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Enfermedad trofoblástica gestacional

Dr. Sergio Díaz Zamorano

Objetivo general
• Conocer la Enfermedad trofoblástica gestacional, su clínica y manejo.

Objetivos específicos
• Conocer los tipos de anomalías del tejido trofoblástico.
• Conocer la clínica del embarazo molar completo y parcial, del embarazo
molar de alto y bajo riesgo.
• Conocer el diagnóstico y tratamiento y la vigilancia después de este
último del embarazo molar.
• Conocer el concepto de Tumor trofoblástico gestacional, su
clasificación, estudio y tratamiento por etapas.
• Conocer los tipos de quimioterapias a usar en estas patologías.

Introducción

Las anomalías del trofoblasto placentario se conocen colectivamente como enfer-


medad trofoblástica gestacional, que comprende una amplia variedad de trastornos
con cuadros clínicos y conductas, potencial maligno y pronóstico global diferentes.
Las anomalías del tejido trofoblástico placentario incluyen el embarazo molar, la
mola hidatiforme invasiva, el coriocarcinoma y el tumor trofoblástico del sitio
placentario. Una característica exclusiva de los tumores trofoblásticos gestacionales
es su capacidad de curación, incluso en el contexto de enfermedad metastásica
diseminada, porque son sensibles a diversos quimioterápicos.

EMBARAZO MOLAR O MOLA HIDATIFORME


Se considera como la anomalía que menos hace peligrar la vida en el espectro de
la enfermedad trofoblástica gestacional, pero garantiza la vigilancia estrecha
después de su tratamiento porque puede persistir en forma de tumor trofoblástico
gestacional.
Sus dos variedades se conocen como embarazos molares completo y parcial y
pueden variar en su cuadro clínico y diferir en su propensión a la aparición de un
tumor trofoblástico gestacional. Las dos formas también son diferentes desde el
punto de vista citogenético e histopatológico. La incidencia real de embarazo molar
completo y parcial es difícil de calcular con precisión, pero se cree que ocurre con
una tasa de 1 en 1 000 embarazos en todo el mundo. La incidencia parece ser mayor
en Japón, con una tasa de 2 casos por 1 000 embarazos. La edad materna mayor
de 40 años es un factor de riesgo constante para el embarazo molar completo, pero
pudiese no vincularse sólidamente con el riesgo de embarazo molar parcial. En un
centro hospitalario italiano se mostró mayor riesgo de embarazo molar con la edad
paterna mayor de 45 años, pero dicho resultado no se ha repetido. El embarazo molar
completo también se ha relacionado con factores dietéticos y, en particular, con
dietas bajas en B-caroteno.

Embarazo molar completo

La paciente con un embarazo molar completo puede acudir con una diversidad de
síntomas clínicos que son reflejo de varios trastornos médicos específicos, que se han
vinculado con el proceso. La hemorragia vaginal es el síntoma más frecuente relacio-
nado con el embarazo molar y ocurre en la vasta mayoría de los casos. Otros trastor-
nos que suelen relacionarse con una mola completa incluyen tamaño uterino excesivo
para la edad gestacional (51%), quistes tecaluteínicos de más de 6 cm de diámetro
(50%), preeclampsia (27%), hiperemesis gravídica (26%) e hipertiroidismo (7%). Se
observan con menos frecuencia embolias trofoblásticas, pero deben sospecharse
en presencia de insuficiencia respiratoria después de una evacuación molar. En la
era contemporánea de diagnóstico temprano y tratamiento expedito subsiguiente de
los sucesos gestacionales anormales, esos síntomas y trastornos se ven menos
frecuentemente que en el pasado. En un estudio reciente en el New England
Trophoblastic Disease Center (NETDC), se encontró volumen uterino excesivo,
preeclampsia e hiperemesis en 28, 1.3 y 8% de las pacientes, respectivamente, en el
momento del diagnóstico; no hubo casos de hipertiroidismo o embolia trofoblástica
relacionados. Otra característica vinculada con el embarazo molar completo es una
concentración mayor de la esperada de gonadotropina coriónica humana (hCG), que
suele rebasar 100 000 mUI/ml.
Desde el punto de vista histopatológico, la mola completa se vincula con edema
difuso de vellosidades coriónicas, hiperplasia trofoblástica difusa y ausencia de feto.
Desde el punto de vista citogenético, casi todos los embarazos molares completos
tienen cariotipo 46XX y los cromosomas son de origen paterno. Se cree que el
mecanismo es por fecundación de un óvulo con un núcleo vacío o inactivado por un
espermatozoide haploide que duplica sus propios cromosomas. Casi 10% de las
molas completas tiene un cariotipo 46XY.

Embarazo molar parcial


En contraste con la paciente con un embarazo molar completo, que puede tener
una diversidad de síntomas, aquella con embarazo molar parcial tiende a acudir con
síntomas similares a los que presentan quienes tienen amenaza de aborto o aborto
espontáneo. Desde el punto de vista histopatológico, el embarazo molar parcial se
caracteriza por edema focal de las vellosidades coriónicas, hiperplasia focal del
trofoblasto y la presencia de un feto. Además, pueden observarse vellosidades
festoneadas e inclusiones en el estroma del trofoblasto. Citogenéticamente, las
molas parciales suelen tener un cariotipo triploide por fecundación de un solo óvulo
por dos espermatozoides. El feto que acompaña a una mola parcial puede mostrar
características compatibles con triploidia, como el retraso del crecimiento y una
diversidad de anomalías del desarrollo.

Embarazo molar de alto o bajo riesgos


Las denominaciones "alto riesgo" o "bajo riesgo" suelen usarse en el embarazo
molar y se refieren a la posibilidad de una paciente de que persista el tumor
trofoblástico gestacional después del tratamiento del embarazo molar. Puesto que las
pacientes con embarazo molar parcial en general se consideran con bajo riesgo de
persistencia del padecimiento, la diferenciación se hace importante en aquellas con
embarazo molar completo. En un estudio del NETDC, se incluyeron 858 pacientes con
embarazo molar completo. Se encontró que aquellas con las siguientes
características tenían alto riesgo de tumor trofoblástico gestacional persistente: hCG
> 100 000 mUI/ml, dimensiones excesivas del útero y quistes tecaluteínicos
prominentes. Ocurrió invasión local en 31% de las pacientes de alto riesgo en
comparación con 3.4% de las de bajo riesgo. Se encontraron metástasis en 8.8% de
las pacientes de alto riesgo a diferencia de 0.6% en aquellas con molas completas, de
bajo riesgo.

Diagnóstico
El embarazo molar completo suele diagnosticarse cuando se hace ultrasonografía
por hemorragia anormal en etapas tempranas de la gestación. También suele sospe-
charse cuando se encuentra que una paciente tiene cifras altas de hCG, por lo
general mayores de 100000 mUI/ml y cualesquiera de los trastornos médicos
vinculados señalados. El embarazo molar completo tiene un aspecto característico
por ultrasonografía, que se conoce como "tormenta de nieve" debido a edema difuso
de las vellosidades; por ello, esa técnica de imagen se considera sensible para el
diagnóstico de embarazo molar completo. Las pacientes con embarazo molar parcial
tienen manifestaciones similares a las que se experimentan en una amenaza de
aborto o un aborto espontáneo; por tanto, el diagnóstico suele hacerse con base en el
análisis histopatológico de los productos de la concepción. La ultrasonografía también
ayuda al diagnóstico del embarazo molar parcial.

Tratamiento
Una vez que se establece el diagnóstico de embarazo molar, deben presentarse
opciones terapéuticas individualizadas a la paciente, como legrado por aspiración o
histerectomía con el embarazo molar incluido. Si la paciente ya no desea fecundidad
ha de considerarse fuertemente la histerectomía. El legrado por aspiración se
reserva para las que desean procreación futura. Se les debería aconsejar en el
sentido de que cualquier opción requiere vigilancia meticulosa porque puede
aparecer neoplasia trofoblástica persistente en cualquier contexto.

Quimioterapia profiláctica
Se ha estudiado el uso de quimioterapia profiláctica en el momento del tratamiento
del embarazo molar y es controvertido. En casi 20% de las pacientes con embarazo
molar completo, ocurre un tumor trofoblástico gestacional y casi 4% de aquellas con
molas parciales pueden tener dicho riesgo. Un estudio del NETDC mostró una inci-
dencia de casi 10% de tumor trofoblástico gestacional en pacientes después del trata-
miento del embarazo molar parcial. En un grupo de Japón ocurrió enfermedad trofo-
blástica secundaria en 7.5% de las pacientes que recibieron quimioterapia profiláctica,
a diferencia de 18.1% de aquellas que no lo hicieron.Otro estudio aleatorio publicado
en el mismo año también mostró decremento significativo en la incidencia de tumor
trofoblástico gestacional en pacientes con un embarazo molar completo que recibieron
quimioterapia. Puede considerarse la quimioterapia en el tratamiento de pacientes
con embarazo molar completo que se consideran de alto riesgo.
Vigilancia después del tratamiento
Independientemente del tratamiento elegido por la paciente, debe informársele
que requiere cuantificación semanal de la cifra de hCG hasta obtener tres resultados
normales consecutivos. A continuación se hará el análisis cada mes por un periodo
de seis. Durante todo el periodo de vigilancia ha de aplicarse un método de
anticoncepción.

TUMOR TROFOBLÁSTICO GESTACIONAL

La neoplasia trofoblástica gestacional (GTN) persistente puede ocurrir después de


cualquier tipo de embarazo, incluyendo el ectópico, el aborto espontáneo o terapéutico y
el a término; sin embargo, se la observa con mayor frecuencia después de la mola
hidatiforme. El tumor trofoblástico gestacional persistente después de un embarazo
molar puede tener los rasgos histológicos del tejido molar o de coriocarcinoma.
Después de embarazos no molares, el tumor trofoblástico gestacional puede sólo tener
las características de coriocarcinoma. El tumor trofoblástico del sitio placentario es una
forma relativamente rara de coriocarcinoma que se caracteriza por crecimiento
anormal que incluye células trofoblásticas intermedias. Esos tumores también se
distinguen por su producción de cifras relativamente bajas de hCG, así como de
lactógeno placentario humano. A diferencia de las otras formas de neoplasia
trofoblástica gestacional que son sensibles a la quimioterapia, el tumor trofoblástico del
sitio placentario a veces es insensible a ella.

No metastásico

El tumor trofoblástico gestacional invasivo pero no metastásico ocurre en casi


15% de las pacientes después del tratamiento de un embarazo molar completo y en 4
a 10% de aquellas después de un embarazo molar parcial. El tumor trofoblástico
gestacional aparece menos a menudo después de embarazos no molares. Aunque
las pacientes pueden acudir con una diversidad de síntomas, los más frecuentes son
hemorragia anormal y cifras persistentemente altas de hCG. El tumor trofoblástico
gestacional después del embarazo molar puede tener características de
coriocarcinoma o mola invasiva. Una vez que se sospecha que una paciente tiene
neoplasia trofoblástica gestacional, debe hacerse un estudio exhaustivo en busca de
metástasis para establecer si la enfermedad es de invasión local y no metastásica
antes de planear el tratamiento.

Metastásico

Ocurre GNT persistente con metástasis en casi 4% de las pacientes después del
tratamiento de un embarazo molar completo. Con mucha menor frecuencia se vincula
con otros tipos de embarazo. El coriocarcinoma tiene una propensión mucho mayor a
la diseminación en comparación con otras formas de neoplasia trofoblástica gestacio-
nal, como la variante del coriocarcinoma conocida como tumor trofoblástico del sitio
placentario y el embarazo molar persistente. Una vez que se diagnostica tumor trofo-
blástico gestacional a una paciente, debe hacerse una valoración completa de
metástasis antes de determinar el tratamiento.
El sistema de clasificación por etapas de la neoplasia trofoblástica gestacional de
la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) es el siguiente:
etapa I, afección confinada al cuerpo uterino (sin metástasis);
etapa II, afección metastásica de pelvis o vagina;
etapa III, afección pulmonar, y
etapa IV, presencia de metástasis distantes (cuadro 1).
El sistema de clasificación por etapas fue revisado recientemente para incluir la
asignación de una subetapa con base en el número de factores de mal pronóstico
adicionales. Las cifras altas de hCG en relación con un diagnóstico conocido de tumor
trofoblástico gestacional son reflejo de la carga tumoral total y se correlacionan con
mayor posibilidad de fracaso terapéutico. Además, a mayor duración entre el
embarazo previo y el diagnóstico y tratamiento subsiguientes, mayor el riesgo de
enfermedad resistente al tratamiento.

Cuadro 1. Clasificación por etapas de la International Federation of


Gynecology and Obstetrics (FIGO) de los tumores trofoblásticos
gestacionales.

Parámetro Hallazgos

ETAPA I Afección confinada al cuerpo uterino

II Metastasis vaginales o pélvicas

III Metastasis pulmonares 80 %

IV Metastasis en sitios distantes, como cerebro,hígado, riñón, ap.digestivo

SUBETAPA A Sin factores de riesgo

B Un factor de riesgo

C Dos factores de riesgo

Factores de riesgo BhCG >100.000 mUI/ml

Intervalo >6 meses entre el embarazo previo y el tratamiento


El sitio más frecuente de afección metastásica es el pulmonar; de hecho, 80% de las
pacientes con diagnóstico de neoplasia trofoblástica gestacional metastásica tiene
metástasis pulmonares. Otros sitios frecuentes de afección metastásica incluyen vagina
(30%), pelvis (20%), hígado (10%) y cerebro (10%). Una característica de los tumores
trofoblásticos gestacionales es que son muy vascularizados; muchos de los síntomas
relacionados con metástasis son producto de la hemorragia de esos sitios. Se hacen
biopsias sólo si son absolutamente necesarias, debido al hecho de que estas lesiones
son hemorrágicas y el procedimiento no suele modificar el curso del tratamiento.

Valoración
Una vez que se diagnostica tumor trofoblástico gestacional a una paciente, se
hace valoración exhaustiva para determinar la etapa y extensión del proceso
(cuadro 2).

Cuadro 2. Valoración de la paciente con diagnóstico de tumor trofoblástico


gestacional

ESTUDIOS COMPONENTES

Anamnesis-Ex.físico

Ex.Sanguíneos Hemograma- Fn.renal- electrolitos urinarios- Ex.Tiroideos-BhCG

Radiografías Rx.de torax- TAC o RM de abdomen y pelvis y cerebro

Otros (a veces) US pélvica- BhCG en LCR- Angiorafía de sitios específicos

Además del interrogatorio y el examen físico, cada paciente debe practicarse lo si-
guiente: estudios hemáticos que incluyan cuantificación de hCG, pruebas de función
tiroidea y renal, electrólitos, biometría hemática completa y recuento de plaquetas;
radiografía o CT de tórax; CT o MR del abdomen y la pelvis, y CT o MR del cerebro.

En casos seleccionados, la paciente debe someterse a un análisis del líquido


cefalorraquídeo en cuanto a la concentración de hCG, sobre todo si se sospecha
afección del sistema nervioso central y la CT de cabeza es negativa. Una razón de
hCG entre plasma y líquido cefalorraquídeo menor de 60 es muy indicativa de
metástasis en el sistema nervioso central. En un estudio, la determinación de dicha
razón aportó pruebas de las metástasis en el sistema nervioso central antes que
pudiesen manifestarse por otras modalidades diagnósticas. En un estudio más
reciente, sólo cuatro de nueve pacientes con metástasis conocidas en el sistema
nervioso central tuvieron una razón de hCG menor de 60 entre plasma y líquido
cefalorraquídeo. Puede considerarse la realización de angiografía de sitios
específicos si se sospecha afección metastásica en uno particular.

Sistema pronóstico de puntuación


Ciertos factores de mal pronóstico vinculados con el tumor trofoblástico gestacional
(p. ej., una cifra de hCG cuantitativa alta pretratamiento y la prolongada duración
entre el embarazo previo y el tratamiento) se han vinculado con una mayor posibilidad
de resistencia a la quimioterapia y fracaso del tratamiento. En un intento por determinar
el esquema adecuado de quimioterapia para la paciente con diagnóstico de tumor
trofoblástico gestacional, Bagshawe ideó un sistema pronóstico de puntuación (cua-
dro 3).
Dicho sistema de puntuación fue modificado después por la Organización Mundial
de la Salud, diseñado para distinguir pacientes con enfermedad de alto riesgo (y que
requieren esquemas quimioterapéuticos más intensivos con agentes múltiples) de
aquellas con afección de bajo riesgo (y que son candidatos de quimioterapia con uso
del agente). Dicha distinción es más importante en pacientes con diagnóstico de enfer-
medad en etapas II y III debido a que aquellas con etapa I suelen tener bajo riesgo de
fracaso del tratamiento, en tanto las de la etapa IV tienen alto riesgo e invariablemente
requieren quimioterapia con agentes múltiples. Dependiendo del número de puntos
designados con el sistema de puntuación se clasifica a las pacientes como con bajo
o alto riesgo.

Cuadro 3.Sistema de puntuación basado en factores pronósticos


FACTOR PRONOSTICO PUNTUACION

0 1 2 4
EDAD(años) <39 >39 - -
EMBARAZO PREVIO Mola hidatidiforme aborto A término -
Intervalo entre el término del
Embarazo previo e inicio QMT <4 meses 4-6 7-12 >12
BhCG(UI/l) <1000 1000-10000 10000-100000 >100000
GRUPO ABO - OoA B o AB -
Tu más grande(cm) <3 3-5 >5 -
Sitio de metástasis - Bazo-riñón Ap.digestivo Cerebro
Nº de metástasis - 1-3 4-8 >8
Quimioterapia previa - - 1 fármaco >1fárm.
La puntuación total se obtiene sumando las puntos individuales de cada factor
pronóstico

Puntuación <4 = bajo riesgo; 5-7 puntos= riesgo intermedio; 8 o más = alto riesgo
Tratamiento

Etapa I

La neoplasia trofoblástica de etapa I refleja enfermedad confinada al cuerpo uterino


después de la búsqueda exhaustiva de metástasis. Las opciones de tales pacientes
incluyen quimioterapia con un solo agente si se desea fecundidad futura, o
histerectomía con quimioterapia coadyuvante si no es así. La quimioterapia no
parece afectar la tasa de complicaciones si se usa durante la histerectomía. En datos
comunicados del NETDC, 23 pacientes tratadas con histerectomía y una sola dosis
de quimioterapia de un solo agente, experimentaron remisión completa sin
necesidad de tratamiento adicional. Por lo general, el esquema quimioterapéutico
inicial usado en la etapa I de la enfermedad es metotrexato con ácido folínico (MTX-
FA). Datos del NETDC indican que casi 90% de las pacientes con enfermedad en
etapa I logra la remisión con ese agente. Se usa actinomicina D (ACT-D) si la
enfermedad no responde a MTX-FA y la quimioterapia combinada si tiene resistencia
tanto a MTX-FA como a ACT-D.
Debe prestarse consideración especial a la paciente con tumor trofoblástico del
sitio placentario, puesto que es relativamente insensible a los efectos de la quimiotera-
pia y se recomienda la histerectomía en pacientes con la etapa I.
El propósito de la intervención quirúrgica es la resección completa del tumor, que
puede lograrse por histerectomía en el contexto de una enfermedad no metastásica.

Etapas II y III

En pacientes con diagnóstico de enfermedad en etapas II y III después de búsque-


da de metástasis, es útil el sistema pronóstico de puntuación (Cuadro 3) para saber si
hay alto riesgo de aparición de resistencia farmacológica y fracaso del tratamiento. Las
que reciben una puntuación pronostica de 8 o mayor se consideran de alto riesgo y
deben recibir quimioterapia combinada desde un principio.
Aquellas consideradas con etapa II y III de bajo riesgo son candidatas para uso
inicial de quimioterapia de un solo agente con MTX-FA. Si el proceso patológico no
responde de manera adecuada, debe utilizarse ACT-D como agente único, que en
datos comunicados del NETDC indujo remisión completa en 91 % de las pacientes con
afección metastásica de bajo riesgo. Se usa quimioterapia combinada en el contexto
del tumor en etapas II y III de bajo riesgo si la enfermedad no responde a MTX-FA y
ACT-D. Las pacientes con enfermedad en etapas II y III de alto riesgo se tratan
inicialmente con quimioterapia combinada y se usa un segundo esquema
combinado si la paciente no responde al primero.

Etapa IV

Todas las pacientes en esta etapa deben tratarse de manera intensiva con quimio-
terapia combinada de inicio, porque se consideran en alto riesgo de fracaso de la
terapéutica. En datos comunicados del NETDC, en un periodo de 20 años de 1965 a
1985, 30% de las pacientes tratadas antes de 1975 logró la remisión a diferencia de
77.8% de las tratadas de 1975 a 1985. La mejoría significativa en la tasa de
remisiones debe relacionarse con el hecho de que se usó más a menudo
quimioterapia con un solo agente en el subgrupo previo a 1975. Datos del
Southeastern Regional Trophoblastic Disease Center indican una experiencia similar
en pacientes tratadas por neoplasia trofoblástica gestacional recurrente. Se encontró
una mejoría considerable en la tasa de salvación después de 1978 (15 de 18
pacientes) a diferencia de la previa en 1978 (4 de 10) con los esquemas más antiguos.
Quimioterapia

Como se señaló, MTX-FA y ACT-D son quimioterápicos solos que se usan en el


tratamiento de los tumores trofoblásticos no metastásicos en etapas II y III de bajo
riesgo. En pacientes en etapas II y III de alto riesgo y en aquellas de etapa IV es
apropiada la quimioterapia combinada inicial. Por lo general, el esquema real en pa-
cientes de alto riesgo era de MAC, constituido por MTX-FA, ACT-D y ciclofosfamida.
Casi 71 % experimentaba remisión completa con uno a cuatro ciclos en un grupo.

No obstante, datos más recientes de varios centros hospitalarios indican que el esque-
ma MAC (metotrexato, ACT-D y ciclofosfamida o clorambucil) es inferior a nuevas
combinaciones y puede ser inadecuado en el tratamiento de pacientes de alto riesgo
y aquellas con enfermedad en etapa IV. Un esquema propuesto por Bagshawe, co-
nocido como EMA-CO (etopósido, MTX, ACT-D, ciclofosfamida y vincristina) mostró
superioridad con toxicidad aceptable. En un estudio realizado en Italia, la tasa de
respuesta global en pacientes de alto riesgo fue de 86%, con supervivencia global
de 81%. En la actualidad se recomienda el esquema EMA-CO para el tratamiento de
pacientes con enfermedad en etapa IV y de aquellas de alto riesgo.

Consideraciones terapéuticas especiales


Metástasis vagina/es
Las metástasis vaginales son vascularizadas y pueden sangrar de manera
intensa; por tanto, debe evitarse la biopsia, pues no suele requerirse confirmación
histopatológica de las metástasis vaginales para el plan terapéutico. Si la paciente
acude con hemorragia vaginal significativa, las opciones incluyen un intento de
taponamiento. Se puede considerar la exéresis quirúrgica si el taponamiento no
resuelve el problema; sin embargo, debe tenerse precaución porque dicha exéresis
tal vez conlleve hemorragia masiva. También puede considerarse la embolización si
la hemorragia persiste.

Metástasis pulmonares
Con el propósito de extirpar nodulos pulmonares persistentes, se puede considerar
la toracotomía en presencia de afección resistente a la quimioterapia si no se
descubren otros sitios de metástasis persistentes. La mayoría de las pacientes con
enfermedad en etapa III no requiere extirpación quirúrgica para el tratamiento de la
afección pulmonar.

Metástasis hepáticas
En el contexto de enfermedad metastásica hepática persistente, puede
considerarse la quimioterapia por inyección local a través de la arteria hepática, así
como la resección quirúrgica.

Metástasis cerebrales
Debe considerarse la radiación en el tratamiento de pacientes con metástasis
cerebrales, ya que puede ser hemostática o tumoricida; sin embargo, su uso en ese
contexto sigue siendo motivo de controversia. Si se aplica radiación, suele
emplearse una dosis de 3 000 cGy en 10 fracciones. En casos seleccionados
también se hace craneotomía a fin de resecar metástasis resistentes y controlar la
hemorragia.
Vigilancia
Las pacientes con diagnóstico de afección en etapas I, II y III deben someterse a
cuantificación semanal de hCG hasta obtener tres resultados normales consecutivos;
después, se hacen cuantificaciones mensuales durante un periodo de 12 meses.
Las pacientes con diagnóstico de enfermedad en etapa IV deberían ser objeto de
valoraciones semanales de hCG hasta obtener tres consecutivas normales y a
continuación cuantificaciones mensuales durante un total de 24 meses. En todas las
pacientes debe usarse ACO durante todo el período de vigilancia por que debe
evitarse un nuevo embarazo.