un bilan
hpatique qui est perturb, avec notamment lvation des gamma
GT.
Les hpatopathies saccompagnent souvent dune anmie
macrocytaire dont le mcanisme est multifactoriel : une carence en
folates est frquente par dfaut de stockage hpatique et excs de
pertes urinaires.
Une anmie macrocytaire isole sans atteinte des lignes
leucocytaires et plaquettaires doit faire voquer systmatiquement
une insuffisance thyrodienne, qui est conrme par des examens
valuant la fonction thyrodienne. Elle est corrige aprs traitement
substitutif.
ANMIE MACROCYTAIRE DES HMOPATHIES GRAVES
Les syndromes mylodysplasiques (SMD) sont un groupe de maladies
dues une atteinte de la cellule souche mylode et affectant surtout
le sujet g. Elles surviennent habituellement de novo mais sont
parfois secondaires une chimiothrapie et/ou une radiothrapie.
Elles sont caractrises par une moelle riche, hypercellulaire,
contrastant avec une cytopnie priphrique en raison de
lhmatopose inefficace.
Une anmie macrocytaire est trs frquente au cours de syndromes
mylodysplasiques, anmie rfractaire avec ou sans excs de blastes,
anmie sidroblastique idiopathique acquise, leucmie
mylomonocytaire chronique, souvent associe une thrombopnie
et/ou une leucopnie. Le diagnostic est rapidement fait sur laspect
du frottis de sang et de moelle. Les rythrocytes sont macrocytaires
et non macrovalocytaires, les polynuclaires neutrophiles sont
souvent hyposegments et dgranuls. Sur le mylogramme, la
dysmylopose est vidente : dysgranulopose avec prcurseurs
granuleux souvent dgranuls, voire excs de blastes,
dysmgacaryocytopose avec mgacaryocytes hypolobs,
micromgacaryocytes et dysrythropose avec excs de
sidroblastes en couronne. Lanmie sidroblastique idiopathique
acquise prsente plus de 10 15 % de sidroblastes en couronne,
une mgaloblastose frquente, et comporte un risque important
dhmochromatose post-transfusionnelle. Les taux de vitamine B
12
et de folates sont normaux. Des anomalies cytogntiques sont
frquemment retrouves, surtout dans les SMD secondaires telles
quune perte partielle ou totale du chromosome 5, 7 ou une trisomie
8. La perte dune bande sur le chromosome 5, associe une anmie
macrocytaire, un taux de plaquettes normal et la prsence de
micromgacaryocytes, appele syndrome 5q-, est de bon pronostic.
Une anmie macrocytaire sintgrant dans le cadre dune aplasie
mdullaire, dune leucmie aigu ou dun mylome est conrme sur
les donnes de lhmogramme, du frottis sanguin et du
mylogramme, voire de la biopsie mdullaire en cas de suspicion
daplasie mdullaire.
ANMIES MACROCYTAIRES MDICAMENTEUSES
Tous les mdicaments qui bloquent la biosynthse de lADN
induisent une anmie macrocytaire. Outre les antifoliques, il faut
citer les mdicaments qui bloquent la synthse de pyrimidines ou
des purines tels que lhydroxyure, la cytosine arabinosine, la
6 mercaptopurine, le 5-uorouracile et la zidovudine (AZT).
MACROCYTOSES INEXPLIQUES
Il existe enn quelques cas de macrocytoses qui restent inexpliques
au terme dun bilan biologique exhaustif. Elles sont en gnral
bnignes. Une surveillance de lhmogramme doit tre pratique
tous les ans pour sassurer quil ny a aucune modication.
Les principales causes des anmies macrocytaires ou des
macrocytoses sont rappeles dans le tableau VI.
Conclusion
Une anmie macrocytaire est souvent le fait dune carence en folates
et/ou en vitamine B
12
, quelle soit due un dfaut dapport, une
malabsorption, un excs de consommation ou une anomalie
congnitale dun de ces mtabolismes. Cependant, une anmie
macrocytaire peut rvler ou accompagner dautres pathologies,
notamment un syndrome mylodysplasique ou une autre pathologie
hmatologique, un alcoolisme ou une insuffisance thyrodienne.
Lexamen du frottis sanguin et ventuellement de la moelle, complt
par un bilan biologique, permet didentier la cause de lanmie
macrocytaire. linverse, labsence danmie macrocytaire nexclut pas
une carence vitaminique qui peut survenir dans des pathologies non
hmatologiques. Il est important dans ces cas de faire le diagnostic des
carences, an dinstaurer une supplmentation vitaminique vise
curative ou prventive.
Tableau VI. Principales causes des anmies macrocytaires ou des
macrocytoses.
Argnratives
Carences en vitamine B
12
ou en folates
Alcoolisme et hpatopathies
Syndromes mylodysplasiques
Aplasies mdullaires, leucmies aigus, mylome
Mdicaments cytotoxiques affectant la biosynthse de lADN
Insuffisance thyrodienne
Macrocytose physiologique du nouveau-n
Anomalies congnitales
- des folates et de la vitamine B
12
- de la thiamine
- de la biosynthse des pyrimidines et des purines
- syndrome de Pearson
Macrocytoses inexpliques
Rgnratives
Anmies hmolytiques
Carences en vitamine B
12
ou folates en dbut de traitement
ADN : acide dsoxyribonuclique.
13-001-A-10 Anmies macrocytaires carentielles Hmatologie
10
Rfrences
[1] Abou Saleh MT, Coppen A. Psychiatric progress: the
biology of folate in depression: implications for nutritional
hypotheses of the psychosis. J Psychiatr Res 1986 ; 20 :
91-101
[2] AbouSalehMT, CoppenA. Serumandredbloodcell folate
in depression. Acta Psychiatr Scand 1989 ; 80 : 78-82
[3] Alpert JE, MischoulonD, NierenbergAA, Fava M. Nutrition
and depression: focus on folate. Nutrition 2000 ; 16 :
544-546
[4] Antony AC. Folate receptors. Annu Rev Nutr 1996 ; 16 :
501-521
[5] Beard ME, Hatipov CS, Hamer JW. Acute marrow folate
deciencyduringintensivecare. Br MedJ 1978; 1: 624-625
[6] Belache J, Cattan D. Cobalamin absorption and acquired
forms of cobalamin malabsorption. In : Zittoun J, Cooper
BA eds. Folates and cobalamins. New York : Springer-
Verlag, 1989 ; vol 5 : 71-84
[7] Blount BC, Ames BN. DNA damage in folate deciency.
Baillieres Clin Haematol 1995 ; 8 : 461-478
[8] Blount BC, Mack MM, Wehr CM, MacGregor JT, Hiatt RA,
WangGet al. Folate deciency causes uracil misincorpora-
tion into human DNA and chromosome breakage: impli-
cations for cancer andneuronal damage. Proc Natl AcadSci
USA 1997 ; 94 : 9290-9295
[9] Botez MI. Neuropsychiatric illness and deciency of
vitaminB
12
andfolate. In: ZittounJ, Cooper BAeds. Folates
andcobalamins. NewYork: Springer-Verlag, 1989; vol 11:
145-159
[10] Bottiglieri T, Laundy M, Crellin R, Toone BK, Carney MW,
Reynolds EH. Homocysteine, folate, methylation, and
monoamine metabolismindepression. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2000 ; 69 : 228-232
[11] Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. A
quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk
factor for vascular disease. JAMA 1995 ; 274 : 1049-1057
[12] Butterworth CE, Hatch KD, Macaluso M, Cole PH, Sauber-
lich HE, Soong SJ et al. Folate deciency and cervical dys-
plasia. JAMA 1992 ; 267 : 528-533
[13] CampilloB, Degialluly E, Marquet J, Jouault H, ZittounJ. La
carence en folates en ranimation mdicale : frquence,
facteurs prdictifs et consquences. Presse Md 1988 ; 17 :
1071-1073
[14] Carmel R. Malabsorption of food cobalamin. Baillieres Clin
Haematol 1995 ; 8 : 639-655
[15] ChristensenB, Rosenblatt DS. Effects of folatedeciencyon
embryonic development. Baillieres ClinHaematol 1995; 8:
617-637
[16] CreelinR, Bottiglieri T, Reynolds EH. Folates andpsychiatric
disorders. Drugs 1993 ; 45 : 623-636
[17] DalyLE, KirkePN, MolloyA, Weir DG, Scott JM. Folatelevels
and neural tube defects. JAMA 1995 ; 274 : 1698-1702
[18] Degialluly E, Campillo B, Zittoun J. Folate deciency in
intensivecarepatients. In: ZittounJ, Cooper BAeds. Folates
andcobalamins. NewYork: Springer-Verlag, 1989; vol 15:
191-197
[19] Duthie SJ. Folic aciddeciency andcancer: mechanisms of
DNA instability. Br Med Bull 1999 ; 55 : 578-592
[20] DuttaB, HuangW, MoleroM, KekudaR, LeibachFH, Devoe
LD et al. Cloning of the human thiamine transporter, a
member of the folate transporter family. J Biol Chem1999 ;
274 : 31925-31929
[21] Fava M, Borus JS, Alpert JE, Nierenberg AA, RosenbaumJF,
Bottiglieri T. Folate, vitamin B
12
, and homocysteine in
major depressive disorder. Am J Psychiatry 1997 ; 154 :
426-428
[22] Frosst P, Blom HJ, Milos R, Goyette P, Sheppard CA, Mat-
thews RG et al. A candidate genetic risk factor for vascular
disease: a common mutation in methylenetetrahydro-
folate reductase. Nat Genet 1995 ; 10 : 111-113
[23] Garand R, Zittoun J, Marquet J, Mourand E, Grolleau JY, Le
Mevel A et al. Deoxyuridine-suppression test and bone
marrow culture for the diagnosis of macrocytic refractory
anaemias. Scand J Haematol 1980 ; 25 : 231-236
[24] GrahamIM, Daly LE, RefsumHM. Plasma homocysteine as
a risk factor for vascular disease. The european concerted
action project. JAMA 1997 ; 277 : 1775-1781
[25] GreenR, Miller JW. Folatedeciencybeyondmegaloblastic
anemia: hyperhomocysteinemia andother manifestations
of dysfunctional folate status. Semin Hematol 1999 ; 36 :
47-64
[26] Gross JS, Weintraub NT, Neufeld RR, Libow LS. Pernicious
anemia in the demented patient without anemia or ma-
crocytosis. J AmGeriatr Soc 1986 ; 34 : 612-614
[27] HealtonEB, SavageDG, Brust JC, Garrett TJ, LindenbaumJ.
Neurologic aspects of cobalamin deciency. Medicine
1991 ; 70 : 229-245
[28] Hector M, Burton JR. What are the psychiatric manifesta-
tions of vitamin B
12
deciency? J AmGeriatr Soc 1988 ; 36 :
1105-1112
[29] Heimburger DC, Alexander CB, Birch R, Butterworth CE,
BaileyWC, KrumdieckCL. Improvement inbronchial squa-
mous metaplasiainsmokers treatedwithfolateandvitamin
B
12
. JAMA 1988 ; 259 : 1525-1530
[30] Herbert V, Zalusky R. Interrelation of vitamin B
12
and folic
acid metabolism: folic acid clearance studies. J Clin Invest
1962 ; 41 : 1263-1276
[31] Hogenkamp HP. The chemistry of cobalamins and related
compounds. In : Babior BM ed. Cobalamins. New York :
John Wiley and Sons, 1975 : 21-73
[32] Hyland K, Smith I, Bottiglieri T, Perry J, Wendel U, Clayton
PT et al. Demyelination and decreased S-adenosyl-
methionine in5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase
deciency. Neurology 1988 ; 38 : 459-462
[33] JacobRA, GretzDM, Taylor PC, James SJ, PogribnyIP, Miller
JB et al. Moderate folate depletion increases plasma
homocysteine and decreases lymphocyte DNA methyla-
tion in postmenopausal women. J Nutr 1998 ; 128 :
1204-1212
[34] Jacobson W, Saich T, Borysiewicz LK, Behan WM, Behan
PO, Wreghitt TG. Serum folate and chronic fatigue syn-
drome. Neurology 1993 ; 43 : 2645-2647
[35] Jacques PF, Selhub J, Bostom AG, Wilson PWF, Rosenberg
IH. The effect of folic acidforticationonplasma folate and
total homocysteine concentrations. N Engl J Med 1999 ;
340 : 1449-1454
[36] Jubault V, Delacroix Szmania I, Zittoun J, Jouault H, Lesprit
P, Godeau B et al. Hmolyse et schizocytose, malabsor-
ption et pige folates : propos de particularits
smiologiques mal connues des carences en vitamine B
12
.
Rev Md Interne 1998 ; 19 : 921-923
[37] Kang SS, Wong PW, Susmano A, Sora J, Norusis M, Ruggie
N. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase: an
inherited risk factor for coronary artery disease. Am J Hum
Genet 1991 ; 48 : 536-545
[38] Kaplan SS, Basford RE. Effect of vitamin B
12
and folic acid
deciencies on neutrophil function. Blood 1976 ; 47 :
801-805
[39] Kim YI, Mason JB. Folate, epithelial dysplasia and colon
cancer. Proc Assoc AmPhys 1995 ; 107 : 218-227
[40] Koury MJ, Horne DW. Apoptosis mediates and thymidine
prevents erythroblast destruction in folate deciency
anemia. Proc Natl Acad Sci USA 1994 ; 91 : 4067-4071
[41] Kozyraki R. Cubilin, a multifunctional epithelial receptor:
an overview. J Mol Med 2001 ; 79 : 161-167
[42] Kozyraki R, KristiansenM, SilahtarogluA, HansenC, Jacob-
sen C, Tommerup N et al. The human intrinsic factor-
vitamin B
12
receptor, cubilin: molecular characterization
and chromosomal mapping of the gene to 10p within the
autosomal recessivemegaloblasticanemia(MGA1) region.
Blood 1998 ; 91 : 3593-3600
[43] Kristiansen M, Aminoff M, Jacobsen C, de la Chapelle A,
Krahe R, Verroust PJ et al. Cubilin P1297L mutation asso-
ciated with hereditary megaloblastic-anemia causes
impaired recognition of intrinsic factor-vitamin B
12
by
cubilin. Blood 2000 ; 96 : 405-409
[44] Lashner BA, Heidenreich PA, Su GL, Kane SV, Hanauer SB.
Effect of folate supplementation on the incidence of dys-
plasia and cancer in chronic ulcerative colitis. Gastroente-
rology 1989 ; 97 : 255-259
[45] LindenbaumJ, HealtonEB, SavageDG, Brust JC, Garrett TJ,
Podell ERet al. Neuropsychiatric disorders causedby coba-
lamindeciencyintheabsenceof anemiaor macrocytosis.
NEngl J Med 1988 ; 318 : 1720-1728
[46] Mant MJ, Connolly T, Gordon PA, King EG. Severe throm-
bocytopenia probably due to acute folic acid deciency.
Crit Care Med 1979 ; 7 : 297-300
[47] Mason JB. Folate status: effects on carcinogenesis. In :
Folate in health and disease. New York : Marcel Dekker,
1995 ; vol 13 : 361-375
[48] McNulty H, Cuskelly GJ, Ward M. Response of red blood
cell folate to intervention: implications for folate recom-
mendations for thepreventionof neural tubedefects. J Clin
Nutr 2000 ; 71 [suppl] : 1308-1311
[49] Morrison HI, Schaubel D, Desmeules M, Wigle DT. Serum
folate and risk of fatal coronary heart disease. JAMA 1996 ;
275 : 1893-1896
[50] NathBJ, LindenbaumJ. Persistenceof neutrophil hyperseg-
mentation during recovery from megaloblastic granu-
lopoiesis. Ann Intern Med 1979 ; 90 : 757-76
[51] Ogier De Baulny H, Gerard M, Saudubray JM, Zittoun J.
Remethylationdefects: guidelines for clinical diagnosis and
treatment. Eur J Pediatr 1998 ; 157 : 577-583
[52] Ortega RM, Manas LR, Andrs P, Gaspar J, Agudo FR,
Jimenez TP. Functional andpsychic deteriorationinelderly
people may be aggravated by folate deciency. J Nutr
1996 ; 126 : 1992-1996
[53] Ravakhah K, West BC. Case report: subacute combined
degeneration of the spinal cord fromfolate deciency. Am
J Med Sci 1995 ; 310 : 214-216
[54] Raz T, Labay V, BaronD. The spectrumof mutations, inclu-
ding four novel ones, in the thiamine responsive megalo-
blasticanemiageneSLC19A2of eight families. HumMutat
2000 ; 16 : 37-42
[55] Rimm EB, Willett WC, Hu FB, Sampson L, Colditz GA,
MansonJEet al. FolateandvitaminB6fromdiet andsupple-
ments in relation to risk of coronary heart disease among
women. JAMA 1998 ; 279 : 359-364
[56] Rindi G, Casirola D, Poggi V, De Vizia B, Patrini C, Laforen-
zau U. Thiamine transport by erythrocytes and ghosts in
thiamine-responsive megaloblastic anaeamia. J Inher
Metab Dis 1992 ; 15 : 231-242
[57] Rosenblatt DS. Inherited disorders of folate transport and
metabolism. In : Schriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D
eds. The metabolic and molecular bases of inherited
disease. NewYork : McGraw-Hill, 1995 : 3111-3128
[58] Rosenblatt DS, Whitehead M. Cobalamin and folate de-
ciency: acquired and hereditary disorders in children.
Semin Hematol 1999 ; 36 : 19-34
[59] Rothenberg SP, Quadros EV. Transcobalamin II and the
membrane receptor for the transcobalamin II-cobalamin
complex. Baillieres Clin Haematol 1995 ; 8 : 499-514
[60] RotigA, Cormier V, Blanche S. Pearsons marrow-pancreas
syndrome. A multisystem mitochondrial disorder in
infancy. J Clin Invest 1990 ; 86 : 1601-1608
[61] Savage DG, LindenbaumJ. Neurological complications of
acquired cobalamin deciency: clinical aspects. Baillieres
Clin Haematol 1995 ; 8 : 657-678
[62] Shane B. Folate chemistry and metabolism. In : Folate in
healthanddisease. NewYork: Marcel Dekker, 1995; vol 1:
1-22
[63] TitenkoHollandN, JacobRA, ShangN, BalaramanA, Smith
MT. Micronuclei inlymphocytes andexfoliatedbuccal cells
of postmenopausal women with dietary changes in folate.
Mutat Res 1998 ; 417 : 101-114
[64] Tonetti C, Burtscher A, Bories D, Tulliez M, Zittoun J.
Methylenetetrahydrofolate reductase deciency in four
siblings: aclinical, biochemical, andmolecular study of the
family. AmJ Med Genet 2000 ; 91 : 363-367
[65] Wagner C. Biochemical role of folate in cellular metabo-
lism. In : Folate in health and disease. New York : Marcel
Dekker, 1995 ; vol 1 : 23-42
[66] Webster DR, Becroft DM, Suttle DP. Hereditary orotic aci-
duria and other disorders of pyrimidine metabolism. In :
Schriver CR, Beaudet AL, SlyWS, ValleDeds. Themetabolic
and molecular basis of inherited disease. New York :
McGraw-Hill, 1995 : 1799-1837
[67] Weir DG, Scott JM. The biochemical basis of the neuropa-
thy incobalamindeciency. Baillieres Clin Haematol 1995 ;
8 : 479-497
[68] WelchGN, LoscalzoJ. Homocysteine andatherothrombo-
sis. NEngl J Med 1998 ; 338 : 1042-1050
[69] Wickramasinghe SN. The wide spectrum and unresolved
issues and megaloblastic anemia. Semin Hematol 1999 ;
36 : 3-18
[70] Zittoun J. Celiac disease revealed by an acute folate de-
ciency. Nouv Rev Fr Hematol 1989 ; 31 : 379-382
[71] Zittoun J. Congenital errors of folate metabolism. Baillieres
Clin Haematol 1995 ; 8 : 605-616
[72] ZittounJ. Homocystine et pathologie vasculaire. Hmato-
logie 1998 ; 4 : 7-16
[73] Zittoun J, Zittoun R. Modern clinical testing strategies in
cobalaminandfolatedeciency. SeminHematol 1999; 36:
35-46
Hmatologie Anmies macrocytaires carentielles 13-001-A-10
11