CITOQUINAS

Dr. M.V.Claudio Ziga Mart M.Sc.

Caractersticas generales de Citoquinas
Todas de naturaleza proteica
Todas molculas pleiotrpicas
Segn combinacin :
Redundantes (inducen lo mismo )
Sinrgicas ( suman sus efectos )
Antagnicas ( se inhiben entre ellas )
Clasificacin de Citoquinas segn fase de la
respuesta donde actan
1) Citoquinas principalmente asociadas a la
Inmunidad Innata
2) Citoquinas principalmente asociadas a la
Inmunidad Adaptativa
3) Citoquinas principalmente asociadas a la
Hematopoyesis
INTERFERONES
Segn sus caractersticas y la similitud de sus secuencias de
nucletidos los Interferones (IFN) se clasifican en tres grupos
principales:
Tipo I : Los IFN (alfa), IFN (beta), IFN (omega) e IFN (tau)
,IFN- (kappa), IFN- (epsilon) comparten similitudes
estructurales y se unen al mismo receptor de tipo I.
Tipo II : El IFN (gamma) es estructuralmente distinto a los
dems y slo l se une al receptor de tipo II.
Tipo III : El IFNs- (lambda) utiliza un receptor distinto, tipo III,
pero desencadena las mismas seales que los tipo I . Parece
ser importante en la inmunidad innata asociada a mucosas.
Interferon ( tau )
Los IFN- comprenden un grupo de IFNs descrito en
hembras preadas de rumiantes y son producidos en
ausencia de un estmulo viral y secretados por el
trofoblasto
Desarrollo del Cuerpo Lteo
En los rumiantes, el Cuerpo Lteo
involuciona al final del ciclo , en hembras
no preadas, como resultado de la
secrecin por parte del endometrio de
prostaglandina F2-alfa ( PGF )
En la preez, en estas especies, el embrin
alrededor del da 10 de gestacin,
comienza a secretar grandes cantidades
de Interferon tau
La exposicin del endometrio a esta
citoquina lo inhibe de secretar PGF por
lo tanto no aparece la seal de luteolisis,
implicando que el Cuerpo Lteo
sobrevive y se mantienen los niveles de
progesterona para mantener la preez
x
NK
Activacin
Mecanismo de accin Interferones Tipo I ( , , )
MHC Clase Ia
CD8
SE INHIBE TAMBIEN LA PROLIFERACION CELULAR
1
2
3
4
EFECTO ANTIVIRAL
En medicina veterinaria, se realizan experiencias
desde hace tiempo con interferones humanos,
especialmente en las retrovirosis felinas
Las dosis elevadas de interfern alfa humano
(105/106 Ul/Kg) fueron favorables para prevenir la
infeccin experimental con FeLV (Leucemia Felina) o
para reducir la viremia
Sin embargo, en el curso de algunas semanas de
tratamiento, los gatos tratados presentaron
anticuerpos neutralizantes especficos de interfern
alfa humano que les hacan resistentes al tratamiento.
El interferon con efectos
positivos para tratar
infecciones virales en los
felinos ha sido el
Interferon Omega
(sintetizado gracias a la
tcnica del ADN
recombinante a partir de
ADN felino). El producto
comercial se lanz en
2002 con el nombre de
Virbagen Omega.
Tratamiento en gatos con IFN :
Leucemia e inmunodeficiencia felinas
Calicivirosis aguda - complejo respiratorio
felino. Este tratamiento se suele dar en gatitos
jvenes con rinotraquetis por herpesvirus y
calicivirosis aguda
Peritonitis infecciosa felina. Los mejores
resultados se han obtenido en gatos adultos
(sobre los seis aos)
Estomatitis crnica
Queratoconjuntivitis por herpes
Se ha podido demostrar que
el interferon omega felino
tambin es efectivo para
tratar la parvovirosis del
perro y presenta una
excelente tolerancia en la
especie canina sin inducir la
formacin de anticuerpos a
corto plazo de forma
significativa como ocurra
con el Interfern humano
CITOQUINAS DE ALARMA
IL-1: producida por casi todas las clulas
IL-6 : producida por Macrfagos, LT, Fibroblastos y Clulas
Endoteliales )
TNF ( Factor de Necrosis Tumoral alfa ) : Producido por
Macrfagos , LT y NK
Efectos redundantes :
Aumentan permeabilidad vascular
Activan clulas endoteliales
Son pirgenos endgenos ( Fiebre )
Inducen sntesis de Proteinas de Fase Aguda ( Protena C
reactiva, MBL, etc.)
IL-1 IL-6 TNF-
Fiebre
+ + +
Sntesis de
protenas de
fase aguda
+ + +
Aumento de la
permeabilidad
+ + +
vascular
Activacin
sistema de la
coagulacin
- - +
Angiognesis
- + +
Aumento
sntesis Igs
- + -
Efectos redundantes y pleiotrpicos de las citoquinas de Alarma
Ratn knockout (KO) para gen de IL-6
Factor de Necrosis Tumoral (TNF) ) ) )
En forma local y en cantidades moderadas los efectos
del TNF- son beneficiosos : Induce inflamacin,
activacin del endotelio, angiognesis, etc.
Pero cuando el TNF acta en grandes cantidades y
en forma sistmica por todo el organismo, sus
efectos son desastrosos provocando : Caquexia,
Hipotensin, sndrome de coagulacin intravascular
diseminada, colapso circulatorio y muerte ( shock
sptico letal )
Super
Infeccin
por
bacterias
Hiperactivacin de Macrfagos
y PMN
TNF ,IL-1,IL-6,CXCL-8,NO
Hipotensin, Fiebre, Activacin
del Complemento, Activacin
del Sistema de Coagulacin
Sndrome de Coagulacin
Intravascular Diseminada
Lesin endotelial en
mltiples rganos
Colapso Circulatorio
Muerte ( depende de n
de rganos involucrados )
Shock Sptico Letal
Interleukin 15 (IL-15)
Es una citoquina secretada por macrfagos,
clulas dendrticas y algunas clulas
estromales, principalmente como respuesta a
infecciones virales
Es la principal citoquina para el desarrollo y
activacin de los linfocitos NK
Junto con IL-2 e IL-7 participa en la mantencin
de los Linfocitos T CD8 de memoria
Interleukin 12 (IL-12)
Es una citoquina secretada por macrfagos,
clulas dendrticas y neutrfilos principalmente
luego de la activacin a travs de los TLR
Es otra citoquina que participa en el desarrollo
y proliferacin de los linfocitos NK
Induce la diferenciacin de los linfocitos
CD4 activados hacia el fenotipo Th1
Las Quimioquinas son citoquinas que dirigen la
migracin leucocitaria lo que permite el
reclutamiento de estas clulas en un foco
infeccioso desde la circulacin
Son protenas de bajo peso molecular (de
aproximadamente 70 aminocidos), secretadas
por diversas clulas y estn involucradas en la
migracin y activacin de leucocitos,
en los procesos de angiognesis, en la
produccin de colgeno y en la proliferacin de
los precursores hematopoyticos.
La interaccin de las
quimioquinas con sus
receptores se
caracteriza porque la
mayor parte de los
receptores, cada uno de
ellos, interaccionan con
varias quimioquinas
distintas.
No son especificas
para un receptor como
lo son el resto de las
citoquinas
MAC : Molculas de
Adhesin Celular
1
2
Unin Dbil
Unin Fuerte
Expresin de Integrinas inducida por Quimioquinas ( Activacin de Leucocitos)
Expresin de Selectinas y Super fam.Ig inducida por citoquinas de Alarma
CITOQUINAS DE INMUNIDAD ADAPTATIVA
Interleuquina -2 (IL-2)
Los linfocitos T CD4 Th1 activados secretan IL-
2 como factor de proliferacin autocrino
En los LT CD4 Th1 recin activados estimula
la sntesis de protenas anti-apoptticas bcl-2
Proliferacin
Autocrina
LT CD8
y NK
Inicio de la
respuesta Inmune
Final de la
Respuesta Inmune
Regin no
variable
Regin
variable
Toxina Staph. aureus
Pptido normalmente
presentado
Hiperactivacin de
Macrfagos
Hipotensin, Fiebre,
Activacin del Complemento,
Activacin del Sistema de
Coagulacin
Sndrome de Coagulacin
Intravascular Diseminada
Lesin endotelial en
mltiples rganos
Colapso Circulatorio
Muerte
TNF , IL-1, IL-6, CXCL-8

Th1
CPA
Activacin Policlonal de LT
IL-2
IFN
TNF
SHOCK TOXICO LETAL
Interleuquina-4 (IL-4)
Citoquina producida principalmente por
linfocitos T CD4 Th2 , Mastocitos, Basfilos
y Eosinfilo activados, NK, NKT y LT .
- La IL-4 secretada por las clulas del Sistema
Innato induce diferenciacin de los CD4 hacia
el fenotipo Th2 y luego estos LT inducen su
proliferacin de manera autocrina secretando
su propia IL-4
- Induce la sntesis de inmunoglobulinas y el
cambio de clase a IgE.
El interfern gamma ( IFN ) ) ) ) o IFN Tipo II es una
citoquina soluble que induce la expresin de MHC
Clase I y Clase II , activacin de Macrfagos, de NK y
LT CD8 efectores por lo tanto tambin induce una
respuesta antiviral y es el responsable del switch
isotpico a IgG de los LB de memoria
Interleuquina-5 (IL-5)
Citoquina producida por linfocitos T CD4 Th2
y mastocitos activados
Induce la diferenciacin de linfocitos B y el
cambio de clase a IgA
Por otra parte, induce activacin ,
proliferacin y diferenciacin de
eosinfilos, y activa a los eosinfilos
maduros capacitndolos para ejercer su
funcin citotxica sobre helmintos
Anti-Citoquinas
Interleuquina-10 (IL-10): Secretada por Linfocitos T
Reguladores, CD4Th2 y Macrfagos
Factor Transformante del Crecimiento (TGF ) : Es
una familia de molculas, algunas con propiedades de
activacin y otras de inhibicin. Principalmente
secretadas por L T Reguladores y Macrfagos.
Pueden inducir el cambio isotpico de los LB a IgA
Principales efectos : Inhiben a linfocitos T,
Macrfagos Neutrfilos, NK, etc. Son importantes
factores reguladores al final de la respuesta
CITOQUINAS DE LA HEMATOPOYESIS
Ligando de c-kit o Factor de la Clula Madre o
Stem Cell Factor (SCF)
SCF se expresa en fibroblastos, clulas
estromales de mdula sea, clulas
endoteliales y las clulas de Sertoli. Promueve
la proliferacin y diferenciacin de las clulas
progenitoras hematopoyticas ms primitivas a
clulas progenitoras con un linaje determinado
La molcula c-kit se expresa en las clulas
progenitoras hematopoyticas
Clula estromal de
mdula sea
Ligando de c-kit
c-kit
IL-3
IL-7
Linfocitos T CD4 Reguladores
Th3 .- Predominan en Mucosas. Son inducidos
por antgeno y TGF y secretan TGF
Tr1 .- Son inducidos por antgeno e IL-10 y
secretan IL-10
CD25+Fox P3+ Naturales .- No son inducidos
por antgeno. Actan por contacto sobre la
clula a regular pero pueden secretar IL-10 y
TGF
CD25+Fox P3+ Inducidos .- Son inducidos por
antgeno. Pueden secretar IL-10 y TGF
Respuesta Efectora Tipo Th1
Citoquinas involucradas : IL-12, IL-2,Linfotoxina o
TNF beta, Interferon gamma
Inducida por IL-12 y favorecida por IFN
Clulas activadas : Macrfagos, Neutrfilos, LB
LT CD4 Th1, LT CD8, LT NK, LT NKT
Anticuerpos : IgG
Inhibida por : IL-4, IL-10
Respuesta protectora frente a : Virus,
Bacterias y Parsitos intracelulares, Tumores
Respuesta Efectora Tipo Th2
Citoquinas involucradas : IL-4, IL-5,IL-6 ,IL-10,
IL-13
Inducida por IL-4 y favorecida por IL-2
Clulas activadas : LT Th2, LB, Mastocitos ,
Basfilos y Eosinfilos
Anticuerpos : IgM, IgG, IgA, IgE
Inhibida por : Interfern gamma
Respuesta protectora frente a : Bacterias
extracelulares y Parsitos multicelulares
(Helmintos )
Respuesta Efectora Tipo Th17
Citoquinas involucradas : IL-6, TGF, IL-17, IL-21,
IL-22, IL-23
Inducida por IL-6 y TGF y favorecida por IL-23
Clulas activadas : LT CD4 Th17, LB, Neutrfilos,
Anticuerpos : IgG
Respuesta protectora frente a : Bacterias
extracelulares y Hongos
El desarrollo de una respuesta mediada por
linfocitos T CD4 , Th1 vs Th2 vs Th17 , tendr
efectos importantes en la susceptibilidad o
resistencia a diversas infecciones
Se sugiere entonces que la incapacidad
para controlar la evolucin de una
enfermedad infecciosa es mas bien el
resultado de una respuesta inmune
inapropiada o aberrante y no de una
respuesta ausente o insuficiente