Ctedra de Gentica y Biologa Molecular .

INIGEM
Facultad de Farmacia y Bioqumica. UBA
Manolio, T. A. et al..
Nature 461, 747753 (2009)
Gentica molecular de patologas multifactoriales:
PCO y Sndrome Metablico
Comparacin de criterios diagnsticos de
Sndrome de Poliquistosis Ovrica
FJ Broekmans,et al. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology Octubre, 2006


2006. Androgen ExcessPCOS Society recomienda que PCOS sea
definida por:

-
hiperandrogenismo clnico y / o bioqumico,
-
con oligoanovulation y / o PCO
- PCOS EN ADOLESCENCIA
- Criterios para el diagnstico de PCOS en adolescentes difieren de los utilizados
para las mujeres mayores de edad reproductiva.
- Grupos de riesgo (por ejemplo, obesas, hirsutas, con menstruaciones
irregulares) deben ser identificados, pero los mdicos deben tener cuidado con
el sobrediagnstico de PCOS.
- Manifestaciones individuales de criterios de PCOS en adolescentes
(por ejemplo, la obesidad, hirsutismo, menstruaciones irregulares) deben ser
tratados.
- A definir:
- 2010: se sugiri la presencia de los tres "criterios de Rotterdam" para el
diagnstico de sndrome de ovario poliqustico y la evaluacin en el futuro de
la evolucin y la severidad de los sntomas en estudios longitudinales.
- La ausencia de valores normativos para un nmero de marcadores
bioqumicos durante la adolescencia.
- -Evaluacin del valor de la intervencin en pacientes con PCOS a principios de
la adolescencia.
- La falta de claridad en cuanto a si la gravedad de los sntomas durante la
adolescencia predice la extensin de la enfermedad en la edad adulta.
CRITERIOS CONSENSO 2010
- OBESIDAD
- El sndrome de ovario poliqustico predisponen a la obesidad o la obesidad
desenmascara PCOS latentes?
- Identificacin de factores determinantes del aumento de la participacin y el
cumplimiento de los programas de cambios de estilo de vida, as como los efectos
de estas intervenciones sobre los resultados primarios: nacimientos vivos, la
morbilidad perinatal y prevencin de la diabetes.
- cirug baritica? Consecuencias en sus hijos?
- IR y SM
- PCOS es un factor de riesgo importante para el desarrollo de intolerancia a la
glucosa y diabetes tipo 2.
- La deteccin de intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2 debe ser realizado por
OGTT (75 g, 0 2 horas). No hay ninguna utilidad para la medicin de la insulina
en la mayora de los casos.
- Screening en las siguientes condiciones: hiperandrogenismo con anovulacin,
acantosis nigricans, obesidad (IMC> 30 kg/m2 o> 25 en las poblaciones asiticas),
las mujeres con antecedentes familiares de diabetes tipo 2 o con diabetes
gestacional
- Dieta y estilo de vida son la primera opcin para mejorar la fertilidad y la
prevencin de la diabetes.
CRITERIOS CONSENSO 2010
(Fertil Steril! 2012;97:2838. 2012

Sndrome de Poliquistosis ovrica. (PCOs)
Endocrinopata muy frecuente en:
- mujeres en edad reproductiva (6-10%).
- mujeres con infertilidad anovulatoria (la ms frecuente).
Caractersticas en pacientes:
anovul aci n crni ca u ol i go-ovul aci n, hi rsuti smo,
hiperandrogenismo, numerosos quistes foliculares en ovarios
agrandados.
Obesidad general (30 a 60%, dependiendo del pas de
origen), resistencia a la insulina e hiperinsulinismo (50-70%)
y LH/FSH de mayor que 2 o 3 (30-50%).
Fenotipo heterogneo.
Herencia no mendeliana. Enfermedad multifactorial.
Alta heredabilidad con una correlacin en gemelos
monocigticos de 0.71.
Entre el 50% y 60% de las mujeres con PCOS sufren IR, en
comparacin con una prevalencia de 10% a 25% en la poblacin
normal.
La insulina, acta sinrgicamente con la LH favoreciendo la produccin
de andrgenos en la teca ovrica, y por otro lado inhibe la sntesis
heptica de protenas transportadoras de hormonas sexuales (SHBG),
por lo que aumenta la proporcin de testosterona libre, andrgeno
biolgicamente activo, manteniendo los niveles de testosterona total
dentro de rangos normales.
Caractersticas patofisiolgicas del Sindrome de Poliquistosis Ovrica
(PCOS)
Nestler J. N Engl J Med 2008;358:47-54
Clula de la Teca
Androstenediona
Testosterona
Estrona
Estradiol
aromatasa
FSH
Clula de Granulosa
LH
Colesterol

Androstenediona

Testosterona
!
#
IGF-1
Insulin
PIEL
Acantosis nigricans
Acne
Hirsutismo
Alopecia
Testosterona
Insulina
ovario
teca
Obesidad
Diabetes
tipo 2
Hipfisis
Ovario
Hiperinsulinemia
Fisiopatologa de PCOs
LH
FSH
Weight
gain,
obesity
$
Circulating
FFA
The subnormal biologic response to a
given concentration of insulin
Genetics
Lipoatrophy,
adipokines
Physical
inactivity
Aging
Etiology of Insulin Resistance
Insulin Resistance
Adipokines = cytokines secreted by adipose tissue.
Resulta de la interaccin polignica simultnea de
distintos polimorfismos distribudos en diferentes
genes con el medio ambiente.
Bases genticas de las
enfermedades complejas o
polignicas
Desencadenante
Factor gentico Predisponente
Factor ambiental
Gentica
Medio Ambiente
Epigentica
Imprinting
SNP A SNP B
Searching for genetic causes of
disease in the pre-genome era
Las caractersticas moleculares de la IR
i mpl i cada en PCO son di ferentes a l as
encontradas en otras patologas como DM tipo 2
y obesidad, esto sugiere una etiologa gentica
distinta.
Caractersticas patofisiolgicas del Sindrome de Poliquistosis Ovrica
(PCOS)
Nestler J. N Engl J Med 2008;358:47-54
Independiente
de obesidad
Obesidad
Resistencia
insulnica
! Insulina plasmtica
OVARIO
(cel. Tecales)
Citoc. P450
c17
Amplifica LH
!A
! LpL
" SHBG
! TG
Obesidad
Hiper A
El mecanismo por el cual la resistencia a la insulina est implicada en la
etiologa del sndrome de ovario poliqustico es probable que est
relacionada a los efectos pleiotrpicos de la hiperinsulinemia en otros
tejidos.
Esto incluye los efectos de co-gonadotrpicas de la insulina sobre la
esteroidognesis ovrica y suprarrenal [37], los efectos inhibitorios de la
hiperinsulinemia sobre la foliculognesis de ovario [38] y los efectos
inhibitorios de la insulina sobre la generacin de heptica de la globulina
de unin a hormonas sexuales (SHBG) [39] , con el consiguiente efecto
en el ndice de andrgenos libres (FAI) y androgenicidad.

Las variantes genticas que influyen en la resistencia a la insulina por lo
tanto, son candidatos excelentes para el PCOS susceptibilidad.
SINDROME DE OVARIOS
POLIQUISTICOS
hiperinsulinemia
! Es una respuesta disminuida de los tejidos blanco
a las acciones biolgicas de la insulina.
! La IR prevalece en msculo esqueltico, aunque
tambin involucra al tejido adiposo y al hgado.
! La IR est genticamente determinada, pero
puede estar magnificada por factores adquiridos,
tales como obesidad, sedentarismo,ingesta de
grasas saturadas e H.C. Simples.

! La consecuencia inmediata es una respuesta exagerada
de la clula con la consiguiente hipersecrecin
de insulina
Que es Resistencia a la Insulina?
Hyperglycemia
Dyslipidemia
Hyperinsulinemia
Hypertension
Insulin
resistance
Obesity
Insulin deficiency
Metabolic Syndrome
Dunaif et al. J Clin Invest 1995;96:801, Endocrinol Metab 27(3):180-190, September 2012
Insulino- resistencia en PCOS
50% de los casos de PCOS
tienen fosforilacin serina
Hiptesis :en IR la misma serina-
kinasa contribuye a la resistencia
a la insulina a travs de
fosforilacin en serina del
receptor de insulina y, tal vez, el
IRS-1
actividad de la enzima de la
biosntesis de andrgenos,
P450c17, se incrementa por la
fosforilacin de serina, implicado
en hiperandrogenismo.
insulin
IRS
Ras
Complex
PI3
Kinase
serine
P
Receptor de Insulina
SHC
IRS (1-4)
Mltiples
seales
Efectos metablicos
p110
SH2
PI3K
p85
GGG/AGG
Gly972Arg
IRS-1 (Sustrato del receptor de la insulina)
Gly/Arg Arg/Arg Arg/Arg Arg/Arg
PCR-SSCP
s/d Gly/Arg M Gly/Arg Gly/Arg
PCR-RFLP
Resultados contradictorios en cuanto a asociacin de variantes y la
predisposicin a PCOS.
Si bien algunos no observan asociacin, algunos de estos estudios
demostraron que los portadores Gly972Arg eran ms obesos,
ms resistentes a la insulina y tenan altos niveles de insulina en ayunas en
PCOS comparados con controles (Dilek et al., 2005; El Mkadem et al,
2001;. Villuendas et al, 2005).
En PCOS: Anlisis de asociacin de haplotipos, sugiere que individuos
con haplotipo IRS-1 y PPAR-! (ambos con mutaciones), presentan una
reduccin de la frecuencia de los rasgos hiperandrgenos y metablicos en
comparacin con el haplotipo con slo alelos de tipo salvaje. (Dasgupta et
al. Gene 503 140-146, 2012)
IRS-1 (Sustrato del receptor de la insulina)
(+) Receptor PPAR!
Secuencias especificas del ADN
-PPRE (elementos de respuesta al PPAR): IRS2
-C/EBP (protenas de unin al enhancer/CAAT box):
transporte de Glu y la traslocacin de GLUT4, IRS1 (2003)
Genes de adipogenesis y
metabolismo energtico de HC
(LPL, Acetil CoA Sintetasa).

PPAR!-2 (receptor activado del proliferador del peroxisoma)
La presencia de mutaciones en este gen deteriora la sensibilidad
perifrica a la insulina.

De las mutaciones descriptas: 3 son infrecuentes
y tienen efectos deletreos sobre el funcionamiento del receptor.
fenotipos con severa resistencia a la insulina, obesidad e HTA.


La mutacin ms frecuente es la Pro 12 Ala.
La forma Pro 12 Pro se asocia a Obesidad, Diabetes tipo 2 y
Dislipemia Mixta y a PCOS.
El alelo Ala (protector) confiere una mayor sensibilidad a la insulina.
Mutaciones en el Gen PPAR %
%1 %3 % 2 % 4
CCG / GCG
Pro12Ala
CCA / CAA
Pro115Gln
GTG / ATG
Val290Met
CCG / CTG
Pro467Leu
CAC / CAT
His477His
Cromosoma 3.
Estructura gentica del PPAR!-2
Variantes analizadas:
Leu162Val en el PPAR- " locus que modula los niveles de HDL-colesterol en el suero, aumento
de riesgo cardiovascular y de diabetes,
Gly482Ser en gen PPAR-! coactivador 1a (PPARGC1A) que influye en la insulino sensibilidad,
la condicin fsica aerbica luego del entrenamiento y el riesgo para diabetes de tipo 2 en
caucsicos
rs2267668 A / G y -87T / C (rs2016520) en el locus PPAR- # relacionado con la sensibilidad a
la insulina y la influencia en Chinos y Caucsicos,
Pro12Ala y - 681G / C en el locus PPAR- ! 2 locus que influencia la sensibilidad a la insulina y
el riesgo para DM2.

Asociacin a PCOS: variante del Gly482Ser del PPARGC1A (72% vs. 58%, p =
0,019) y la interaccin entre el PPARGC1A Gly482Ser y PPAR- #) Variantes 87T / C
(OR = 1,24, IC1.05-1.5 , p = 0,008).

(San Milln, Morreale. Clinical Endocrinology 72, 383-392, 2010)
SINDROME DE OVARIOS
POLIQUISTICOS

obesidad
Subcutaneous Fat
Abdominal Muscle
Layer
Intra-abdominal
Fat
Visceral Adiposity:
The Critical Adipose Depot
Regulador
de liplisis
Funcin:
Demetilasa de ADN
y ARN
Expresin en SNC: el cerebelo,
el hipocampo y el hipotlamo.
Pituitaria, glndula adrenal,
Tejido adiposo
Alteracin de la respuesta
a la saciedad

IMC

Control central de
homeostasis energtica:
ingesta (grasa) vs tasa de metabolismo
Gen asociado a la masa grasa y la obesidad (FTO)
FTO KO:

30-40% reduccin de peso,
retraso de crecimiento
y muerte perinatal temprana
Modulacin de sensibilidad
a leptina en hipotlamo
FTO . Evaluacin de rs 9939609 y rs7202116
(LD con ~ 1000 polimorfismos)
!" !! "" !" !! !! !$ $$
rs 9939609 A/T
PCR alelo especfica
Secuenciacin
rs7202116 G/A
PCR-RFLP (HpyCH4IV)
Se demostr una asociacin significativa entre el genotipo y PCOS ([OR]: 1,30
por cada copia del alelo menor).
Los efectos de las variantes sobre susceptibilidad a PCOS son probablemente
mediados a travs de la masa de grasa (Kowalska et al. Diabetes & Metabolism 35
(2009) 328-331)
Ninguna relacin entre el genotipo y el FTO medidas de andrgenos en un
subgrupo de la cohorte del Reino Unido y en 1000 las mujeres de la cohorte de
Finlandia del Norte . (Barber et al. Diabetologa 51, 1153-1158 2008).
Asociado con el sndrome metablico en las mujeres con PCOS. (Biochem.
Biophys. Res. Commun. 373, 230-234 (2008))
Efecto sobre el peso, la grasa corporal y otras medidas de la obesidad, as como
la sensibilidad a la insulina, en las mujeres con PCO.
FTO . Evaluacin de rs 9939609
Se observ un aumento de alrededor de un 3,3 kg/m2 en IMC
y una diferencia de 9,6 kg en el peso corporal, entre el TT y AA /
CC homocigosis. (el doble de lo observado en poblacin general
femeni na). (Woj ci echowsk et al . Di abetol oga (2012)
55:2636-2645)
La obesidad est asociada con un aumento en la liplisis basal, y una disminucin
en la liplisis estimulada por catecolaminas donde el receptor beta-adrenrgico
juega un importante rol.
En PCOS, la liplisis inducida por catecolaminas est aumentada en la grasa
visceral, resultando en un aumento en el contenido de lpidos en las clulas de
grasa y el exceso de suministro de cido graso al hgado, lo que podra conducir a
la hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa y dislipemia. al igual que se observa
en el sndrome metablico (MS).

B2 adrenrgico es un receptor lipoltico en el tejido adiposo blanco humano y en el
msculo esqueltico
Subcutaneous Fat
Abdominal Muscle
Layer
Intra-abdominal Fat
ADRB2 Receptor adrenergico !2. SNPs
AA 27 AA16 BUP: -9 -19
C/G G/A T/C T/C
Extracelular
ADRB2 Receptor adrenergico !2. SNPs
Se observ una asociacin entre el haplotipo CCGG (I) del gen ADRB2 y la
ausencia de MS (p = 0042; OR = 037; 95% CI, 014097) en mujeres PCOS
En PCOS,observamos correlacin entre la menor concentracin de
insulina (0.015), HOMA (0.017), y BMI (p=0.04),
con el aumento de la carga del haplotipo I (X/X, I/X and I/I)
DISFUNCIN CEL BETA
rs7903146 y rs12255372 variantes del gen TCF7L2 (factor de
transcripcin de clulas beta) NO ASOC con la susceptibilidad a
PCOS o con los niveles de andrgenos
# KCNJ11 (codica Kir6.2 que forma el canal de potasio hacia el
interior de las membranas de clulas $) NO ASOC
5 'VNTR que regula la transcripcin del gen de insulina , NO ASOC
ninguna evidencia convincente para un papel gentica de tales
variantes en la susceptibilidad para el desarrollo de PCOS, aunque
los estudios existentes no son suciente para detectar efectos sutiles.

17 OH PROGESTERONA
COLESTEROL
PREGNENOLONA
P450SCC (CYP11)
PROGESTERONA
3BHSD
(CYP 17) P450C17
DELTA 4
ANDROSTENEDIONA
Sntesis de esteroides ovricos
P450C17
(17-20 LIASA)
TESTOSTERONA
ESTRADIOL
ESTRONA
AROMATASA
17BHS0R (17b-HSD tipo 5)
AROMATASA (CYP 19)
17BHSOR
17 OH
PREGNENOLONA
P450C17
3BHSD
Clulas de la teca
Clulas de la
granulosa
CYP 11
(Citocromo
P450scc).
Gen CYP11"
Promotor
-528pb.
(TTTTA)n
n:4,6,8,9
n:4: 216+
n"4: 216-
Cromosoma 15
Cromosoma 10
Gen CYP17
Promotor
T/C - 34pb.
A
1
: T
A
2
: C
CYP 17
(Citocromo
P450 17!
hidroxilasa).

GENERACIN DE FOLCULOS OVRICOS

FSHR (Controversia, Asociado a PCOS, (p = 0.0195, OR = 1,66) (Int. J. Mol
Med 26: 107-112, 2010). Variantes fuertemente asociadas con la gravedad de
las caractersticas clnicas del PCOS, como los niveles de las hormonas
gonadotrpicas y la presencia de hiperandrogenismo, pero no el riesgo de
enfermedad. (Human Reproduction, 24,8, 2014-2022, 2009)

LHCGHR ( la presencia de al menos un alelo 312N fue fuertemente
asociada con el riesgo de PCOS (OR: 2,04, IC 95%, 1,32 $ 14 -3;
10.47, p = 0.001) y con dos 312N/312N (OR: 2,73, IC 95%, 1,25 $ 95 -5;
Clinical Endocrinology 77, 113-119, 2012)

RA (NO ASOC. a PCOS en meta-Anlisis Mol Hum Reprod.
2012, 18:498-509),
SHBG: alelos (TAAAA) n se asocia con un mayor riesgo de PCOS y en
combinacin con alelos cortos del AR (CAG)n, puede influir en el fenotipo
hiperandrognico de PCOS, Hum Reprod (2008) 23 (3):.. 693 -698).

Las variantes genticas de la HPG-eje se asociaron con un efecto
modesto, pero significativo en el fenotipo de PCOS.


RECEPTOR DE ANDROGENOS
INACTIVACIN DE CROMOSOMA X

Receptor de andrgenos de la longitud de del (CAG)n en el exn 1
del gen, que codifica un tracto de poliglutamina en el N-terminal
dominio de transactivacin de la RA.
-La longitud de la secuencia de repeticin CAG en el gen RA,
influye androgenicidad y por lo tanto el desarrollo y la expresin de
PCOS,
- Cuanto ms corta es la repeticin CAG ms sensible es el RA.



Pauta de inactivacin del X no-aleatorio (> 60% de inactivacin
preferencial de cualquier alelo)

Tambin introduce la posibilidad de efectos epigenticos en la
expresin gnica RA
SINDROME DE OVARIOS
POLIQUISTICOS
hirsutismo hiperandrogenismo
LH / FSH
Ovarios
poliqusticos
hiperinsulinemia

obesidad
Conclusiones. Relacin genotipo-fenotipo
FOLICULO-
GENESIS
FSHR, LHCGR,
Fibrilina 3

OTROS
PAI
Vitamina D
INFLAMACION
CRONICA DE
BAJO GRADO
TNF, TNFR, IL6,
IL6R, IL1 beta
Searching for genetic causes of
disease in the genome era
The Genomewide Association Study.
Manolio TA. N Engl J Med 2010;363:166-176.
GWAS 1 and 2 in a total of 8,226 cases
and
7,578 controls.
Nature Genetics 43, 5559 (2011)
GEN GTF2A1L: codifica
f act or de t ranscr. de
polimerasa II ("like ),
altamente expresado en
testculos e implicado en
espermatogenenesis
LHCGR codifica el receptor, para la hormona
luteinizante y la coriogonadotropina. (HCG), familia
de los receptores acoplados a protena G. Se
expresa en una variedad de tejidos, incluyendo
el ovario, testculo y varios otros tejidos no
gonadales. Mutaciones en LHCGR se han asociado
con infertilidad.
GEN THADA (asociado
a adenoma de tiroide):
nuevo gen asociado a
T2D que afecta la
funcin de la clula beta,
rs13429458 relacionado
con niveles aumentados
d e L D L y c o n
hiperandrogenismo en
PCOS.

DENND1A, codifica un dominio
DENN
Regula endocitosis mediada por
clatrina en vesculas sinpticas
s i endo un f ac t or que
intercambia G a una GTPasa .
rs2479106 relacionado con IR.
rs2059807 en INSR. rs2272046 est localizado en zona intrnica de HMGA2 que cofifica para un factor de transcripcin
asociado a DM2. rs3802458 en C9orf3 asociado con el desarrollo de la disfuncin erctil (relacionado conhormonas sexuales
como PCOS). rs1894116 est localizado en zona intrnica de YAP1, asociado a aumento de LH e intolerancia a la glucosa en
PCOS. rs2059807 en regin intergnica entre SUMO1P1 es un pseudogen de SUMO1. ZNF217 (que codifica la protena de
dedo de cinc 217) podran estar relacionados con el crecimiento de los rganos. TOX3 del
grupo de protenas de alta movilidad (HMG)-box , funciona como factores de arquitectura en la modificacin de la estructura de
la cromatina.
Niveles hormonales
sexuales
IR
Intolerancia a Glu
DM2
DM1
Modificacin estructura
cromatina HMG-prot
Crecimiento de rganos
Endocitosis
12q13.2
PCOS and 4930 SNPs mapping to 299 genes belonging to four pathways (ovarian
rigidity (117 genes), TGF % signaling (77 genes), insulin resistance, diabetes and
obesity (28 genes), and inflammation (77)) in a European ancestry cohort of 931
women with PCOS according to NIH criteria and 957 control women. After adjusting
for population substructure and body mass index, the strongest evidence for
association was with genes previously implicated in obesity, diabetes or insulin
resistance (39% of genes with Pvalues <0.01) and genes whose expression is
altered in a murine model of ovarian rigidity (22% of genes with Pvalues <0.01). The
five genes with the strongest evidence for association with were RAMP1 (receptor G
protein-coupled activity modifying protein 1; rs13405506 allele T, odds
ratio=0.57, P value=0.00010), FTO (fat mass and obesity associated; rs8056199
allele A, odds ratio=1.47, P value=0.00015), ADAMTS19 (ADAM metallopeptidase
with thrombospondin type 1 motif, 19; rs246246 allele G, odds
ratio=0.56, P value=0.00035), TBC1D4 (TBC1 domain family, member 4; rs9318332
allele C, odds ratio=1.43, P value=0.00054), and SERPINA12 (serpin peptidase
inhibitor, clade A, member 12; rs12433377 allele G, odds
ratio=1.63, P value=0.00056).

Este estudio proporciona evidencia convincente de que el ovario y el medio
ambiente metablico contribuyen al fenotipo de sndrome de ovario poliqustico.

Endocrine Abstracts (2012) 29 , 935
|


Candidate pathway genetic analysis of PCOS
M. Urbanek
1
, O. Garcia
1
, T. Woodruff
1
, R. Legro
2
, A. Dunaif
1
& P. Mutharasan
1

Porque es necesario encontrar los genes
causantes de la PCOS?
Conocimiento Molecular
Nuevas dianas
Nuevas drogas
Terapia Gnica
Mejorar la
diseccin
de los Factores
ambientales
Aumentar la
motivacin por
la prevencin
Clasificacin
nosolgical racional
en subgrupos y
farmacogenmica
Tratamiento y prevencin
personalizados
Prediccin
gentica
individual
Genmica en la prctica mdica
Proyecto GENOMA HUMANO
3 X 10
9
pares de bases
30.000 genes
Aplicacin
diagnstica
Aplicacin
teraputica
Terapia gnica Nuevas dianas
teraputicas
Farmacogenmica
Transferencia de genes
teraputicos
Diseo de drogas Prediccin de la
respuesta individual
a frmacos
Bases
moleculares de
la fisiopatologa
PCOS
Manolio T. N Engl J Med 2010;363:166-176
Reclasificacin de personas en varios niveles,
de acuerdo a umbrales de riesgo
Manolio, T. A. et al..
Nature 461, 747753
(2009)
GENETICA VS. EPIGENETICA
" La gentica no puede explicar la incidencia
actual de PCOS
" La epigentica representa la regulacin de la
expresin gnica independientemente de la
secuencia del ADN
" Los mecanismos epigenticos son la
metilacin del ADN (islotes CpG), las
modificaciones de las histonas y activacin de
microRNAs
" La epigentica constituye un puente molecular
entre factores adquiridos y genticos
Anthony G. Wilson. J Periodontol 2008;79:1514-1519.
Riesgos asociados a PCOS

Prevalencia de enfermedades Cardiovasculares
(4-7% Infarto miocardio)
( mayormente si hay irregularidades menstruales)
Prevalencia de anormalidades funcionales y anatmicas
relacionadas con enfermedad cardiovascular.
Factores de riesgo Cardiovascular
( Dislipidemia, Hipertensin, Obesidad, etc)
T2DM (2-2.5 veces si hay irregularidades menstruales, 7
veces en PCOS)
Prevalencia IGT
Modificacin de estilo de vida
- prdida de peso
- ejercicio
- evitar tabaco
- correccin de dislipemias
Insulino sensibilizadores
- metformin
- Thiazolidinediones
TRATAMIENTO:
Farmacogentica en PCOS
FSHR Thr307Ala/Asn680Ser mostraron valor predictivo
consistente para estimar el dosaje rFSH ptimo en la
hiperstimulacin controlada de ovario (COH). Ala307-Ser680
variantes asociadas a elevado requerimiento de FSH
requirement, reducida COH y ms bajas posibilidades de
embarazo, mientras Thr307-Asn680 asoci. A buena respuesta
durante COH.
Variante 29G/A contribuira a respuesta del ovario en COH.
Rol potencial en farmacogentica para PCOS
-Meta-anlisis en FSHR Asn680/Asn680 asoc. a menor
riesgo de PCOS (OR= 0.639; 95%CI: 0.416, 0.980) .
-FSHRSer680 resistencia a tratamiento con citrato de clomifeno
(para estim. ovulacin)
PPP- Medicina


Predictiva

Preventiva

Personalizada


Gracias!!!