Analisis 66

ECONOMIA DE LA SALUD [ 334 ]
S
e ha definido a los frmacos biotecnol-
gicos, o de origen biotecnolgico,
(FBIO) como frmacos que se produ-
cen a travs de procesos biolgicos y que
estructuralmente pueden mimetizar a com-
puestos propios del organismo humano.
Esta definicin incluye: oligonucletidos,
protenas expresadas y producidas mediante
mtodos de ingeniera gentica y tecnologa de
ADNrecombinante, anticuerpos poli y mono-
clonales producidos por tecnologa de hibri-
dacin, vectores para la transferencia gnica,
fragmentos de anticuerpos, molculas anti-
sentido, vectores lipdicos para la formulacin
de frmacos, genes teraputicos y vacunas
La mayora de los frmacos biotecnolgicos
abre nuevas expectativas para el tratamiento
de enfermedades ante las cuales, y hasta
ahora, los recursos teraputicos eran limita-
dos y bien puede decirse que los FBIO consti-
tuyen la punta de lanza en la innovacin de la
teraputica farmacolgica.
En el momento actual, y esta sera una pri-
mera diferencia con los frmacos convencio-
nales, aunque los FBIOconstituyen aproxima-
damente alrededor de un 15% del arsenal
teraputico disponible, su nmero aumenta
de una forma ms rpida que la de los medica-
mentos convencionales o frmacos obtenidos
por sntesis qumica. (FSQ) En fases de inves-
tigacin tanto experimental como clnica hay
en este momento ms del doble de frmacos
biotecnolgicos que de sntesis qumica.
El mismo origende ambos grupos de frma-
cos ya marca una diferencia importante. Los
FSQse basanenuna aproximacinpoco espe-
cfica al tratamiento de las enfermedades apo-
yndose, en principio, en una actividad farma-
colgica, detectada a travs de unscreening en
el que se valoran sus efectos sobre el conjunto
de un animal o de una clula y posteriormente
profundizando en el mecanismo molecular de
su efecto teraputico. En el caso de los FBIO
es frecuente que su screening comience cuan-
do se detecta alguna relacin entre la eleva-
cin o la disminucin de una protena y una
enfermedad concreta lo que lleva a la bsque-
da de una expresin anormal de algn gen
determinado. Para el desarrollo de los FBIO
primero se identifican los componentes biol-
1. Diferencias entre medicamentos de sntesis
qumica y de origen biotecnolgico
Medicamentos biotecnolgicos
Los medicamentos obtenidos a travs de procedimientos biotecnolgicos presentan caractersticas que los diferencian claramente
de los frmacos convencionales obtenidos por sntesis qumica y que abarcan ya desde el momento en que comienza su investi-
gacin hasta su utilizacin clnica y aspectos regulatorios.
Los conceptos que ponen en marcha su investigacin, su obtencin, estructura molecular, procesos de produccin, problemas de
purificacin y estabilidad, la posible generacin de inmunogenicidad, los condicionamientos de la investigacin clnica, su farma-
cocintica, problemas de seguridad y la aparicin de biosimilares son todos ellos facetas que hacen a los medicamentos biotecno-
lgicos muy distintos a los medicamentos que se obtienen por sntesis qumica.
Todas estas diferencias hacen que muchos de los conceptos que tenemos sobre los frmacos de sntesis qumica no sean extrapo-
lables a los medicamentos biotecnolgicos y exige que sean considerados, a todos los niveles, como una clase muy diferente de
frmacos.
Drugs obtained through biotechnological procedures offer characteristics that make themsubstantially different fromthose gene-
rated by biochemical synthesis and that include fromthe beginning of investigations to its place in therapy and regulatory aspects.
Concepts arised by investigation, obtention, chemical structure, manufacture, purification and stability difficulties, immunogeni-
city research, clinical investigation conditioning, pharmacokinetics, tolerability and new biosimilars, are all of them circumstances
that make the difference between biotechnologicals and drugs obtained by biochemical synthesis.
All of these differences are the reason why most concepts between biotechnological and biochemical synthetised drugs are not
interchangeable and demand the consideration, applyable to all levels, of a different class of drugs.
Jess Honorato, Clnica Universitaria de Navarra.
[ 335 ] VOLUMEN6 I NUMERO6
gicos de una enfermedad y luego se busca
cmo actuar de una forma especfica sobre
ellos. Por ejemplo, el hallazgo de que el antge-
no de superficie CD20 se incrementa de una
forma espectacular y selectiva en las clulas
del linfoma no Hodking llev al desarrollo del
anticuerpo monoclonal rituximab que se fija
al CD20 y elimina la clulas del linfoma
1
.
El origeny la estructura de los FBIOmarcan
de manera especial sus caractersticas y los
diferencia claramente de los FSQ, ode los pro-
ductos naturales, en muchos aspectos entre
los que se encuentran sus propiedades farma-
colgicas, utilizacin prctica, aspectos regu-
latorios, seguridad, etc.
Acontinuacin pasamos revista a las princi-
pales diferencias que existen entre los medica-
mentos biotecnolgicos y los frmacos tradi-
cionales obtenidos por sntesis qumica.
Diferencias estructurales
Los FBIOgeneralmente son protenas o gli-
coprotenas de alto peso molecular. Los FSQ
son molculas simples de bajo peso molecular,
generalmente inferior a 1.000Da y puedenser
caracterizados con cierta facilidad mientras
que la caracterizacin en base a su estructura
es un serio problema en el caso de los FBIO.
Por ejemplo, el peso molecular de la paroxe-
tina es de 329 Da y el de la ranitidina de 351
Da mientras que el peso molecular de inflixi-
mab es de 149.000 Da y el del factor VIII de
264.000 Da.
Los frmacos biotecnolgicos contienen un
nmero elevado de aminocidos (por ejemplo,
la eritropoyetina es una glicoprotena de 165
aminocidos con un peso molecular de 30.400
Da,) con una secuencia determinada, y con
especificidadenel nmeroy localizacinde los
puentes bisulfuro que unen las cadenas protei-
cas. En muchos casos contienen molculas de
carbohidratos que matizan su actividad biol-
gica. La cadena proteica puede presentar, ade-
ms, hlices endistintonmero, tamaoy con-
figuracin. Todo ello da lugar a una estructura
muy compleja y con frecuencia inestable.
La complejidad de su estructura hace que
algunas protenas puedan tener asociados
algunos residuos que son responsables de la
induccin de inmunogenicidad. Este tipo de
estructura nunca aparece en las molculas de
sntesis qumica que son mucho ms sencillas
y carecen de inmunogenicidad.
Esta estructura tan sofisticada engloba
varias funciones en una sola molcula y hace
que distintas partes de las protenas tengan
diferentes funciones. Por ejemplo en un anti-
cuerpo IgG el sitio de fijacin del antgeno se
localiza en una parte mientras que el sitio de
fijacin del complemento y las interacciones
con los macrfagos se sitan a otro nivel y los
sitios donde se produce la glicosilacin a otro.
Las molculas de los FSQpueden describir-
se fcilmente en trminos de su estructura
molecular, cosa prcticamente imposible con
un biotecnolgico. Para identificar completa-
mente una molcula de sntesis qumica es
necesario realizar un nmero muy limitado de
anlisis, cosa que no sucede con los FBIO.
Obtencin
Los FBIO se obtienen con la participacin
de organismos vivos mientras que los FSQ se
obtienen por tcnicas simples de sntesis fsi-
co-qumica.
El proceso de produccin puede condicio-
nar de forma significativa la actividad biolgi-
ca de cada FBIO.
El control de calidad durante la produccin
de los FBIOes mucho ms complicado que el
de la produccin de los FSQ. Hay que tener en
cuenta que la estructura heterognea, la com-
plejidad de las protenas y de las clulas que
las producen, las diferentes condiciones en las
que puede encontrarse estas clulas y los
diversos mecanismos de produccin pueden
dar lugar a distintas contaminaciones por
microorganismos que potencialmente pueden
producir sustancias txicas. Las condiciones
que requieren las clulas productoras de pro-
tenas (oxigenacin, nutrientes, temperatura,
presin, etc.) favorecen tambin el crecimien-
to de microorganismos contaminantes por lo
que los controles de contaminacintienenque
ser absolutamente estrictos. Todas estas cir-
cunstancias no se dan durante el proceso de
produccin de los FSQ y ello marca una clara
diferencia entre las dotaciones tecnolgicas
que son necesarias para su produccin y en
definitiva en el coste final del producto
2
.
Purificacin
El objetivo a alcanzar tanto en la produc-
cin de FBIOcomo en la de los FSQes de una
pureza del 99%. Este objetivo no es demasia-
do complicado de obtener cuando se trata de
los FSQ, sin embargo el proceso de produc-
cin de los biotecnolgicos, como ya se ha
citado, es mucho ms complicado e implica la
presencia de una cantidad importante de
impurezas. Solamente se pueden alcanzar gra-
dos tan altos de pureza, cuando se trata de
secuencias de aminocidos, para protenas
pequeas, que se encuentran en un rango no
superior a los 5.000 Da como es el caso de
insulina o calcitonina. Muchos FBIO como:
anticuerpos monoclonales, factor VIII y FSH
son glicoprotenas producidas por clulas
eucariotas y el patrn de glicosilacin no solo
entre diferentes lneas celulares de produccin
sino incluso en la misma lnea con diferentes
condiciones de crecimiento puede variar
ampliamente. Ello puede dar lugar a la pro-
duccin de diversas isoformas que pueden
aparecer incluso siguiendo las normas ms
estrictas de produccin. Las distintas isofor-
mas tienen diferentes propiedades farmacoci-
nticas y pueden tener tambin afinidades
diferentes por los receptores con lo que pue-
den producirse efectos teraputicos de distin-
ta intensidad y de hecho en el caso de la FSH
recombinante pueden producirse actividades
in vivo que varen hasta en 20 veces su activi-
dad biolgica.
Todo el complejo sistema de produccin
puede dar lugar a numerosas impurezas entre
las que se encuentran: protenas o ADN de la
clula husped productora, inductores de cre-
cimiento, antibiticos o componentes del
medio de cultivo, reactivos, enzimas, disol-
ventes, sales inorgnicas, etc.
Como ya se sealaba todos estos problemas
no se presentan o lo hacen de una manera
prcticamente testimonial en los FSQ por lo
que la produccin de los FBIO no slo es
mucho ms complicada sino tambin sensi-
blemente ms costosa ya que los procesos de
purificacin implican la utilizacin de medios
muy sofisticados y mucho ms tiempo de
investigacin hasta que se consigue una pure-
za aceptable.
Estabilidad
Los FBIO presentan un grado de inestabili-
dad fsica y qumica superior a la de los FSQ.
Su estructura proteica puede ser bastante lbil
y por ello es necesario tener precauciones
especiales en cuanto a la realizacin de su for-
mulacin galnica y a su manejo prctico con
vistas a optimizar su efecto teraputico y a
minimizar las reacciones adversas.
Los frmacos de estructura proteica estn
expuestos a numerosos factores que facilitan
su degradacin qumica y a diversos tipos de
degradacin fsica que facilitan cambios en su
estructura secundaria o terciaria y que en defi-
nitiva puedenfavorecer la produccinde agre-
gados proteicos que finalmente den lugar a
precipitados.
El diseo de la formulacin galnica puede
estar en relacin con la induccin de la res-
puesta inmune y ser un factor importante a la
hora de generar inmunogenicidad. En espe-
cial, la posible presencia de agregados protei-
cos o contaminantes (por ejemplo polisacri-
dos) pueden ser fuertes inductores de inmu-
nogenicidad por lo que es sumamente impor-
tante el mantenimiento de la estabilidad.
Igualmente es preciso tener en cuenta de
una forma muy especial la eleccin de exci-
pientes, el estado fsico y las condiciones de
almacenamiento para evitar la perdida de
efecto teraputico o la generacin de reaccio-
nes adversas
3
.
Ninguno de estos problemas, salvo la elec-
cin de excipientes y las condiciones de alma-
cenamiento, se presenta cuando se trata de
disear la formulacin galnica con FSQ en
los que si bien el mantenimiento de una buena
estabilidad siempre es importante, hay
muchos menos factores que pueden alterarla.
Investigacin clnica
La investigacin clnica con los FBIO pre-
senta algunos matices especiales derivados en
parte de la naturaleza de los procesos para los
que est indicada su utilizacin y que como ya
se ha sealado son en general enfermedades
graves o de difcil tratamiento.
Los fracasos en el desarrollo clnico de los
FBIO son menores que en el caso de los FSQ
probablemente porque llegan a las fases clni-
cas con un mayor grado de conocimiento de
su mecanismo de accin y acerca del efecto
que van a producir sobre la evolucin de la
enfermedad. Otro factor importante en este
sentido es que el diagnstico de los pacientes
que se incluyen en los ensayos clnicos tiene
una exigencia de precisin muy elevada y sus
marcadores son muy especficos y general-
mente bien conocidos.
La aplicacin de la genmica a la seleccin
de los pacientes que van a ser tratado con pro-
ductos biotecnolgicos puede mejorar sensi-
blemente su rendimiento teraputico.
En general puede admitirse una cifra de fra-
caso en las fases clnicas de los FBIOen torno
al 75% mientras que en el caso de los FSQ
este fracaso puede rondar el 94%.
Farmacocintica
El estudio de las caractersticas farmacoci-
nticas de los FSQ no ofrece en general gran-
des problemas. Las tcnicas analticas han
progresado mucho, se han simplificado y ade-
ms se han abaratado al mismo tiempo que
han ganado en reproducibilidad y precisin.
Sin embargo, la situacin se complica cuando
se trata de estudiar la farmacocintica de los
FBIO. La determinacin de pptidos o prote-
nas en fluidos biolgicos es habitualmente
complicada por su similitud con pptidos
endgenos y protenas as como conlas prote-
nas que provienen de nutrientes. Sin embargo
tambin los avances en las tcnicas analticas
lo han ido haciendo posible, y cada vez ms
asequible, si bien hay que recurrir a tcnicas
ms sofisticadas como inmunoensayo, espec-
trofotometra de masas, etc.
4
.
Una diferencia significativa entre los dos
grupos de frmacos reside en el hecho de que
cuando se administra un FSQse conoce relati-
vamente bien cul es la cantidad del frmaco
que va a alcanzar el sitio de acciny cules son
las consecuencias que se pueden derivar de
ello. Sin embargo, esta relacin no se produce
de una forma tan directa con muchos FBIO.
Algunos frmacos de este grupo son similares
a protenas endgenas y en principio cabra
esperar que sus efectos fueran parecidos. De
hecho no sucede as por que su mecanismo de
accin puede diferir de las sustancias endge-
nas.
Por ejemplo muchas citoquinas tienen una
secrecin paracrina de forma que su secrecin
por una clula tiene como objetivo actuar
sobre otra clula o receptor prximo. A dife-
rencia de ello, cuando se administra por ejem-
plo IL-2 por va intravenosa su introduccin
en el organismo se produce lejos de su sitio de
accin y puede sufrir muchas transformacio-
nes antes de alcanzar sus receptores especfi-
cos por lo que muchas veces las dosis necesa-
rias para producir unefecto teraputico tienen
que ser elevadas y pueden estar limitadas por
las reacciones adversas a que pueden dar
lugar.
Las caractersticas farmacocinticas de los
FBIO presentan una serie de propiedades
perfectamente diferenciadas.
A diferencia de la inmensa mayora de los
FSQ con peso molecular bajo la biodisponi-
bilidad de los FBIO cuando se administran
por va oral es muy escasa, la mayor parte de
las veces inferior al 1%. Este hecho se debe
fundamentalmente a dos factores: por un
lado la gran actividad enzimtica que existe
en el tubo digestivo y donde numerosas pep-
tidasas y proteasas producen un elevado
metabolismo de pptidos y protenas y por
otra parte por la funcin de barrera, frente a
la absorcin de estas molculas, que tiene la
pared intestinal. Debido a este inconveniente
se utilizan otras vas de administracin
(IV,IM,SC).
Las vas de administracin ms habituales
son la subcutnea y la IV. Cuando se utiliza la
va subcutnea, y como sucede con los FSQ,
la biodisponibilidad es tericamente del
100% pero slo tericamente, porque de
hecho puede ser mucho ms baja. Entre los
factores que pueden modificar esta biodispo-
nibilidad, generalmente a la baja, se encuen-
tran: el peso molecular, el modelo animal en
el que se estudie, el sitio en el que se hace la
inyeccin, la vascularizacin de la capa mus-
cular contigua o la presencia de alteraciones
patolgicas locales en el sitio de la inyeccin.
En realidad todos estos factores tambin
pueden modificar la biodisponibilidad de un
FSQ cuando se administra por va subcut-
nea pero todos ellos influyen de una forma
mucho menos significativa si adems tene-
mos en cuenta que el ms importante de ellos
es el peso molecular.
Las protenas pueden difundir hacia el
torrente sanguneo a travs de la pared endo-
telial o penetrar en el sistema linftico y
alcanzar la sangre a travs del conducto tor-
cico
5
. Para las protenas que tiene un peso
molecular superior a 16.000 Da la absorcin
ms importante se realiza a travs del sistema
linftico mientras que las de un peso molecu-
lar inferior pasan al sistema circulatorio pre-
ferentemente a travs de la pared de los capi-
lares sanguneos.
El transporte a travs del sistema linftico
es bastante lento y las protenas pueden sufrir
un proceso de degradacin importante que
disminuya significativamente su biodisponi-
bilidad
6
. Tambin se produce un porcentaje
importante de degradacin por peptidasas
tisulares cuando el frmaco permanece
durante algn tiempo en el sitio de la inyec-
cin antes de pasar a la circulacin.
Otra caracterstica importante, desde el
punto de vista farmacocintico, es que dado
su gran peso molecular los FBIO encuentran
grandes dificultades para llegar a obtener una
buena distribucin tisular.
El aclaramiento de los medicamentos bio-
tecnolgicos suele ser muy rpido. Las prote-
nas recombinante son degradadas por enzi-
mas proteolticos y se excretan rpidamente
por va renal, por lo que tienen una semivida
de eliminacin corta
7
.
Las relaciones farmacocintica/farmacodi-
namia, que en la mayor parte de los FSQ son
bastante predecibles, son muy difciles de
estudiar con los FBIO siendo absolutamente
complicado y difcil describirlas a travs de
modelos matemticos establecidos
8
.
Seguridad
El estudio sobre la seguridad de un frmaco
comienza en las fases experimentales de su
investigacin. Para los FSQexiste una sistem-
tica de estudios toxicolgicos que ofrece pocas
variantes de unos frmacos a otros. Sin embar-
go esta sistemtica de estudio no es aplicable
para los FBIOpor las marcadas diferencias de
todo tipo que existe entre cada uno de ellos.
Es fcil comprender cmo se puede estudiar
en ratn la toxicidad de un frmaco de sntesis,
sin embargo, la especificidad de especie hace
que ello sea muy difcil con los biotecnolgi-
cos. Por ejemplo, el interfern humano no
tiene los mismos efectos farmacolgicos que el
interfern del ratn cuando acta en el ratn
9
.
Uno de los aspectos ms importantes cuan-
do se estudia la toxicidad de un FSQes el estu-
dio de la toxicidad de sus metabolitos que a
veces puede ser tan importante como para
invalidar el frmaco. Los medicamentos bio-
tecnolgicos raramente dan lugar a metaboli-
tos activos, lo ms frecuente es que se degra-
den a productos inactivos y por lo tanto sin
toxicidad.
La seguridad es un aspecto fundamental
para cualquier frmaco y la seguridad de las
protenas recombinantes constituye unode los
aspectos de mayor importancia para su intro-
duccin en la prctica clnica. Para los FBIOla
induccin de inmunogenicidad representa un
problema aadido de seguridad con el que no
cuentan los FSQ.
Inmunogenicidad
Los FBIO, al ser grandes estructuras protei-
cas, soncapaces de generar respuesta inmuno-
lgica lo que no sucede con los FSQ.
La inmunogenicidad representa un proble-
ma importante porque puede tener graves
consecuencias clnicas y no se puede predecir
ni su incidencia, ni las caractersticas que
pueda tener la respuesta inmunolgica, ni
como puede influir sobre el efecto teraputi-
co
10
.
A su vez la inmunogenicidad es el principal
escollo al que se enfrentan los medicamentos
biosimilares. Es posible que por mtodos ana-
lticos no se detecten modificaciones en las
molculas de los biosimilares en relacin con
los originales pero el sistema inmunolgico
humano es mucho ms selectivo y puede reac-
cionar ante ellas con consecuencias clnicas
difcilmente previsibles.
En la inmunogenicidad pueden intervenir
diversos factores, algunos dependen de pro-
piedades estructurales como la glicosilacin o
las variaciones en las secuencias de estructu-
ras pero otros pueden depender de factores
muy variados como: impurezas, vas de admi-
nistracin, dosis y duracin del tratamiento,
ensayo, caractersticas del paciente y otros fac-
tores desconocidos
11
.
Los factores que ms frecuentemente influ-
yen en la produccin de inmunogenicidad son:
La naturaleza de la protena. En general
las protenas endgenas son menos inmuno-
gnicas que las no endgenas.
La va de administracin. La inmunogeni-
cidad se presenta ms a menudo cuando se
utiliza la va subcutnea que cuando se utiliza
la administracin intravenosa. Tambin
puede estar en relacin con el sistema de
administracin que se emplee
12
.
La distribucin: las protenas endgenas
que actan de manera paracrina son ms
inmunognicas que las protenas activas sist-
micamente.
La dosis. Generan ms inmunogenicidad
los frmacos que se administran a dosis altas
que los que se utilizan a dosis ms bajas.
La duracin del tratamiento. Cuanto ms
prolongado es el tratamiento hay ms posibi-
lidades de que se produzca inmunogenici-
dad.
Presencia de agregados y contaminantes.
Cuantos ms factores contaminantes existan
hay ms posibilidad de generar inmunogeni-
cidad e incluso puede llegarse a que esta pre-
sencia puedan convertir una molcula no
inmunognica en inmunognica.
Las modificaciones estructurales que
hayan podido realizarse en una molcula no
inmunognica pueden convertirla en una
molcula inmunognica.
El paciente es tambin un factor impor-
tante ya que la respuesta inmunognica a la
misma molcula no se produce de forma igual
en todos los pacientes.
Como es de suponer la generacin de anti-
cuerpos puede tener consecuencias signifi-
cativas sobre el efecto teraputico ya que
pueden fijarse a diferentes partes de la mol-
cula anulando o disminuyendo su eficacia.
Incluso la generacin de anticuerpos que no
neutralicen la molcula proteica puede
influir sobre su farmacocintica y tanto
aumentar como disminuir su eficacia.
En resumen, la formacin de anticuerpos,
que no se presenta con los FSQ, debe evitar-
se a toda costa con los FBIOpero actualmen-
te todava es difcil establecer pautas seguras
en este sentido y la generacin de inmunoge-
nicidad contina siendo muy difcil de pre-
decir.
Costes de produccin
En general los costes de produccin de los
FBIO son mucho ms elevados que los de los
FSQdebido en gran parte a la complejidad de
su obtencin y a la tecnologa que es necesario
emplear. Puede aceptarse que adems de los
costes inherentes al desarrollo habitual es pre-
ciso aadir la complejidad del escalado y los
costes de produccin que siempre son consi-
derablemente ms elevados que en el caso de
los FSQ.
Sin embargo, estas diferencias de costes no
se reflejan en algunos casos concretos en los
que la produccin biotecnolgica ha supuesto
no slo la posibilidad de disponer de un nuevo
frmaco, sinouna enorme simplificacinensu
obtencin. Por ejemplo, es suficientemente
conocido cmo en los aos setenta, fueron
necesarios 2.550 litros de orina de pacientes
anmicos para obtener 10 mg de eritropoyeti-
na que sera la dosis necesaria para tratar
durante un ao a un solo paciente en rgimen
de dilisis.
En los prximos aos la contribucin al
incremento del gasto en frmacos va a corres-
ponder de manera significativa ms a la utili-
zacinde los FBIOque a la de los FSQ, tenien-
do en cuenta no slo su elevado coste sino que
adems una gran parte de sus indicaciones se
refieren a enfermos crnicos que requieren
tratamientos de larga duracin. En todo caso
este coste, tericamente elevado, no debera
suponer ninguna limitacin para su utiliza-
cin cuando estn bien indicados ya que existe
ungrannmerode estudios de farmacoecono-
mia que demuestran la conveniencia de su uti-
lizacindesde el puntode vista de sufavorable
coste-efectividad
13,14
.
Legislacin
Dadas las grandes diferencias que existen,
en todos los rdenes entre los FBIOy los FSQ
no es de extraar que sean diferentes las dis-
posiciones legales y administrativas por las
que se rige la puesta en el mercado y la seguri-
dad de ambos tipos de medicamentos.
Biosimilares
La puesta en el mercado de productos bio-
similares a los FBIOque terminan su patente
supone un problema distinto a lo que sucede
con los genricos de los FSQ. En el caso de
los FBIOla bioequivalencia entre los biosimi-
lares y los medicamentos originales es abso-
lutamente necesaria, como en el caso de los
genricos de los FSQ, pero no es suficiente.
Aunque la introduccin de los biosimilares
presenta muchos problemas quizs uno de los
ms importantes sea la generacinde inmuno-
genicidad. Actualmente no se dispone de
medios que permitan predecir la inmunogeni-
cidad de un determinado medicamento biosi-
milar y por lo tanto resulta imposible predecir
la trascendencia que pueda tener no solo en
trminos de incidencia sino sobre todo en las
consecuencias clnicas que pueda producir.
Por ello, adems de demostrar la bioequiva-
lencia, es necesario aplicar programas de far-
macovigilancia y gestin de riesgos, sobretodo
cuandola informacinde que se dispone sobre
la seguridad del biosimilar es limitada, que
suponen un desafo para la introduccin de los
medicamentos biosimilares enla prctica clni-
ca. La diferencia con lo que sucede con los
genricos de los FSQ es manifiesta ya que en
su caso todo este tipo de programas no son
necesarios. Estas diferencias han llevado a la
Agencia Europea del Medicamento a estable-
cer unos requisitos especficos para la aproba-
cin de biosilmilares que recogen la necesidad
de realizar ensayos clnicos ylos citados progra-
mas de farmacovigilancia y gestinde riesgos
15
.
Tambin existen diferencias en cuanto a la
duracin y el coste de desarrollo de frmacos
biosimilares en relacin a lo que sucede con
los genricos de los FSQ. Se ha calculado que
el desarrollo de un genrico suele llevar entre
dos y tres aos mientras que en el desarrollo
de un biosimilar es necesario emplear entre
seis y siete aos. La fase clnica no suele llevar
ms de un ao en el caso de los genricos pero
se incrementa a dos o tres enel caso de los bio-
similares. El coste total del desarrollo se sita
entre 0,5y 3millones de dlares para los gen-
ricos mientras que alcanza a los 20-30 millo-
nes de dlares para los biosimilares
16
.
Indicaciones
Los FBIO estn indicados para tratar enfer-
medades graves, en profilaxis, en enfermeda-
des crnicas que repercuten claramente sobre
la calidad de vida de los pacientes y en patolo-
gas de difcil aproximacin teraputica. Por
ejemplo, se dispone de anticuerpos monoclo-
nales para inmunomodulacin o tratamiento
del cncer, modificadores de la respuesta bio-
lgica para estimular el crecimiento de clulas
como los factores de crecimiento hematopoy-
ticos, hormonas comola insulina ola hormona
de crecimiento, frmacos para combatir la for-
macin de trombos, etc.
Algunas de las entidades patolgicas para
las que con ms frecuencia est indicada la uti-
lizacin de diversos tipos de FBIO son: ane-
mia, esclerosis mltiple, enfermedad de
Crohn, linfoma no Hodking, artritis reumatoi-
de, hemofilia, infarto agudo de miocardio,
trastornos del crecimiento, enfermedad de
Paget, hepatitis crnica, rechazo al trasplante
renal, enfermedad de Gaucher, hiperuricemia,
mucositis, psoriasis, diabetes, diversos tipos de
tumores, etc.
17
Atodo ello habra que aadir el
gran papel que desempean en la prevencin
de muchas enfermedades las numerosas vacu-
nas que se obtienen como FBIO.
Adiferencia de los FBIOlos FSQtienen una
gama de indicaciones que prcticamente,
abarcan la inmensa mayora de las enfermeda-
des. Muchas veces ensus indicaciones se inclu-
yen trastornos leves o enfermedades no muy
graves por lo que se refiere a su prnostico.
Perspectivas de futuro
Las perspectivas de futuro son ms favora-
bles al desarrollo de FBIO que al de los FSQ
fundamentalmente por dos razones. Los medi-
camentos convencionales estn sufriendo la
irrupcin de sus genricos en el mercado lo
que resta posibilidad de negocio y por lo tanto
pierden inters para la industria farmacutica
reduciendo el nmero de nuevos desarrollos.
Y por otro lado, la biotecnologa supone una
clara oportunidad de avance y progreso cient-
fico lo que constituye una actitud intrnseca a
la industria farmacutica ms avanzada.
Conclusiones
Los frmacos que se obtienen a travs de
procesos biotecnolgicos tienen una serie de
caractersticas que los diferencian claramente
de los frmacos que se obtienen por sntesis
qumica. Estas diferencias comienzan ya
desde los primeros estadios de su investiga-
cin y llegan hasta las repercusiones que tiene
su utilizacin clnica.
Toda esta serie de caractersticas diferencia-
les hacenque conceptualmente debanser con-
siderados como una clase especial de medi-
camentos para los que no son aplicables
muchos de los condicionamientos y requeri-
mientos que hemos venido manejando en los
ltimos aos, quizs por extensin de la expe-
riencia que se tena con los frmacos de snte-
sis qumica, pero que actualmente requieren
una profunda revisin y actualizacin.
Referencias
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ECONOMI A DE LA SALUD [ 340]
B
iopharmaceuticals are different from
chemically synthesised drugs. Unlike
chemical entities which normally have
a low molecular weight, biopharmaceuticals
are large, complex protein molecules that
have far more complicated structures than
small molecule drugs such as aspirin (Figure
1). Biopharmaceuticals can be produced via
various techniques such as recombinant
DNA technology, gene transfer, and antibody
cloning. In 1982, the first biopharmaceutical,
recombinant human insulin, was approved
for therapeutic use. Since then, a number of
other biopharmaceuticals have received
approval for the treatment of various diseases
and conditions: erythropoietin (anaemia),
interferon- (chronic viral hepatitis, leukae-
mia), interferon- (multiple sclerosis), rituxi-
mab (cancer) etanercept ( rheumatoid arthri-
tis), filgrastim (neutropenia), and glucocere-
brosidase (Gauchers disease; Table 1).
Biopharmaceuticals provide effective treat-
ment strategies for many diseases and conse-
quently, the use of biopharmaceuticals has
increased substantially over the last 10-15
years. However, the patent protection period
of some of the innovator brands of biophar-
maceutical drugs has already expired in some
countries and several others are due to expire
soon. With the expiration of patents and the
associated financial incentives, there are com-
panies interested in developing alternative
versions of these protein products, relying on
the previously approved brand product as the
reference drug in lieu of the submission of a
full complement of safety and efficacy data.
These alternative versions of the innovator
product are described as biological products
that are similar, but not identical, to the origi-
nal biopharmaceutical.
1
In the European
Union (EU), these alternative versions are
officially named similar biological medicinal
products or biosimilars .
The first biosimilar, a recombinant growth
hormone, was approved in 2006 by the Euro-
pean Commission following a positive opi-
nion from the Medicines Agency (EMEA). In
2004, the European patent for epoetin-expi-
red and it is likely that the first biosimilar
epoetin-will soon make an appearance in the
EU. The first biosimilar epoetin-recently got
a positive opinion from EMEA and the appro-
val by the European Commission is expected
soon. The impending arrival of these biosimi-
lar products into the biotechnology drug mar-
ket will mean substantial changes for drug
regulators, patients, clinicians, and pharma-
cists as well as health care payers.
2. Manufacture and quality control of
biopharmaceuticals
Desde la aprobacin para uso teraputico en 1982 delprim erbiotecnolgico,m uchosotroshan sido aprobadospara eltratam iento
de diversasenferm edadesycondiciones.Losbiofarm acuticosproveen estrategiasde tratam iento efectivas,con lo que su uso se
ha extendido significativam ente durante losltim os15 aos.Traseste periodo lasprim eraspatentesde losbiofrm acosestn em pe-
zando a caducaryalgunascom paasse estn interesando en desarrollarversionesalternativas.Sin em bargo,elproceso de fabri-
cacin de un biotecnolgico im plica una serie de procesosm uy com plicadosque,sin la receta original,son difcilesde reproducir.
A esto se unen losanlisisexhaustivosa losque se som ete elproducto para asegurarsu calidad.Esprcticam ente im posible que
am bosproductossean iguales,poreso esnecesario un anlisisriguroso de losbiosim ilaresantesde su aprobacin.
Since the aprovalfortherapeutic use in 1982 ofthe firstbiopharm aceutical,a num berofotherproductshave received approval
forthe treatm entofvariousdiseasesand conditions.Biopharm aceuticalsprovide efective treatm entstrategiestherefore itsuse has
increased substantially overthe last15 years.Afterthisperiod oftim e,the firstpatentsare beguinning to expire and som e com -
paniesare interested in developing alternative versions.How evera biopharm aceuticalm anufacturing processim pliesa seriesof
verycom plexstepsw hich, w ithoutthe originalrecipe,are verydifficultto duplicate.Isalm ostim possible thatboth productsare
the sam e,thatisw hy rigoroustesting ofthe biosim ilardrugsm ustbe required priorto regulatoryapproval.
Huub Schellekens, Departments of Pharmaceutical Sciences and Innovation Studies, Utrecht University
[ 341] VOLUMEN 6 I NUMERO 6
The aim of this article is to present an over-
view of the complex manufacturing and qua-
lity control processes associated with the pro-
duction of biopharmaceuticals. In addition,
the discussion will focus on why biosimilar
medicinal products are distinct from generic
medicinal products, and consequently require
rigorous testing prior to regulatory approval.
M a n u f a c t u r e o f
Bi o p h a r m a c e u t i c a l s
Biopharmaceuticals are effective products,
but difficult and expensive to manufacture.
Volume output is low and it is essential to pro-
duce a very high purity product. Production
and purification is a complicated process,
often involving over 30 different steps with
each step having at least 10 control parame-
ters. Table 2 shows the number of various
manufacturing processes associated with the
production of biopharmaceuticals compared
with a small molecule chemical entity drug.
2,3
Biopharmaceuticals are usually produced
from microbial cells (e.g. recombinant E.
coli), mammalian cell lines, and plant cell cul-
tures which are cultured in various types of
bioreactors under strictly controlled condi-
tions. Microbial contamination by bacteria,
viruses, or mycoplasma must be avoided. Pro-
teins are very sensitive to the production con-
ditions, and newly generated proteins can
undergo complex post-translational modifica-
tions such as glycosylation and pegylation.
The degree of glycoslyation can affectreceptor
binding and pegylation can have an influence
on receptor binding as well as metabolic
removal.
4,5
Minor changes in the manufactu-
ring processes can have a major impact upon
biological activity, and affect the efficacy and
safety of the end product in a manner that is
not easily measured using analytical or in vitro
techniques. Adding to the degree of uncer-
tainty is the fact that the biological and clinical
properties of biopharmaceuticals cannot be
completely predicted and characterised with
the help of physiochemical analyses. The
analytical tools available for biopharmaceuti-
cals are 10-100 times less sensitive than for
classical drugs because of the much higher
complexity and lower physicochemical stabi-
lity of biopharmaceuticals.
6
Therefore to ensu-
re comparability between batches, it is essen-
tial that the manufacturer ensures consistency
in the production process and stringent qua-
lity control of the end product.
Variation between biological products is a
major concern for the biopharmaceutical
industry and is becoming a worry for clini-
cians because of the advent of biosimilars that
may not be 100% equivalent to the original
product. Disparity in the production process
will arise because the innovator company
retains the original recipe for producing the
biopharmaceutical and the follow-on manu-
facturer does not have access to the origina-
tors molecular clone and original cell bank,
nor to the exact fermentation and purification
process. In the absence of access to such pro-
prietary information, each new manufacturer
can strive to emulate this process as much as
possible. However, copying highly complex
biologically active proteins such as recombi-
nant human growth hormone, recombinant
human erythropoietin or monoclonal antibo-
dies is extremely difficult, and the risk of intro-
ducing small changes to the protein structure,
that may have a clinical effect, is high.
If the clinical efficacy of a biosimilar is affec-
ted because of its different physicochemical
properties this in itself can have serious clini-
cal consequences. However, perhaps of even
greater concern, is the risk of increasing
immunogenicity to the biopharmaceutical
drug. Biopharmaceuticals can induce an
immune response because the body recogni-
zes these molecules as non-self or the presence
of modified proteins breaks B-cell tolerance.
Often this immunogenicity is not of negative
biological or clinical relevance, but unfortuna-
tely in some patients, a severe immune respon-
se can result in acute and even life threatening
consequences such as loss of drug efficacy or
autoimmunity to endogenous molecules.
7
There are various factors that can affect
immunogenicity which include structural
changes to the properties of the biopharma-
ceutical, dose, length of treatment, patient
characteristics, formulation, contaminants
and impurities, and the route of application
(the proteinaceous structure of biopharma-
ceuticals usually requires them to be given
subcutaneously thereby increasing the poten-
tial for an adverse immune response).
8
Several cases of immunogenicity to innova-
tor biopharmaceutical products have already
been observed. Neumann et al reported that
antibodies against megakaryocyte-derived
growth factor neutralized the endogenous
thrombopoetin causing severe thrombocyto-
penia.
9
In addition, during 2000 and 2002,
there was an increase in the incidence of pure
red cell aplasia (PRCA), a serious complica-
tion of anaemia therapy.
10
Patients with PRCA
experience a rapid fall in haemoglobin con-
centration (0.1g dL/day) associated with reti-
Table 1. BIOPHARMACEUTICALS MADEWITHHUMANRECOMBINANT
DNATECHNOLOGY
INN Indication Technology MechanismofAction
abatacept rheum atoid arthritis im m unoglobin C TLA -4 T-celldeactivation
fusion protein
adalim um ab rheum atoid arthritis m onoclonalantibody TN F antagonist
alefacept chronic plaque psoriasis im m unoglobin G 1 incom pletely characterised
fusion protein
efalizum ab psoriasis m onoclonalantibody C D 11a m odulator
etanercept rheum atoid arthritis, recom binanthum an TN F antagonist
ankylosing spondylitis, TN F-receptorfusion
psoriasis protein
inflixim ab C rohns disease m onoclonalantibody TN F antagonist
trastuzum ab breastcancer hum anised m onoclonal H ER 2/neu (erbB 2)
antibody antagonist
epoetin- anaem ia recom binanthum an
erythropoietin protein
Table 2. MANUFACTURINGPROCESSES INVOLVEDINTHEPRODUCTIONOF
BIOPHARMACEUTICALS COMPAREDWITHSMALL MOLECULECHEMICAL ENTITIES
Complexity(Metrics/Lot) Small Molecule Biopharmaceutical
N um bers ofbatch records < 10 > 250
Productquality tests < 100 > 2000
C riticalprocess steps < 100 > 5000
Process data entries < 4000 > 60000
culocytopenia (<10 000/L), and a drastic
reduction in the number of erythroblasts in
the bone marrow.
11
PRCA is caused by the
development of antibodies to erythropoietin
which not only neutralize the recombinant
erythropoesis stimulating agent, but also the
patients native endogenous erythropoietin.
Consequently there is no erythropoietin avai-
lable to stimulate erythropoetic activity in the
bone marrow, and patients require repeated
red blood cell transfusions in conjunction
with immunosuppressive therapy to treat this
serious condition.
Investigation into the increase in the num-
ber of cases of PRCA revealed that a small
change in the formulation of the Eprex
epoe-
tin- product (the removal of human serum
albumin as the stabilizing agent and its repla-
cement with glycine and polysorbate 20) was
responsible for producing the severe clinical
consequences observed in some patients. The
subcutaneous formulation of this epoetin-
was contra-indicated and subsequently the
incidence of PRCA decreased. The PRCA
incident highlighted the fact that small chan-
ges in the manufacturing of a biopharmaceuti-
cal agent can have serious clinical consequen-
ces, and led to three French nephrology socie-
ties combining to produce a position state-
ment in June 2006 that calls for rigorous regu-
lation and approval of biosimilar medicines.
In addition, the ERA-EDTA Anaemia
Working Group advised in their 2004 recom-
mendation that a baseline serum sample
should be taken and stored prior to switching
brands of erythropoiesis stimulating agent so
that it can be accurately ascertained which
biopharmaceutical agent might be responsible
should PRCA develop in a patient.
12
En su r i n g Qu a l i t y - Co m p a r i n g
t h e I n n o v a t o r Pro d u c t w i t h t h e
Bi o si m i l a r
The degree to which a biosimilar must be
comparable to the innovator product is
unclear. Small differences in the production
process can lead to variation in the end pro-
duct which in turn can exert different clinical
responses due to the unique and complex
nature of the proteins. A manufacturer of
interferon beta-1a, produced in chinese
hamster ovary cells, noted that the location
of the production site had a profound effect
upon the incidence of immunogenicity cau-
sed by their biopharmaceutical product.
13
The batch of interferon beta-1a, manufactu-
red for use in the clinical trials produced a
40% incidence of neutralizing antibodies
after 12 months of use whereas the marketed
product produced only a 10% incidence.
Extensive analysis could not find any signifi-
cant differences in physiochemical characte-
ristics that were responsible for influencing
immunogenicity; the only difference between
the batches was the manufacturing site. Con-
sequently in the EU, manufacturers of biosi-
milars are required to make their product
undergo a barrage of assessments encompas-
sing numerous series of in vitro assays
(receptor binding and cell-based assays),
impurity profiling, and clinical pharmacoki-
netic and pharmacodynamic studies. To gain
approval of a biosimilar product, clinical effi-
cacy data are necessary (in the case of eryth-
ropoietin, data from at least two randomised
parallel group studies are mandatory). Fur-
thermore immunogenicity tests using valida-
ted assays are expected. These criteria apply
to the EU; currently there is not yet an abbre-
viated pathway for most biopharmaceuticals
in the US (i.e. those approved under the
Public Health Service).
Dissimilarities in structure, stability, con-
centration, and biological activity between
epoetin- biosimilars and the innovator
biopharmaceutical have already been repor-
ted.
14
Of 11 epoetin- products analysed,
three products contained additional com-
pounds compared with the reference product
and additional epoetin isoforms were present
in 9 of the tested products. In a study of three
Korean epoetin- agents that were compared
with the innovator product, the biosimilar
products were found to have considerable
heterogeneity in bioactivity and concentration
(Figure 2).
15
Although the efficacy and safety
of these biosimilar epoetin- agents in the cli-
nical setting are unknown, the observed diffe-
rences in physiochemical properties of the
biosimilars highlights the difficulties facing
regulators in assessing the comparability of
recombinantproteins fromdifferentmanufac-
turers. The existence of these differences
forms an argument for consistent high stan-
dards of quality control in productmanufactu-
ring and processing. It is essential that multip-
le, well-designed validation assays are perfor-
med to ensure product purity and lot-to-lot
consistency.
Eu ro p e a n M e d i c i n e s A g e n cy
( EM EA ) a n d Bi o si m i l a r s
In their guidelines published in 2004 and
2005, the EMEA specifically stated that simi-
larbiological medicinal productsarenotgene-
ric medicinal products.
16
As manufacturers
lack access to the unique, proprietary pro-
cesses developed by the innovator companies,
biosimilar products can only be similar but
not identical to the reference products. There-
fore the EMEA requires an extensive compa-
rability exercise to demonstrate that the biosi-
milar product has a similar profile in terms of
quality, safety, and efficacy to the reference
product. Applicants must demonstrate the
consistency and robustness of their manufac-
turingprocess compared with thatof the inno-
vator, and any study data on biosimilars have
to be in direct comparison with the original
reference product.
Nonetheless despite this declaration, a
number of outstanding issues have not yet
been addressed by the regulatory authorities.
One issue is whether each biosimilar should
have a distinct label so that products can be
clearly differentiated from one another as
there may exist differences in dose and route
of administration which may not be apparent
at first glance. Another issue is that of automa-
tic substitution whereby patients can be swit-
ched from one product to another without
approval or knowledge of the treating physi-
cian or the patient. It is still unclear whether
physicians and pharmacists would consider
biosimilars as substitutable or non-substituta-
ble products, and switching products could
present potential risks to the patient. Some
countries have made steps to tackle these
issues. France has introduced a law in 2007
prohibiting the automatic substitution of two
similar biopharmaceutical products. The Nor-
wegian Medicines Agency internal expert
group for equivalent pharmaceuticals produ-
ced a letter recommending that all pharma-
ceuticals that are regarded as generics or the-
rapeutically equivalent, should be put on the
substitution list. Spain is also currently consi-
dering implementing guidelines whereby
drugs not listed on a substitution list should
not be prescribed. The Dutch pharmacist
society has recommended against substitution
of biopharmaceutical drugs and in various
ways, other countries are following these ini-
tiatives.
The proliferation of biosimilars will compli-
cate the identification of adverse clinical out-
comes because there is currently no easy way
of identifying the exact product used for each
patient. Under current WHO rules, if biosimi-
lars have the same active ingredients they
would be assigned the same International
Non-proprietary Name (INN) as the innova-
tor biopharmaceutical. Currently the INN
notation is a nomenclature system and is not
intended to distinguish between different pro-
ducts - that can only be done by brand name.
So another regulatory issue is whether
biopharmaceuticals should have unique INNs
to distinguish between the originator product
and the biosimilar. Several approaches have
been suggested such as adding a prefix or
suffix to the root name, and it remains to be
seen what will be decided by the regulatory
authorities to address this issue. Interestingly
very recently, the biosimilar epoetin- produ-
ced by Sandoz
received a positive opinion

from the EMEA with an identical INN as the
reference product. The currentINNrules state
that a product that has a different glycosyla-
tion pattern should have the same stem, but a
different Greek letter (hence alfa, beta, delta
and current applications for theta and zeta).
This development has caused considerable
consternation amongst the innovator compa-
nies as it would seem to oppose the current
WHO rules and complicate post-marketing
commitment and attribution of adverse events
to the responsible product.
En su r i n g Sa f e t y -
Ph a r m a c o v i g i l a n c e
All medicines can provide significant bene-
fits, but are not without risk. The rise in the
use of biotechnology medicines provides an
opportunity to improve pharmacovigilance,
and implementing an effective methodology
in clinical practice is of the utmost importan-
ce. Indeed, the EMEA has issued guidelines
that a comprehensive pharmacovigilance plan
proposal should be submitted to the authori-
ties atthe same time as the datapackage requi-
red for product approval. The need for increa-
sed pharmacovigilance with biopharmaceuti-
cals was highlighted with the PRCA issue. It
took some time until the link between the
increase in PRCA and the modification to the
biopharmaceutical formulation was esta-
blished. On account of this slow recognition
of cause and effect, it could be said that the
current systemof monitoringbiosimilars post-
marketing is not optimal
17
. Deploying effecti-
ve pharmacovigilance programmes in large
numbers of patients who may be using life
long medication will not be an easy. Accurate
patient records are essential and all data will
need to be entered into a searchable national
database. Implementing such a sophisticated
pharmacovigilance scheme of this kind will be
complex and expensive, and therefore proba-
bly beyond the resources of many of the biosi-
milar manufacturing companies. Manufactu-
rers of biosimilars will therefore likely have to
invest far more than would be the case for a
traditional generic drug, and it is possible that
the large price reduction normally seen with
generic small chemical entities will not be rea-
lised for biosimilar products.
Co n c l u si o n
Biopharmaceuticals are highly effective
complex protein products that have revolutio-
nised the treatment of several diseases and
conditions. The manufacture of biopharma-
ceuticals is a complicated and precise process
involving exhaustive quality checks at every
stage of the manufacturing procedure. Becau-
se of this precision, it is not possible to make
an exact copy of the original product because
small differences in the manufacturing pro-
cess can have a potential influence upon the
purity, quality, and biological activity of the
final product.
Patient safety is paramount and therefore
the standardisation and validation of assays
testing the biosimilar products against the
reference innovator product will be of crucial
importance. Vigilant regulatory oversight will
help maintain high standards of quality and
control, and as more manufacturing and clini-
cal experience accumulates, existing guideli-
nes will be revised to take these new deve-
lopments in consideration. Raising awareness
among clinicians and pharmacists that biosi-
milars are not generics and that there can be
potential implications upon clinical outcomes
when products are switched will alert them to
monitor patients carefully. This will help ensu-
re patient safety and the rapid identification
and corrective treatment of possible undesi-
red effects. Prescriptions should precisely
identify the unique biopharmaceutical chosen
to help prevent inappropriate substitution,
and product labels of biosimilar products
should inform prescribing physicians clearly
that the clinical safety database for the biosi-
milar at the time of approval was different and
limited compared with that of the innovator
product.
There are many outstanding important
issues around biopharmaceuticals that remain
to be clarified. Transparency and the timely
dissemination of accurate and comprehensive
information to clinicians and other health care
professionals will aid the safe entry of biosimi-
lars into the market place and ensure the wel-
fare of the patients.
A c k n o w l e d g e m e n t s
Dr. Cl ai r e Fo s t er, A m g en Eu ro p e, Sw i t zer l an d as s i s t ed w i t h t h e w r i t i n g an d ed i t i n g o f t h i s m an u s c r i p t .
Re f e r e n c e s
1 Cro m m el i n D, Ber m ej o T, Bi s s i g M et al . Ph ar m ac eu t i c al eval u at i o n o f b i o s i m i -
l ars : i m p o r t an t d i f f er en c es f ro m g en er i c l o w - m o l ec u l ar- w ei g h t p h ar m ac eu t i -
c al s . Eu r J Ho s p Ph ar m Sc i 2 0 0 5 ; 1 : 1 1 - 1 7 .
2 1 : Sh ar m a B. Im m u n o g en i c i t y o f t h erap eu t i c p ro t ei n s . Par t 3 : i m p ac t o f m an u -
f ac t u r i n g c h an g es . Bi o t ec h n o l A d v 2 0 0 7 ; 2 5 (3 ): 3 2 5 - 3 1 .
3 Ku h l m an n M , Co v i c A . Th e p ro t ei n s c i en c e o f b i o s i m i l ars . Nep h ro l Di al Tran s -
p l an t 2 0 0 6 ; 2 1 Su p p l 5 : v 4 - 8 .
4 Ro g er SD. Bi o s i m i l ars : h o w s i m i l ar o r d i s s i m i l ar ar e t h ey ? Nep h ro l o g y
2 0 0 6 ; 1 1 : 3 4 1 - 3 4 6
5 Dew s I. Dev el o p m en t o f b i o s i m i l ar d r u g s . Cl i n Res Fo c u s 2 0 0 6 ; 1 7 : 5 - 1 0 .
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c o m p arab i l i t y f o l l o w i n g m an u f ac t u r i n g c h an g es . Nat Bi o t ec h n o l 2 0 0 4 ;
2 2 : 1 3 8 3 - 1 3 9 1 .
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Cel l M o l Th er 2 0 0 0 ; 6 (1 ): 4 7 - 5 6 .
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i m m u n o g en i c i t y an d r i s k s . Nep h ro l Di al Tran s p l an t 2 0 0 5 ; 2 0 Su p p l 4 : i v 9 - 1 5 .
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Di al Tran s p l an t . 2 0 0 4 ; 1 9 (Su p p l 2 ): i i 1 - i i 4 7 .
1 3 Sc h el l ek en s , H. an d Bau s c h , J . Bi o p h ar m ac eu t i c al m o l ec u l es ar e n o t c r eat ed
eq u al l y. Th e Ph ar m ac eu t i c al J o u r n al 2 0 0 2 ; 2 6 8 : 3 0 0 - 3 0 1 .
1 4 Co m b e C, Tr ed r ee RL, Sc h el l ek en s H. Bi o s i m i l ar ep o et i n s : an an al y s i s b as ed o n
r ec en t l y i m p l em en t ed Eu ro p ean m ed i c i n es eval u at i o n ag en cy g u i d el i n es o n
c o m p arab i l i t y o f b i o p h ar m ac eu t i c al p ro t ei n s . Ph ar m ac o t h erapy 2 0 0 5 ; 2 5 : 9 5 4 -
9 6 2 .
1 5 Par k S, Pat el K, Ko J et al . A n al y t i c al c o m p ar i s o n s o f er y t h ro p o i et i n p ro d u c t s
f ro m Ko r ea an d A m g en s Ep o g en
(Ep o et i n al f a). Nep h ro l Di al Tran s p l an t 2 0 0 6 ;

2 1 (s u p p l 4 ): ab s t rac t an d p o s t er SP4 0 2 .
1 6 EM EA Gu i d el i n e CHM P/ 4 3 7 / 2 0 0 4 Gu i d el i n e o n s i m i l ar b i o l o g i c al m ed i c i n al
p ro d u c t s . Avai l ab l e at : w w w . em ea. eu . i n t
EM EA Gu i d el i n e EM EA / CHM P/ BW P/ 4 9 3 4 8 / 2 0 0 5 (a) Gu i d el i n e o n s i m i l ar b i o l o -
g i c al m ed i c i n al p ro d u c t s c o n t ai n i n g b i o t ec h n o l o g y - d er i v ed p ro t ei n s as ac t i v e
s u b s t an c e: Qu al i t y i s s u es . Avai l ab l e at : w w w . em ea. eu . i n t
EM EA Gu i d el i n e EM EA / CHM P/ BW P/ 4 2 8 3 2 / 2 0 0 5 (b ) Gu i d el i n e o n s i m i l ar b i o -
l o g i c al m ed i c i n al p ro d u c t s c o n t ai n i n g b i o t ec h n o l o g y - d er i v ed p ro t ei n s as ac t i v e
s u b s t an c e: No n - c l i n i c al an d c l i n i c al i s s u es . Avai l ab l e at : w w w . em ea. eu . i n t
EM EA Gu i d el i n e EM EA / CHM P/ BW P/ 9 4 5 2 6 / 2 0 0 5 (c ) A n n ex t o g u i d el i n e o n
s i m i l ar b i o l o g i c al m ed i c i n al p ro d u c t s c o n t ai n i n g b i o t ec h n o l o g y - d er i v ed p ro -
t ei n s as ac t i v e s u b s t an c e: No n - c l i n i c al an d c l i n i c al i s s u es . Gu i d an c e o n s i m i l ar
m ed i c i n al p ro d u c t s c o n t ai n i n g r ec o m b i n an t er y t h ro p o i et i n s . Avai l ab l e at :
w w w . em ea. eu . i n t
EM EA Gu i d el i n e EM EA / CHM P/ BW P/ 9 4 5 2 8 / 2 0 0 5 (d ) A n n ex t o g u i d el i n e o n
m ed i c i n al p ro d u c t s c o n t ai n i n g s o m at ro p i n . Avai l ab l e at : w w w . em ea. eu . i n t
EM EA Gu i d el i n e EM EA / CHM P/ BW P/ 3 2 7 7 5 / 2 0 0 5 (e) A n n ex t o g u i d el i n e o n
m ed i c i n al p ro d u c t s c o n t ai n i n g r ec o m b i n an t h u m an i n s u l i n . Avai l ab l e at :
w w w . em ea. eu . i n t
EM EA Gu i d el i n e EM EA / CHM P/ BW P/ 3 1 3 2 9 / 2 0 0 5 (f ) A n n ex t o g u i d el i n e o n
m ed i c i n al p ro d u c t s c o n t ai n i n g r ec o m b i n an t g ran u l o cy t e- c o l o n y s t i m u l at i n g
f ac t o r (G- CSF). Avai l ab l e at : w w w . em ea. eu . i n t
1 7 Lo c at el l i F, Ro g er S. Co m p arat i v e t es t i n g an d p h ar m ac o v i g i l an c e o f b i o s i m i l ars .
Nep h ro l Di al Tran s p l an t 2 0 0 6 ; 2 1 Su p p l 5 : v 1 3 - 6 .
L
os avances en ingeniera gentica
junto con el desarrollo de lneas celu-
lares bien caracterizadas han supuesto
una autntica revolucin en la generacin de
nuevos frmacos. Por un lado, han hecho que
sea posible la produccin de numerosas pro-
tenas biolgicamente activas en cantidades
difciles de obtener de sus fuentes naturales.
Adems, dichas tcnicas permiten la manipu-
lacin controlada de la secuencia con el fin de
mejorar la eficacia teraputica, la seguridad o
el rendimiento en la produccin. Otro avance
importante para el desarrollo de los medica-
mentos biotecnolgicos ha sido la mejora, y
en muchos casos la automatizacin, de las
tcnicas de purificacin y anlisis de prote-
nas, lo cual asegura una buena caracteriza-
cin del producto, por muy complejo que
ste sea. Todo esto ha permitido la produc-
cin de molculas teraputicas seguras que
en algunos casos han sustituido a otras que
anteriormente eran obtenidas de tejidos
humanos o animales (por ejemplo la hormo-
na del crecimiento o la insulina) o bien crear
molculas de fusin con diferentes funciona-
lidades, etc.
Desde la creacin de la EMEA en 1995, la
evaluacin de estos medicamentos obtenidos
mediante tecnologa del ADN recombinante,
se realiza, por requerimiento legal, mediante
un procedimiento de tipo centralizado, es
decir, efectuado a la vez en todos los pases de
la UE (y pases asociados) y coordinado por la
EMEA. Solamente la autorizacin de ensayos
clnicos es responsabilidad nacional. Adems
de lneas celulares, la investigacin en nuevos
sistemas de expresin permite obtener medi-
camentos biotecnolgicos de fuentes menos
convencionales como por ejemplo animales o
plantas transgnicos. As laEMEA autoriz en
junio de 2006 el primer medicamento biotec-
nolgico (Atryn, antitrombina III humama
recombinante) producido en la leche de
cabras transgnicas. Otros productos obteni-
dos en conejos transgnicos, tales como C1
inhibidor, lactoferrina y fibringeno humanos,
se encuentran en fase de desarrollo clnico o
preclnico. Otros medicamentos considerados
de alta tecnologa incluyen las denominadas
terapias avanzadas que incluyen terapiagni-
ca, terapiacelular somticae ingenierade teji-
dos. Las solicitudes de comercializacin para
3. Bases regulatorias de los medicamentos de
origen biotecnolgico
Losenorm esavancesen lastcnicasde m anipulacin delDNA han perm itido elrpido desarrollo de la biotecnologa,la cualest
teniendo un im pacto en cam postan disparescom o la agricultura,la industria de la alim entacin o la produccin de m edicam en-
tos.En la Unin Europea (UE),la evaluacin de lassolicitudesde com ercializacin de losm edicam entosbiotecnolgicosse realiza
porelprocedim iento centralizado,coordinado porla Agencia Europea delM edicam entos(EM EA).Esto supone una nica decisin
consensuada y,en caso de aprobacin,la posibilidad de com ercializacin en todoslospasesm iem bros.La EM EA esla encargada,
adem s,de elaborardirectricesque guan a losfabricantesen la produccin yla generacin de la inform acin que posteriorm en-
te va a serevaluada.Este sistem a tiene indudablesventajastanto para lascom paascom o para lospacientes.En elpresente art-
culo,se describen brevem ente elm arco legalylasdirectricesrelevantesque afectan a losproductosbiotecnolgicos.
The huge advancesin DNA m anipulation technologieshave allow ed very fastdevelopm entofbiotechnology w hich,in turn,is
having an im pactin fieldsasdiverse asagriculture,the food industryand m edicines.In the European Union (EU),the evaluation of
m arketing authorization applicationsforbiotechnologym edicinalproductsfollow sa centralized procedure and iscoordinated by
the European M edicinesAgency (EM EA).Thisinvolvesa single assessm entreportand,ifthe productisapproved,a single m arke-
ting authorization forallEU m em bers. The EM EA isalso in charge ofpreparing guidelinesw hich offerappropriate guidance to
m anufacturersand applicantsin the generation ofthe inform ation w hich w illbe required forassessm ent.Thissystem hasclear
advantagesforboth applicantsand patients.In thisarticle,w e brieflydescribe the legalfram ew ork and the m ostrelevantguideli-
nesavailable concerning biotechnologicalm edicinalproducts.
Marcos Timn y Sol Ruiz, Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios
estos productos se evalan tambin mediante
el procedimiento centralizado.
La legislacin comunitaria actual permite la
autorizacin de medicamentos biosimilares,
es decir, medicamentos biolgicos equivalen-
tes a otros ya autorizados y cuya patente ha
expirado. En el caso de medicamentos biotec-
nolgicos, su autorizacin es tambin median-
te el procedimiento centralizado coordinado
por la EMEA.
A continuacin revisaremos brevemente el
marco legal y las guas o directrices disponi-
bles para los fabricantes de medicamentos
biotecnolgicos, sin entrar en las terapias
avanzadas, las cuales por sus caractersticas,
tienen regulacin propia.
M a r c o l e g a l
Desde 1965 (fecha de adopcin de la prime-
ra directiva de la UE), la legislacin farmacu-
tica comunitaria ha buscado dos objetivos
fundamentales: la proteccin de la salud
pblica y la creacin de un mercado comn
que permita la libre circulacin de medica-
mentos.
La Comisin Europea (en adelante referida
como Comisin) comenz en 1965 a promul-
gar directivas (del ingls directives), es decir,
leyes o disposiciones comunitarias de carcter
obligatorio, relacionadas con la regulacin
farmacutica. La Directiva 65/65/EEC del
Consejo de 26 de enero de 1965 estableci el
principio de concesin de autorizaciones de
comercializacin de especialidades farmacu-
ticas en todos los estados miembros (EM)
sobre criterios cientficos de calidad, seguri-
dad y eficacia, sin tener en cuenta considera-
ciones de tipo socioeconmico. Diez aos ms
tarde, los EM consolidaron la experiencia
adquirida y se pusieron de acuerdo sobre prin-
cipios comunes para la autorizacin y control
de medicamentos de uso humano (Directivas
75/318/CEE y 75/319/CEE del Consejo de
20 de Mayo de 1975). No obstante, cada EM
mantena la responsabilidad de conceder o
denegar la autorizacin para comercializar
cada medicamento en particular. Actualmen-
te, tanto las directivas citadas anteriormente
como otras relacionadas con medicamentos
humanos han sido derogadas y sustituidas por
la Directiva2001/83/ECdel 6 de noviembre,
posteriormente modificada y ampliada por la
Directiva2003/63/ECdel 25 junio. Estas dos
directivas constituyen actualmente la legisla-
cin bsica que regula los medicamentos para
uso humano en toda la UE. Otra directiva pos-
terior, 2004/27/EC, y la Regulacin(EC) N.
726/2004 modifican y delimitan tambin el
mbito de aplicacin de la directiva
2001/83/EC.
En 1977 se cre el denominado Comit de
Especialidades Farmacuticas o CPMP
(Committee for Proprietary Medicinal Pro-
ducts), formado por representantes de todos
los EMy de la Comisin. A solicitud de un EM
o de la Comisin, el CPMP poda emitir un
dictamen consultivo sobre temas relacionados
con la autorizacin de medicamentos y sobre
el control de reacciones adversas de los mis-
mos (farmacovigilancia).
En 1981, se adoptaron provisiones simila-
res para medicamentos de uso veterinario
(Directivas 81/51/CEEy 81/52/CEEdel Con-
sejo de 28 de Septiembre de 1981), incluyen-
do la creacin del Comit de Medicamentos
Veterinarios o CVMP (Committeefor Veteri-
nary Medicinal Products). Al igual que para
medicamentos humanos, estas directivas han
sido sustituidas por otra ms reciente, la
Directiva2001/82/EC.
La creacin de estos comits supuso tam-
bin el inicio de un procedimiento coordinado
de evaluacin, con dictamen no vinculante,
que marc un paso importante en la coopera-
cin entre EM. Aparte de los procedimientos
de registro nacionales, las compaas farma-
cuticas podan utilizar dos tipos de procedi-
miento de registro comunitario: el procedi-
miento multi-estado (ampliacin de laautori-
zacin existente en un EM a dos o ms de los
restantes EM) o el procedimiento de concer-
tacin (evaluacin coordinada de la solicitud
de autorizacin en todos los EM; ningn EM
poda tomar una decisin individual sobre una
autorizacin de comercializacin antes de su
discusin previa y dictamen por el CPMP).
Este ltimo procedimiento estaba reservado a
los medicamentos obtenidos por procesos bio-
tecnolgicos y para otros medicamentos de
alta tecnologa.
Con el objeto de colaborar con el CPMPen
determinados aspectos de la evaluacin de
medicamentos, se crearon grupos de trabajo
sobre calidad, seguridad y eficacia con objeto
de aproximar la forma en que cada EM pona
en prctica las obligaciones derivadas de las
directivas comunitarias. Estos grupos de tra-
bajo han tenido su continuacin en grupos
equivalentes en el seno de la EMEA.
GrupodeTrabajoBiotecnologa
En 1985 se cre el denominado Ad Hoc
Working Group on Biotechnology/Pharmacy
(precedente del grupo de Biotecnologa de la
EMEA) con dos objetivos fundamentales: ase-
sorar al CPMP sobre solicitudes de autoriza-
cin de productos biotecnolgicos y estable-
cer recomendaciones especficas sobre la pro-
duccin y control de calidad y seguridad de
estos productos.
Esta segunda finalidad se llev a cabo
mediante laelaboracin de directrices o guide-
lines(disposiciones de carcter no obligatorio
basadas en los conocimientos cientficos del
momento sobre un aspecto concreto). Se ha
preferido la utilizacin de directrices, que no
obligan jurdicamente, en vez de un instru-
mento jurdico formal, como una directiva,
con el fin de mantener la flexibilidad y no
poner obstculos legales al progreso cientfi-
co. De esta forma, se admite que en algunos
casos, como resultado de los avances cientfi-
cos, pueda ser adecuado otro enfoque. Sin
embargo, cuando un solicitante decida no
seguir una determinada directriz debe expli-
car y justificar dicha decisin en los informes
que presente en apoyo de su solicitud.
El Ad Hoc Working Group on Biotechno-
logy/Pharmacy estaba formado por expertos
(alrededor de 20) procedentes de diferentes
reas relacionadas con la biomedicina, desde
autoridades reguladoras, laboratorios nacio-
nales de control o investigadores, y un repre-
sentante (observador) de la Farmacopea
Europea (PhEur). En esta etapa inicial se com-
pletaron y/o iniciaron varias directrices sobre
citoquinas, anticuerpos monoclonales y
reduccin del riesgo de transmisin de encefa-
lopatas espongiformes a travs de medica-
mentos. Este grupo ha tenido continuacin
como el Biotechnology Working Party (BWP)
dentro de la estructura de la EMEA. Reciente-
mente este grupo ha pasado a denominarse
Biologics Working Party (BWP) aunque sus
funciones no han variado.
La Agencia Europea de Medicamentos.
ProcedimientosdeAutorizacin
A finales de 1990 se publicaron varias pro-
puestas relacionadas con la creacin de la
Agencia y el nuevo sistema comunitario para
autorizacin de medicamentos. En 1993 se
decidi fijar la sede de la EMEA en Londres y
comenz a funcionar como tal en Febrero de
1995. La funcin principal de la EMEA es
coordinar y organizar el sistema de autoriza-
cin de medicamentos en Europa. Este siste-
ma evala cualquier solicitud de comercializa-
cin bien mediante el denominado procedi-
miento centralizado (autorizacin de comer-
cializacin en todos los pases de la UE a la
vez; decisin unnime o por mayora), proce-
dimiento descentralizado o mediante reco-
nocimiento mutuo , (este ltimo equivalente
al anterior procedimiento multi-estado que
consiste en la extensin de la autorizacin
existente en un EM a otros). El procedimiento
centralizado de autorizacin est reglamenta-
do por la Regulacin (EC) N. 726/2004.
Este procedimiento es obligatorio para los
medicamentos que se describen a continua-
cin:
Medicamentos obtenidos a partir de tecno-
loga del ADN recombinante, o de la expre-
sin controlada de genes que codifican pro-
tenas biolgicamente activas en procario-
tas o eucariotas, incluyendo las clulas de
mamfero transformadas, u obtenidos apar-
tir de hibridomas o que emplean anticuer-
pos monoclonales durante su produccin
Medicamentos veterinarios empleados
como potenciadores para aumentar el creci-
miento o rendimiento de los animales trata-
dos
Medicamentos humanos para el tratamien-
to del sndrome de inmunodeficiencia
adquirida, cncer, diabetes y enfermedades
neurodegenerativas. A partir de 2008 tam-
bin ser aplicable a enfermedades autoin-
munes u otras alteraciones inmunitarias y
para enfermedades virales
Medicamentos hurfanos (segn la Regula-
cin (EC) n141/2000).
Existen actualmente cuatro comits cientfi-
cos principales dentro de la EMEA: CHMP
(Comit de Medicamentos Humanos; previa-
mente CPMP), CVMP (Comit de Medica-
mentos Veterinarios), COMP (Comit de
Medicamentos Hurfanos, encargado de la
concesin de este tipo de clasificacin a un
medicamento), y HMPC (Comit Encargado
de Plantas Medicinales). A partir de julio de
2007 comienza a funcionar el PDCO (comit
peditrico, encargado de los medicamentos
dirigidos a este grupo de poblacin). La
reciente normativa que regula las terapias
avanzadas (terapia gnica, terapia celular
somtica e ingeniera de tejidos) establece la
creacin de un nuevo comit, CAT (Commi-
ttee for Advanced Therapies) que se encargar
de este tipo de productos. La EMEA acta
como el eje central del sistema europeo, orga-
nizando y coordinando el trabajo de evalua-
cin que es llevado a cabo por expertos nacio-
nales de cada una de las agencias reguladoras.
Evaluacin de medicamentos de uso
humanoyveterinario
Desde la creacin de la EMEA ambos comi-
ts de medicamentos humanos y veterinarios,
CHMP y CVMP, respectivamente, continan
su labor mediante reuniones mensuales de
Figura 1
G rupos de trabajo del C om it de m edica-
m entos de uso hum ano (C H M P).
BW P (grupo de biolgicos)
B PW P (grupo de derivados de sangre)
C PW P (grupo de terapia celular)
EW P (grupo de eficacia)
PgW P (grupo de farm acogentica)
Q W P (grupo de calidad)
G TW P (grupo de terapia gnica)
PhVW P (grupo de farm acovigilancia)
SW P (grupo de seguridad)
SAW P (grupo de asesoram iento cientfico)
VW P (grupo de vacunas)
CHMP
BPWP
CPWP
EMP
PgWP
QWP
GTWP
PhVWP
SWP
VWP
BWP
SAWP
Tabla 1. TTULOY REFERENCIADELAS DIRECTRICES APLICABLES ALOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLGICOS
Ttulo NmerodeReferencia
Production and quality controlofm edicinalproducts derived by recom binantD N A technology 3A B 1A
Step 4 N ote ForG uidance on Specifications:Testprocedures and acceptance criteria for C PM P/IC H /365/96 IC H Topic Q 6B
biotechnological/biologicalproducts
Q uality ofB iotechnologicalProducts:D erivation and characterisation ofcellsubstrates used C PM P/IC H /294/95 IC H Topic Q 5D
forproduction ofbiotechnological/biologicalproducts
Q uality ofB iotechnologicalProducts:A nalysis ofthe expression constructin celllines used 3A B 2A C PM P/IC H /139/95 IC H Topic Q 5B
forproduction ofr-D N A derived protein products
Step 4 N ote forG uidance on biotechnological/biologicalproducts subjectto changes in their C PM P/IC H /5721/03 IC H Topic Q 5E
m anufacturing process
Q uality ofB iotechnologicalProducts:Stability testing ofbiotechnological/biologicalproducts 3A B 5A C PM P/IC H /138/95 IC H Topic 5Q C
Q uality ofB iotechnologicalProducts:Viralsafety evaluation ofbiotechnology products C PM P/IC H /295/95 IC H Topic Q 5A
derived from celllines ofhum an oranim alorigin
VirusValidation Studies:The design,contribution and interpretation ofstudies validating the C PM P/BW P/268/95 3A B 8A
inactivation and rem ovalofviruses
Production and quality controlofm onoclonalantibodies 3A B 4a
N eed to revise the guideline on production and quality controlofm onoclonalantibodies (3A B 4A , C H M P/BW P/64/04
Revision D ecem ber1994)
a
Production and quality controlofcytokine products derived by biotechnologicalprocesses 3A B 3A
Q uality ofbiologicalactive substances produced by stable transgene expression in higherplants C H M P/BW P/48316/06
U se oftransgenic anim als in the m anufacture ofbiologicalm edicinalproducts forhum an use 3A B 7A
Sim ilarbiologicalm edicinalproducts containing biotechnology-derived proteins as active C H M P/49348/05
substance:Q uality issues
Sim ilarbiologicalm edicinalproducts C H M P/437/04
a
C onceptPaperpresentando los argum entos para actualizarla directriz de anticuerpos m onoclonales.A ctualm ente ya se ha elaborado un borradorde la nueva gua.
varios das de duracin. Cada comit est for-
mado por un representante de cada uno de los
EM. Una gran parte de la agenda consiste en la
discusin y emisin de dictmenes respecto a
nuevas solicitudes de comercializacin, bien
por el procedimiento centralizado o por el des-
centralizado. En el procedimiento centraliza-
do, dos miembros del comit (representantes
de pases distintos) son designados como
ponentes (rapporteur y co-rapporteur) para
coordinar la evaluacin de cada solicitud. Tras
la evaluacin en el mbito nacional, los infor-
mes de cada uno de los ponentes son discuti-
dos en las reuniones del comit cientfico
correspondiente (CHMPo CVMP), y se emite
un informe final vinculante sobre dicho pro-
ducto. La decisin final se transmite a la
Comisin que convertir dicha opinin en una
nica autorizacin de comercializacin para
toda la UE. Solamente quedan a decisin
nacional los aspectos relacionados con el pre-
cio del medicamento y su posible financiacin
por el sistema nacional de salud.
El procedimiento de reconocimiento mutuo
permite la extensin de una autorizacin de
comercializacin concedida por un EM(deno-
minado EM de referencia o RMS) a otro(s)
EMidentificados por el solicitante. Cuando no
sea posible llegar a un acuerdo porque algn
EMno acepte laautorizacin nacional original
concedida por el RMS, los puntos de desa-
cuerdo sern discutidos en el recientemente
creado Grupo de Coordinacin (CMD). Si el
desacuerdo permanece, la decisin del comit
correspondiente (CHMPo CVMP) es siempre
vinculante. El procedimiento descentralizado
es similar al procedimiento de reconocimiento
mutuo pero no es necesaria la autorizacin
nacional previa en un EM.
Independientemente del procedimiento
seguido, la decisin final es tomada por la
Comisin Europea o, en caso de desacuerdo
importante entre EM, por el Consejo de la UE.
Aquellos productos que vayan a comerciali-
zarse nicamente en un EM pueden continuar
utilizando la va de autorizacin nacional aun-
que, como se ha descrito anteriormente, los
productos biotecnolgicos nunca podran uti-
lizar esta va de autorizacin.
D i r e c t r i c e s r e l ev a n t e s p a r a
p ro d u c t o s b i o t e c n o l g i c o s
Con objeto de emitir una opinin sobre
cualquier cuestin planteada a la EMEA rela-
cionada con medicamentos, el CHMP y el
CVMPcuentan con el apoyo de grupos de tra-
bajo que les asesoran en aspectos especficos
relacionados con la calidad, eficacia y seguri-
dad de medicamentos y que participan en las
actividades de armonizacin internacionales
(ICH) (figura 1). Los grupos de trabajo son,
adems, los encargados de elaborar y actuali-
zar las directrices que tengan que ver con su
campo de experiencia. Dichas directrices son
posteriormente discutidas y, si procede, apro-
badas por el CHMP(o el CVMP) y finalmente
publicadas en la pgina web de la EMEA
(www.emea.europa.eu). Las directrices rele-
vantes para los medicamentos biotecnolgi-
cos se describen brevemente a continuacin
(tabla 1). Existen directrices que cubren
aspectos generales de todos ellos y otras espe-
cficas dedicadas a algunas clases de produc-
tos, como anticuerpos monoclonales o cito-
quinas. Los medicamentos producidos en
plantas o en animales transgnicos deben
seguir sus directrices particulares as como
aquellos medicamentos que pretendan ser
aprobados como biosimilar a otro ya autoriza-
do.
Directricesgenerales
Existen varios documentos que se encargan
de cubrir, de forma general, diferentes aspec-
tos de la produccin, caracterizacin y control
de los productos biotecnolgicos (tabla1):
Produccin y control de calidad de pro-
ductos derivados de la tecnologa del DNA
recombinante (3AB1A). Establece los aspec-
tos generales a controlar durante el proceso de
produccin, como por ejemplo la caracteriza-
cin del vector de expresin, su estabilidad
durante todo el proceso, la generacin y con-
trol de los bancos celulares, los controles
durante la fermentacin y la purificacin del
producto, los mnimos requisitos para la
caracterizacin del producto, la determina-
cin de la consistencia de produccin y los
ensayos de liberacin.
Mtodos y criterios de aceptacin para
productos biolgicos y biotecnolgicos
(CPMP / ICH / 365 / 96 ICH Topic Q6B).
sta es una gua ICH, y por tanto est consen-
suada entre tres regiones: UE, Norteamrica y
Japn con el fin de establecer un conjunto uni-
forme de especificaciones internacionales
para este tipo de productos. Las especificacio-
nes consisten en un conjunto de pruebas, refe-
rencias a mtodos analticos y criterios de
aceptacin apropiados, que pueden ser lmites
cuantitativos, rangos u otros parmetros que
se establezcan para cada ensayo. El objetivo
de las especificaciones es confirmar la calidad
del producto y deben centrarse en aquellos
aspectos tiles para asegurar su seguridad y
eficacia. Esta directriz se centra en las especifi-
caciones para aquellos productos que se pre-
sentan solicitando una autorizacin de comer-
cializacin, y no afecta al material producido
paraestudios de investigacin pre-clnicao cl-
nica. No se recomiendan mtodos ni lmites
especficos ya que stos debern establecerse
por el fabricante en funcin de su propia expe-
riencia, pero s se establecen los principios que
deben guiar el establecimiento de especifica-
ciones a diferentes niveles del proceso de pro-
duccin: caracterizacin del producto, con-
troles en proceso, materiales de partida, libe-
racin del producto, validacin de los mto-
dos de anlisis, uso de estndares de referen-
cia, etc.
Derivacin y caracterizacin de substratos
celulares usados en la produccin de produc-
tos biotecnolgicos/biolgicos (CPMP/ ICH/
294/ 95ICH TopicQ5D). Esta gua ICH des-
cribe los aspectos de calidad especficos de los
substratos celulares (sean clulas humanas,
animales o microbianas) utilizados en la pro-
duccin de medicamentos biotecnolgicos.
Slo cubre aquellas clulas con las que se pue-
dan establecer bancos, lo cual no es posible
con clulas primarias animales y s con lneas
generalmente tumorales. Sin embargo, contie-
ne un anexo que cubre los cultivos primarios
utilizados principalmente en la produccin de
algunas vacunas vricas. La directriz indica
qu tipo de informacin ha de presentar el
solicitante en cuanto al origen de la lnea celu-
lar y la generacin de los bancos celulares as
como el tipo de caracterizacin a realizar
sobre los mismos.
Anlisis de los vectores de expresin en
lneas celulares utilizadas para la produccin
de protenas recombinantes (CPMP / ICH /
139 /95 ICH Topic Q5B). Otra ICH en este
caso dedicada a guiar en la caracterizacin del
sistema de expresin, qu aspectos deben
tenerse en cuenta desde el clonado de los
genes de inters y la generacin de los diferen-
tes bancos celulares.
Productos biotecnolgicos/biolgicos
sujetos a cambios en su proceso de produc-
cin (CPMP / ICH / 5721 / 03 ICH Topic
Q5E). Esta gua ICH proporciona los princi-
pios a tener en cuenta para estudiar la compa-
rabilidad de los productos antes y despus de
la introduccin de cambios en el proceso de
produccin. El objetivo de los estudios de
comparabilidad es recabar evidencias que
demuestren que esos cambios en el proceso de
produccin (que por otra parte son normales
durante el desarrollo y existencia de un pro-
ducto) no tengan un impacto adverso en la
calidad, laeficaciay laseguridad del producto.
Se describe qu tipos de parmetros habra
que incluir en dichos estudios.
Estudios de estabilidad de productos bio-
tecnolgicos/biolgicos (3AB5A CMPM /
ICH /138 /95 ICH Topic 5QC). Los produc-
tos biotecnolgicos son especialmente sensi-
bles a la degradacin cuando se exponen a fac-
tores ambientales tales como cambios de tem-
peratura, humedad, luz, etc. Por tanto, habi-
tualmente requieren condiciones muy estrictas
de almacenamiento. En esta gua se describen
los estudios de estabilidad que han de ser apor-
tados con la solicitud de autorizacin comer-
cial de este tipo de productos. Se consideran
aspectos tales como la frecuencia a la que se
debe medir la estabilidad, las condiciones de
almacenamiento para realizar los ensayos, qu
parmetros deben ser medidos en los estudios
de estabilidad, los criterios para elegir los lotes
que se incluyen en los estudios, etc.
Evaluacin de la seguridad viral de los
productos biotecnolgicos derivados de
lneas celulares de origen humano o animal
(CPMP / ICH / 295 / 95 ICH Topic Q5A).
Los medicamentos biotecnolgicos han
demostrado un nivel de seguridad excelente
con respecto a la transmisin de agentes
infecciosos. No obstante, existe la posibilidad
de que se produzcan contaminaciones bien
procedentes de las lneas celulares utilizadas
o bien por contaminacin adventicia durante
el proceso de produccin. En cuanto a seguri-
dad viral, en esta directriz establece tres nive-
les de intervencin para reducir al mximo la
posibilidad de contaminacin viral: 1) selec-
cin de las lneas celulares y otros materiales
que carezcan de virus que puedan ser infec-
ciosos y/o patgenos en humanos; 2) medir la
capacidad del proceso de produccin para eli-
minar y/o inactivar virus infecciosos; 3) anali-
zar el producto en los pasos apropiados del
proceso de produccin para demostrar la
ausencia de virus. Ninguna de esas aproxima-
ciones aisladamente garantiza un nivel sufi-
ciente de seguridad por lo que habitualmente
se requieren las tres. La directriz ofrece reco-
mendaciones claras sobre todos estos aspec-
tos. Estos requerimientos son, no obstante,
para el momento en que se presente la solici-
tud de autorizacin comercial. Ahora se est
elaborando otra directriz que establece los
requisitos de evaluacin de la seguridad viral
para productos biotecnolgicos que van a ser
utilizados en ensayos clnicos (CHMP/BWP
/124447 /04).
Diseo, contribucin e interpretacin de
los estudios de validacin de la inactivacin y
la eliminacin de virus (CPMP/BWP/268/95).
Estadirectriz se ocupade uno de los tres aspec-
tos mencionados anteriormente sobre la segu-
ridad viral, en concreto el de la capacidad de
inactivacin/eliminacin viral por parte del
proceso de produccin. Se dan guas sobre el
diseo de los estudios, los tipos de virus a usar
como modelo, anlisis e interpretacin de los
resultados as como requerimientos mnimos
que garanticen la seguridad viral del producto
a las dosis de utilizacin.
Directricesespecficasparaalgunasclases
deproductosbiotecnolgicos
Adems de las directrices generales mencio-
nadas en el apartado anterior, existen directri-
ces especficas para la produccin y control de
calidad de dos clases de productos biotecnol-
gicos: anticuerpos monoclonales (3AB4a) y
citoquinas (3AB3a). La de anticuerpos mono-
clonales cubre no slo los anticuerpos para
uso teraputico sino tambin aquellos utiliza-
dos en la purificacin de otros productos.
Excluye, sin embargo, los destinados a uso
diagnstico. El primer anticuerpo monoclonal
para uso teraputico se aprob en 1986 y aun-
que el desarrollo ha sido lento, en los ltimos
aos el nmero de solicitudes de ensayos clni-
cos con estos productos ha crecido enorme-
mente y ello se ha traducido en ms solicitudes
de comercializacin y en la aprobacin de un
buen nmero de ellas. Ello ha sido posible
sobre todo por la incorporacin de nuevas tec-
nologas que permiten por un lado el anlisis
fino de estos productos complejos y por otro la
produccin a partir de DNA recombinante.
Esto ha permitido prcticamente abandonar
el uso de hibridomas en favor de lneas celula-
res bien caracterizadas y adems el diseo de
nuevas molculas basadas en anticuerpos
pero modificadas al gusto (anticuerpos
humanizados , fusionados a otras molculas,
fragmentos de anticuerpo, etc.). En estos
momentos se est elaborando una nueva
directriz que absorbe la experiencia acumula-
da en estos aos y los nuevos desarrollos.
Medicamentosproducidosenplantas
La tecnologa de plantas transgnicas se
est planteando como una nueva aproxima-
cin a la produccin de protenas con activi-
dad farmacolgica. Existe una directriz elabo-
rada al respecto (CHMP/BWP/48316/06,
tabla 1) que considera los aspectos que son
distintos de la produccin en otros sistemas
(clulas procariotas, levaduras o lneas celula-
res de mamfero). No obstante, la experiencia
en estos sistemas es an muy limitada y por
tanto la directriz deja abiertos una serie de
aspectos como los controles en proceso o los
sistemas de calidad a aplicar a los cultivos y al
procesamiento inicial.
Medicamentos producidos en animales
transgnicos
La produccin de medicamentos en anima-
les transgnicos (y plantas) se puede justificar
por el mayor rendimiento y la mayor concen-
tracin de producto que es posible conseguir
en determinadas circunstancias con respecto a
lo que se obtendracon cultivos invitro. Como
se describi anteriormente, ya se ha aprobado
en la EMEA el primer medicamento produci-
do en cabras transgnicas. Este tipo de siste-
mas de produccin presentan aspectos que
tienen que ver con la obtencin de productos
biolgicos clsicos y otros con la produccin
recombinante y por ello disponen de una
directriz especfica (3AB7a, tabla1).
Biosimilares
Un ltimo aspecto a tratar es el de los medi-
camentos biosimilares. Una discusin en deta-
lle sobre las particularidades de este tipo de
productos est fuera del objeto de este artcu-
lo. Baste decir que la EMEA ha elaborado un
par de directrices generales (CHMP/437/04 y
CHMP/BWP/49348/05, tabla1) y otras espe-
cficas de productos para guiar a los fabrican-
tes que decidan desarrollar un medicamento
biolgico similar en cuanto a calidad, seguri-
dad y eficacia a otro ya aprobado en la UE. Los
productos biolgicos/biotecnolgicos son
suficientemente complejos como para que
pequeas variaciones en cualquiera de las
variables del proceso de produccin tenga un
efecto en el producto final. Se requieren exten-
sos estudios de comparabilidad a todos los
niveles (no slo calidad) antes de la aproba-
cin de un producto por esta va. En cualquier
caso, en 2006 se aprobaron los dos primeros
biosimilares en la EMEA (dos hormonas de
crecimiento) y existen varias solicitudes en
evaluacin en estos momentos.
Co n c l u si o n e s
La creacin de la EMEA ha supuesto la
armonizacin de los requerimientos de autori-
zacin de muchos medicamentos en toda la
UEy pases asociados. Para los productores de
medicamentos biotecnolgicos, la evaluacin
nica sin duda tiene beneficios ya que el pro-
ceso de produccin suele ser complejo y caro
pero al menos los requisitos son nicos. Esto
Artculos de anlisis
es prcticamente extensible a Norteamrica y
Japn, ya que muchas de las directrices bsi-
cas se encuentran ya armonizadas entre estas
regiones y otras lo estarn muy pronto. Por
otro lado, la evaluacin de estos medicamen-
tos, a veces realmente complejos, suele
demandar de muchos expertos que no siem-
pre podran encontrarse en todos los pases.
La evaluacin nica a travs de la EMEA per-
mite disponer de expertos de toda la UE, lo
cual ofrece mejores garantas tanto para los
productores como para los usuarios finales.
La disponibilidad de esa amplia red de exper-
tos ha permitido tambin la elaboracin de
directrices basadas en el conocimiento cient-
fico, lo cual a su vez ha facilitado enormemen-
te la evolucin de la biotecnologa desde los
laboratorios a las farmacias.
Evaluacin econmica de
tecnologas sanitarias
La evaluacin de las tecnologas en senti-
do amplio no es una ciencia, ya que puede
comprender la evaluacin de las propieda-
des tcnicas, eficacia clnica, impacto orga-
nizativo, consecuencias sociales, e incluso
implicaciones ticas. As, la evaluacin de
las tecnologas no se contempla como una
disciplina nica sino como un proceso que
integra disciplinas que se entrecruzan, y que
comunica ciencia, economa y poltica
1
.
La evaluacin econmica de tecnologas
sanitarias proporciona un anlisis cuantitati-
vo y comparado de las distintas alternativas
disponibles para el tratamiento de un pro-
blema de salud en un contexto asistencial y
social especfico. Las tareas bsicas que debe
incluir cualquier ejercicio de evaluacin eco-
nmica son la identificacin, medicin, valo-
racin y comparacin de los beneficios y cos-
tes de las alternativas consideradas
2
.
Una poltica de uso racional de medica-
mentos requiere que todas las decisiones
relacionadas con los nuevos medicamentos
(fijacin de precio, establecimiento de finan-
ciacin pblica, incorporacin a los formu-
larios de los hospitales, inclusin en guas de
prctica clnica y protocolos) se tomen a par-
tir de, no slo los datos de eficacia, seguri-
dad y calidad, sino tambin los datos de efi-
ciencia
3
.
Se distinguen cuatro fases en la investiga-
cin clnica de nuevos frmacos: I (farmacolo-
ga), II (investigacin clnica inicial), III (eva-
luacin teraputica) y IV (vigilancia tras su
comercializacin). En cada una de estas eta-
pas se pueden incluir distintos tipos de estu-
dios farmacoeconmicos, pero son los que se
pueden realizar en la fase III y IV(ver figura 1)
los que informarn a los distintos agentes
decisores involucrados en planificar dicho uso
racional de medicamentos a todos los niveles
del Sistema Nacional de Salud. La incorpora-
cin de los estudios farmacoeconmicos en
los protocolos de los ensayos clnicos permite
disponer de los datos de eficiencia justo en el
momentoenque se va a comercializar el medi-
camento, pues los ajustes posteriores a la
comercializacin y a las decisiones iniciales
sobre financiacin son siempre mucho ms
difciles
3,4
.
La biotecnologa aplicada a la
medicina
La biotecnologa es un conjunto de tcnicas
que emplea los organismos vivos o alguno de
sus componentes, para hacer o modificar pro-
ductos, mejorar plantas o animales, o desarro-
4. Evaluacin econmica de medicamentos
biotecnolgicos: retos y oportunidades
Los medicamentos biotecnolgicos suponen una creciente cuota del mercado farmacutico y copan los proyectos de investi-
gacin de las compaas. Circunstancias como que permiten tratar patologas crnicas o para las que no existan respuestas tera-
puticas, sus innovadores mecanismos de accin o la percepcin de que implicarn un importante impacto presupuestario para las
autoridades sanitarias hacen necesario considerar a qu retos y oportunidades se enfrenta la evaluacin econmica de los medi-
camentos biotecnolgicos. Resulta esencial estandarizar a partir de qu datos e indicadores se cuantificar el valor de la innova-
cin, as como su alineacin con el precio.
Biotechnology medicines imply a growing pharmaceutical market share and drive the development pipelines of these companies.
Characteristics such as their ability to treat chronic conditions and those for which there is no available therapy, their innovative
mechanisms and the belief that their market access may imply a huge budgetary impact on public health systems make necessary
tocompile what challenges andopportunities must face economic assessment of biotechnology medicines. Standarizationof neces-
sary real-life data and appropriate measures for assessing value and linking it with price seems an essential issue.
Xavier Badia Llach y Carlos Polanco Snchez, Health Economics and Outcomes Research, IMS Health

llar microorganismos para usos especficos.
La biotecnologa primitiva comprende tcni-
cas tradicionales de produccinanimal y vege-
tal, o el uso de levaduras en la fabricacin de
pan, cerveza, vino o queso. La biotecnologa
moderna incluye el uso industrial del ADN
recombinante, fusin celular, nuevas tcnicas
de bioprocesamiento y biorreparacin
1
.
La medicina y la atencin sanitaria constitu-
yen el campo con mayor potencial de aplica-
cin de la biotecnologa moderna, circunstan-
cia confirmada por las cifras de publicaciones
biotecnolgicas y patentes de aplicaciones en
dicho sector
6
. Las principales aplicaciones de
la biotecnologa moderna en la medicina pue-
den agruparse en:
Vacunas obtenidas mediante bioingeniera,
a partir de la introduccin del material
recombinante de un patgeno (virus o bac-
teria) para inducir al incremento de la res-
puesta del sistema inmune.
Terapia celular: empleo de clulas regenera-
das para reemplazo de clulas y tejidos
muertos o daados.
Terapia gentica: tratamiento por sustitu-
cin, manipulacin o soporte al mal funcio-
namiento gentico mediante uso de virus
debilitados.
Productos transgnicos: generados por
organismos transgnicos.
Biofrmacos: sustancias biolgicas, o deri-
vados de stas, que son iguales o muy simi-
lares a sus homlogos naturales, pero que
han sido obtenidas mediante procedimien-
tos biotecnolgicos (produccin en bacte-
rias, levaduras, clulas vegetales o animales,
o plantas o animales transgnicos), en lugar
de haber sido aisladas de materiales biolgi-
cos o creadas mediante sntesis orgnica
7
.
La figura 2 muestra la importancia de su
facturacin al compararla con las vacunas
recombinantes y los mtodos diagnsticos
biotecnolgicos. Los biofrmacos se pue-
denclasificar en
8
: hormonas y enzimas (hor-
monas de fertilidad, enzimas, hormonas de
crecimiento, insulinas humanas, activador
tisular del plasmingeno, hormona estimu-
ladora de tiroides, DNase y factores de la
coagulacin sangunea), citoquinas (facto-
res estimulantes de colonias, interleuquinas
e interferones), vacunas y antgenos, anti-
cuerpos monoclonales, oligonucletidos
antisentido y terapia celular.
Caractersticas de los
medicamentos biotecnolgicos
Hasta los aos ochenta, las molculas bioac-
tivas se descubran accidentalmente, por
escrutinio al azar (random screening) o por
modificacin de molculas conocidas, princi-
palmente productos naturales. Conel desarro-
llo de la biologa molecular y celular en los
aos noventa y la introduccinde la informti-
ca, el proceso incorpor una parte ms deduc-
tiva, que finalmente ha conducido al proceso
actual, ms integrado, que se resume en la
figura 3.
Los biofrmacos poseen ciertas caractersti-
cas que aadenunnuevo nivel de complejidad
cuando se comparan con los frmacos con-
vencionales (molculas pequeas)
8
:
Procesos de alta complejidad en su produc-
cin.
Figura 1. TIPOS DE ANLISIS FARMACOECONMICOS EN LAS FASES III Y IV DE
INVESTIGACIN CLNICA DE UN NUEVO MEDICAMENTO
Fuente: Gonzlez y Ochoa (2004)
3
a partir de Soto (2003)
5
Fase III
Incluir estudios sobre la calidad de vida y la satisfaccin con el tratamiento cuan-
do sea preciso.
Incorporar en los ensayos clnicos el tipo de anlisis farmacoeconmico ms pro-
picio.
Elaborar la documentacin farmacoeconmica para la negociacin del precio y
financiacin en las autoridades sanitarias.
Publicar y presentar los resultados obtenidos en congresos y revistas mdicas.
Fase IV
Elaborar evaluaciones farmacoeconmicas con diseos pragmticos y naturals-
ticos.
Disear estudios para evaluar la afeccin en la calidad de vida del nuevo medica-
mento en condiciones de uso habituales.
Obtener informacin sobre el grado de satisfaccin con el tratamiento de los
pacientes al emplear el nuevo medicamento frente a los comparadores.
Aportar los datos farmacoeconmicos en la negociacin sobre la inclusin del
compuesto en los formularios, guas de prctica clnica y protocolos.
Desarrollar modelos adicionales con datos de efectividad y con los competidores
usuales en la prctica mdica habitual.
Realizar anlisis suplementarlos para conocer la eficiencia en las nuevas indica-
ciones del producto.
Servir de soporte para superar las revisiones temporales de financiacin pblica.
Figura 2. FACTURACIN DE LOS BIOFRMACOS, VACUNAS RECOMBINANTES Y
PRUEBAS BIOTECNOLGICAS DE DIAGNSTICO EN LA UNIN EUROPEA
EN EL AO 2005 (MILES DE MILLONES DE EUROS)
Fuente: Zika et al (2007)
6
Biofrmacos
11,3
Diagnsticos
1,7
Vacunas
recombinantes
0,3
Complejidad a la hora de patentar el pro-
ducto (ver figura 4).
Mayor rango de actividad y potencialidad
para generar respuestas inmunolgicas.
Complejidad para que los agentes biotecno-
lgicos alcancen su objetivo de diana mole-
cular.
El rpido crecimiento de los compuestos
biotecnolgicos se refleja en que mientras los
biofrmacos slo suponan un 4%de las auto-
rizaciones entre 1982 y 1992, esta cifra
aument hasta el 16% para los aos 1993-
2003
9
. Asimismo, los ensayos clnicos que se
desarrollan en la actualidad permiten predecir
la cantidad e importancia de los medicamen-
tos biotecnolgicos en los prximos aos. La
oncologa se confirma como el principal
campo teraputico al que van dirigidos los
futuros biofrmacos
6
: el 18%de los frmacos
oncolgicos aprobados en el periodo 1990-
2005 tienen origen biotecnolgico, mientras
que esta cifra es el 15% para el resto de reas
teraputicas. La cuota de biofrmacos pas
del 8% en el periodo 1990-1993 al 29% en
2002-2005 en oncologa, evolucin que con-
trasta con las cifras para el resto de reas (9%
y 25%, respectivamente)
10
.
La aparicin en los ltimos aos de frma-
cos de origen biotecnolgico es un hecho
especialmente relevante en el campo de la
teraputica, ya que, a pesar de que algunos de
los productos biolgicos tienen otras alterna-
tivas teraputicas, la mayora de ellos abren
nuevas expectativas de tratamiento en enfer-
medades sobre las cuales los recursos tera-
puticos eran muy limitados. Sin embargo,
los costes asociados a la investigacin, desa-
rrollo y fabricacin de los frmacos de origen
biotecnolgico suelen ser sensiblemente ms
elevados que los de los productos tradiciona-
les. Asimismo, estos preparados superan, con
mucho, el 10% del gasto farmacutico de los
hospitales, aun cuando el nmero de produc-
tos cuyo empleo est aprobado es reducido.
Por estas razones, los frmacos biotecnolgi-
cos son muy sensibles al anlisis farmacoeco-
nmico
11
.
Aspectos relevantes de la
evaluacin econmica de
medicamentos biotecnolgicos
La evaluacinde medicamentos biotecnol-
gicos se realiza a diferentes niveles: adems de
la valoracin para el registro y financiacin a
un nivel macro, los productos tambin son
estudiados en los niveles meso y micro por
asociaciones profesionales, comisiones y pro-
fesionales. El futuro de un biofrmaco, su
difusiny suadopcin, viene determinado por
dichas evaluaciones y decisiones. Esta evalua-
cin no es un proceso racional basado nica-
mente en hechos, ya que los valores de cada
agente (industria, aseguradoras, autoridades
sanitarias y asociaciones de pacientes) influ-
Figura 3. PROCESO ACTUAL DE DESCUBRIMIENTO DE FRMACOS
Fuente: Fundacin Cotec para la InnovacinTecnolgica (2006)
7
La genmica y protemica permiten obtener una diana farmacolgica sobre la que actuar el frmaco candidato.
Una vez validada, la diana se utiliza en un escrutinio de alto rendimiento (HTS, high-throug-put screening), en el
que se pueden ensayar tanto productos naturales como compuestos sintticos, estos ltimos obtenidos por qu-
mica combinatoria (QC) o mediante un escrutinio terico basado exclusivamente en herramientas informticas
(screening in silico). El HTS proporciona compuestos activos in vitro (modelos o hits), que conducen a la obten-
cin de compuestos activos in vivo (precandidatos o leads); la modificacin de los precandidatos conduce, final-
mente, al frmaco candidato que ser ensayado en la clnica.
Genmica
funcional
Protemica
funcional
Diana
Diana
validada
QC
QC
QC
LEAD
FRMACO
CANDICATO
Productos
naturales
HTS
Automatizacin
Validacin
Potencia
Selectividad
ADME
Toxicidad
Patentabilidad
Compuestos sintticos
Screening in silico
(potencia y farmacologa)
de 75-125.000 compuestos
HIT
Figura 4. DOS VISIONES DE LAS ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN FRMACO
Fuente: PhRMA (2006)
12
y Fundacin Cotec para la InnovacinTecnolgica (2006)
7
EL PROCESODE DESCUBRIMIENTO, DESARROLLOY
APROBACINDE LOS MEDICAMENTOS
Son necesarios de 10 a 15 aos de media para que un medicamento experimental pase del laboratorio a los
pacientes en los Estados Unidos. Slo 5 de cada 5.000 compuestos que son sometidos a las pruebas preclnicas
llegan a probarse en humanos. Uno de estos 5 compuestos usado en humanos se aprueba.
Aos
Poblacin
estudiada
Propsito
Porcentaje
de xito
Descubrimiento/Pruebas
Preclnicas
6,5
En el laboratorio y
estudios en animales
Determinar la seguridad,
actividad biolgica y
frmulas
Se evalan 5.000
compuestos
Fase I
1,5
20 a 100
voluntarios
sanos
Determinar
la seguridad
y las dosis
Fase II
2
100 a 500
pacientes
voluntarios
Evaluar la
efectividad,
estudiar los
efectos
colaterales
Fase III
3,5
1.000 a 5.000
pacientes
voluntarios
Confirmar la
efectividad,
controlar las
reacciones
adversas del
uso a largo
plazo
FDA
1,5
Proceso de
revisin/
aprovacin
1 es
aprobado
Fase IV
Evaluaciones
adicionales
post-
mercadeo
requeridos
por el FDA
5 son sometidos a pruebas
S
e
p
r
e
s
e
n
t
a
s
o
l
i
c
i
t
u
d
a
l
a
F
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n
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s
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l
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c
i
t
u
d
a
l
a
F
D
A
10.000
250
compuestos
5
compuestos
1
DESCUBRIMIENTO
ENTIDAD MOLECULAR
FASE
PRECLNICA ENSAYOS CLNICOS
REVISIN
AGENCIAS
REGULADORAS
6,5 aos 7 aos 1,5 aos
Fase I
20 - 100 voluntarios
Fase II
1.000 - 5.000 voluntarios
Fase III
100 - 500 voluntarios
yen en cmo cada uno selecciona e interpreta
la informacin disponible
13
.
El principal reto para las compaas biotec-
nolgicas radica en generar datos apropiados
que permitan a los proveedores asistenciales
comprender el valor intrnseco de esos pro-
ductos. La escasez de datos y la dificultad para
el tratamiento de la incertidumbre explican en
gran medida el reducido nmero de estudios
de coste-efectividad aplicados en el sector de
los productos biotecnolgicos
8
. Una revisin
11
a travs de Medline encontr estudios farma-
coeconmicos publicados para 8 de los 26 fr-
macos biotecnolgicos (31%) buscados. En 2
situaciones clnicas el frmaco reduca costes,
en 33 era altamente coste-efectivo, en 11
coste-efectivo, en 4 casos dudosamente coste-
efectivo y en 14 no coste-efectivo. La revisin
conclua afirmando que, a pesar de la alta
heterogeneidad metodolgica, en la mayora
de las situaciones clnicas evaluadas (73%),
una buena relacin coste-efectividad fue iden-
tificada.
Buena parte de los problemas relacionados
con la evaluacin econmica de productos
biotecnolgicos son similares a los que suscita
la evaluacin de medicamentos convenciona-
les. Sin embargo, en algunos casos, dadas las
caractersticas de los productos biotecnolgi-
cos, algunos problemas se pueden experimen-
tar con mayor intensidad. Las caractersticas
relevantes son las siguientes:
Innovacin: como productos innovado-
res, los productos biotecnolgicos pueden
verse perjudicados por el hecho de que tanto
su mecanismo de accin como la diana mole-
cular de la enfermedad en cuestin sean pocos
conocidos. Adems, puede suceder que an
no se hayan desarrollado los instrumentos
apropiados para medir el xito clnico. Por
consiguiente, la curva de aprendizaje de los
productos biotecnolgicos puede ser ms acu-
sada y sesgar las evaluaciones iniciales clnicas
o econmicas
1,14
. Sin embargo, el verdadero
valor de los productos biotecnolgicos es que
en la mayora de los casos estn siendo desa-
rrollados para responder a necesidades clni-
cas no cubiertas.
Competitividad: la competitividad plan-
tea su propio reto a la comercializacin de los
nuevos productos biotecnolgicos. La compe-
titividad de los nuevos productos con una
determinada indicacin teraputica, es una de
las caractersticas importantes del mercado
farmacutico. A menudo, varias compaas
biotecnolgicas y farmacuticas investigan en
el mismo campo, con lo que productos simila-
res acceden al mercado en un corto espacio de
tiempo. Por ejemplo, nueve empresas compi-
tieron para producir pruebas de diagnstico
de tuberculosis de primera generacin
1
.
Evaluaciones econmicas: los ejercicios
de evaluacin econmica en las fases iniciales
del desarrollo de un nuevo producto se
encuentran con la dificultad de que hasta la
fase IV no se disponen de datos reales acerca
de los resultados en salud asociados a dichos
productos. Cuanto antes se realiza la evalua-
cin en relacin con las fases de desarrollo del
producto, mayor es el nmero de supuestos
necesarios, pero tambin el valor de las deci-
siones a tomar ya que an existen distintas
opciones para el posterior desarrollo del bio-
frmaco
2
. Existe el riesgo de que se restrinjan
desarrollos prometedores porque en estas
fases iniciales los modelos basados en supues-
tos estimaron que seran proporcionalmente
caros
1,14
. Por otra parte, disponer de datos rea-
les acerca del consumode recursos y la calidad
de vida de los pacientes implica financiar estu-
dios cuyo coste es proporcional al tamao
muestral y periodo de seguimiento elegidos.
Un ltimo aspecto acerca del momento en que
se realiza la evaluacineconmica es que cual-
quier retraso en la autorizacin o financiacin
del producto implica la prdida de ventas
potenciales para la empresa biotecnolgica
14
.
Falta de referencia: existe incertidumbre
acerca del precio que se fijar para aquellos
productos biotecnolgicos que satisfacen
necesidades teraputicas no cubiertas y para
los que, por tanto, no hay otros tratamientos
que sirvan de comparacin. Muchos de estos
productos se han presentado como una bala
mgica merecedora de un alto precio. Un
argumento a favor de esta posicin es que las
dificultades intrnsecas de I+D y fabricacin
pueden ocasionar costes elevados. Debido al
alto precio percibido, autoridades o gestores
pueden optar por una evaluacin detallada de
cada producto biotecnolgico. En tales casos,
es importante la adecuada aplicacin de la
evaluacin econmica porque un precio alto
no implica necesariamente un dispendio. La
pregunta principal que deben responder
dichos ejercicios de evaluacin es si los benefi-
cios, en mejora de la salud y/o reduccin de
otros costes, como hospitalizacin, justifican
el precio de la nueva tecnologa
1,14
.
Efectividad versus eficacia: se han descri-
to
15
los determinantes de la exposicin a un
frmacoque condicionanla seguridady efecti-
vidad de su uso (caractersticas demogrficas
y socioeconmicas, gravedad del problema de
salud, comorbilidades, pautas de administra-
cin del frmaco y adherencia al tratamiento).
En un ensayo clnico la variabilidad de dichos
factores se mantiene en valores mnimos para
alcanzar significacin estadstica. Por ello,
permanece la incertidumbre acerca de la efec-
tividad en la prctica clnica y la eficacia en
ciertos subgrupos o circunstancias
13
. Cada
compaa farmacutica intenta desarrollar
productos con caractersticas diferenciadas de
aquellos productos de sus competidores. Al
mismo tiempo, y especialmente en el caso de
compaas biotecnolgicas de nueva creacin,
se requiere que la comercializacin de los nue-
vos frmacos sea lo ms rpida y exitosa posi-
ble con la finalidad de mantener bajo control
los costes fijos de I+D. Simultneamente, y en
especial para aquellas compaas biotecnol-
gicas de menor tamao o que no cuentan con
una alianza estratgica con una empresa far-
macutica, en las sucesivas fases de desarrollo
de un frmaco es necesario exhibir evidencia
de xito para obtener financiacin adicional
hasta la entrada en el mercado del producto y
su eventual rentabilidad. Uno de los proble-
mas que se afrontan es el reducido nmero de
pacientes incluidos en los ensayos clnicos
para la evaluacin de la eficacia del producto.
Esta limitacin en el tamao de las muestras
de pacientes restringe la posibilidad de eva-
luar parmetros de efectividad ms amplios.
En el mbito de la oncologa, la supervivencia
se est empleando como el indicador principal
para evaluar la eficacia. Estas medidas resul-
tan tiles para identificar el valor de los frma-
cos biolgicos en el mbito de la oncologa, y
llegarn a tener mayor relevancia que aquellos
datos basados en reducciones en el progreso
de la evolucin del tumor. En ltima instancia,
estos indicadores marcarn la diferencia que
justifica no slo el coste de desarrollo de una
frmaco, sino tambin el precio que financia-
dores pblicos y privados estn dispuestos a
pagar
8
.
Variables intermedias: las medidas estn-
dar para la valoracin de resultados de salud
son los datos de supervivencia en combina-
cin con la informacin sobre ganancias en
calidad de vida, idealmente obtenida a partir
de ensayos clnicos aleatorios controlados y
comparados. Dichas variables se emplean
para la estimacin de ratios de coste-efectivi-
dad expresados como coste por ao de vida
ganado o coste por ao de vida ganado y ajus-
tado por calidad. Los problemas surgen a la
hora de demostrar el valor econmico cuando
debido a la naturaleza de la enfermedad, tales
estudios no son factibles, al menos en el corto
plazo
8
. Las variables intermedias no siempre
son buenos predictores del resultado en salud
de inters. Sinembargo, suuso resulta inevita-
ble en aquellas ocasiones en que el resultado
en salud debera medirse en un horizonte tem-
poral tan amplio que sera perjudicial para los
pacientes retrasar durante tanto tiempo el
acceso del producto al mercado
13
.
Seguridad: adems de la relacin de efec-
tos adversos a evaluar para cada nuevo medi-
camento, en el caso de los biofrmacos hay
que considerar su perfil de seguridad. En este
sentido, hay que resaltar el cambio de paradig-
ma hacia la medicina personalizada. Al tratar-
se de frmacos ms dirigidos y especficos que
los convencionales, pueden tener asociadas
menores tasas de incidencia de efectos adver-
sos. Sin embargo, tambin existe un riesgo
potencial de induccin de una reaccin inmu-
nognica.
El registro de nuevos frmacos: muchos
ensayos clnicos para el registro de nuevos fr-
macos tienden a usar resultados intermedios o
a cortoplazo, enlugar de resultados ms signi-
ficativos como supervivencia o mejora de la
calidad de vida. Esto significa que la estima-
cin de beneficios en la evaluacin econmi-
ca, ej. aos de vida ganados o aos de vida
ajustados por calidad, suele requerir supues-
tos y extrapolaciones. Adems, las dificultades
para realizar ensayos clnicos relevantes son
comunes a todas las tecnologas sanitarias,
pero dada la naturaleza innovadora de
muchos productos biotecnolgicos, la presin
para un procedimiento acelerado de registro
afectara a la realizacin de ensayos previos al
lanzamiento del producto
1
.
La ampliacin de la indicacin original:
una vez que el producto o tecnologa cuenta
con una indicacin original, su uso puede
extenderse ms all de la indicacin original
1
.
Este fenmeno de indication dynamics ilustra
que la innovacin farmacutica no tiene por
qu ser un proceso lineal que parta del conoci-
miento de unproblema de salud
13
. Dicha din-
mica implicar que se tenga que evaluar el
producto para cada indicacin y/o subgrupo
de pacientes.
Entrada al mercado: mientras las compa-
as farmacuticas intentan ampliar la aplica-
bilidad de sus productos, las autoridades sani-
tarias y otros agentes se encuentran sujetos a
una poltica de contencin de costes que debe
restringir el uso de las nuevas tecnologas a las
indicaciones aprobadas y los grupos de
pacientes para los que existe evidencia de
beneficio. Este objetivo puede lograrse
mediante la elaboracin de guas de utiliza-
cin o limitando la prescripcin a determina-
dos profesionales de unidades altamente espe-
cializadas
13
.
Aspectos ticos, legales y sociales: por
dedicarse a enfermedades para las que noexis-
ten respuestas teraputicas y optar en ocasio-
nes por procesos de aprobacin acelerados, el
conjunto de ensayos clnicos ejecutados por
las empresas biotecnolgicas puede resultar
limitado en el momento de la aprobacin. Por
otra parte, antes de las fusiones con compa-
as farmacuticas, las empresas biotecnolgi-
cas solan ser pequeas start-up bajo la pre-
sin de los inversores para generar ingresos.
Esta situacin se traduce en cierta dificultad
para llevar a cabo ms de un ensayo clnico.
Asimismo, en ocasiones se generan expectati-
vas al comunicar a la prensa resultados de pro-
ductos en fases iniciales de desarrollo, lo que
aumenta la presin para alcanzar resultados
13
.
El desarrollo de disposiciones reglamenta-
rias durante la comercializacin: un claro
ejemplo es el de los reactivos para el diagnsti-
co de la tuberculosis, para los que la Food and
Drug Administration (FDA) dispuso que slo
se usaran para confirmar los casos positivos
sin esperar a que reunieran los requisitos de
aumento de sensibilidad. Esta decisin pudo
reducir el mercado potencial para los diagns-
ticos de segunda generacin en uno o dos
rdenes de magnitud. Antes de la resolucin
de la FDA, las compaas que desarrollaban
los nuevos productos habran contado con el
mercado potencial de los pases miembros de
la OCDE para extender los anlisis a la mayo-
ra de los pacientes examinados mediante cul-
tivos y frotis de primera generacin. Por consi-
guiente, la decisinque excluya los pacientes
con frotis negativo, elimin aproximadamente
del 95 al 97% del mercado potencial (de 1,5-
2,5 millones a tan slo 75.000). Con un mer-
cado tan notablemente reducido, es improba-
ble que ms de una o dos de las nueve empre-
sas que desarrollaban estas pruebas pudieran
seguir compitiendo
1
.
Una clasificacin alternativa de los retos de
la evaluacin econmica de medicamentos
biotecnolgicos podra basarse en las siguien-
tes categoras
16
:
a)problemas derivados de la evaluacin eco-
nmica: los ensayos clnicos de fase III son
insatisfactorios ya que:
a. Se realizan bajo condiciones artificia-
les.
b. Comparan la nueva terapia con pla-
cebo en lugar del tratamiento actual.
c. El insuficiente tamao muestral impi-
de analizar la variabilidad de los par-
metros econmicos
2
.
d. Corto periodo de seguimiento.
b)Dificultades aadidas y propias de las bio-
tecnologas: para cumplir los plazos necesa-
rios para la autorizacin y financiacin, las
evaluaciones econmicas parten de supues-
tos acerca de los costes y beneficios de cada
alternativa. Sin embargo, el desconocimien-
to de la interaccin entre el problema de
salud y el tratamiento implica un mayor
grado de incertidumbre.
c)Aspectos relacionados con la introduccin y
difusin de nuevas biotecnologas: cuando
las decisiones acerca de la financiacin de
tecnologas sanitarias se toman mientras
stas comienzan a ser comercializadas, la
informacin acerca de la relacin coste-
efectividad de las mismas es limitada.
Retos y oportunidades
En su reunin de marzo de 2007, el Euro-
pean Healthcare Innovation Leadership Net-
work (compuesto por ministros de Sanidad,
Industria y Finanzas, representantes de la
industria farmacetica y otros agentes) acord
que las interpretaciones actuales de las medi-
cinas innovadoras son inadecuadas para cuan-
tificar suvalor, as comoque es necesarioiden-
tificar criterios de valor ms adecuados. En
este sentido y aunque en una situacin ideal el
valor de los frmacos debera ser descrito en
trminos de resultados en salud, hay que pres-
tar especial atencin tanto a la forma en que se
evala y mide el valor como a su alineacin
con el precio.
Para las autoridades sanitarias y para com-
paas de seguros sanitarios privados, el anli-
sis coste-efectividadest adquiriendocada vez
mayor relevancia. Los pacientes con una valo-
racin superior de los productos biotecnolgi-
cos son aquellos en los que las terapias con-
vencionales han fracasado y aquellos para los
que no existen opciones teraputicas. Desde
una perspectiva farmacoeconmica, la rela-
cin coste-efectividad de estos productos
depende en gran medida de la muestra de
poblacin escogida para el anlisis. Esta elec-
cin tiene un mayor impacto relativo en el
caso de los productos biotecnolgicos que en
el caso de los frmacos convencionales. Mien-
tras que los primeros frmacos de sntesis bio-
Artculos de anlisis
lgica desarrollados en las dcadas de los
ochenta y noventa estaban indicados para
poblaciones de tamao limitado, en la actuali-
dad se dirigen a poblaciones de pacientes ms
amplias e incluso a patologas crnicas. Tanto
datos sobre utilizacin apropiada como infor-
macin relativa a la eficacia en determinadas
subpoblaciones son necesarios para un mejor
abordaje del anlisis coste-efectividad de estos
productos.
Los tratamientos de origen biotecnolgico
pueden ser percibidos como caros y por ello
estn recibiendo creciente atencin por parte
de las autoridades sanitarias encargadas de la
gestin de los presupuestos farmacuticos.
Esta percepcin es a menudo debida a un
excesivo nfasis en el coste por dosis y
paciente, en lugar de considerar la relacin
coste-efectividad. El mayor reto para las
agencias responsables de conducir estudios
sobre evaluacin econmica consiste en defi-
nir explcitamente la metodologa a ser apli-
cada en la estimacin del valor de los frma-
cos biolgicos (ej. inclusin de costes indi-
rectos; definicin del horizonte temporal;
fuentes de datos; seleccin de variables
secundarias; eleccin de subpoblaciones;
definir el rol de la modelizacin; etc.). Por su
parte, la industria biotecnolgica debe
incluir la evaluacin econmica como instru-
mento relevante en sus procesos de decisin
internos en relacin a su portafolio de pro-
ductos, desarrollo de productos, estimacin
de precios, y estrategia de marketing y ven-
tas.
La escasez de estudios de coste-efectividad
y evaluaciones farmacoeconmicas prospec-
tivas, as como la generacin de datos apro-
piados para poder demostrar su valor verda-
dero y contextualizar su impacto presupues-
tario, siguen siendo grandes asignaturas pen-
dientes en este campo. Los principales desa-
fos para los fabricantes de productos biotec-
nolgicos son el diseo del programa clnico,
el coste asociado al desarrollo y fabricacin, y
la generacin de datos farmacoeconmicos
robustos y adecuados a los objetivos de los
agentes implicados en cada fase de los proce-
sos de evaluacin de nuevas tecnologas y
precio-reembolso.
En cualquier caso, las discrepancias en la
metodologa y estandarizacin de procedi-
mientos de evaluacin econmica deben ser
resueltas entre los diferentes agentes evalua-
dores y decisores, tanto a nivel nacional como
internacional. Pero parece ser cada vez ms
necesario y realista que la tendencia hacia una
medicina basada en la evidencia tenga que
sostenerse en la evaluacin y toma de decisio-
nes en virtud de un conocimiento incomple-
to. En este sentido, las compaas farmacuti-
cas necesitan disponer de guas y directrices
claras para presentar el valor de sus productos
frente a los agentes decisores. Asimismo, los
procedimientos de decisin provisional sobre
reembolso son cruciales para permitir a los
pacientes unrpidoaccesoa frmacos biolgi-
cos innovadores, asegurando una relacin
adecuada de coste-efectividad. Una vez se
obtengan, en el medio y largo plazo, datos
empricos se podr llevar a cabo una posterior
evaluacin de la relacin coste-efectividad de
ese producto innovador. En este sentido, hasta
que no sea factible la recoleccin y evaluacin
de datos clnicos, los modelos econmicos
predictivos sern necesarios para determinar
el valor de ciertas medidas intermedias de
resultados de salud.
Por ello, debera revisarse el mecanismo
empleado para la introduccin y difusin de
las nuevas tecnologas sanitarias, de modoque
las decisiones pudieran ser revisadas segn se
dispusiera de nueva informacin acerca del
coste y la efectividad
16
. Sin este cambio, puede
seguir sucediendo que se financien tecnolo-
gas ineficientes y otras ms eficientes queden
fuera del sistema sanitario.
Referencias
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16 Mason J. Challenges to the economic evaluation of newbiotechnological inter-
ventions in healthcare. Pharmacoeconomics 1999;16(2):119-125
L
as enfermedades cardiovasculares son
la principal causa del aumento de mor-
talidad observada en los pacientes con
insuficiencia renal. Existen evidencias consis-
tentes documentando que la anemia crnica
de los pacientes con enfermedad renal desem-
pea un papel determinante en la patogenia
de la comorbilidad cardiovascular. En efecto,
la sobrecarga de volumen cardiaco, junto con
la sobrehidratacin, el flujo de la fstula y la
sobrecarga de presin secundaria a la hiper-
tensin arterial, inducen el desarrollo de
hipertrofia cardiaca. Adems, en presencia de
cardiopata isqumica, la anemia puede
empeorar an ms el aporte miocrdico de
oxgeno.
La investigacin en biotecnologa ha permi-
tido disponer de eritropoyetina humana
recombinante (EPO), y de otros agentes esti-
muladores de la eritropoyesis (AEE) con dife-
rencias en biodisponibilidad, va de adminis-
tracin y pauta posolgica, como la darbepoe-
tin alfa. Por otro lado nuevos frmacos eritro-
poyticos, que se encuentran en desarrollo,
incrementarn las indicaciones no nefrolgi-
cas y permitirn individualizar el tratamiento
a un mayor nmero de pacientes.
Ob t e n c i n d e l o s f r m a c o s
b i o t e c n o l g i c o s
En la actualidad los frmacos se obtienen
por cuatro mtodos diferentes:
1. Sntesis qumica.
2. Biosntesis.
3. A partir de productos naturales.
4. Mediante biotecnologa.
Sin embargo, con frecuencia se recurre a
procesos mixtos como con algunas protenas
obtenidas por tecnologa recombinante (EPO,
interferones, G-CSF, etc.) que se modifican
mediante sntesis qumica para mejorar su
biodisponibilidad o retrasar su aclaramiento
plasmtico
1
. Estos frmacos constituyen real-
mente una clase teraputica emergente en la
clnica que posee unas caractersticas diferen-
ciales, tanto por su origen como por su estruc-
tura qumica, as como por sus propiedades
farmadinmicas y farmacocinticas. Se estima
que los frmacos biotecnolgicos llegarn a
representar en el futuro el 20-25% de todos
los recursos farmacolgicos. Entre los frma-
cos biotecnolgicos se incluyen las protenas
recombinantes, anticuerpos monoclonales,
5. Implicaciones de la biotecnologa en el
tratamiento de la anemia renal: una
anticipacin al futuro
Losfrm acosobtenidosm ediante biotecnologa representan un avance transcendentalen eltratam iento de ciertasenferm e-
dades.Estosfrm acosofrecen avancesm uysignificativosen la terapia de procesoscom o la anem ia asociada a la insuficiencia renal
crnica.En elcam po de la nefrologa,la eritropoyetina (EPO )ylasnuevasepoietinashan perm itido aum entarla supervivencia,redu-
cirla m orbilidad ym ejorarla calidad de vida de lospacientes,m ediante elcontrolde losnivelesde hem oglobina.Ciertam ente,han
abierto una nueva etapa en la M edicina asistencialy en la actualidad constituyen una de principaleslneasde investigacin tera-
putica.Su futuro esm uyprom etedor,ya que se espera la pronta com ercializacin de nuevosfrm acosbiotecnolgicoscon indi-
cacionesteraputicasypreventivascada vezm sespecficas.En estosm om entosse estn estudiando m sde 450 m olculasbio-
tecnolgicascon indicacionespara m sde 100 enferm edades.Hoy da,uno de cada cinco frm acosen fasesde I+D son ya de
origen biotecnolgico.
Biotechnologicdrugs constitute a criticalinnovation in the treatm entofdifferentdiseases.These drugsoffera realnew approach
to treatconditionssuch aschronic renalfailure-associated anaem ia.In the field ofnephrology,erythropoietin and epoetinshave
show n notonlya im provem entin patientsurvivalbuta reduce m orbidityasw ellasa betterqualityoflife.Itisreallya new clinical
m edicine w ith one ofthe m ain topicsoftherapeuticresearch.The future isprom ising asw e are w aiting forthe m arketing ofnew
biotechnologicdrugsw ith m ore specialized therapeuticand prophylacticindications.Currently,research isconducted to studynear
450 biom oleculesw ith indicationsform ore than 100 illnesses.Today,one offive drugsin R&D isa biopharm aceutical.
Pedro Aljama, Hospital Universitario Reina Sofa,Crdoba
vacunas, vectores para el transporte de mate-
rial gentico, fragmentos de anticuerpos, oli-
gonucletidos antisentido, etc.
2
. Se estima que
los frmacos biotecnolgicos representan un
10-15% del mercado farmacutico actual,
con perspectivas claramente en alza, ya que
uno de cada cinco nuevos frmacos es de ori-
gen biotecnolgico
3
(figura1).
Sin embargo, la investigacin en biotecno-
loga se encuentra con grandes dificultades
para el descubrimiento de nuevos frmacos,
ya que adems de los largos plazos de tiempo
(10-12 aos) y grandes inversiones econmi-
cas (800 millones deeuros), cabeaadir lacom-
plejidad de la produccin de estos frmacos.
Con el aumento del nmero y variedad de
frmacos biotecnolgicos, tambin aumenta-
r el nmero de indicaciones y pacientes trata-
dos. Un reciente informe estadounidense
4
rela-
ciona 418 frmacos biotecnolgicos en desa-
rrollo para el tratamiento de ms de un cente-
nar de enfermedades: 210 para el tratamiento
del cncer, 50 para enfermedades infecciosas,
44 para enfermedades autoinmunes y 22 para
HIV/sida. A esta lista hay que aadir los 125
frmacos biotecnolgicos ya comercializados
para todos estos pacientes.
Ca r a c t e r st i c a s d i f e r e n c i a l e s d e
l o s f r m a c o s b i o t e c n o l g i c o s
Los frmacos biotecnolgicos representan
un autntico grupo farmacolgico que posee
caractersticas diferenciales exclusivas. As,
las protenas recombinantes son molculas
voluminosas de alto peso molecular varios
kDa y los anticuerpos monoclonales supe-
ran con creces los 100 kDa, mientras que los
frmacos de sntesis qumica suelen tener un
peso molecular inferior a los 1.000 Da.
En realidad, muchas de las protenas recom-
binantes son glucoprotenas, en las que los
diferentes glcidos se asocian por glucosila-
cin (N-glucosilacin, O-glucosilacin, o
ambas) lo que condiciona sus caractersticas
farmacocinticas, como la semivida de elimi-
nacin, y sus propiedades biolgicas, como la
actividad biolgica in vivo
5
.
En relacin a su farmacocintica los frma-
cos biotecnolgicos muestran una biodisponi-
bilidad oral muy baja, dificultad para su distri-
bucin tisular y un rpido aclaramiento; las
protenas recombinantes, como la EPO, pue-
den generar anticuerpos neutralizantes.
Bi o si m i l a r e s
La definicin oficial en Europa de los fr-
macos biosimilares es la siguiente: Frmacos
de origen biotecnolgico, actualmente prote-
nas recombinantes, producidas de acuerdo a
exigencias especficas establecidas por la
Agencia Europea del Medicamento referidas a
calidad, eficacia y seguridad y que han demos-
trado ser comparables al medicamento inno-
vador de referencia, una vez que la patente ha
expirado . En el ao 2006, la EMEA ha auto-
rizado los primeros biosimilares, dos hormo-
nas de crecimiento recombinantes que, previ-
siblemente se comercializarn en Espaa en
los prximos meses. En los prximos aos, es
muy posible que asistamos a la autorizacin
por la EMEA de nuevos biosimilares, como
biosimilares de EPO y filgrastim, entre otros.
Paralaautorizacin de un genrico, es decir,
de un frmaco cuya patente ha expirado, el
fabricante slo debe demostrar que se trata
del mismo principio activo, que se presenta en
la misma dosis y forma de dosificacin y que
es bioequivalente con el producto de referen-
cia. En el caso de los biosimilares son precisos
ensayos clnicos destinados a establecer la efi-
cacia y la seguridad en una indicacin estable-
cida. Adems de una abundante investigacin
preclnica, es esencial disponer de una adecua-
da documentacin farmacodinmica y farma-
cocintica y se exige la realizacin de al menos
un estudio de equivalencia teraputica.
Dada la complejidad de su estructura es
posible que los frmacos producidos median-
te biotecnologa pueden desarrollar mayor
inmunogenicidad que los producidos por sn-
tesis qumica. En la actualidad no es posible
predecir la inmunogenicidad, ni su incidencia,
ni las caractersticas de la respuesta, ni las con-
secuencias clnicas
6
. Adems tambin puede
ser difcil detectar la inmunogenicidad en la
fase de preautorizacin , si la frecuencia en la
que se da es muy baja, como suele ocurrir, y su
prevencin es una de las principales preocu-
paciones en el desarrollo de biosimilares debi-
do a los problemas relacionados con su seguri-
dad de uso. Por este motivo, se hadeterminado
que las compaas farmacuticas que quieran
comercializar un biosimilar deben implantar
un sistema de farmacovigilancia y gestin de
riesgos despus de su comercializacin, que
proporcionen datos de inmunogenicidad com-
parativos de 6 a 12 meses de duracin y que se
comprometan a facilitar informacin adicional
tras la autorizacin del medicamento.
Con los biosimilares de los AEE se deben
realizar al menos dos ensayos clnicos en
N
u
e
v
o
s
f
r
m
a
c
o
s
e
n
E
E
U
U
(
%
)
Figura 1. DISTRIBUCINDENUEVOS FRMACOS DESNTESIS QUMICAY
BIOTECNOLGICOS ENEEUUENTRE1993Y 2004
Tabla 1. CARACTERSTICAS DIFEREN-
CIALES DELAINVESTIGACINEN
BIOSIMILARES Y ENEPOIETINAS
-Abundante investigacin preclnica
-D ocum entacin farm acodinm ica
y farm acocintica
-Alm enos 1 estudio de bioequivalencia
-AEE.Estudios de eficacia y seguridad
-Alm enos 2 ensayos clnicos en pacientes
con anem ia de origen renal
-En fase de correccin inicial
-En fase de m antenim iento
-Adm inistracin porva intravenosa
-Adm inistracin porva subcutnea
-Prevencin inm unogenicidad
(6-12 m eses poscom ercializacin)
-Sistem a de farm acovigilancia
-Sistem a de gestin de riesgos
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
90%
85%
100%
83%
77%
68%
81%
65%
60%
56%
59%
45%
10%
12%
0%
17%
22%
36%
19%
37%
39%
45%
40%
56%
Frm acos de sntesis
Frm acos biotecnolgicos
Fuente:B I/M S,2005
pacientes con anemia de origen renal. Es en
esta indicacin en la que se produce un mayor
dficit real de eritropoyetina y, por ello, puede
poner de manifiesto diferencias de eficacia
entre los distintos productos en caso de que
existiesen. Es importante poner en marcha
estudios tanto en fase de correccin inicial
como de mantenimiento. Las vas de adminis-
tracin intravenosa y subcutnea deben estu-
diarse en distintos ensayos. Una vez demostra-
da la biosimilitud en esta indicacin, la efica-
cia se entiende demostrada para el resto de
indicaciones (tabla1).
La EPO y l o s n u ev o s A EE
La eritropoyetina humana, producida en
el rin, es la responsable de la estimula-
cin de la eritropoyesis. La eritropoyetina
endgena, lo mismo que las EPO recombi-
nantes que se emplean en la prctica clni-
ca, es una glucoprotena cida de 165 ami-
nocidos, que se diferencia bsicamente en
el patrn de glucosilacin. Esta diferencia
tiene gran importancia ya que se modifica la
farmacocintica y puede tener influencia
sobre la eficacia, la seguridad, y lo ms
importante, la inmunogenicidad del frma-
co. Es por ello que existe gran preocupa-
cin de que los anlogos genricos de los
frmacos biotecnolgicos, denominados
biosimilares, puedan producir una mayor
inmunogenicidad.
Nuestra experiencia personal con la EPO
se remonta a 1987, al estudio inicial que la
FDA (Food and Drug Administration) esta-
dounidense puso en marcha previo al regis-
tro, licencia y comercializacin del frmaco
en EEUU. Un artculo publicado 12 aos
despus
7
afirmaba que la EPO se haba con-
vertido en el tratamiento rutinario de la ane-
mia asociada a la insuficiencia renal crnica.
Adems tiene otras indicaciones ms recien-
tes: la anemia inducida por la quimioterapia
y el incremento de la produccin de sangre
autloga para autotransfusin. Asimismo,
puede ser un frmaco con gran impacto en
los prximos aos, ya que a sus indicaciones
nefrolgicas y oncolgicas se aade la reco-
mendacin de su uso en prematuridad, UCI ,
insuficiencia cardiaca, lesiones del sistema
nervioso central, enfermedades crnicas, en
ancianos y diabetes, entre otras.
Ya se dispone de dos EPO recombinantes
humanas comercializadas, la EPO alfa y la
EPO beta. La EPO delta parece que estar
disponible en unos meses.
Asimismo se dispone de preparados
comercializados de accin prolongada,
como la darbepoetin alfa (NESP, novel
erythropoiesis stimulating protein; nueva
protena estimulante de la eritropoyesis)
8
.
Darbepoetin alfa es un anlogo hiperglicosi-
lado de la EPO que presenta distintas pro-
piedades fsico-qumicas y biolgicas. La
principal consecuencia del cambio produci-
do en el perfil farmacocintico ha sido de
modificacin del intervalo posolgico que
pasa de 3-4 das con la EPO a 7-14 das con
darbepoetin alfa
9
(figura2). La darbepoetn
alfa permite pues administraciones de dosis
cada dos semanas y una vez al mes segn
sean pacientes con anemia debido a insufi-
ciencia renal crnica en pacientes dializados
o sin dializar, respectivamente
18
.
Hace poco ms de un ao se han conclui-
do los estudios en fase I I I de una nueva eri-
tropoyetina beta pegilada denominada
CERA (activador continuo del receptor), la
cual ha sido recientemente aprobada por la
FDA en Estados Unidos y pronto estar dis-
ponible tambin en Europa. A igual que el
NESP tiene una vida media circulante muy
prolongada y es posible espaciar las dosis
significativamente para obtener un control
satisfactorio de la anemia en enfermos rena-
les
10
. Tambin es posible administrarla una
vez al mes en pacientes determinados.
En fase de desarrollo clnico se encuentra
el Hematide, un nuevo pptido sinttico
pegilado (conjugado en polietilenglicol,
PEG)
11
, y el SEP (synthetic erythropoiesis
protein; protena eritropoytica sinttica)
una protena conjugada que contiene pol-
meros de longitud precisa, monodispersos y
cargados negativamente, en lugar de oligo-
sacridos
12
. Adems, existen varios estudios
clnicos de desarrollo de algunos biosimila-
res, algunos de los cuales sern presentados
a la EMEA en breve para su posible comer-
cializacin en Europa.
As que en un futuro muy prximo, el
arsenal teraputico de la anemia asociada a
las enfermedades nefrolgicas, entre otras,
dispondr de varios compuestos con activi-
dad eritropoytica, que gracias a su diferen-
te estructura qumica, ofrecern diferentes
propiedades y caractersticas, lo que puede
conferirles incluso, distintas indicaciones.
En poco tiempo se dispondr de un espectro
de posibilidades teraputicas con caracters-
ticas farmacocinticas y farmacodinmicas
distintivas que permitirn el tratamiento
Tabla 2. ESPECTRODELOS
AGENTES ERITROPOYTICOS
rhuEPO(eritropoyetinahumanarecombi-
nante)
-epoietina alfa (Janssen-Cilag)
-epoietina beta (Roche)
-epoietina delta (Shire,an no com ercializada
en Espaa)
Agentesestimuladoresdelaeritropoyesis
deaccinprolongada
-darbepoetn alfa (N ESP;Am gen)
-eritropoyetina pegilada (CERA;Roche,an no
com ercializada en Espaa)
AEEsenfasededesarrolloclnico
-H em atide (pptido sinttico pegilado)
-SEP (protena eritropoytica sinttica pegilada)
-Biosim ilares
10
1
0.1
00.1
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n
s
r
i
c
a
(
n
g
/
m
L
)
darbepoetina
eritropoyetina
Figura 2. DIFERENCIAS FARMACOCINTICAS DEEPOY Y DARBEOPOTINALFA
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Tiem po post-inyeccin (IV)(horas)
individualizado con EPO de los pacientes
con anemia (tabla 2).
Tr a t a m i e n t o d e l a a n e m i a d e l
p a c i e n t e c o n i n su f i c i e n c i a r e n a l
c r n i c a :
El tratamiento de la anemia del paciente
nefrolgico con AEE ha tenido varias conse-
cuencias clnicas importantes (tabla3):
1. Aumento de la supervivencia, fundamental-
mente por la reduccin de las complicacio-
nes cardiovasculares.
2. Disminucin significativa de la comorbili-
dad.
3. Mejora de su calidad de vida, con mayor
tolerancia al ejercicio, mejor funcin cardia-
ca, capacidad cognitiva y funcin sexual.
4. Mejora de la apariencia fsica, con desapa-
ricin del aspecto plido-terroso de los
pacientes con insuficiencia renal crnica
tratados en las unidades de dilisis.
En 1999 se public la primera Gua euro-
pea, consensuada en el congreso de Madrid de
la ERA-EDTA (European Renal Association -
European Dialysis and Transplantation Asso-
ciation; Sociedad Renal Europea - Sociedad
Europea de Dilisis y Trasplante), para el tra-
tamiento de la anemia en pacientes con insufi-
ciencia renal crnica. Desde 1999 se han
publicado ms de 3.000 trabajos en relacin
con el tratamiento de la anemia, de manera
que en 2004
13
, se revis completamente esta
gua a causa del gran nmero de grandes cam-
bios en esta rea, desde el empleo de la terapia
con hierro, nuevos agentes eritropoyticos,
como la darbepoetn alfa, y otras terapias
adjuntas, la administracin subcutnea o
intravenosa de estos frmacos, el mayor cono-
cimiento de los efectos secundarios como la
aplasia pura de clulas rojas, hasta el nivel
apropiado de la hemoglobina como diana del
tratamiento, pasando por la forma de actuar
ante un paciente resistente al tratamiento.
Un estudio recientemente publicado evala
si la correccin de la anemia en pacientes con
insuficiencia renal crnica grave mejora el
pronstico cardiovascular
14
. Para ello, los
investigadores estudian 603 pacientes con
anemia moderada al inicio del estudio. El estu-
dio dur tres aos y demuestra que la correc-
cin completa de la anemia no afect a la pro-
babilidad de una primera complicacin car-
diovascular, si bien los pacientes del grupo 1
tuvieron mayor nmero de episodios de hiper-
tensin y de cefalea. Se necesit dilisis con
mayor frecuencia en los pacientes del grupo 1
que del grupo 2. Las conclusiones de los inves-
tigadores afirman que la correccin precoz y
completa de la anemia no reduce el riesgo de
eventos cardiovasculares. Tanto la American
Society of Nephrology (Sociedad Americana
de Nefrologa), la FDA, como las Guas euro-
peas fijan el nivel diana de la hemoglobina en
una concentracin entre 11 y 13 g/dl, puesto
que la correccin total de la anemia en pacien-
tes con insuficiencia renal crnica parece ser
capaz de modificar la fisiopatologa de la ure-
mia e incluso parece inducir eventos cardio-
vasculares deletreos en determinados tipos
de pacientes mediante la interferencia de los
mecanismos fisiolgicos de compensacin.
Cuando mejora la anemia del paciente
nefrolgico, se reduce el ndice cardiaco, la
funcin cardiaca mejora y disminuye la sinto-
matologa de la insuficiencia cardiaca
15
. La
hipertrofia ventricular izquierda con frecuen-
cia complica la insuficiencia renal crnica y la
anemia tambin es comn en estos pacientes,
la cual tambin puede contribuir a la HVI. Los
resultados de un estudio multicntrico llevado
a cabo por el grupo espaol para el estudio de
la anemia y la hipertrofia ventricular izquierda
en pacientes en predilisis demuestran que
cuando se administra EPO humana recombi-
nante y se corrige la anemia a un nivel diana de
hemoglobina de 11,3 g/dl, se reduce significa-
tivamente la HVI, medida segn el ndice de
masa ventricular izquierda. Este estudio con-
firma de nuevo que los beneficios cardiacos de
la correccin parcial de la anemia son ms que
evidentes y que no es necesaria una correccin
completa y precoz de la anemia en los pacien-
tes con insuficiencia renal crnica grave para
alcanzar estos beneficios.
Otro estudio epidemiolgico estadouniden-
se analiza los resultados de un buen nmero
de trabajos que demuestran la reduccin de la
mortalidad y la morbilidad cuando los niveles
de hematocrito se encuentran entre el 33 y el
36%
16
. Estudios de mortalidad recientes
muestran que un hematocrito inferior al 30%,
o unos niveles de hemoglobina inferiores a 11
g/dl, se asocian con un aumento del riesgo de
mortalidad, hospitalizaciones y nmero de
das de ingreso hospitalario, del 18 al 40%.
De manera que puede deducirse indirecta-
mente que se incrementa la morbilidad de los
pacientes con anemia e insuficiencia renal cr-
nica as como se reduce la concentracin de
hemoglobina y el nivel del hematocrito por
debajo de un umbral concreto. Es por ello que
las guas norteamericanas tambin recomien-
dan la correccin slo parcial de la anemia y
que los niveles de hematocrito del 33 al 36%
son los que proporcionan el mejor pronstico
sin que se obtenga mejora del riesgo relativo
de mortalidad con unos niveles ms elevados
en estos pacientes.
Un estudio propio sobre los factores que
determinan la mortalidad en los pacientes con
insuficiencia renal crnica y el papel de la ane-
mia como factor de riesgo en los sometidos a
hemodilisis pone de manifiesto dos aspectos:
que los pacientes con niveles de hemoglobina
ms bajos tenan una menor supervivencia y
que la correccin de la anemia por encima de
un nivel de 12 g/dl de hemoglobina no repre-
senta ningn beneficio adicional en la mejora
de la supervivencia
17
. Por cada 1 g/dl de
aumento del nivel de hemoglobina se ha esti-
mado una reduccin del riesgo de hospitaliza-
cin del 14% y de mortalidad del 18%, hasta
un nivel de hemoglobina 12-12,5 g/dl, a partir
del cual no se observan beneficios adicionales.
Por tanto, este sera el nivel ptimo de hemo-
globina como diana del tratamiento, que est
de acuerdo con los resultados de otros traba-
jos recientemente publicados, as como con
las recomendaciones de las guas europeas y
estadounidenses.
A c t o r e s d e l t r a t a m i e n t o d e l a
a n e m i a r e n a l c o n A EE
Los principales actores del tratamiento de la
anemia asociada a la insuficiencia renal crni-
ca son el paciente que recibe el tratamiento, el
nefrlogo que lo prescribe, el farmacutico de
hospital que lo dispensa, los gerentes /admi-
nistradores de hospital que gestionan su
adquisicin y la industria farmacutica que los
proporciona y que soporta en gran medida la
formacin clnica para su empleo.
Es razonable pensar que cada uno de los
actores contribuye a racionalizar el tratamien-
to con epoietinas, a partir de la base de que los
tratamientos son caros y su empleo se va a ver
aumentado progresivamente. De manera que
es responsabilidad de todos la consecucin del
mximo ahorro razonable, ya que los recursos
econmicos sanitarios son limitados y siempre
insuficientes, por lo que existe la imperiosa
-Aum ento de la supervivencia
-D ism inucin de la com orbilidad
-M ejora espectacularde la calidad de vida
-M ejora de la apariencia fsica
Tabla 3. PRINCIPALES CONSECUENCIAS
CLNICAS DEL TRATAMIENTODELA
ANEMIADELOS PACIENTES
RENALES CONAEES
necesidad de optimizarlos. Veamos el papel de
cada uno de ellos con mayor detalle.
El paciente con nefropata crnica, va a
padecerla durante toda su vida, ya que la
enfermedad tiene un curso progresivo y nunca
se detiene, sino que cada vez es ms grave e
invalidante. En la fase ms leve de la enferme-
dad, cuando la tasa de filtracin glomerular se
encuentre entre 30-40 ml/min, el tratamiento
es conservador y la anemia precisa de trata-
miento cuando el nivel de hemoglobina se
encuentra en un rango inferior a la normali-
dad, generalmente <11,5 g/dl. En esta fase, el
paciente con insuficiencia renal ya recibe tra-
tamiento con AEE. En fases ms avanzadas de
la enfermedad, cuando el paciente ya est
sometido a dilisis, sigue recibiendo AEEpara
combatir la anemia asociada. La administra-
cin de AEE solamente su interrumpe con el
trasplante renal normofuncionante. Sin
embargo, a medida que se desarrolla la enfer-
medad crnica del rgano trasplantado, vuel-
ve a aparecer anemia y vuelve a ser necesario
el tratamiento con AEE. Actualmente se tras-
planta alrededor de uno de cada tres pacientes
sometidos adilisis y lo ms comn es que tras
unos aos de buena funcin del trasplante, los
pacientes vuelvan a desarrollar insuficiencia
renal crnica, vuelvan a necesitar AEEy retor-
nen a la dilisis. As que, en sntesis, el pacien-
te renal crnico precisa tratamiento con AEE
para su anemia durante todas las fases de la
enfermedad.
La contribucin ideal del paciente es la del
cumplimiento teraputico, siguiendo fielmen-
te las prescripciones de los nefrlogos, inclui-
da la autoadministracin de inyecciones,
como la de insulina. Por otro lado deben ser
fieles cumplidores de la terapia frrica coad-
yuvante, tan importante en la eficiencia del
tratamiento de la anemia.
En Espaa hay unos 1.200 nefrlogos,
todos ellos mdicos de los servicios hospitala-
rios de nefrologa o de las unidades y centros
de dilisis. El nefrlogo espaol tipo es joven,
tiene una buena formacin, est bien informa-
do y actualizado, tiene tendencia a la innova-
cin y a seguir a los lderes de opinin, as
como las recomendaciones de las guas nacio-
nales e internacionales. La responsabilidad
del nefrlogo pasa por la seleccin del frma-
co ms econmico posible, teniendo en cuen-
ta las caractersticas del paciente e individuali-
zando el tratamientoen lamedidade loposible.
El farmacutico de hospital es conocedor de
las propiedades y caractersticas diferenciales
de los distintas AEE, as como su forma de
interactuar con el receptor. Su responsabili-
dad est ms all de la simple dispensacin
teraputica, ya que debe tener en cuenta los
costes de las terapias as como la poltica sani-
taria. Sin embargo, el farmacutico de hospital
no debera ser el que asuma la responsabilidad
del gasto farmacutico del hospital ni la toma
unilateral de decisiones, sino que el tratamien-
to individualizado de cada paciente debera
estar consensuado tanto con el nefrlogo
como con la direccin mdica del hospital.
Los preparados de AEE son productos bio-
lgicos, heterogneos, estn producidos por
seres vivos y son muy distintos de los produc-
tos qumicos estables y estructuralmente uni-
formes conseguidos mediante sntesis qumi-
ca, de manera que el farmacutico de hospital
debe estar preparado para dispensar los dis-
tintos AEE realmente tiles para satisfacer
todas las necesidades de los diferentes tipos de
pacientes en tratamiento. Debe tener presente
la posibilidad de la individualizacin del trata-
miento en virtud de las diferencias de los
diversos preparados disponibles.
La responsabilidad de los gerentes/admi-
nistradores de los hospitales es la introduc-
cin de estos frmacos en el hospital mediante
la ley de contratos del Estado a travs de con-
cursos pblicos o mediante contratacin
directa a travs de la competencia directa
entre las diferentes compaas farmacuticas.
Las nuevas formas de negociacin que con-
templan contraprestaciones complementarias
con ventajas econmicas para el hospital ori-
ginan muchas diferencias entre las diferentes
autonomas y favorecen la existencia de asi-
metras entre comunidades autnomas, que
no pueden ser entendidas por los pacientes ni
por los profesionales de la salud.
Aunque el coste bruto de los frmacos es la
mxima responsabilidad de la administracin
del hospital, tambin se debe tener en cuenta
la racionalidad y la relacin coste-beneficio,
as como la eficiencia global a largo plazo,
argumentos ms clnicos que puramente eco-
nmicos.
La industria farmacutica participa en una
competencia, una autntica lucha de precios y
ofertas especiales para garantizarse las ventas,
que alargo plazo es claramente perjudicial. En
estos casos, ms que la calidad del producto
desde el punto de vista mdico, son los depar-
tamentos de marketing y ventas los que tienen
mayor relevancia. La industria farmacutica
debera mantener su integridad en el estable-
cimiento de unos precios competitivos sin
entrar en beligerancias poco razonables. La
obtencin de beneficios por parte de la indus-
tria farmacutica tambin sirve para compen-
sar los gastos de la formacin continuada de
los profesionales de la salud. En efecto, espe-
cialmente en Europa los sistemas sanitarios de
los diversos pases han confiado la formacin
continuada del personal sanitario a la indus-
tria y ello es preciso reconocerlo y asumirlo
razonablemente con todo lo que ello implica.
Todos y cada uno de los actores (tabla 4)
tienen una responsabilidad que deben ejercer
desde la razn y la eficiencia, teniendo en
cuenta que los recursos econmicos son limi-
tados. Hay que aspirar a una uniformidad de
prcticas y procedimientos de acuerdo con las
evidencias cientficas disponibles en la actuali-
dad y a las regulaciones del libre mercado,
teniendo en cuenta la mxima equidad y la
igualdad de oportunidades para los pacientes.
No parece razonable ni justificable que los
enfermos reciban preparados de AEE diferen-
tes o estn sometidos a estrategias teraputi-
cas distintas, dependiendo de la comunidad
autnoma o provincia en la que vivan, o inclu-
so del hospital en el que son tratados.
Las perspectivas futuras de las aplicaciones
teraputicas y preventivas de los frmacos
biotecnolgicos son extraordinariamente pro-
metedoras. No hay ninguna duda de que estos
frmacos han revolucionado el tratamiento de
la anemia asociada a la insuficiencia renal cr-
nica en base sus especiales propiedades al ser
producidos por seres vivos, no por sntesis
qumica. Ello les otorga unas connotaciones
que les hace merecedores de un tratamiento
diferenciado. Estos frmacos han estimulado
la participacin de numerosos actores en el
tratamiento de la anemia de la insuficiencia
renal crnica, aportando importantes ventajas
clnicas, obvios beneficios para el paciente y
ampliando el arsenal teraputico actualmente
disponible, para su uso en anemias de otro ori-
gen no nefrolgico.
-Elpaciente
-Elnefrlogo
-Elfarm acetico delhospital
-La industria farm acutica
Tabla 4. ACTORES DEL TRATAMIENTO
CONAEEDELAANEMIAASOCIADA
ALAINSUFICIENCIARENAL
Artculos de anlisis
Re f e r e n c i a s
1 Pan c h an g u l a R, Su n i l Th o m as N: Bi o p h ar m ac eu t i c s an d p h ar m ac o k i n et i c s i n
d r u g r es earc h . In t er J Ph ar m ac eu t i c s 2 0 0 0 ; 2 1 : 1 3 1 - 1 5 0
2 St ei n b er g FM , Ras o J : Bi o t ec h Ph ar m ac eu t i c al s an d Bi o t h erapy : A n o v er v i ew .
J Ph ar m Ph ar m ac eu t Sc i 1 9 9 8 ; 1 (2 ): 4 8 - 5 9
3 Eu ro p ean Bi o p h ar m ac eu t i c al En t er p r i s es (EBE). Th e v o i c e o f Bi o p h ar m ac eu t i -
c al s i n Eu ro p e. (Di s p o n i b l e en h t t p : / / w w w . eb e- b i o p h ar m a. o r g / )
4 Ph RM A : 4 1 8 Bi o t ec h n o l o g y M ed i c i n es i n Tes t i n g Pro m i s e t o Bo l s t er t h e A rs e-
n al A g ai n s t Di s eas e (Di s p o n i b l e en h t t p : / / w w w . p h r m a. o r g / n ew _m ed i c i -
n es _i n _d ev el o p m en t _f o r _b i o t ec h n o l o g y )
5 Neu s C, Dem el b au er U, Pel zi n g M . Gl y c o f o r m c h arac t er i zat i o n o f i n t ac t er y t h -
ro p o i et i n by c ap i l l ar y el ec t ro p h o r es i s - el ec t ro s p ray - t i m e o f f l i g h t - m as s s p ec t ro -
m et r y. El ec t ro p h o r es i s 2 0 0 5 ; 2 6 : 1 4 4 2 - 5 0
6 Th o r p e R. W ad h w a M . Pro t ei n t h erap eu t i c s an d t h ei r i m m u n o g en i c i t y. EJ HPP
2 0 0 6 ; 1 2 (5 ): 1 7 - 8
7 Ec k ar d t KU. Car d i o vas c u l ar c o n s eq u en c es o f r en al an aem i a an d er y t h ro p o i et i n
t h erapy Nep h ro l Di al Tran s p l an t . 1 9 9 9 ; 1 4 (5 ): 1 3 1 7 - 2 3 .
8 M o l i n a M , Garc i a Her n an d ez M A , Navar ro M J , De Grac i a M C, Or t u n o T. Ch an -
g e o f EPO t r eat m en t f ro m s u b c u t an eo u s ep o et i n t o i n t rav en o u s ep o et i n o r d ar -
b ep o et i n al p h a. Nef ro l o g i a. 2 0 0 4 ; 2 4 (6 ): 5 6 4 - 7 1
9 M ac d o u g al l IC: No v el er y t h ro p o i es i s s t i m u l at i n g f ac t o r. Sem i n Nep h ro l ,
2 0 0 0 ; 2 0 : 3 7 5 - 3 8 1
1 0 M ac d o u g al l IC. Rec en t ad van c es i n er y t h ro p o i et i c ag en t s i n r en al an em i a.
Sem i n Nep h ro l . 2 0 0 6 ; 2 6 (4 ): 3 1 3 - 8
1 1 Fan Q, Leu t h er KK, Ho l m es CP, Fo n g KL, Zh an g J , Vel ko v s k a S, Ch en M J , M o r -
t en s en RB, Leu K, Gr een J M , Sc h at z PJ , W o o d b u r n KW . Pr ec l i n i c al eval u at i o n
o f Hem at i d e, a n o v el er y t h ro p o i es i s s t i m u l at i n g ag en t , f o r t h e t r eat m en t o f
an em i a. Ex p Hem at o l . 2 0 0 6 ; 3 4 (1 0 ): 1 3 0 3 - 1 1
1 2 Pas c u al J A , Bel al c azar V, d e Bo l o s C, Gu t i r r ez R, Ll o p E, Seg u ra J . , Rec o m b i -
n an t er y t h ro p o i et i n an d an al o g u es : a c h al l en g e f o r d o p i n g c o n t ro l . Th er Dr u g
M o n i t . 2 0 0 4 ; 2 6 (2 ): 1 7 5 - 9
1 3 Rev i s ed Eu ro p ean Bes t Prac t i c e Gu i d el i n es f o r t h e M an ag em en t o f A n aem i a i n
Pat i en t s w i t h Ch ro n i c Ren al Fai l u r e. Nep h ro l Di al Tran s p l an t 2 0 0 4 ; 1 9 (Su p p l 2 ).
Di s p o n i b l e en h t t p : / / n d t . o x f o r d j o u r n al s . o r g / c o n t en t / v o l 1 9 / s u p p l _2 / i n d ex . d t l
1 4 Dr ek e T. B. , Lo c at el l i F. , Cl y n e N. , Ec k ar d t K. - U. , M ac d o u g al l I. C. , Ts ak i r i s D. ,
Bu r g er H. - U. , Sc h er h ag A . , t h e CREATE In v es t i g at o rs . No r m al i zat i o n o f Hem o -
g l o b i n e Lev el i n Pat i en t s w i t h Ch ro n i c Ki d n ey Di s eas e an d A n em i a. N En g l J
M ed 2 0 0 6 ; 3 5 5 : 2 0 7 1 - 2 0 8 4
1 5 Ay u s J C, Go A S, Val d er rab an o F, Ver d e E, d e Vi n u es a SG, A c h i n g er SG, Lo r en -
zo V, A r i ef f A I, Lu n o J ; Sp an i s h Gro u p f o r t h e St u d y o f t h e A n em i a an d Lef t
Ven t r i c u l ar Hy p er t ro p h y i n Pr e- d i al y s i s Pat i en t s . . Ef f ec t s o f er y t h ro p o i et i n o n
l ef t v en t r i c u l ar h y p er t ro p h y i n ad u l t s w i t h s ev er e c h ro n i c r en al f ai l u r e an d
h em o g l o b i n <1 0 g / d L. Ki d n ey In t . 2 0 0 5 ; 6 8 (2 ): 7 8 8 - 9 5
1 6 Co l l i n s A J , M a J Z, Eb b en J . Im p ac t o f h em at o c r i t o n m o r b i d i t y an d m o r t al i t y.
Sem i n Nep h ro l . 2 0 0 0 ; 2 0 (4 ): 3 4 5 - 9
1 7 Po r t o l es J , Lo p ez- Go m ez J M , A l j am a P. A p ro s p ec t i v e m u l t i c en t r e s t u d y o f t h e
ro l e o f an aem i a as a r i s k f ac t o r i n h aem o d i al y s i s p at i en t s : t h e M A R St u d y.
Nep h ro l Di al Tran s p l an t . 2 0 0 7 ; 2 2 (2 ): 5 0 0 - 7
1 8 Fi c h a t c n i c a. A ran es p . A m g en .

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[ 353 ] VOLUMEN6 I NUMERO6

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