Il Methotrexate

A cura del Dott. Giuseppe Paolazzi

U.O. Reumatologia Ospedale Santa Chiara Trento
Il Methotrexate rappresenta il farmaco principale per la cura della artrite reumatoide. La
sua azione complessa ma si pu dire che le basse dosi usate nella artrite reumatoide
non hanno effetto immunosoppressivo e quindi la sua azione come farmaco "anti
reumatico" legata ad altri meccanismi. Il farmaco pu essere somministrato sia per
bocca che via intramuscolare o sottocutanea. L'assorbimento per bocca non ridotto dalla
concomitante assunzione di cibo. Dopo poche ore dalla somministrazioni il farmaco
presente nel liquido sinoviale a concentrazioni uguali a quelle plasmatiche. Molto spesso
si preferisce usare la via parenterale per assicurare una biodisponibilit maggiore. Il
farmaco viene metabolizzato nel fegato ed i suoi metabiliti vengono secreti con le urine. La
concentrazione nel plasma pu essere aumentata dall'uso di alcuni farmaci !comprensi gli
anti infiammatori"# ma alle dosi usate in reumatologia questo fatto di poco conto. $anno
comunque evitati farmaci e tossici che possono alterare il metabolismo del M%& !compresi
gli alcolici". Il farmaco non pu essere usato negli epatopatici e nei pazienti con
insufficienza renale. 'nche farmaci che possono dare tossicit renale vanno usati con
cautela. Il (actrim !un sulfamidico usato nella cura di alcune infezioni" deve essere evitato
per non aumentare la tossicit midollare.
Le dosi usate in )eumatologia variano da * mg a +, mg. Il supplemento di acido folico
dopo la somministrazione ne riduce la tossicit senza ridurne l'efficacia. -i preferisce
usare l'acido .olico !.olina" rispetto all'acido folinico per una questione di costi stante la
sostanziale assenza di differenza clinica/ si puo' ricorrere all'acido folinico !Lederfolin o
simili" se non risultato dall'acido folico. La dose di .olina in media di * mg +0 ore dopo
l'assunzione del M%&.
1li effetti collaterali del farmaco sono maggiori nei primi mesi di trattamento. I piu' comuni
sono gli effetti gastrointestinali che includono nausea# vomito# diarrea e perdita di peso.
2uesti effetti migliorano con la riduzione della dose# con il supplemento di acido folico !o
folinico" e la modifica della somministrazione !per os o im". 3ossono essere usati anti
emetici. -e non efficacia da questi presidi in alcuni casi il farmaco pu essere sospeso.
Il farmaco pu causare alopecia !perdita di capelli# rara alle dosi usate in )eumatologia"#
fotosensibilit !eritema# orticaria indotti dai raggi ultravioletti del sole" e vasculite cutanea
!infiammazione dei piccoli vasi con comparsa di un quadro tipo morbilliforme specie agli
arti inferiori". $a segnalato inoltre il possibile peggioramento dei noduli reumatoidi con la
comparsa di un quadro clinico chiamato 4nodulosi da Methotre5ate6. 2uesto quadro
risponde essenzialmente alla riduzione 7sospensione del farmaco. 8on in rapporto con
un peggioramento di malattia ed legato a meccanismi particolari indotti dal farmaco.
La tossicit ematologia include riduzione dei globuli bianchi# dei globuli rossi con anemia
macrocitica e delle piastrine. La tossicit midollare presente in circa il *9 dei pazienti
con diversi gradi di gravit. :n aumento del valore dell;M<$ pu essere predittore di
tossicit e va monitorato. -ono piu; a rischio i pazienti con insufficienza renale# i pazienti
che fanno uso di alcolici# gli epatopatici# i pazienti con carenza di acido folico ed i pazienti
che assumono determinati farmaci tipo il (actrim. L;uso del supplemento di acido folico
utile per prevenire questa tossicit In caso di sovradosaggio l;uso dell;acido folinico ad alte
dosi antidoto efficace.
Il farmaco va usato con cautela a bassa dose o non usato nei nefropatici. 8on pu essere
usato nei dializzati. L;insufficienza renale legata ad una azione tossica del farmaco in
questi pazienti. 'lle dosi usate in reumatologia# in pazienti sani li danno renale raro.
I pazienti che assumono M%& possono avvertire effetti collaterali cerebrali. In particolare#
cefalea# vertigini# confusione# difetto di concentrazione. -ono effetti legati alle
concentrazioni del farmaco nel liquido cerebrospinale. -e i sintomi sono persistenti ed
importanti dopo le prime dosi va ridotta la dose o sospeso il farmaco.
'ltri disturbi avvertiti possono comprendere astenia !stanchezza"# mialgia !dolori
muscolari"# febbre. -e presenti e persistenti vanno segnalati al reumatologo per modifica
di terapia.
Il farmaco pu causare epatite e=o riattivare precedenti epatiti da virus < o (. 8on pu
essere usato in pazienti con infezioni da >($# ><$ o >I$. 3u verificarsi# con il farmaco#
un aumento delle transaminasi !'-% e 'L%". ?; un evento frequente con aumento dei
valori da una a quattro volte l;indice di riferimento. Il significato di questo aumento non
chiaro. In genere il problema si risolve dopo @=A settimane dalla riduzione 7sospensione
!anche transitoria" della dose. In caso di aumento persistente dei valori ematici con valore
doppio del valore di riferimento !nonostante riduzione dose" il farmaco va sospeso# almeno
temporaneamente. $a posta attenzione alla co= somministrazione di salazopirina
!-alazopirBn ?8" ed di leflunamide !'rava". L;associazione con quest;ultimo farmaco va
fatta sempre con molta attenzione e sotto stretto controllo. Lo sviluppo di fibrosi epatica e
cirrosi epatiche sono eventi rarissimi alle dosi usate. La biopsia epatica non va fatta salvo
su indicazione specifica del reumatologo o dell;epatologo. -ono piu; a rischio di danno
epatico cronico i diabetici# gli epatopatici# gli alcolisti# i pazienti con grossa obesit # i
pazienti con insufficienza renale. ?; importante valutare anche la dose cumulativa del
farmaco !specie negli psoriasici".
Il M%& pu causare tossicit polmonare sia acuta che cronica. :na reazione acuta al M%&
evento raro. -i manifesta con la comparsa di tosse# fatica a respirare# febbre. -intomi
spesso accompagnati a stanchezza e malessere generale. In caso di sospetto clinico il
farmaco va immediatamente sospeso e va consultato il medico di medicina di base o il
reumatologo referente. 2uesto tipo di tossicit in genere precoce !primi mesi di terapia".
<i pu essere anche un danno cronico che porta a fibrosi polmonare. 3azienti a rischio
sono quelli gi con precedenti problemi polmonari !tipo bronchite cronica# enfisema".
2uesti pazienti se abbisognano del farmaco vanno attentamente monitorati. ?sistono linee
guida per l;utilizzo del farmaco in pazienti con presenza o sospetto di affezioni polmonari.
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Il farmaco pu causare transitoria riduzione del numero degli spermatozoi ed impotenza. C
riportata anche disfunzione ovarica. Il farmaco teratogeno. $a sospeso almeno tre mesi
prima del concepimento. :na adeguata terapia anti=concezionale mandatoria nelle
pazienti fertili. Il problema della teratogenicit riguarda evidentemente sia il maschio che la
femmina.
3er quanto riguarda il rischio oncogeno !di essere causa di tumori" va detto che il farmaco
non stato identificato come agente cancerogeno. Il problema riguarda comunque specie
il rischio di linfomi non >odgDin !Ln>" -ono stati descritti Ln> !associati ad infezione da
virus ?($" a regressione con la sospensione del farmaco.
Monitoraggio del farmaco.
= <ontrollo esami epatici !'-%# 'L%# 'L3# albumina"# virologici !>($# ><$"# emocromo#
creatinina prima dell;inizio della terapia.
= -uccessivamente controllo '-%# 'L%# albumina# emocromo ogni mese per i primi mesi#
poi come prescritto dal medico di riferimento.
= -consigliabile uso di alcolici
Le linee guida prevedono poi le indicazioni ad eventuale biopsia epatica ed alla
discontinuazione del farmaco se esami alterati. <omunque sar compito del reumatologo
decidere tali provvedimenti.
Il farmaco va discontinuato transitoriamente in corso di infezioni acute e nel periodo di
interventi chirurgici importanti. 'nche nei pazienti operati per protesi di anca e ginocchio#
per la possibile insorgenza di ipoferfusione renale dopo intervento# consigliabile la
sospensione temporanea del farmaco !in genere una=due settimane prima e una=due
dopo".
Infine i pazienti in terapia con M%& non dovrebbero ricevere vaccinazioni con vaccini vivi.
3ossono avere invece essere eseguite le vaccinazioni routinarie !influenza# tetano#
pneococco".
8on ci sono problemi sull;uso del farmaco in pazienti in terapia per osteoporosi. Le dosi
del farmaco usate in reumatologia non inibiscono la formazione ossea e non peggiorano la
osteoprosi.