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Bahia 2006;76:Suplemento 1:S13-S15 Transporte de cidos Biliares

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Biliary Salts Transportantion
Gilda Porta
Instituto da Criana, Complexo Hospital das Clnicas da USP; So Paulo, SP, Brasil. E-mail: gildaporta@gmail.com
Os sais biliares so sintetizados por hepatcitos, e absorvida em sua maior parte pelos intestinos.
Seu transporte feito atravs de protenas. Deficincias enzimticas especficas podem gerar
quadros colestticos.
Palavras-chave: Sais biliaes, enzimas transportadoras, colestase.
The biliary salts are synthesized by hepatocits, and absorbed in its majority by the intestines. Its
transport is done by proteins. Enzymatic defects may generate cholestasis.
Key words: biliary salts, transporters enzymes, cholestasis.
Transporte dos cidos Biliares
Os sais biliares representam os principais solutos
orgnicos da bile e so sintetizados pelos hepatcitos.
A bile iso-osmtica quando comparada ao plasma,
e os sais biliares esto numa concentrao maior do
que 1000 vezes, ocorrendo um transporte ativo pelos
hepatcitos contra um gradiente de concentrao. O
total de sais biliares em adultos humanos corresponde
a 50-60 mmol/kg, ou seja, 3-4g, e fica estocado na
vescula biliar durante o jejum. A grande maioria dos
sais biliares so reabsorvidos no intestino delgado por
uma combinao de absoro sdio-independente no
intestino proximal e absoro ativa sdio dependente
no leo distal. Os sais biliares absorvidos retornam ao
fgado pela circulao portal e re-secretado na bile.
Esta circulao entero-heptica eficiente faz com que
o pool de sais biliares circule 6-10 vezes nas 24 horas,
resultando numa secreo diria de sais biliares de 20-
40 gramas e excreo fecal de 0,5g. Esta perda
compensada pela sntese de novo dos sais biliares a
partir do colesterol, o que contribui com menos de
3% dos sais biliares secretados na bile heptica. A
ligao intrnseca entre a absoro intestinal dos sais
biliares, a sntese dos sais biliares, a degradao do
colesterol ocorre porque os sais biliares hidrofbicos
estimulam as protenas ligadoras de sais biliares na
regio ileal e inibem 7-hidroxilase colesterol
(CYP7A1) atravs da ao dos receptores FRX
(receptor farnesoide X) ou BAR ( receptor de sais
biliares). Atravs deste mecanismo os sais biliares
podem regular a homeostase do colesterol e a
circulao entero-heptica. Alteraes no transporte
de sais biliares resultam em doenas colestticas de
origem gentica e adquirida.
O sistema de formao, secreo e reabsoro dos
sais biliares tm protenas transportadoras
hepatobiliares que esto localizadas na membrana
basolateral dos hepatcitos e so responsveis pela
captao dos sais biliares. Esta captao mediada
por protenas co-transportadoras de Na
+
dependente
como taurocolato (NTCP) e por polipeptdeos sdio
independentes que transportam anions orgnicos,
incluindo bilirrubina e sais biliares (OATP-A,
OATPC,OATP8 ). Aps a 1 fase, d-se o transporte
dos sais biliares, onde protenas transportadoras esto
localizadas na membrana canalicular e so responsveis
pela secreo dos sais biliares, fosfatidilcolina,
colesterol e glutatio, alm da excreo de drogas e
toxinas. Estas protenas so: bomba de exportao de
sais biliares (BSEP) que pertence a superfamlia ATP-
ligante transportadora (ABC11), translocador de
fosfatidilcolina MDR3 (ABCB4), transportador de
nions orgnicos multi especficos MRP2 (ABCC2),e
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transportador multi-drogas MDR1 (ABCB1). Os
transportadores de anions orgnicos MRP3 (ABCC3),
MRP4 (ABCC4) e MRP1 (ABCC1) tm baixa
expresso em fgados normais e esto muito expressos
na colestase. Tanto o MRP3 e MRP4 so capazes de
transportar cidos biliares conjugados para fora do
hepatcito. Outra protena de destaque FIC1
(ATP8B1) que uma translocase aminofosfolpide. A
regulao destas protenas que controlam os sais biliares
geneticamente determinada .
Na colestase h diminuio da atividade do BSEP
e aumento da concentrao de sais biliares
intracelular. Os sais biliares servem como ligantes para
FXR que forma um heterodimero com receptores XR
(RXR) e se transloca ao ncleo das clulas. Estes
heterodmeros ativam a transcripo dos genes BSEP
e SHP-1. O SHP-1 antagoniza a expresso de
enzimas biossintticas de cidos biliares como
CYP7A1 e CYP8B1 e o transportador NTCP. Alm
disso, as clulas de Kupffer produzem TNF- e
interleucina 1, durante a colestase, e via c-Jun N
terminal quinase dependente (JNK), reduzem a
expresso de NTCP e CYP7A1. H tambm
evidncias de que a transcripo MRP3 mediado por
receptor de fgado homlogo (Lrh-1) aumenta a via
de sinalizao do TNF-. Assim, aumentando as
concentraes de sais biliares, a sntese de novo est
reduzida, a captao est prejudicada e a secreo
atravs da membrana canalicular basolateral est
estimulada. Em conseqncia, as concentraes de
sais biliares intracelulares permanecem controladas e
limitadas.
A reabsoro dos sais biliares se d 90 % no leo
terminal, onde h uma protena apical transportadora
sdio dependente de acido biliar (ASBT) e uma
intracelular.
O espectro de doenas causadas pelos defeitos de
protenas transportadoras ABC bem diverso e inclui
doenas hepticas, todas geneticamente determinadas:
colestases familiares progressivas, colestase recorrente
intra-heptica benigna, colestase intra-heptica da
gravidez, clculos biliares intra-hepticos, fibrose
cstica, adrenoleucodistrofia e sndrome de Dubin-
Johnson (Tabela 1).
As colestases familiares progressivas constituem um
grupo de doenas autossmicas recessivas
caracterizada pelo seu incio com colestase na grande
maioria das vezes na primeira dcada de vida.
Tabela 1. Colestases genticas.
Doena Gene Protena Fentipo
PFIC1 ATP8B1 FIC1 tipo P Colestase recorrente, depois persistente,
ATP-ase diarria, pancreatite, prurido, bile granular
grosseira, GGT normal
Colestase recorrente ATP8B1 FIC1 tipo P Episdios recorrentes colestase, esteatorria,
benigna ATP-ase perda de peso, GGT normal
PFIC2 ABCB11 BSEP HNN,colestase progressiva, baixa estatura,
prurido, proliferao de ductos biliares, fibrose
portal, bile amorfa ME, fibrose portal, GGT normal
PFIC 3 ABCB4 MDR3 Colestase, hip.portal,proliferao extensa ductos
biliares,fibrose periportal, GGT elevada
Colestase da gravidez ABCB4 MDR3 Colestase no 1 trimestre de gravidez, GGt
elevada, alta perda fetal
HNN de cel. gigantes AKR1D1 5 redutase Colestase intra-heptica, hepatite de cls. gigantes,
GGT normal ou elevada
Colestase crnica HSD3B7 C27-3-HSD Colestase intra-heptica, GGT normal ou
intra-hepatica elevada, ac. biliares diminuidos
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Doena Gene Protena Fentipo
HNN de cel. gigantes CYP7B1 CYP7B1 Colestase intra-heptica, hepatite de cls.
gigantes, GGT normal ou elevada
S. Alagille JAG1 JAG1 S. ALAGILLE
S. Dubin Johnson ABCC2 MRP2 Ictericia com BD elevada
D. Wilson ATP7B ATP7B Hepatite aguda, hepatite fulminante, doena
neurolgica, anel de Kayser Fleischer positivo
Hipercolanemia familiar BAAT BAAT Aumento dos ac. Biliares, prurido intenso, m
absoro,raquitismo, falncia de crescimento,
coagulopatia
S. Aagenaes LCS1 LCS1 Colestase episdica, linfedema, GGT normal
Fibrose cstica CTFR CTFR Colestase, insuficincia respiratria, cirrose,
clculos biliares
Colangite esclerosante CLDN1 CLDN1 Colangite esclerosante neonatal, ictiose, leiccitos
neonatal, ictiose com vacolos,e alopecia
Artrogripose,disfuno VPS33B VPSS33B
renal,colestase
Fibrose heptica congnita TJP2 Pprotena juno forte
Fibrose heptica congnita BAAT BAAT
Fibrose heptica congnita EPHX1 Hidrolase epoxide
Doena policistica renal PKHD1 Fibrocistina
autossmica recessiva
Doena policistica renal PRKCSH Hepatocistina
autossmica dominante
Cirrose na infncia dos CIRH1A Cirhina
ndios norte americanos