Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical ARTIGO DE REVISO

36(2):275-293, mar-abr, 2003.

Febre amarela

Yellow fever

Pedro Fernando da Costa Vasconcelos
1



Resumo A febre amarela doenca infecciosa no-contagiosa causada por um arbovrus mantido em ciclos
silvestres em que macacos atuam como hospedeiros amplificadores e mosquitos dos gneros Aedes na
frica, e Haemagogus e Sabethes na Amrica, so os transmissores. Cerca de 90% dos casos da doena
apresentam-se com formas clnicas benignas que evoluem para a cura, enquanto 10% desenvolvem
quadros dramticos com mortalidade em torno de 50%. O problema mostra-se mais grave em frica onde
ainda h casos urbanos. Nas Amricas, no perodo de 1970-2001, descreveram-se 4.543 casos. Os pases
que mais diagnosticaram a doena foram o Peru (51,5%), a Bolvia (20,1%) e o Brasil (18,7%). Os mtodos
diagnsticos utilizados incluem a sorologia (IgM), isolamento viral, imunohistoqumica e RT-PCR. A zoonose
no pode ser erradicada, mas, a doena humana prevenvel mediante a vacinao com a amostra 17D do
vrus amarlico. A OMS recomenda nova vacinao a cada 10 anos. Neste artigo so revistos os principais
conceitos da doena e os casos de mortes associados vacina.
Palavras-chaves: Febre amarela. Ictercia. Vacina. Aedes. Hepatite.

Abstract Yellow fever is an infectious and non-contagious disease caused by an arbovirus, the yellow fever virus.
The agent is maintained in jungle cycles among primates as vertebrate hosts and mosquitoes, especially Aedes in
Africa, and Haemagogus and Sabethes in America. Approximately 90% of the infections are mild or asymptomatic,
while 10% course to a severe clinical picture with 50% case-fatality rate. Yellow fever is largely distributed in Africa
where urban epidemics are still reported. In South America, between 1970-2001, 4,543 cases were reported,
mostly from Peru (51.5%), Bolivia (20.1%) and Brazil (18.7%). The disease is diagnosed by serology (detection of
IgM), virus isolation, immunohistochemistry and RT-PCR. Yellow fever is a zoonosis and cannot be eradicated, but
it is preventable in man by using the 17D vaccine. A single dose is enough to protect an individual for at least 10
years, after which revaccination is recommended. In this paper, the main concepts about yellow fever as well as
the fatal adverse effects of the vaccine are updated.
Key-words: Yellow fever. Jaundice. Vaccine. Aedes. Hepatitis.

A febre amarela uma doena infecciosa no
contagiosa que se mantm endmica ou enzotica nas
florestas tropicais da Amrica e frica causando
periodicamente surtos isolados ou epidemias de maior ou
menor impacto em sade pblica, sendo transmitida ao
homem mediante a picada de insetos hematfagos da
famlia Culicidae, em especial dos gneros Aedes e
Haemagogus
31 52
. Em frica, tambm tem sido
registrado o isolamento viral a partir de carrapatos
Amblyoma variegatum, em reas secas, o que pode
indicar o papel secundrio desses insetos na cadeia

de transmisso da virose em que se demonstrou
transmisso transovariana e para macacos
67
.
Insere-se o vrus da febre amarela no grupo dos
arbovrus (do ingls arthropod borne virus) e ele
apresenta-se em sua forma clssica com febre
hemorrgica de elevada letalidade. A febre amarela
constitui a febre hemorrgica viral original, a primeira
descrita no mundo, a que mais temor provoca na
sociedade moderna
31 52
.
Sob o ponto de vista epidemiolgico divide-se a febre
amarela em duas formas, rural e urbana que diferem







1. Centro Colaborador da Organizao Mundial de Sade para Arbovrus do Instituto Evandro Chagas da Fundao Nacional de Sade (FUNASA) do
Ministrio da Sade, Belm, PA.
Endereo para correspondncia: Dr. Pedro Fernando da Costa Vasconcelos. Instituto Evandro Chagas/FIOCRUZ. Av. Almirante Barroso 492, 66090-000
Belm, PA, Brasil.
Tel: 91 211-4409, Fax 91 226-1284/226-5262. e-
mail: pedrovasconcelos@iec.pa.gov.br Recebido
para publicao em 17/9/2002.




275
Vasconcelos PFC





entre si quanto natureza dos transmissores e dos
hospedeiros vertebrados e o local de ocorrncia
29
.
Eliminou-se a forma urbana na Amrica em 1954, mas
ainda hoje ela ocorre em frica
31 37 46
. A letalidade
global varia de 5% a 10% mas entre os casos graves
que evoluem com sndromes ictero-hemorrgica e
hepato-renal pode chegar a 50%
57
. Os pacientes mais
acometidos so geralmente indivduos jovens, do sexo
masculino, realizando atividades agropecurias e de
extrao de madeira, bem como ecoturistas que
embrenham-se nas matas sem vacinao prvia
57
.





Clinicamente, a febre amarela pode se apresentar
assintomtica, oligossintomtica, moderada, grave e
maligna
48 57
. Pode ser prevenida pelo uso da vacinao
anti-amarlica mediante aplicao da vacina 17D, uma
das vacinas de vrus vivo atenuado mais seguras e
eficazes; recomenda-se a revacinao a cada 10 anos
45
,
embora estudos sorolgicos em populaes vacinadas
uma nica vez e vivendo fora da rea de risco tenham
demonstrado ndices neutralizantes por vrias dcadas, o
que sugere que uma nica vacinao confere imunidade
de longa durao, talvez por toda a vida
18 42
.

ETIOLOGIA
O vrus da febre amarela pertence ao gnero
Flavivirus da famlia Flaviviridae (do latim flavus =
amarelo)
66
. Ele pertence ao mesmo gnero e famlia
de outros vrus responsveis por doena no homem,
entre os quais o Dengue, o West Nile, o Rocio e a
encefalite de St. Louis. Embora apenas um sorotipo
do vrus amarlico seja reconhecido, h pequenas
alteraes genticas entre as cepas da Amrica e da
frica que permitem atualmente caracterizar dois e
cinco genotipos, respectivamente, no se sabendo se
um mais patognico que o outro
35 65
.
O vrus da febre amarela possui o genoma constitudo
de RNA de fita simples no segmentado, polaridade
positiva, com cerca de 11 kilobases de comprimento. O
genoma completo possui 10.862 nucleotdeos que
codificam 3.411 aminocidos
43
. Esse genoma possui
uma nica regio codificante (ORF) com cerca de 10.233
nucleotdeos que vo codificar a formao das inmeras
protenas virais e que flanqueada por duas regies no
codificantes (NCR) de tamanho varivel, sendo uma
grande a 3NCR com cerca de 511 nucleotdeos e uma
pequena 5NCR que possui 118 nucleotdeos. As regies
no codificantes, como indicativo, no codificam a
formao de protenas virais, mas so importantes para a
regulao e expresso do vrus
7 65 70
.

O vrion ou nucleocapsideo mede cerca de 25-40nm
de dimetro e envolvido pelo envoltrio bilaminar de
natureza lipoproteica conhecido como envelope e que
originrio da clula hospedeira. A partcula ntegra

(vrion mais envelope) mede cerca de 40-50nm
7 43
. A
regio ORF do RNA viral expressa a sntese de trs
protenas estruturais (prM, E e C) e sete no
estruturais (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B e
NS5) cujas propriedades fsico qumicas e funes
biolgicas encontram-se resumidas na Tabela 1.
As protenas estruturais codificam a formao da
estrutura bsica da partcula viral; a protena prM
codifica o precursor da protena da membrana (M), j
a protena E d origem ao envelope, enquanto a
protena C codifica a formao do capsdeo viral. So
a essas protenas que o organismo humano responde
durante uma infeco com a produo dos anticorpos
inibidores da hemaglutinao (IH) contra as
glicoprotenas do envelope e neutralizantes (N) contra
a protena C do capsdeo. Por outro lado, as protenas
no estruturais so responsveis pelas atividades
reguladoras e de expresso do vrus incluindo
replicao, virulncia e patogenicidade
7
.
Origem do vrus: at recentemente desconhecia-se
a origem do vrus; no se sabia se ele j existia na
Amrica antes do comrcio de escravos vindos da
frica. Pesquisas utilizando ferramentas moleculares
indicam que as amostras de febre amarela da Amrica
perderam parte de uma seqncia repetitiva do
genoma na regio no codificante 3, o que no ocorre
nas amostras africanas inclusive na vacina 17D e na
amostra prottipo Asibi da qual derivou a amostra
vacinal
1 35 65 70
. Isto praticamente encerra a polmica,
indicando que o vrus se originou na frica.

EPIDEMIOLOGIA
A frica responsabiliza-se por mais de 90% dos
casos de febre amarela anualmente notificados
OMS. Isto corresponde a cerca de 5000 casos anuais.
Na Amrica do Sul estima-se a ocorrncia de 300
casos anuais. Em alguns pases da frica h
transmisso urbana da doena
46
.
Regies afetadas: os riscos de adquirir a doena
variam, sendo maior para os que se expem
sistematicamente e, praticamente, nulo aos que evitam
as incurses em matas ou que vivem em reas indenes
da virose. freqente a pergunta: que pessoas ou
grupos esto sob risco de adoecer por febre amarela?

E a resposta simples: todas as pessoas no vacinadas
e que se exponham s picadas dos transmissores em
reas de floresta, dentro da rea endmica da virose
(especialmente onde esteja ocorrendo circulao do
vrus) podem vir a se infectar (se o mosquito estiver
infectado) e adoecer pela febre amarela. Ou seja, as
reas florestais e rurais da Amrica do Sul e frica
(Figura 1), que correspondem s bacias dos rios
Amazonas, Araguaia-Tocantins, Paran e Orinoco na
Amrica do Sul, e Nilo e Congo na frica
57
. Cumpre
assinalar que casos da enfermidade tm sido reportados
somente entre os paralelos 12N e 12S
56
.



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Tabela 1 - Protenas do vrus da febre amarela e suas possveis funes*.
Protena Descrio da protena Possveis funes

C Protena do nucleocapsdeo viral Formao do precursor do nucleocapsdeo, ligao do
RNA, induz a formao de anticorpos
protetores (neutralizantes)

prM Protena transmembrana viral associada clula

Morfognese viral transporte?
de origem; precursor da protena M

M Protena de membrana de partculas

Componente associado ligao
virais maduras e introduo do vrus na clula

E Maior protena do envelope. Muito conservada.

Montagem viral. Receptor de ligao
o antgeno inibidor da hemaglutinao Fuso com membrana celular. Maior antgeno
viral (aglutinina). Induz formao de anticorpos IH

NS1 Associada membrana. Forma dmeros

Maturao da partcula viral
Corresponde ao antgeno fixador do complemento Participa na induo de anticorpos protetores

NS2a Hidrofbica. Pouco conservada

Provavelmente associada maturao de NS1
NS2b Hidrofbica. Pouco conservada Possvel componente da protease/replicase
Forma componentes do capsideo durante a replicao viral

NS3 Altamente conservada

Multifuncional. Processa a poliprotena
Participa da replicao do RNA. Possvel helicase

NS4a Hidrofbica. Pouco conservada

Possvel componente da replicase
Associada membrana

NS4b Hidrofbica. Pouco conservada

Possvel componente da replicase
Associada membrana

NS5 Altamente conservada

Polimerase viral. Associada ao
RNA viral. Participa da replicao viral
*adaptado de Chambers et al, 1990
7
.
















Sob risco

Epidemias reportadas


Figura 1 - reas sob risco de febre amarela e pases que reportaram
epidemias no perodo de 1985 a 2000. Fonte: OMS.




277
Vasconcelos PFC





Suscetibilidade e grupos afetados: a suscetibilidade
geral e irrestrita, desconhecendo-se maior ou menor
resistncia ao vrus da febre amarela no tocante a raa,
cor ou faixa etria
5
. Na Amrica do Sul e em particular no
Brasil, a doena tem sido documentada principalmente
entre lenhadores, seringueiros, vaqueiros, garimpeiros,
caadores, indgenas, ribeirinhos dos rios, nos focos
enzoticos amaznicos e na frica, e em turistas (turismo
ecolgico). Mais de 80% dos casos ocorrem em
indivduos do sexo masculino com idade variando entre
14 a 35 anos. Essa preferncia se deve maior
exposio e no a maior susceptibilidade ao vrus
57
. Nos
ltimos 5 anos, observou-se tendncia de aumento de
casos no sexo feminino e entre menores de 15 anos,
especialmente nos pacientes oriundos da Amaznia
58 64

(Vasconcelos PFC, dados no publicados).





Mortalidade e letalidade: a mortalidade global da
febre amarela situa-se entre 5-10%, percentual
elevado quando comparado a outras viroses inclusive
o dengue
51
. Mas a letalidade dos casos graves
revelou-se maior e no Brasil oscila entre 40%-60%
58 59
62
. Nos ltimos 31 anos do sculo XX, cobrindo o
perodo de 1970-2000 e mais o ano de 2001 foram
notificados 4.543 casos de febre amarela na Amrica
do Sul (Figura 2), todos da forma silvestre. O Peru,
com 2.341 casos (51,5%) e a Bolvia com 912 casos
(20,1%) so os dois pases que mais reportaram
casos. O Brasil ocupa o terceiro lugar com 849 casos
(18,7%) notificados no perodo
39
. A situao do Brasil
preocupa. Na ltima dcada o nmero anual de casos
notificados raramente excedeu 60 notificaes mas a
letalidade mostrou-se elevada e a tendncia tem sido
de aumento do nmero de ocorrncias (Figura 3)
63
.
















Fonte: OPAS/OMS, 2001

Figura 2 - Casos de febre amarela notificados Organizao PanAmericana de
Sade (OPAS) por pas na Amrica do Sul, 1970-2001 (at maio).


100 120
Casos Mortes ' Letalidade

80
' ' 100


'

' ' '
80


s
60

L
e
t
a
l
i
d
a
d
e



o
'

d
a
'

c
'

60

i
f
'

i
'

'

t
o
40

'

'

'

N
'

40


'


'



'


20

'

20





0
82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 0 1
0




Casos 24 6 45 7 9 16 26 9 2 15 12 83 19 4 15 3 34 75 85 41

Mortes 21 6 28 5 8 14 14 3 1 8 7 19 6 2 13 3 15 28 40 22

Letalidade 87,5 100 62,2 71,488,987,5 53,833,3 50 53,358,3 22,927,8 50 86,7 100 44,137,3 47 53,6


Fonte: CENEPI/FUNASA/MS

Anos



Figura 3 - Casos, mortes e letalidade por febre amarela no Brasil, 1982-2001.




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reas de risco e cobertura vacinal: no Brasil,
admitem-se trs reas epidemiolgicas de risco da febre
amarela (Figura 4) a saber: rea endmica, rea de
transio (tambm conhecida como epizotica ou de
emergncia) e rea indene
9 58 63
. Atualmente, a rea
endmica inclui as regies Norte e Centro Oeste e o
Estado do Maranho. Esta rea corresponde a mais de
2/3 do territrio nacional onde vive uma populao de
cerca de 30 milhes de habitantes
16
. Nos ltimos anos,
face ao significativo aumento na ocorrncia e circulao
do vrus amarlico, a rea epizotica aumentou,
passando a incluir alm da parte ocidental de Minas
Gerais, So Paulo e Paran, classicamente consideradas
reas de risco, as partes ocidentais dos estados do Piau
e Bahia no Nordeste, e Santa Catarina e Rio Grande do
Sul na regio Sul
9
. Este aumento da rea de transio
deveu-se ao reconhecimento pelo





Ministrio da Sade da necessidade de estender a
faixa de proteo s reas com circulao epizotica
recente inclusive em reas com coberturas florestais
rarefeitas, os capes de mato e, tambm, devido a
grande mobilidade observada na populao. A rea
de transio corresponde a uma populao de cerca
de 18 milhes de habitantes. J a rea indene
corresponde s reas da costa brasileira indo desde o
Piau at o Rio Grande do Sul, onde vivem cerca de
118 milhes de habitantes
16
.
A imunidade das populaes vivendo nessas reas
varia consideravelmente. Na rea endmica estima-se
que cerca de 95% da populao j esteja vacinada
contra a febre amarela. Observa-se ndice similar ou
ligeiramente inferior na rea de transio. J na rea
indene, a cobertura vacinal, ressalvadas raras
excees, muito baixa ou praticamente nula
16
.











rea endmica

ESTADOS: 12

POPULAO: 29.327.171

rea de transio


rea endmica
ESTADOS - parcialmente 7




POPULAO 17.892.237


rea de transio




rea indene rea indene



ESTADOS: 8 e parcialmente 7

Fonte: CNEPI/FUNASA/MS
POPULAO 117.896.554




Figura 4 - reas epidemiolgicas de febre amarela no Brasil, 2001.

Ciclos de transmisso. O vrus da febre amarela
mantm-se em dois ciclos bsicos: um ciclo urbano
simples do tipo homem-mosquito onde o Aedes
aegypti responsabiliza-se pela disseminao da
doena e outro silvestre complexo, onde vrias
espcies de mosquitos responsveis pela transmisso
diferem: na frica, os mosquitos Aedes e na Amrica
os mosquitos Haemagogus e Sabethes
50
.
Ciclo urbano: neste ciclo, a transmisso pelo Aedes
aegypti feita diretamente ao homem sem necessitar da
presena de hospedeiros amplificadores, ou melhor,


o prprio homem infectado e em fase virmica atua como
amplificador e disseminador do vrus na populao. Em
geral, tambm o homem que introduz o vrus numa rea
urbana. Uma vez introduzido o vrus no ambiente urbano, o
paciente infectado desenvolver viremia, pode expressar a
doena e servir de fonte de infeco a novos mosquitos
(Aedes aegypti). Assim, o ciclo se perpetua, at que se
esgotem os suscetveis ou se realize vacinao em massa
da populao para bloquear a transmisso
57
.
Cumpre ressaltar que a ltima grande epidemia
urbana em territrio brasileiro ocorreu em 1929 na




279
Vasconcelos PFC





cidade do Rio de Janeiro. J os ltimos casos urbanos
reconhecidos foram reportados no municpio de Sena
Madureira, no Estado do Acre e ocorreram em 1942
15
.
Nas Amricas, os ltimos casos ocorreram somente
12 anos mais tarde, em Trinidad, em 1954
29
. Desde
ento, nenhum caso urbano foi diagnosticado ou
oficialmente notificado nas Amricas, a despeito da
intensa reinfestao do Aedes aegypti ocorrida na
Amrica do Sul, acompanhada de extensas epidemias
de dengue
30 46 59 63
, salvo pelo registro no oficial de
seis casos em Santa Cruz de la Sierra, na Bolvia
55
.
Ciclos silvestres: o ciclo silvestre foi reconhecido
na dcada de 1930
49 51
. Alm de complexo persiste
imperfeitamente compreendido e varia de acordo com
a regio onde ocorre.
Em frica, vrias espcies de mosquitos do gnero
Aedes so responsveis pela transmisso, principalmente
Aedes africanus, Aedes furcifer e Aedes simpsoni
13 67

enquanto nas Amricas os mais importantes transmissores
so Haemagogus janthinomys, Haemagogus albomaculatus,
Haemagogus leucocelaenus, e Sabethes chloropterus
10 11 50
67
. Os mosquitos alm de serem transmissores so os
reservatrios do vrus pois uma vez infectados assim
permanecem por toda vida, ao contrrio dos macacos que,
como os homens, ao se infectarem morrem ou curam-se,
ficando imunes para sempre. Portanto, os macacos atuam
to somente como hospedeiros amplificadores da virose
57
.

Em frica h diferentes nveis de transmisso:
silvestre, rural ou peri-urbana e urbana
13
. A transmisso
silvestre em reas florestais e de savanas midas se faz
principalmente pelo Aedes africanus, mosquito de
























Figura 5 - Mosquito Haemagogus janthinomys principal
transmissor da febre amarela na Amrica do Sul (foto
gentilmente cedida por Dr. Nicolas Dgallier, IRD, 2001).





hbitos estritamente silvestres. Em reas de savanas,
em geral da frica Ocidental, os transmissores so
principalmente o Aedes furcifer e o Aedes taylori. Nas
savanas secas o Aedes luteocephalus o
transmissor, ocorrendo em vilas localizadas prximo
de florestas, em particular na Nigria. Na frica
Oriental e Central, alm do Aedes africanus, o Aedes
pseudoafricanus tem sido o vetor mais associado aos
surtos de febre amarela silvestre
13 67
.
Na frica Oriental h um vetor de ligao entre os
ciclos urbano e silvestre, representado pela espcie
Aedes simpsoni, que sai da mata indo picar os
indivduos nas periferias das cidades, podendo, alm
disso, manter a transmisso urbana contnua, ainda
que limitada a essas reas
67
.
Nas Amricas no se encontram os transmissores
africanos. No entanto, outros mosquitos mostram-se
responsveis pela transmisso da forma silvestre da
arbovirose. No Novo Mundo, os mosquitos dos gneros
Haemagogus (Haemagogus janthinomys,
Haemagogus albomaculatus, Haemagogus
leucocelaenus, etc.) e Sabethes (Sabethes
chloropterus, Sabethes soperi, Sabethes cyaneus,
etc.) constituem os vetores da febre amarela
11 61
.
Cerca de 98% de todos os isolamentos do vrus da
febre amarela procedentes de mosquitos, obtidos no
Instituto Evandro Chagas, originaram-se desses
gneros e s excepcionalmente as espcies de outros
gneros foram encontradas infectadas. o caso do
Aedes fulvus, Aedes scapularis e Psorophora albipes
cada um com um nico isolamento (Vasconcelos PFC:
dados no publicados).
O principal transmissor, no entanto, o mosquito
Haemagogus janthinomys (Figura 5)
40
. Este mosquito
apresenta a maior distribuio geogrfica conhecida
entre as espcies desse gnero. Ele possui hbitos
estritamente silvestres e pica o indivduo que se expe
na mata (floresta), ou seja, quando penetra em seu nicho
ecolgico
11
. Esta espcie apresenta as melhores
condies para transmitir o vrus amarlico pois mostra-se
extremamente suscetvel ao mesmo. Em infeces
experimentais, se infecta com baixas doses infectantes.
primatfila, ou seja, se alimenta preferencialmente em
macacos e, secundariamente, no homem, e apresenta
atividade diurna, perodo em que a maioria dos que
adoecem da enfermidade realizam suas atividades ou
incurses nas matas. Durante as epidemias os mosquitos
dessa espcie que habitam a copa das rvores, tambm
tm sido encontrados freqentemente infectados com
elevados ndices de infeco
11 34 58 64
. Estas
caractersticas explicam a facilidade em transmitir a
virose, e credencia este mosquito, por conseguinte, como
o principal transmissor da febre amarela no Brasil e em
quase todos os pases da Amrica do Sul onde a
arbovirose revela-se endmica. Ademais, recentemente,
Mondet et al
34
reportaram a ocorrncia de transmisso
transovariana




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em natureza nessa espcie, fato anteriormente
apenas obtido em condies experimentais com
Haemagogus equinus
14
.
Outras espcies de Haemagogus, como Haemagogus
albomaculatus (Regio do Baixo Amazonas, Par),
Haemagogus leucocelaenus (Regio Sul), bem como,
de Sabethes como Sabethes chloropterus (Mato
Grosso do Sul e Maranho), Sabethes cyaneus,
Sabethes glaucodaemon e Sabethes soperi (Minas
Gerais) tm sido ocasionalmente encontrados
infectados, o que pode significar que esses mosquitos
apresentam papel secundrio na manuteno do vrus
da febre amarela em natureza
10 11 61
.
Hospedeiros vertebrados: tanto em frica quanto na
Amrica, os hospedeiros silvestres primrios do vrus da
febre amarela so primatas no humanos. No continente
africano, os macacos mostram-se mais resistentes ao
vrus e, por conseguinte, ainda que desenvolvam a
infeco, raramente sucumbem mesma. Isto permite a
rpida renovao da populao smia, o que facilita a
manuteno do vrus numa rea e encurta os perodos
inter-epidmicos
5 50
. No Novo Mundo, todos os gneros
de primatas no humanos reconhecidos e infectados
experimentalmente, se mostraram sensveis e
suscetveis ao vrus amarlico
50
. Ademais, corroborando
esses achados, revela-se comum a presena de
anticorpos contra a febre amarela em smios capturados.
Nas Amricas, alguns macacos mostram grande
susceptibilidade ao vrus amarlico como, por exemplo, o
guariba (gnero Alouatta); outros apresentam grande
resistncia, como o macaco prego (gnero Cebus)
50
. Os
guaribas ou bugios, infectados com doses mnimas do
vrus da febre amarela desenvolvem infeco fulminante,
comportamento similar aos casos humanos fatais. O
mximo que se consegue retardar o desfecho fatal
quando se usa dose infectante menor que o





encontrado em mosquitos naturalmente infectados e
que se acredita ser a dose que infecta os smios. Os
macacos pregos se mostram mais refratrios ao vrus
da febre amarela
51
. Esses animais mesmo infectados
com doses macias raramente desenvolvem doena
grave. Eles desenvolvem infeco subclnica ou
quadro febril fugaz, h viremia, e segue-se a produo
de anticorpos protetores que neutralizam futuras re-
infeces
57
.
Suspeita-se que outros animais, como os marsupiais
arboreais e preguias, possam ter papel secundrio no
ciclo de manuteno viral, especialmente em reas onde
os macacos estejam ausentes ou j imunes ao vrus. Na
Colmbia, por exemplo, na dcada de 1940, ocorreu
epidemia de febre amarela na ausncia de macacos e
apenas os marsupiais foram encontrados com anticorpos
anti-amarlicos
29
.
Impacto das epidemias: no passado a ocorrncia
de epidemias de febre amarela urbana provocava
impacto devastador na economia de um pas.
Prejudicava-se o turismo, as exportaes eram
reduzidas drasticamente e impunha-se quarentena
aos navios oriundos dos mesmos
50
. O caos abalava a
economia do pas, interrompendo as atividades
produtivas de gerao de renda e riqueza da nao
4
.
Ainda hoje, as epidemias mesmo sendo limitadas a
pequenos surtos de febre amarela silvestre apresentam
repercusso. Mesmo dispondo-se de vacina eficaz que
rapidamente pode bloquear ou interromper a
transmisso, o medo leva a corrida aos postos de
vacinao. A febre amarela, ao lado do clera e da peste
so as trs doenas sujeitas ao Regulamento Sanitrio
Internacional. A notificao internacional compulsria
para que as medidas preventivas sejam adotadas pelos
pases vizinhos e para proteger os turistas estrangeiros e
alert-los sobre a necessidade de se vacinarem
45
.

PATOGENIA
Os aspectos patognicos da infeco pelo vrus da
febre amarela so conhecidos em parte e as informaes
acumuladas derivam de estudos em primatas no
humanos, hamsters, camundongos e achados
histopatolgicos em casos humanos fatais
2 52 69
.
A inoculao do vrus amarlico em camundongos
desencadeia encefalite fatal. Por outro lado, a
infeco experimental de macacos determina tropismo
semelhante ao observado no homem, isto ,
viscerotropismo tendo como rgo alvo o fgado. Este
tipo de apresentao clnica nos smios os
transformou no modelo ideal para estudos
experimentais face semelhana com o quadro
desenvolvido pelos seres humanos. Entretanto, os
problemas ticos e os custos elevados desses
animais inviabilizam os estudos em primatas
2 32 51 53
.
Os hamsters (Mesocricetus auratus) tm sido usados
como modelo alternativo para o estudo do
viscerotropismo do vrus da febre amarela; h vantagens

econmicas aliados ao fcil manejo dos animais em
laboratrio
52 69
. Em infeces experimentais, usando
hamsters jovens, encontra-se o vrus na corrente sangnea
cerca de 48 horas aps a inoculao. O ttulo viral cresce
rpidamente at 96 horas. Decresce em seguida tambm
rapidamente, para raramente ser encontrado aps 120 horas
da inoculao
52
. Nesses animais as leses iniciais
caracterizam-se por aumento do ncleo e marginao da
cromatina. Caracteristicamente, as leses se localizam nos
lbulos hepticos e atingem dentro de um mesmo lbulo,
certas estruturas, preservando outras. Assim que num
lbulo, as reas centrais entre o espao porta e a veia centro
lobular so mais atingidas pela necrose, conhecida como
necrose mdio-zonal, semelhante ao que ocorre em
humanos e smios
69
.
No fgado de macacos rhesus experimentalmente
inoculados, o vrus infecta as clulas de Kpffer e os
hepatcitos. Nas primeiras, determina degenerao
acidfila em zonas focais durante o perodo inicial de



281
Vasconcelos PFC





replicao, cerca de 24h aps a inoculao
53
. Em
seguida, ocorre degenerao baloniforme e,
posteriormente, necrose do tipo hialina detectvel
cerca de 3 dias ps a inoculao, sem ocorrer
aparentes leses nos hepatcitos
53
. Nessas clulas, o
vrus amarlico causa necrose em grandes extenses
do parnquima heptico, preferencialmente nas reas
mdio-zonais, poupando as extremidades do lbulo,
sendo raro o encontro de clulas necrosadas antes do
terceiro dia ps-inoculao
2 40 53
.
A leso no hepatcito principalmente necrose de
coagulao hialina, com pouco processo inflamatrio.
Algumas vezes, virtualmente no se encontram clulas
inflamatrias, especialmente nas reas onde a apoptose
mostra-se mais evidente
31
. Noutro experimento em
smios, Monath et al
32
relatam o encontro do vrus no
fgado cerca de 24h aps a inoculao. Em seguida, o
vrus foi encontrado nos rins, bao, medula, linfonodos e
corao. O quadro heptico tpico, com corpsculos de
Councilman-Rocha Lima e necrose mdio-zonal constitui
evento tardio, tornando-se evidente nas 24 a 48 h que
antecedem o bito. Se desconhece a razo do tropismo
viral pelas clulas da regio mdio-zonal. A ocorrncia de
apoptose tambm constitui evento tardio da infeco e tal
agresso explica a virtual ausncia de processo
inflamatrio celular na febre amarela, a preservao da
arquitetura celular na maioria dos casos e a completa
regenerao do rgo sem fibrose nos sobreviventes
32
.
O mesmo padro tem sido observado em hamsters
inoculados via intraperitonal com amostra viral adaptada
a esses animais
69
.
No homem, aps a introduo do vrus amarlico na
circulao pela picada do transmissor, o vrus em poucas
horas atinge os linfonodos regionais e desaparece da
circulao nas 24 horas seguintes. Nos linfonodos, o
vrus amarlico infecta preferencialmente clulas linfides
e macrfagos, a realizando o ciclo replicativo.
Posteriormente, com a liberao das partculas virais
pelas clulas, elas so levadas pelos





vasos linfticos at a corrente sangnea, iniciando o
perodo de viremia, e da pela via hemtica atingem o
fgado. O perodo de viremia varia de acordo com a
apresentao clnica, sendo de algumas horas at dois
dias nas formas frustras e leves, respectivamente, e de
at cinco a sete dias nas formas mais graves. Este
perodo de viremia coincide com o incio do perodo
prodrmico da enfermidade e em particular com a febre e
constitui a fase em que o sangue humano torna-se
infectante para os vetores no infectados
31 57
.
Nos seres humanos, os achados histopatolgicos
assemelham-se aos observados em macacos e
decorrem principalmente de exames de necropsia.
Ainda que a necrose mdio-zonal seja observada em
outras viroses como o dengue e mesmo em alguns casos
de hepatite fulminante, ela predomina na infeco
amarlica. Nas reas mdio-zonais necrosadas na febre
amarela, raramente h desorganizao da arquitetura
normal. Na hepatite fulminante, a desorganizao da
arquitetura heptica com destruio das traves de
Remack torna-se evidente. Por vezes, entretanto, quando
a necrose na febre amarela mostra-se muito extensa o
diagnstico histopatolgico fica muito difcil
41
.
Dentro da rea necrosada observam-se discreto
infiltrado inflamatrio com predomnio de clulas
mononucleares, restos celulares, e vrios tipos e
graus de leses degenerativas. A mais caracterstica e
tida como indicativa de febre amarela, ainda que no
patognomnica, pois, tem sido descrita tambm na
malria por Plasmodium falciparum, nas hepatites
virais, no dengue, na mononucleose infecciosa e em
outras febres hemorrgicas virais, a degenerao
hialina, acidfila dos hepatcitos, conhecida como
corpsculo de Councilman-Rocha Lima. Mostra-se
tambm comum a degenerao gordurosa
(esteatose), observada em clulas necrosadas e
preservadas. Mais raramente, encontram-se os
corpsculos de Torres e Villela, estes encontrados nos
hepatcitos, clulas de Kpffer e macrfagos
41 57
.

QUADRO CLNICO

A resposta infeco amarlica revela-se ampla e
varivel. A febre amarela pode ser definida como uma
doena infecciosa viral aguda de curta durao cuja
gravidade varia, podendo ocorrer sob formas
oligossintomticas, at formas fulminantes, em que os
sintomas clssicos de ictercia, albuminria e
hemorragias esto presentes. Mas tambm causa
infecoes assintomticas ou sub-clnicas que, junto
com as formas leves da doena, somente so
surpreendidas pelos exames laboratoriais
especficos
23 31 57
. O perodo de incubao mdio
de 3 a 6 dias mas pode ser de at 10 dias.
Portanto, o conceito de que a febre amarela constitui
doena invariavelmente fatal no se justifica. Estima-se
que pelo menos 90% dos casos de febre amarela com
expresso clnica sejam das formas classificadas como

leve e oligossintomtica, raramente diagnosticadas e que
somente 10% sejam das formas graves associadas com
elevada letalidade
57
. Por isso, a enorme subnotificao
caracteriza o iceberg da febre amarela (Figura 6).
Cumpre ressaltar que algumas pessoas
desenvolvem quadros assintomticos, subclnicos e
formas leves da doena, de difcil diagnstico clnico,
exceto na vigncia de epidemia.
Essas formas frustas freqentemente ocorrem em
crianas de baixa idade, cujas mes foram vacinadas
e que transmitiram (via transplacentria durante a
gestao) anticorpos maternos do tipo IgG. Os ndios,
ao adquirirem imunidade materna e ao longo de sua
vida, constituem outro grupo em que a doena
apresenta formas leves ou assintomtica da




282
Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 36:275-293, mar-abr, 2003




























Figura 6 - O iceberg da febre amarela. Distribuio das formas clnicas.


enfermidade. Por vezes, numa mesma famlia, alguns
adoecem de formas brandas, enquanto outros
sucumbem com as formas graves da doena
23 57
.
Os demais indivduos desenvolvem formas clnicas
mais exuberantes e outros exibem quadro graves. A


se incluem as pessoas no vacinadas e, portanto,
completamente indefesas enfermidade. Tais pessoas
quando acometidas pela arbovirose, desenvolvem os
quadros clssicos de febre amarela, graves e com
elevado percentual de fatalidade (Tabela 2).

Tabela 2 - Apresentaes clnicas da febre amarela no homem
57
.
Forma clnica Evoluo (dias) Principais manifestaes Grupos mais acometidos

Leve at 2 febre e cefalia crianas com anticorpos maternos (IgG)
Adquiridos
Moderada 2-3 sintomas anteriores e mais pessoas com imunidade para
mialgias, artralgias, nuseas, outros Flavivirus*
vmitos e astenia
Grave 3-5 alm dos anteriores, ictercia, agricultor, pescador, caador, lenhador,
hematmese ou oligria turista e outros suscetveis com
imunidade cruzada para Flavivirus
Maligna 6 todos os sintomas clssicos Mesmo grupo de pessoas sem imunidade
so observados cruzada para outros Flavivirus
* A resposta sorolgica para um dado vrus desse gnero, apresenta no indivduo infectado certa imunidade cruzada, que parcial e
se supe conferir algum grau de proteo contra infeces provocadas por outros Flavivirus.

Formas leve e moderada: a sintomatologia observada nas formas leve e moderada revela-se incaracterstica e
confunde-se com a encontrada em outras doenas infecciosas comuns em reas endmicas entre as quais as mais
importantes so a malria, as hepatites virais, a febre tifide e a mononucleose infecciosa.
Em geral, os sintomas na forma leve restringem-se febrcula ou febre moderada de incio sbito que pode ou no
vir acompanhada de cefalia discreta, astenia ou indisposio passageira e tontura. Esse quadro evolui por algumas
horas at dois dias, findos os quais

o paciente se recupera inteiramente sem seqelas. Apresenta-se de forma silenciosa de difcil diagnstico mesmo
durante as epidemias de febre amarela, podendo ser confundida com mal estar passageiro, resfriado e
enxaqueca. Apenas as provas especficas definem o diagnstico.
Na forma moderada, o quadro clnico mostra-se arrastado e conspcuo. O paciente refere incio sbito com febre e
cefalia. Alm desses sintomas ele pode apresentar nuseas com ou sem vmitos, mialgias e artralgias que no
incomodam o paciente nem dificultam




283
Vasconcelos PFC





a sua locomoo. A cefalia costuma ser duradoura e
intensa. A febre se eleva mais e s cede aps o uso de
antitrmicos; a astenia mostra-se mais pronunciada.
Nesta forma, pelo menos um dos sintomas clssicos da
doena costuma acompanhar o curso clnico. De fato,
epistaxe, ligeira albuminria, e subictercia acontecem.
s vezes, observa-se o sinal de Faget, isto , a
ocorrncia de bradicardia acompanhando a febre
elevada. O perodo de estado, revela-se mais longo,
durando em mdia de dois a trs dias e a recuperao
mostra-se completa e sem seqelas. Diagnosticam-se
essas formas no curso de epidemias em locais onde
ocorreram ou esto ocorrendo outros casos
23
.
Formas grave e maligna: na forma grave o quadro clnico
inicia-se abruptamente com febre elevada e cefalia intensa.
Nesta forma o sinal de Faget torna-se evidente. A cefalia se
intensifica. As dores musculares generalizam-se. As
nuseas e os vmitos incomodam. H ictercia franca,
albuminria persistente e por vezes acompanhada de
oligria. Descrevem-se hemorragias, especialmente
hematmese e sangramento uterino. Esta forma cursa por
at 7 dias, usualmente por 5 dias. A febre em geral mostra-
se persistente.Infeco abortiva desta forma pode ser grave
mas costuma ser mais curta com evoluo de 3-4 dias
23
.
A forma grave ou moderadamente grave
clinicamente diagnosticada porque pelo menos um
dos sintomas clssicos da enfermidade como,
hematmese, ictercia ou oligria/anria, podem ser
observados. Na forma maligna todos os sintomas
clssicos encontram-se presentes.
Na forma maligna da febre amarela os pacientes sempre
apresentam os trs sintomas clssicos que caracterizam a
falncia hepato-renal. Algumas vezes o quadro heptico se
superpe ao quadro renal e a ictercia mostra-se exuberante
com bilirrubina e aminotransferases muito elevadas, mas
com aumento no muito pronunciado de uria e creatinina
que sugere no haver comprometimento renal acentuado.
Outras vezes observa-se o inverso. Entretanto, o mais
comum o quadro exuberante, completo, com riqueza de
manifestaes clnicas e importante envolvimento hepato-
renal. O quadro evolui em duas fases ou perodos com um
perodo de remisso entre as mesmas. Ressalte-se, no
entanto, que nem sempre possvel se separar tais fases
23
.

A sintomatologia da forma clssica (maligna) da febre
amarela caracteriza-se pelo incio abrupto. Inicialmente
surge febre elevada, informando o paciente ter-se sentido
bem e executado seus afazeres algumas horas antes
57
.
febre no se acompanha de elevao da pulsao. A
temperatura pode atingir 39 ou 40 C. Pouco tempo
depois do aparecimento da febre surge cefalia
holocraniana de tal intensidade que o paciente, muitas
vezes, reclama a prescrio de analgsicos potentes.
Acompanhando esse quadro, as dores musculares
generalizadas, especialmente nas costas intensificam-se.
As nuseas e os vmitos tornam-se um tormento. Esse
quadro que evolui por 2 a 3 dias e





corresponde ao perodo prodrmico, fase infecciosa ou
de viremia da enfermidade, completa-se pela presena
de astenia, anorexia, prostrao e tontura
23 57
.
Em muitos pacientes, seguindo-se ao perodo
infeccioso, h o perodo que se caracteriza por sensao
de melhora e cura iminente, em que se observa
diminuio da febre. As dores musculares diminuem e a
cefalia torna-se suportvel. O perodo de remisso
costuma durar, de algumas horas at 1-2 dias, em geral
um dia. Em seguida, ao contrrio dos indivduos que
desenvolvem as formas leve, moderada e grave que
realmente curam-se, esses pacientes repentinamente
apresentam piora do quadro.
Inicia-se ento o perodo de intoxicao, toxmico ou
fase de localizao, em que o vrus deixa de circular no
sangue sendo encontrado principalmente no fgado e
bao, mas tambm no corao, linfonodos e outros
rgos. As nuseas se intensificam e os vmitos
agravam-se ou, se anteriormente ausentes, surgem
repentinamente. Estes, de incio, costumam ser
alimentares, mas com a evoluo tornam-se
hemorrgicos. Outras manifestaes hemorrgicas so
tambm usualmente encontradas como, por exemplo, as
hemorragias do tegumento, das gengivas e do ouvido
(Figura 7). No trato gastrointestinal, observa-se melena
57
.
Acompanhando ou mesmo antecedendo as
hemorragias, h plaquetopenia, muitas vezes to
acentuada que pode chegar a menos de 20.000/cm
3

de sangue. Alguns pacientes, mesmo apresentando
nveis to baixos de plaquetas, no sangram e outros
com taxas entre 50.000 a 100.000 plaquetas
apresentam hemorragias exuberantes, por vezes
incoercveis e responsveis pelo bito. Parece que
nem sempre a gravidade da hemorragia associa-se ao
nmero de plaquetas, mas aos problemas ligados
ativao do complemento e ao consumo dos fatores
de coagulao, indicando que na febre amarela h
coagulao intravascular disseminada
47
.
Estudos realizados durante a epidemia de Gois, em
1973, demonstraram que em casos graves hospitalizados,
identificaram-se diversas alteraes na crase sangnea. Os
mais alterados foram os fatores II, V, VII, VIII, IX e X, bem
como os tempos de sangria, de coagulao e da
protrombina, com reduo de fibrinognio e presena dos
produtos degradados da fibrina que, em conjunto, sugerem
que o sangramento decorre de mltiplas causas, e que
predominam a plaquetopenia e a reduo da sntese dos
fatores da coagulao
47
. Ou seja, a febre amarela evolui
com coagulopatia de consumo e coagulao intravascular
disseminada
31 57
.
Acompanhando esse quadro surge ictercia (dessa
cor amarela da pele e das esclerticas dos olhos e da
febre, resulta o nome da doena). A ictercia
basicamente do tipo verdnica e se deve, sobretudo,
ao aumento da frao direta. Encontram-se valores de
bilirrubina acima de 10mg% e mesmo 20-30mg%. As
aminotransferases elevam-se muito, com valores que




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Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 36:275-293, mar-abr, 2003
































Figura 7- Febre amarela. Paciente em coma com
quadro maligno. Notar hemorragia.

podem chegar a 5.000U/cm3 de sangue
57
. Note que a
concentrao de AST (aspartato aminotransferase)
freqentemente ultrapassa a da ALT
(alaninoaminotransferase), presumivelmente devido
ao efeito citoptico do vrus no miocrdio e msculos
esquelticos
31
.

Estudos realizados em frica mostraram que as taxas
de aminotransferases sricas indicam a gravidade da
doena e predizem a evoluo clnica dos pacientes com
febre amarela. Os autores mostraram que os valores
mdios de AST e ALT de 2.766U e 660U,
respectivamente, foram observados em casos fatais,
enquanto que nos casos no fatais os valores dessas
enzimas foram de 929U e 351U, respectivamente
38
.
Por volta do 5 at o 7 dias do perodo de estado,
instala-se a insuficincia renal que se manifesta
inicialmente pela diminuio do volume urinrio.
Observa-se com freqncia os pacientes que no urinam
500ml durante 24h mesmo mantendo-se a boa
hidratao. Nesta fase se no for vigorosamente tratada,
a oligria rapidamente evolui a anria devido necrose
tubular aguda generalizada que se instala. Os bitos
ocorrem com mais freqncia nesse perodo
21
.
Em frica, tem sido freqente a ocorrncia de
formas fulminantes com evoluo fatal em at trs
dias
48
. Nestes casos, predomina a insuficincia renal
e quase no h ictercia ou alteraes hepticas. Por
outro lado, mais raramente, ocorrem mortes tardias.
Tais casos devem-se a leses cardacas tardias.

Nos casos em que a ictercia revela-se intensa e os
nveis sricos de bilirrubina elevam-se muito, a
encefalopatia constitui sinal de mau prognstico, mas a
maioria dos pacientes morre entre o 7 e 10 dias de
doena devido falncia hepato-renal, ou em
decorrncia das hemorragias incontrolveis
21 23 31
. Os
sobreviventes se recuperam lenta, mas completamente e
sem seqelas. Durante a convalescncia, a astenia, a
indisposio e as dores musculares costumam perdurar
por mais de duas semanas
21
.
Doena multi-sistmica devida vacinao anti-
amarlica: recentemente, diversos casos de reao
adversa grave seguindo-se vacinao antiamarlica
foram relatados no Brasil
59
, Estados Unidos
26
e
Austrlia
8
. A maioria evoluiu para o bito.
O quadro clnico revelou-se dramtico e caracterizou-
se pela infeco multi-sistmica, generalizada,
lembrando as formas graves da febre amarela. Esse
quadro manifestou-se nos pacientes 2 a 6 dias aps a
vacinao. Curiosamente, a idade dos acometidos variou
em cada pas. No Brasil, os casos registrados (n=4)
ocorreram em crianas e adultos jovens (idade variando
de 4 a 22 anos, sendo 3 do sexo feminino), e todos
morreram aps 4 a 6 dias de doena
59
(Maia ML, dados
no publicados); nos Estados Unidos os pacientes eram
todos idosos com idade variando entre 63 e 79 anos, dois
eram do sexo feminino e apenas um paciente masculino
sobreviveu. De um caso isolou-se o vrus do sangue e de
outro paciente, se detectou antgeno no fgado pela
tcnica de imunohistoqumica
26
.



285
Vasconcelos PFC





O caso da Austrlia, era de um paciente do sexo masculino
com 56 anos, que desenvolveu doena dois dias aps a
vacinao (vacina 17D204) e morreu 7dias depois. Isolou-se
o vrus do sangue, fgado e mltiplos rgos
8
.
O quadro histolgico e imunohistoqumico dos
casos no se diferencia dos casos de febre amarela
acometidos pelo vrus selvagem. A necrose no fgado
mostrou-se intensa, mdio-zonal e acometendo todo o
rgo. As leses no corao sugerem miocardite. O
bao tambm foi acometido. Isolou-se o vrus de todos
os tecidos disponveis, mostrando ser a viremia
sistmica e com alto ttulo
59
.





Os exames bio-moleculares realizados em
amostras isoladas em todos os casos brasileiros no
evidenciou diferenas genmicas entre as amostras
isoladas e a vacina usada, bem como, no se
identificou qualquer alterao genmica nas cepas
que pudessem justificar a ocorrncia dos casos ou
sugerir reverso da cepa atenuada para virulenta
17 59
.
Atribuiu-se a causa dessas infeces graves e
inesperadas resposta idiossincrtica dos indivduos
59
.
Suspeita-se, entretanto, que a explicao para tais casos
passam pela herana gentica, associada a genes que
modulam a resposta imune ao vrus. Esperam-se estudos
adicionais para comprovar essa hiptese.

DIAGNSTICO
Exames especficos: o diagnstico definitivo da febre
amarela pode ser feito utilizando-se mtodos virolgicos
(isolamento do vrus em cultura de tecidos)
3
, identificao de
antgenos virais
19
e do RNA viral
25
e mtodos sorolgicos -
dosagem de anticorpos especficos pelo mtodo de IgM-
ELISA que captura anticorpos IgM em ensaio enzimtico
24

ou converso sorolgica em testes de inibio da
hemaglutinao
3
. Faz-se o isolamento do vrus em
diferentes sistemas: camundongos recm nascidos ou
cultivo celular (clulas VERO, clone C6/36). Aps a
inoculao da amostra suspeita, obtm-se evidncias da
replicao viral em torno do 5 ao 7 dias de cultura. Ao
isolar-se a amostra identifica-se o vrus em testes de
imunofluorescncia indireta usando-se anticorpos
monoclonais ou alternativamente mediante testes de fixao
do complemento.
Os mtodos sorolgicos que identificam IgM
especfica, como o caso do IgM-ELISA, podem fornecer
o diagnstico presuntivo rpido em uma amostra
sorolgica, se a mesma for obtida a partir do 5 dia de
doena. A presena de IgM decorre de infeco recente
(2-3 meses) ou corrente (atual), da porque cumpre-se
obter a histria clnica completa para a boa interpretao
do resultado laboratorial. Vale lembrar que a vacinao
anti-amarlica tambm induz a formao de IgM e, por
isso, importa conhecer os antecedentes vacinais do caso
suspeito
57
. Quando o paciente sobrevive, comparam-se
os resultados sorolgicos das amostras aguda e
convalescente. Ttulos de anticorpos aumentados 4
vezes ou mais na amostra convalescente em
comparao aos ttulos da amostra da fase aguda,
depem a favor de infeco recente pelo vrus amarlico.
Nos casos fatais em que no se dispe de sangue
para sorologia e a pesquisa de vrus resultou negativa

ou prejudicada deve-se procurar antgenos especficos
pela tcnica de imunohistoqumica em tecidos hepticos
(Figura 8) ou evidenciar o genoma viral por RT-PCR do
sangue (clulas e soro) e fgado
59
. Raramente outros
tecidos se mostram positivos. A identificao do genoma
viral, quando utilizada com critrio, representa opo
esclarecedora nos casos indefinidos por m conservao
dos espcimens ou nos casos em que os resultados
sorolgicos permaneceram inconclusivos.
Exames inespecficos: diversos exames devem ser
realizados durante a evoluo do quadro de febre
amarela. No hemograma, nos primeiros dias da doena,
h leucopenia com neutropenia e linfocitose, com valores
de 3.000 a 4.000 clulas por cm
3
de sangue. Em alguns
casos o leucograma exibe 1.000 a 2.000 leuccitos/cm
3
.
medida que o quadro progride se acentua a
leucopenia, salvo nos casos em que ocorre infeco
bacteriana. A, h inverso da tendncia e o leucograma
fornece contagens de 15.000 a 20.000 leuccitos. A srie
vermelha usualmente se encontra normal, salvo nos
casos com sangramento grave em que h queda do
hematcrito e da hemoglobina. As plaquetas usualmente
se encontram com valores em torno de 50.000/cm
3
de
sangue, mas podem apresentar valores ainda menores.
Diversos fatores de coagulao so consumidos e
quando dosados apresentam-se alterados. Os mais
consumidos durante a infeco amarlica so a
protrombina, o fator VIII e a tromboplastina. Portanto, os
tempos de sangria e de coagulao prolongam-se
47
.
No sumrio de urina se observa presena de
bilirrubina e de hemcias, mas o que mais chama a
ateno a proteinria
38
. No surpreende o encontro de
valores de protena acima de 500mg/100ml de urina. A
densidade medida na urina pode estar alterada.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Durante os surtos epidmicos torna-se relativamente fcil
diagnosticar a febre amarela, pois, a existncia prvia de
casos aumenta a suspeita clnica. Fora das epidemias o
diagnstico representa problema. Assim, a abordagem
sindrmica se impe. As enfermidades infecciosas que
devem ser includas no diagnstico diferencial so: a
malria, as hepatites virais, a febre tifide, o dengue

hemorrgico e as septicemias (Figura 9). Entre as no
infecciosas, deve-se lembrar da prpura trombocitopnica
idioptica e algumas formas de envenenamento inclusive a
picada de cobras com peonhas que produzem
hemorragias. A histria clnica, os antecedentes
epidemiolgicos e a realizao precoce de alguns exames
laboratoriais dirime as dvidas na maioria dos casos
57 62
.



286
Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 36:275-293, mar-abr, 2003

































Figura 8 - A) Fgado corado por hematoxilina-eosina, mostrando
rea peri-portal com necrose (crculos), esteatose e corpsculos
de Councilman-Rocha Lima (setas). B) Imunohistoqumica,
mostrando os antgenos (setas) corados em vermelho. Ao
centro de ambas se v veia centro lobular (fotografias
gentilmente cedidas pela Dra. Vera Barros, Seo de Patologia,
Instituto Evandro Chagas).






















Fonte: OPAS

Figura 9 - Diagnstico diferencial da febre amarela, usando a vigilncia sindrmica.






287
Vasconcelos PFC





TRATAMENTO
No h medicamento especfico para o tratamento da
doena. Como os exames diagnsticos da febre amarela
demoram em mdia at uma semana, o tratamento de apoio
deve ser iniciado em caso de suspeita clnica dessa virose.
Recomenda-se o internamento do paciente com as formas
graves em hospitais com boa infra-estrutura e, de
preferncia, possuidores de unidade de tratamento intensivo
(UTI), pois h necessidade de uma srie de procedimentos
que s se dispe nessas unidades
57
.
O tratamento medicamentoso deve se voltar para o
combate aos sintomas e os sinais manifestos da doena.
Portanto, a medicao a ser prescrita depende das
manifestaes clnicas, mas comum o uso de analgsicos
e antitrmicos nas doses usualmente indicadas para o peso
e a idade. Se contra-indica, entretanto, o uso de
medicamentos que contenham em sua frmula o cido
acetil-saliclico ou seus derivados pois eles podem agravar
os fenmenos hemorrgicos. Deve ser prescrito anti-emtico
para controlar os vmitos, em particular a metoclopramida e
tambm medicamentos para proteger a mucosa gstrica
(bloqueadores H2), tais como a cimetidina e a ranitidina ou o
omeprazol, pois essas drogas mostram-se teis para
prevenir os sangramentos gstricos, uma das complicaes
da febre amarela
28 57
.
No primeiro sinal de insuficincia renal evidenciada
por oligria, importante prescrever diurticos.

A furosemida pode ser usada ou manitol nas doses
usuais. A avaliao do paciente deve ser contnua e
inclui a verificao dos sinais vitais, da diurese e o
acompanhamento dirio de pelo menos os seguintes
exames: hemograma, plaquetas, fatores de coagulao,
sumrio de urina e verificao das funes heptica
(dosagem das aminotransferases, bilirrubina e gama GT)
e renal (dosagem de uria e creatinina, e monitoramento
do balano hdrico). Nos pacientes com insuficincia
renal instalada e rebelde aos diurticos comuns se indica
o uso de dilise peritoneal ou hemodilise
57
.
No existe critrio para a indicao formal de dilise
peritoneal. Depende da evoluo do paciente. Nveis de
creatinina acima de 4mg% associado ou no a uria
srica de 200mg% so parmetros razoveis
57
.
Ressalte-se, entretanto, que possvel indicar
hemodilise com nveis menores se ocorrer anria. Ou
seja, o melhor momento depende do estado geral do
paciente, dos valores de creatinina e uria, da resposta
aos diurticos e da ocorrncia ou no de complicaes.
Como droga especfica, experimentou-se a ribavirina
com resultados promissores
28
. Outros estudos so
desejveis. Tratando-se de doena aguda, o tratamento
da febre amarela deve ser feito pela via endovenosa. A
ribavirina disponvel no mercado brasileiro para
tratamento da hepatite C s oferecida em comprimidos.

PREVENO
A febre amarela faz parte da lista de doenas de
notificao compulsria e como tal, qualquer caso
suspeito deve ser imediatamente notificado
autoridade sanitria local, estadual ou nacional e esta
notifica os organismos internacionais. Posteriormente,
havendo confirmao laboratorial, a notificao do
caso confirmada e a autoridade nacional ratifica a
autoridade sanitria internacional
45
.
O mtodo mais eficaz para se prevenir a febre
amarela a vacinao com a amostra 17D. Atualmente,
duas subcepas so usadas na produo de vacinas:
17DD no Brasil e 17D-204 no resto do mundo. A
diferena que a 17DD tem 81 passagens a mais
17
. A
OMS recomenda que sejam vacinadas todas as pessoas
hgidas com mais de 6 meses de idade que residem nas
reas de risco ou que se dirijam a elas. Uma nica dose
da vacina protege o indivduo por pelo menos 10 anos,
quando ento recomendada a aplicao de nova
vacinao
45
. Abaixo de 6 meses h elevados riscos de
desenvolvimento de encefalite ps vacinal
20
.
Como a vacina produzida com vrus vivo atenuado,
no recomendada a vacinao de pessoas com
imunodeficincia face aos riscos de reverso da
virulncia num hospedeiro com depresso do sistema
imune. Portanto, pacientes com SIDA/AIDS, cncer e em
uso de medicao imunossupressora no devem ser
vacinados, salvo em casos particulares e aps

cuidadosa avaliao dos riscos e benefcios. Ressalte-
se, entretanto, que esta recomendao no tem sido
avaliada com estudos controlados, e os pacientes
vacinados por engano no desenvolveram quadros de
febre amarela
31
.
Pessoas com antecedentes de alergia protena do
ovo tambm no devem ser vacinadas pelo risco
acentuado de desenvolverem reao alrgica do tipo I
(choque anafiltico)
22
. Finalmente, gestantes no devem
ser vacinadas, considerando o risco de transmisso para
o feto. De modo semelhante aos pacientes com
imunodepresso, os poucos casos de gestantes
vacinadas no desenvolveram infeco grave tampouco
seus conceptos. No entanto, sempre que possvel, deve-
se evitar a vacinao desses grupos
36 44 54
.
Outro procedimento que pode prevenir a ocorrncia
da febre amarela o combate aos vetores e o uso de
medidas de proteo individual. O combate aos vetores
silvestres invivel. Resta o combate ao vetor urbano,
Aedes aegypti, que tem sido tentado desde o incio do
sculo com sucessos e fracassos. Hoje, com a
complexidade das reas urbanas, elevada concentrao
populacional e aumento da pobreza, bem como o
agravamento do problema com o lixo urbano e a
deficincia no fornecimento de gua, torna-se muito difcil
viabilizar a curto e mdio prazos a eliminao ou mesmo
o efetivo controle do Aedes aegypti em todo o




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Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 36:275-293, mar-abr, 2003





continente americano em nveis que impeam a
ocorrncia de epidemias urbanas de febre amarela.
Por outro lado, vale assinalar que nas ltimas
epidemias urbanas de febre amarela ocorridas na frica,
os ndices de infestao tm sido extremamente
elevados, com valores acima de 50%, a ponto de se
questionar a competncia vetorial do Aedes aegypti
27
.
Tal fato no se verifica no Brasil, onde os ndices tm se
mantido baixos, raramente atingindo 10%
16
. Medidas de
proteo individual como o uso de repelentes e de
mosquiteiros carecem de importncia em sade pblica.
Risco de urbanizao: desde os anos 80 e com maior
evidncia nos anos 90, tem se verificado a reemergncia





da febre amarela em termos de nmero de casos,
tanto na frica como na Amrica. No Novo Mundo,
dezenas e freqentemente centenas de casos so
anualmente notificados. Na Amrica, mais de 90% dos
casos descritos nas dcadas de 70-90 ocorreram no
Peru, na Bolvia e no Brasil. O Brasil o terceiro pas
que notifica febre amarela nas Amricas com cerca de
19% dos casos. Esta emergncia tem ocorrido
simultaneamente com o incremento na disperso do
Aedes aegypti e epidemias de dengue
12 33 60 63 68
, o
que aumenta o risco de reurbanizao (Figura 10).
No Brasil, todos os anos, a doena tem sido
diagnosticada. Na dcada de 1970, o estado mais


























Figura 10 - Distribuio do Aedes aegypti nas Amricas: 1930, 1962 e 2000.
Fonte: OPAS/OMS.

atingido foi Gois
40 41
. Nos anos 80, lideram as
estatsticas o Par
62
e o Mato Grosso do Sul
11
. Nos Anos
90, novamente o Par e o Maranho foram os mais
acometidos
60 64
. Em 2000, Gois
58
voltou a ser o mais
atingido e em 2001, Minas Gerais notificou a maioria dos
casos
6
. Todos os casos decorreram de transmisso
silvestre. Cerca de 90% dos casos encontram-se
associados com a transmisso pelo Hg Janthinomys.
Mais de 80% ocorreram em adolescentes e adultos
jovens do sexo masculino e a letalidade tem variado
muito (mdia de 50%), o que se deve falha no
reconhecimento e no diagnstico das formas leve e
moderada e de assintomticos
57
. Ressalte-se que no
passado no havia preocupao em se fazer busca ativa
dessas formas atpicas, o que limitava o nmero de
casos diagnosticados. Sabe-se agora que esses casos

representam importante fonte de infeco para os mosquitos
transmissores e que os infectados desenvolvem viremia em
nveis suficientes para infectar os vetores.
At o incio dos anos 90 apenas o IEC (no Par)
realizava o diagnstico da doena na rea endmica.
Hoje h laboratrios realizando o diagnstico no Acre,
Amap, Amazonas, Distrito Federal, Gois, Mato
Grosso, Mato Grosso do Sul, Minas Gerais, Tocantins,
Roraima, So Paulo e Rio de Janeiro. Houve,
portanto, melhora sensvel da capacidade laboratorial
o que agiliza a vigilncia epidemiolgica. Tambm as
tcnicas diagnsticas melhoraram muito, com a
introduo da imunohistoqumica e RT-PCR que
vieram complementar as tcnicas de isolamento viral
e sorologia (especialmente a identificao de IgM pelo
ensaio imunoenzimtico).




289
Vasconcelos PFC





Por outro lado, o Aedes. aegypti encontra-se
distribudo em todos os estados do pas, tanto dentro
como fora da rea endmica. Urge estudar o papel do
Aedes aegypti no Brasil (recomenda-se manipulao em
laboratrios com condies de segurana, devido ao
atual estado de disseminao do vetor urbano) para se
conhecer sua susceptibilidade, sensibilidade e
capacidade de transmitir o virus da febre amarela. Em
outras palavras, no se sabe a real capacidade vetorial
da populao de Aedes aegypti que circula no Brasil.
A cobertura vacinal anti-amarlica varia de acordo com a
rea, sendo boa nas reas endmicas e de transio
(cobertura geral acima de 80%) e ruim na rea indene da
doena. Excetuando os estados de So Paulo (abandonado
a partir dos casos vacinais) e Paran que adotaram
programas de vacinao sistemtica de toda a populao
provvel que no mximo 20% da populao esteja vacinada.
Em nmeros teramos cerca de 7 a 8 milhes de pessoas
no vacinadas em reas endmicas e epizoticas,
principalmente nas capitais, e algo como 70 a 100 milhes
na rea indene
16
. Na figura abaixo se observa as doses
aplicadas de vacina contra a febre amarela no Brasil, no
perodo de 1990 a 2000. Nota-se o crescimento espetacular
na vacinao anti-amarlica (Figura 11).





Diante desses dados, torna-se necessrio: (1)
procurar vacinar toda a populao nas capitais das reas
endmicas e de transio e avaliar a possibilidade de
vacinar os habitantes dos ncleos urbanos da rea
indene; (2) implantar a vigilncia sindrmica (ou seja,
realizar exames nos quadros infecciosos agudos que
cursam com febre, hemorragia, ictercia e insuficincia
renal) em maior nmero de estados, o que resultar em
melhora da vigilncia epidemiolgica por se tornar mais
sensvel; (3) nos casos de suspeita clnica e/ ou
epidemiolgica de caso(s) deve-se atuar
simultaneamente na colheita de amostras de contatos e
familiares e tambm de outros casos suspeitos e aplicar
a vacinao de bloqueio para abortar a transmisso; (4)
continuar a descentralizao do diagnstico para agilizar
as aes de preveno e controle; (5) diminuir os ndices
de infestao do Aedes aegypti nos grandes ncleos
urbanos de todo o pas (medida que tambm diminuir a
ocorrncia de dengue); (6) realizar estudos para
estabelecer a capacidade vetorial da populao
circulante de Aedes aegypti e; (7) treinar e reciclar os
clnicos no reconhecimento da doena, o que elevar o
ndice de suspeita da febre amarela e,
consequentemente, dos casos diagnosticados.




















Fonte: CENEPI/FUNASA/MS.

Figura 11 - Casos de febre amarela e doses de vacinas aplicadas no Brasil, 1990-2000.

Se esses pontos forem adotados, e vale ressaltar que o governo federal adotou diversas medidas nesse
sentido, atravs do Plano de Intensificao do Controle da Febre Amarela
16
, no h dvida de que a febre
amarela ficar restrita s fortuitas ocorrncias anuais com reduzido nmero de casos, praticamente eliminando o
risco de reurbanizao.
Devemos ter em mente que o risco de adoecer permanece. Novos casos de febre amarela sero
diagnosticados anualmente, pois a necessidade de

invadir as matas em busca de recursos naturais continuar, mas, a ingenuidade e a ignorncia das pessoas favorecem o vrus.
Portanto, cumpre melhorar a vigilncia principalmente nos municpios e estados, ou seja, permanea alerta, suspeitando da
doena. Procure educar e reciclar melhor o pessoal de sade, vacinar as populaes suscetveis e estudar as epidemias.
Assim aumenta-se o conhecimento acerca da histria natural da doena e evita-se o retorno de outro flagelo que j mostrou o
seu poder destruidor na histria mdica do Brasil.





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AGRADECIMENTOS
Agradecimentos so devidos FUNASA aos Drs. Eduardo Hage Carmo, Maria de Lourdes Maia e Zouraide
Guerra Costa; OPAS ao Dr. Otvio Oliva; e IRD ao Dr. Nicolas Dgallier por cederem dados no publicados e
includos nessa reviso.

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