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Actualizacin
Mdica Peridica
Nmero 113 www.ampmd.com Octubre 2010
ARTICULO DEL MES
Dr. Jos Agustn Arguedas Quesada

EL BROMURO DE TIOTROPIO COMO TERAPIA AGREGADA EN LOS
ADULTOS CON ASMA NO CONTROLADA

Referencia bibliogrfica

eters SP, Kunselman SJ, Icitovic N, et al, for the National Heart, Lung, and Blood Institute
Asthma Clinical Research Network. N Eng J Med 2010;363:
Versin electrnica disponible en: http://www.nejm.org/medical-index

Objetivo del artculo

El primer objetivo era evaluar si en los pacientes con asma no controlados adecuadamente con
slo el uso de glucocorticoides inhalados, la adicin de bromuro de tiotropio era superior a la
duplicacin de la dosis del glucocorticoide inhalado.

El segundo objetivo era evaluar si, en ese tipo de pacientes, la adicin del bromuro de tiotropio
era no inferior a la adicin de un agente beta-agonista de accin larga.

Caractersticas del estudio

Se trata de un estudio controlado, aleatorizado, a doble ciego, cruzado, llamado Tiotropium
Bromide as an Alternative to Increased Inhaled Glucocorticoid in Patients Inadequately
Controlled on a Lower Dose of Inhaled Corticosteroid (TALC).

A partir de un perodo de reclutamiento en comn para dos estudios clnicos, 289 pacientes
fueron asignados al estudio TALC. De ellos, 79 fueron excluidos antes de la aleatorizacin, de
manera que finalmente 210 pacientes fueron incluidos en el estudio. Para ser incluidos los
pacientes deban tener al menos 18 aos de edad, historia de asma confirmada por
reversibilidad con un broncodilatador o de hiperreactividad bronquial, con un volumen espirado
forzado en el primer segundo (FEV
1
) mayor al 40% del valor esperado; adems, no deban ser
fumadores (menos de 10 paquetes por ao).

Al inicio del estudio todos los pacientes fueron tratados con una dosis de 80 g 2 veces al da
de beclometasona administrada por un inhalador manual. Se suspendieron los dems
medicamentos contra el asma. Los pacientes eran elegibles para el estudio TALC si a las 4
P
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semanas tenan una adherencia de al menos 75% al protocolo, sin usar otros medicamentos
antiasmticos, con un FEV
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menor al 70% del valor esperado, o si durante las dos semanas
finales haban tenido sntomas o haban usado el inhalador de rescate 6 o 7 das por semana, o
si los sntomas del asma lo haban despertado dos o ms noches por semana. Las semanas 3
y 4 del perodo inicial brindaron los datos basales.

Los pacientes fueron distribuidos de manera aleatoria a recibir uno de los siguientes esquemas
de tratamiento:
a. La dosis de entrada de beclometasona (80 g 2 veces al da) ms bromuro de tiotropio
inhalado (18 g cada maana)
b. El doble de la dosis inicial de beclometasona (160 g 2 veces al da)
c. La dosis de entrada de beclometasona (80 g 2 veces al da) ms salmeterol inhalado (50
g 2 veces al da)
Para mantener el ciego, todos los grupos recibieron adems placebo por los medicamentos que
no estaban recibiendo.

Cada uno de los pacientes recibi los tres tratamientos por perodos de 14 semanas cada uno;
entre los tratamientos se dej un perodo de lavado de 2 semanas, en el que slo recibieron la
dosis de entrada de beclometasona para establecer los datos basales antes del siguiente
tratamiento.

El resultado primario a evaluar era el pico de flujo espiratorio (PEF) en la maana. Adems
existan mltiples resultados secundarios predeterminados, que incluan parmetros tales como
sntomas, FEV1 antes del broncodilatador, exacerbaciones, medicamentos de rescate,
cuestionarios de calidad de vida, etc.

El estudio fue financiado por el National Heart, Lung, and Blood Institute de los Estados Unidos.
Todos los anlisis se realizaron con los principios de intencin de tratar.

Resultados y conclusiones

La edad promedio fue de 42 aos. Dos terceras partes de los participantes eran mujeres. El
valor basal promedio del PEF en la maana fue de 377.2 117.0 l/min, y fue similar antes de
los perodos con tratamiento activo. Los marcadores de inflamacin fueron bajos al inicio del
estudio y durante el seguimiento.

Con respecto al resultado primario, en comparacin con la dosis doble de glucocorticoides, el
tratamiento con tiotropio se asoci con un aumento estadsticamente significativo de 25.8 l/min
en el PEF en la maana. Ese mismo tratamiento tambin consigui mejora en el PEF en la
noche, en el FEV
1
antes y despus de salbutamol, en la proporcin de das con control del
asma, en los sntomas diarios y en el puntaje de calidad de vida (cuadro 1).

Con respecto al salmeterol, no hubo diferencias con tiotropio en todos los parmetros antes
mencionados, con la excepcin del FEV
1
antes y despus de salbutamol, que favoreci a
tiotropio (cuadro n1).

Con el fin de comparar a los pacientes incluidos en TALC con los de otros estudios que han
usado beta-agonistas de accin larga, los investigadores compararon los resultados entre
salmeterol y la dosis doble de glucocorticoides; en este anlisis salmeterol fue superior en
todos los parmetros.

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Un total de 31.3% de los pacientes tuvo respuesta a los 3 regmenes de tratamiento, mientras
que 9.4% no respondi a ninguno de ellos.

Los eventos sintomticos fueron poco frecuentes y se detallan en el cuadro 2.

Los autores concluyen que en los pacientes con asma no controlada a pesar de la terapia con
glucocorticoides inhalados, el agregar tiotropio mejora los sntomas y la funcin pulmonar.
Esos efectos parecen ser equivalentes a los que se consiguen al agregar salmeterol.

Cuadro n1. Principales resultados del estudio TALC expresados como el cambio promedio en
relacin con el basal

Variable Tiotropio Doble dosis de
glucocorticoide
Salmeterol
P P P

PEF en la maana (l/min)

24.2 <0.001 -1.4 0.69 18.0 <0.001
PEF en la noche (l/min)

29.6 <0.001 -5.7 0.09 19.0 <0.001
Uso de salbutamol de rescate -0.11 0.12 -0.07 0.30 -0.16 0.01
Puntaje promedio de sntomas
diarios
-0.09 <0.001 0.03 0.11 -0.04 0.02
Proporcin de das de control
del asma
0.131 <0.001 0.051 0.02 0.139 <0.001
FEV1 antes del broncodilatador 0.12 <0.001 0.02 0.47 0.01 0.60
Puntaje del ndice de sntomas
del asma
0.03 0.004 0.00 0.77 0.04 <0.001
Puntaje del cuestionario de
control del asma
-0.22 <0.001 -0.03 0.49 -0.31 <0.001
Puntaje del cuestionario de
calidad de vida
0.15 0.01 0.05 0.38 0.28 <0.001
FEV1 despus de 4
inhalaciones de salbutamol
0.02 0.16 -0.02 0.11 -0.05 <0.001

Cuadro n 2. Exacerbaciones de asma y eventos adversos reportados en el estudio TALC (en
nmeros absolutos)

Evento

Tiotropio Doble dosis de
glucocorticoide
Salmeterol
Exacerbaciones del asma 9 16 5
Exacerbaciones que requirieron
glucocorticoides orales o intravenosos
7 13 5
Visitas adicionales por sntomas de asma 2 6 2
Visitas a la sala de urgencias 2 4 1
Eventos que requirieron de cuidado urgente 4 9 3
Hospitalizaciones por asma 1 1 0
Abandono del estudio 7 14 15
Eventos adversos serios 3 4 4
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Comentario

El bromuro de tiotropio es un antagonista muscarnico sinttico que se utiliza como
broncodilatador por la va inhalada. Su baja liposolubilidad y escasa biodisponibilidad sistmica
le confieren una baja incidencia de efectos adversos.

Al igual que otros compuestos similares, como el bromuro de ipratropio, el tiotropio se utiliza
para el tratamiento de los pacientes portadores de enfermedad pulmonar obstructiva crnica
(EPOC). A diferencia del ipratropio, que tiene un efecto relativamente breve, el tiotropio es una
droga de accin prolongada, debido, entre otras razones, a que se disocia ms lentamente del
receptor colinrgico en las vas respiratorias; por ese motivo, tiene la ventaja adicional de que
se administra slo una vez al da.

Los antagonistas muscarnicos son catalogados desde hace varios aos como los
broncodilatadores preferidos para el manejo crnico del EPOC, por encima de los agonistas
beta-adrenrgicos. En esa condicin, el bromuro de tiotropio fue aprobado para uso clnico en
Europa y Estados Unidos desde hace varios aos.

Diversos estudios clnicos han permitido acumular una serie de evidencias sobre la utilidad de
este compuesto. En el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica el frmaco
se ha asociado con mejora en la funcin pulmonar, as como reduccin de los sntomas,
disminucin de las exacerbaciones de la enfermedad y menor riesgo de mortalidad. La
publicacin hace dos aos de un meta-anlisis que creaba incertidumbre sobre la seguridad del
uso a largo plazo de tiotropio parece haber quedado atrs con la posicin de la FDA de
Estados Unidos que, despus de analizar las evidencias disponibles, concluy que no haba
datos suficientes para cuestionar su seguridad. Bajo esas condiciones, tiotropio se ha
convertido en uno de los frmacos recomendados por las guas de manejo clnico del EPOC.

Por otro lado, la utilidad de los antagonistas muscarnicos en el tratamiento del asma bronquial
ha sido limitada, debido principalmente a la mayor eficacia broncodilatadora obtenida con los
agonistas beta-adrenrgicos. Sin embargo, la sospecha de que el tratamiento crnico con
agonistas beta-adrenrgicos pueda relacionarse con un aumento de los eventos adversos
serios en los pacientes asmticos ha fomentado la necesidad de evaluar otras terapias
broncodilatadoras alternativas. En ese contexto clnico es que adquiere relevancia la
publicacin del estudio TALC.

En TALC se observ que en los pacientes asmticos no controlados adecuadamente con el
uso de dosis bajas de un glucocorticoide inhalado, agregar tiotropio a la terapia de base era
superior a la duplicacin de la dosis del glucocorticoide inhalado. Adems, y esto fue
probablemente el hallazgo ms sorprendente del estudio, agregar tiotropio a la terapia result
ser equivalente a agregar un beta-agonista de accin larga, que, como se sabe, es la estrategia
teraputica ms usada en la actualidad para el control crnico de los sntomas del asma en los
pacientes no controlados slo con el glucocorticoide.

Una limitacin del estudio TALC es que el objetivo primario de eficacia evaluado fue un
marcador subrogado de la funcin pulmonar, como es el pico espirado forzado en el primer
segundo, que aunque es una prueba reconocida para la evaluacin de la funcin pulmonar, no
puede reemplazar por trascendencia prctica a los eventos clnicos ms relevantes. Aunque
en TALC se detect mejora en el control de los sntomas del asma al agregar tiotropio, debido
al tamao de la muestra empleada el estudio no tena el poder suficiente para detectar
diferencias significativas en las tasas de exacerbaciones o de hospitalizaciones.
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Entonces, los resultados del estudio TALC plantean una serie de interesantes hiptesis sobre el
potencial uso de tiotropio como terapia de mantenimiento agregada a los glucocorticoides
inhalados en el manejo del asma. Por la gran trascendencia clnica, se espera que en el futuro
cercano se publiquen nuevos estudios diseados especficamente para evaluar el impacto
sobre los eventos clnicos y la seguridad del tratamiento agregado con tiotropio en el manejo a
mediano y largo plazo de los pacientes asmticos.

Bibliografa complementaria

1. Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, et al. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease: a
meta-analysis. Thorax 2006;61:85462.
2. Celli B, Decramer M, Leimer I, et al. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD. Chest
2010;137:20-30.
3. Lee TA, Wilke C, Joo M, et al. Outcomes associated with tiotropium use in patients with chronic obstructive
pulmonary disease. Arch Intern Med 2009;169:1403-10.
4. Michele TM, Pinheiro S, Iyasu S. The safety of tiotropium The FDAs conclusions. N Eng J Med
2010;363:1097-9.
5. Singh S, Luke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in
patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA
2008;300:1439-50.
6. Smith LJ. Anticholinergics for patients with asthma? N Eng J Med 2010;363:
7. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al, for the UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic
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8. Tashkin DP. Long-acting anticholinergic use in chronic obstructive pulmonary disease: efficacy and safety.
Curr Opin Pulm Med 2010;16:97-105.

Palabras claves
tiotropio asma glucocorticoides neumologa anticolinrgicos broncodilatadores salmeterol
beclometasona beta-agonistas

Autoevaluacin
1. El tiotropio se clasifica como:

a. Un broncodilatador beta-agonista de accin larga
b. Un broncodilatador antimuscarnico de accin larga
c. Una metilxantina
d. Un broncodilatador beta-agonista de accin corta
e. Un broncodilatador antimuscarnico de accin corta

2. La poblacin incluida en el estudio TALC estaba compuesta por:

a. Pacientes asmticos sin tratamiento de base
b. Pacientes con EPOC tratados con glucocorticoides inhalados
c. Pacientes asmticos tratados de base con un glucocorticoide inhalado
d. Pacientes con EPOC tratados de base con un glucocorticoide inhalado
e. Pacientes asmticos tratados de base con un beta-agonista de accin larga

3. El resultado primario a evaluar en el estudio TALC era:

a. La reduccin de los sntomas nocturnos
b. El cambio en el PEF
c. La reduccin de las hospitalizaciones
d. La reduccin de las exacerbaciones
e. La reduccin de los marcadores de inflamacin en las vas areas
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4. El principal resultado del estudio TALC fue:

a. Que agregar tiotropio a la terapia de base fue superior a duplicar la dosis del
glucocorticoide inhalado
b. Que agregar tiotropio a la terapia de base fue superior a agregar salmeterol
c. Que agregar tiotropio a la terapia de base fue inferior a duplicar la dosis del
glucocorticoide inhalado
d. Que agregar tiotropio a la terapia de base fue inferior a agregar salmeterol
e. Ninguna es correcta

5. El uso de tiotropio para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica se
ha asociado con:

a. Mejora de la funcin pulmonar
b. Disminucin de las exacerbaciones
c. Disminucin de las hospitalizaciones
d. Reduccin de la mortalidad
e. Todas son correctas

Respuestas correctas

1- b
2- c
3- b
4- a
5- e