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Futurs

Des avances mdicales qui changeront peut-tre un jour votre pratique


A.I.M. 2000 N 65
A
ugment er l a dens i t
osseuse corticale et trab-
culaire sans stimuler ni lacti-
vation ni la rsorption osto-
clastique, pouvoir tre absorb
par voie orale sans provoquer
deffets secondaires dltres :
autant de proprits qui de-
vraient tre celles dun traite-
ment anti-ostoporotique idal.
Cest en cherchant une telle
substance que des chercheurs
texans (San Antonio) ont mon-
tr que la plupart des statines
taient capables dactiver
lexpression du gne de la
protine BMP-2 (Bone Mor-
phogenetic Protein 2). Cette
protine stimule la formation
de los en accroissant la pro-
lifration des ostoblastes et
leur diffrenciation.
Dautres chercheurs amri-
cains ont tent dvaluer les
effets des inhibiteurs de
lHMG-Co A rductase (des
statines, donc) sur le risque
de fracture non pathologique
chez des femmes ges de 60
ans et plus au travers dune
tude cas-contrles. Les rsul-
tats, publis rcemment dans le
Lancet, semblent confirmer
lhypothse selon laquelle les
statines augmenteraient la
densit minrale osseuse et
par l mme diminueraient le
risque de fracture ostopo-
rotique, puisque lutilisation
rgulire dune statine pendant
deux ans est, dans cette tude,
associe une rduction de plus
de moiti du risque fracturaire.
Des tudes dintervention
simposent donc pour savoir si
les statines seront appeles
jouer un rle la fois en pr-
vention rhumatologique et car-
diovasculaire !
Mundy G. et al Science 1999 ;
286 : 1946-49.
Chan K. A. et al Lancet
2000 ; 355 : 2185-88.
Lostoporose sera-t-elle prvenue
par les statines, en mme temps que
les accidents cardiovasculaires ?
A
lorigine, il y a deux cher-
cheurs, Adam Telerman et
Robert Amson, qui ont observ
il y a dix ans un phnomne ex-
trmement rare (du moins sous
lil du microscope) : certaines
cellules cancreuses, dites re-
vertantes, quittent spontan-
ment leur tat de malignit et
se normalisent. A partir de
cette constatation, il tait trs
tentant dexplorer la rversion
tumorale pour trouver les
moyens de provoquer ce ph-
nomne au sein dune tumeur
afin de la gurir.
Depuis dix ans, une quipe
de chercheurs travaille dans ce
sens aux cts dA. Telerman et
R. Amson. Elle a dabord t ac-
cueillie au Centre dEtude du Po-
lymorphisme Humain par Daniel
Cohen (dont on sait le grand rle
dans ltablissement de la carte
physique du gnome humain),
soutenue par Jean Dausset, et ai-
de dans ses besoins dinstru-
ments spcifiques par deux phy-
siciens et non des moindres,
Claude Hennion, prsident de
Biospace Instruments, et
Georges Charpak, prix Nobel.
Les travaux raliss permettent
maintenant de dfinir une voie
possible de dveloppement vers
des applications thrapeutiques.
Biologistes et physiciens, soute-
nus par la fondation Jean Daus-
set-CEPH, ont dcid de fonder
une start-up de biotechnologie,
Molecular Engines Laborato-
ries (MEL), dont les locaux
viennent dtre inaugurs Pa-
ris. Dote dun comit scienti-
fique international, soutenue par
des investisseurs franais et al-
lemands, lquipe du MEL sest
donn tous les moyens pour
aboutir rapidement des appli-
cations thrapeutiques.
En pratique, cette quipe a
russi dans un premier temps
isoler une cellule revertante,
grce un parvovirus H-1, qui
tue prfrentiellement les cel-
lules tumorales et prserve les
cellules normalises. Dans un
deuxime temps, il a t pos-
sible de multiplier cet oiseau
rare qui a appris quitter la
voie tumorale. La troisime
tape a t lanalyse gntique
comparative des cellules pa-
rentales malignes avec la cel-
lule fille revertante. Il apparat
que les diffrences sont bien
moins nombreuses que celles
qui distinguent une cellule nor-
male dune cellule maligne, et
que les gnes concerns ne sont
pas impliqus dans la cancri-
sation : la rversion nest pas le
symtrique de la cancrisation.
A ce jour, sur les 100 gnes
estims impliqus dans la re-
version tumorale, 25 sont dj
isols. Ils encodent des protines
trs diversifies : certaines
jouent un rle dans le dvelop-
pement embryonnaire, dautres
dans le dveloppement de la
maladie dAlzheimer Cest
partir de ces gnes, dont la plus
grande partie sera identifie au
sein du MEL dici trois ans, que
pourront tre drives les th-
rapeutiques venir, issues dun
concept fondamentalement dif-
frent de la thrapeutique anti-
cancreuse habituelle. Il est pro-
bable quil ne sagira pas de
thrapie gnique mais que, une
fois prciss les mcanismes
mtaboliques en jeu, des mdi-
caments capables de les d-
clencher seront mis au point.
Daprs une confrence
de presse de Molecular
Engines Laboratories,
en prsence de J. Dausset,
G. Charpak et
R.-G. Schwarzenberg,
ministre de la Recherche
La rversion tumorale,
nouvelle voie de recherche contre le cancer
Localisation
dun nouveau gne
de sensibilit
aux papillomavirus
Lanalyse gntique de
familles consanguines at-
teintes dpidermodysplasie
verruciforme, modle de
choix pour ltude des pa-
pillomavirus cancrignes a
permis lquipe de lUnit
mixte Institut Pasteur/Inserm
U 190, dirige par le Pr G-
rard Orth de localiser un
deuxime gne (locus EV2)
intervenant dans la sensibi-
lit aux papillomavirus. Cette
dcouverte confirme lin-
galit des individus face
aux infections virales.
Journal of Investigative
Dermatology, juin 2000.
Traumatismes
mdullaires :
le gnrateur de
marche lombaire
ractiv grce des
neurones
embryonnaires
Alain Privat et ses colla-
borateurs de lunit 336 de
lInserm (Montpellier) ont
russi restaurer des capa-
cits motrices normales
chez des rats dont la moelle
osseuse tait sectionne, en
leur greffant des neurones
embryonnaires du tronc c-
rbral, spcialiss dans la
production de srotonine.
La transplantation a t rali-
se au-dessous de la lsion
mdullaire, au niveau de la
vertbre T9 pour la moiti des
rats et au niveau de T11 pour
lautre moiti (chez le rat, on
parle de vertbres thora-
ciques, T, et non dorsales, D).
Seuls ces derniers ont rcu-
pr une locomotion presque
normale, ce qui prouve quil
existe un gnrateur de
marche chez le rat adulte,
que ce gnrateur est localis
au niveau lombaire et quil est
sensible une stimulation s-
rotoninergique.
La localisation et la sti-
mulation de ce gnrateur
chez lhomme pourraient
transformer la prise en
charge des traumatiss m-
dullaires.
Journal of Neuroscience
2000 ; 20 (13) : 5144-52.

:

G
C
a
/
C
N
R
I
CELLULE NORMALE
2
000
6
000 diffrences Environ 100 diffrences
Il semble plus facile de rendre une cellule tu-
morale inoffensive que de corriger toutes les
anomalies responsables de loncogense.
Un cancer a de multiples causes gntiques.
CELLULE REVERTANTE
(ayant perdu son
caractre cancreux)
CELLULE CANCREUSE
Lostoporose :
une indication pour les statines ?
Cancrisation Rversion
N 65 2000 A.I.M.
Le Professeur Barazupar Got et Lewis
O
n constate aujourdhui que
laldostrone joue un
rle qui va au-del de lho-
mostasie de la volmie et de
la balance sodium-potassium.
G De plus en plus de don-
nes sont en faveur dun effet
de laldostrone sur la syn-
thse du collagne dans les tis-
sus cardiaque et rnal et le re-
modelage vasculaire, mais
aussi en faveur dun effet sur
la fonction endothliale m-
di par un rcepteur membra-
naire, diffrent du rcepteur
nuclaire classique . Ces
nouveaux effets, en mme
temps que les rsultats specta-
culaires de la spironolactone
dans linduffisance cardiaque
(30 % de rduction de la mor-
talit totale dans ltude
RALES, voir AIM 54) ont re-
lanc les recherches sur les an-
tagonistes de laldostrone.
G En effet, cause de la
possibilit deffets secondaires
gnants (gyncomasties, im-
puissance), on nenvisage
pas que la spironolactone, aussi
bnfique soit-elle, puisse tre
indique chez le patient
asymptomatique ou avec une
insuffisance cardiaque lgre.
La molcule est en effet peu
spcifique, puisquelle agit
la fois sur le(s) rcepteur(s)
laldostrone et sur les rcep-
teurs la progestrone et aux
andrognes. Do le dvelop-
pement dun antagoniste s-
lectif des rcepteurs laldo-
strone, aujourdhui en essais
de phase II, leplrnone.
Leplrnone fait lobjet
dun vaste essai multicen-
trique baptis EPHESUS,
men chez 6 200 patients in-
suffisants cardiaques (FEV
< 40 %) traits convention-
nellement. La moiti reoi-
vent 25 30 mg deplrnone
en une prise quotidienne,
lautre moiti un placebo.
Lobjectif primaire est la
mortalit toutes causes. Les-
sai devrait tre termin dans
deux ans environ (au 1 012
e
dcs).
Dautres tudes sont en
cours avec cette nouvelle mo-
lcule dans dautres indications
cardiovasculaires, mais son in-
trt pourrait aller bien au-
del : dans lAVC, la cirrhose
hpatique, la fibrose intersti-
tielle de la vessie, limpuis-
sance secondaire la microan-
giopathie Mais ceci est
encore hypothtique.
Daprs des communications
faites lors de lAtelier
Advanced Drug Research in
Cardiology 1999, Monaco.
Insuffisance cardiaque : vers de nouveaux
antagonistes de laldostrone
Aldostrone
Angiotensine II
Fibrose
Rcepteur
AT
1
Aldostrone
Apoptose
Rtention sode
Fibrose
Dommages
vasculaires
Thrombose Insuffisance cardiaque
Mort
Perte K
+
Mort subite
+
L
es travaux mens dans la
lutte contre le paludisme re-
posent essentiellement sur la
mise au point dun vaccin pro-
tecteur vis--vis de lagent de la
maladie et de produits insecti-
cides destins supprimer le
vecteur du Plasmodium, lano-
phle femelle.
Une nouvelle voie de re-
cherche, plus rcente et moins
connue, vise crer un mous-
tique gntiquement modifi
de faon tre incapable de
transmettre lagent contami-
nant. Cette manipulation gn-
tique repose sur la micro-injec-
tion de plasmides dans les ufs
des espces concernes. Ces
plasmides, produits dans des
bactries laide de techniques
de recombinaison de lADN,
contiennent des lments trans-
posables qui viendront sinsrer
lintrieur des chromosomes
du moustique. Si linsertion se
fait au niveau des cellules ger-
minales, spermatozode ou
ovule, les descendants seront g-
ntiquement modifis.
Lquipe de Flaminia Cate-
ruccia a travaill sur Anopheles
stephensi, agent vecteur du pa-
ludisme sur le continent indien,
en incluant un gne marqueur
aux lments transposables,
permettant ainsi de distinguer
facilement les individus trans-
gniques des autres. Llment
transposable utilis, Minos,
provenait de Drosophila hydrei
et le gne marqueur tait celui
de la protine GFP (Green
Fluorescent Protein), qui fait
luire les yeux de lanophle en
vert en prsence de lumire ul-
traviolette. Les rsultats de les-
sai ont t positifs puisquen-
viron la moiti des larves
pondues ont exprim transitoi-
rement le GFP, avec une survie
de 10 %. Les chercheurs
envisagent prsent de repro-
duire cette manipulation chez
lanophle vecteur le plus
important en Afrique, Ano-
pheles gambiae.
G En attendant la mise au
point danophles gntiquement
modifis, la tafnoquine, nou-
velle molcule antimalarique ana-
logue de la primaquine, a fait la
preuve de son efficacit et de sa
bonne tolrance. Elle pourrait
renforcer larsenal de la chimio-
prophylaxie anti-palustre. Cest
la conclusion dune tude effec-
tue par une quipe germano-ga-
bonaise chez 2 144 individus gs
de 12 20 ans et vivant au Ga-
bon, zone dendmie du palu-
disme Plasmodium falciparum.
Nature 2000,
405 : 959-61 et 900-1.
Lancet 2000 ; 355 : 2041-5.
Des anophles
inhospitaliers pour
le Plasmodium :
un rve ?
Paludisme : et si lon crait des anophles inoffensifs ?
Carolina Biological Supp./PHOTOTAKE/CNRI
Laldostrone est
un facteur cl dans
lvolution naturelle
de linsuffisance
cardiaque, directement
ou par son rle
amplificateur de leffet
de langiotensine II
sur la fibrose
et lapoptose.