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Seccin 13.

1 Descripcin general del ciclo celular y su


control
Comenzamos nuestro anlisis examinando las etapas del eucariota ciclo celular , la presentacin
de un resumen de la actual modelo de cmo se regula el ciclo, y brevemente describir los sistemas
experimentales clave que han proporcionado informacin reveladora acerca de la regulacin del
ciclo celular.

conducen a la replicacin de las clulas


Como se ilustra en la Figura 13-1 , el ciclo celular se divide en cuatro fases principales. En el
ciclismo (replicacin) clulas somticas, los cromosomas se replican durante la fase S (sntesis) .
Despus de avanzar a travs de la T 2 de fase , las clulas comienzan el complicado proceso de la
mitosis , tambin llamada la fase M, que se divide en varias etapas (vase la figura 19-34 ). Los
cromosomas se condensan durante la profase de la mitosis perodo, por bucles fuertemente
plegado de la 30-nm cromatina fibra unida para el cromosoma andamio (ver figura 9-35 ).
Hermanas cromtidas , producidos por ADN de replicacin durante la fase S, permanecen unidos
en el centrmero y mltiples puntos a lo largo de su longitud y se alinean en el centro de la clula
durante la metafase . Durante la anafase parte de la mitosis, las cromtidas hermanas se separan y
se mueven hacia los polos opuestos del aparato mittico , o cabezal (ver Figura 19-36 ), la
segregacin de una de las dos cromtidas hermanas a cada clula hija.
En la mayora de las clulas de los mayores eucariotas , la envoltura nuclear se descompone en
mltiples pequeas vesculas temprano en la mitosis y la re-forma alrededor de los cromosomas
segregadas, ya que descondensan durante la telofase , la ltima etapa de mitosis. La divisin fsica
del citoplasma , llamada citocinesis , a continuacin, produce dos clulas hijas. El complejo de
Golgi y retculo endoplasmtico tambin vesicular durante la mitosis y de re-forma en las dos
clulas hijas despus de la divisin celular . En levaduras y otros hongos, la envoltura nuclear no se
descompone. En estos organismos, las huso mittico formas dentro de la envoltura nuclear, que
luego aprieta fuera, formando dos ncleos en el momento de la citocinesis . Despus de la mitosis,
las clulas entran en la bicicleta T 1 fase , el perodo antes de ADN de sntesis se reinicia en la fase
S.
En los vertebrados y diploides levaduras, clulas en G 1 tienen un nmero diploide de cromosomas
(2 n ), una heredada de cada progenitor. En haploides levaduras, clulas en G 1 tienen uno de cada
cromosoma (1 N ). La rpida reproduccin de las clulas humanas avanzan por el pleno del ciclo
celular en aproximadamente 24 horas: la mitosis toma 30 minutos; T 1 , 9 horas; la fase S, 10
horas; y G 2 , 4,5 horas. En contraste, el ciclo completo tarda slo 90 minutos en clulas de
levadura que crecen rpidamente.
Postmitotic clulas en organismos multicelulares pueden "salir" del ciclo celular y permanecer
durante das, semanas o en algunos casos (por ejemplo, clulas nerviosas y las clulas de la lente
del ojo), incluso toda la vida del organismo, sin que proliferan ms. La mayora de las clulas
postmitticas en vertebrados salir del ciclo celular en el G 1 , entrando en una fase llamado G 0
(ver Figura 13-1 ). T 0 clulas que vuelven al ciclo celular entran en la fase S; Este reingreso se
regula, proporcionando de este modo el control de la proliferacin celular.

La fosforilacin de protenas Regulado y Pasaje control de la degradacin a travs del Ciclo


Clula
Como se ha mencionado en la introduccin captulo, los complejos eventos macromoleculares de
la eucariota ciclo celular estn reguladas por un pequeo nmero de heterodimricos de protenas
quinasas. Las concentraciones de las subunidades reguladoras de estas quinasas, denominadas
ciclinas , aumento y disminucin en fase con el ciclo celular. Sus subunidades catalticas estn
llamada quinasas dependientes de ciclina (CDKs) porque no tienen quinasa actividad a menos que
se asocian con una ciclina . Cada subunidad cataltica de Cdk puede asociar con diferentes ciclinas,
y la ciclina asociada determina qu protenas son fosforiladas por el complejo de CDK-ciclina.
Figura 13-2 describe la funcin de las tres clases de ciclina -Cdk complejos que controlan el paso a
travs del ciclo celular : la T 1 , en fase S, y complejos de Cdk mitticas. Cuando las clulas son
estimuladas para replicar, G 1 complejos de Cdk se expresan primero. Estos preparan la clula para
la fase S mediante la activacin de la transcripcin factores que causan la expresin de las enzimas
requeridas para el ADN y la sntesis de los genes que codifican complejos de Cdk en fase S. La
actividad de los complejos Cdk en fase S se lleva a cabo inicialmente en jaque por un inhibidor
especfico. Entonces, a finales de T 1 , T 1 Cdk complejos de inducir la degradacin del inhibidor de
la fase S, la liberacin de la actividad de los complejos de Cdk en fase S, que estimulan la entrada
en la fase S.
Una vez activado por la degradacin del inhibidor de la fase S, los complejos de Cdk en fase S
fosforilan sitios reguladores en las protenas que forman ADN complejos de pre-replicacin , que
se ensamblan en los orgenes de replicacin durante T 1 . La fosforilacin de estas protenas por la
fase S de Cdk complejos no slo activa la iniciacin de la replicacin del ADN, pero tambin evita
de re-ensamblaje de nuevos complejos de pre-replicacin. Debido a esta inhibicin, cada
cromosoma se replica slo una vez durante el paso a travs del ciclo celular , lo que garantiza que
el nmero de cromosomas adecuada se mantiene en las clulas hijas.
Complejos mittico Cdk se sintetizan durante la fase S y G 2 , pero sus actividades se llevan a cabo
bajo control hasta que el ADN se completa la sntesis. Una vez activado, complejos de Cdk
mitticas inducen cromosoma condensacin, ruptura de la envoltura nuclear , el montaje del huso
mittico aparato, y la alineacin de los cromosomas condensados en la metafase placa (ver Figura
19-34 ). Despus de la asociacin adecuada de todos los cromosomas con husillo microtbulos se
ha producido, los complejos CDK mitticos activan la anafase la promocin de complejos (APC) .
Este complejo multiproteico dirige la ubiquitina protelisis mediada de los inhibidores de la
anafase, lo que lleva a la inactivacin de las protenas complejos que conectan las cromtidas
hermanas en la metafase. La degradacin de estos inhibidores de este modo permite el inicio de la
anafase, durante el cual las cromtidas hermanas se segregan a los polos del huso opuestos. Ms
tarde, en la anafase, la APC tambin dirige la degradacin proteoltica de las ciclinas mitticas. La
disminucin resultante en la actividad de CDK mittica de los cromosomas permite ahora
separados a decondense, la envoltura nuclear para volver a formar en torno a ncleos de clulas
hija durante la telofase , y el citoplasma para dividir en la citocinesis , produciendo las dos clulas
hijas.
Durante principios de T 1 de la siguiente ciclo celular , fosfatasas dephosphorylate las protenas
que forman complejos de pre-replicacin. Como resultado, estos complejos pueden reunirse en

los orgenes de replicacin en la preparacin para la siguiente fase S. La fosforilacin de APC por G
1 complejos de Cdk en finales de T 1 lo inactiva, lo que permite la posterior acumulacin de
ciclinas mitticas durante la fase S y G 2 del ciclo siguiente.
El paso a travs de tres transiciones del ciclo celular crticos, G 1 fase S, metafase anafase , y
la anafase telofase y la citocinesis , es irreversible debido a que estas transiciones se
desencadenan por la degradacin regulada de protenas, un proceso irreversible. Como
consecuencia de ello, las clulas se ven obligados a atravesar el ciclo celular en una sola direccin.
En organismos superiores, el control del ciclo celular se logra principalmente mediante la
regulacin de la sntesis y la actividad de T 1 complejos de CDK. Extracelulares de factores de
crecimiento , llamados mitgenos , inducen la sntesis G 1 complejos Cdk. La actividad de estos y
otros complejos de Cdk est regulada por la fosforilacin en sitios de inhibidores y activadores
especficos de la subunidad cataltica. Una vez mitgenos han actuado durante un perodo
suficiente, el ciclo celular contina a travs de la mitosis , incluso cuando se retiran. El punto a
finales de T 1 , donde el paso a travs del ciclo celular se vuelve independiente de mitgenos se
llama el punto de restriccin

Sistemas experimentales Diversas han sido utilizados para identificar y aislar al ciclo
celular Protenas de control del
La primera evidencia de que factores difusibles regulan el ciclo celular provino de experimentos de
fusin celular con clulas de mamfero cultivadas. Cuando la interfase clulas en el G 1 , S, o G 2
etapa del ciclo celular se fusionaron a clulas en la mitosis , sus envolturas nucleares vesiculadas y
sus cromosomas condensados ( Figura 13-3 ). Este hallazgo indica que algn componente difusible
o componentes en el citoplasma de las clulas mitticas forzados interfase ncleos se someten a
muchos de los procesos asociados con la mitosis temprana. Ahora sabemos que estos factores son
los complejos CDK mitticos. De manera similar, cuando las clulas T 1 se fusionaron a clulas en
la fase S y las clulas fusionadas expuestos a radiomarcado timidina, la etiqueta se incorpor en el
ADN del G 1 ncleo , lo que indica que la sntesis de ADN se inici en el G 1 ncleo poco despus
de la fusin . Sin embargo, cuando las clulas en T 2 se fusionaron a clulas en fase S, no hay
incorporacin de timidina marcada se produjo en el G 2 ncleos. Por lo tanto factores difusibles en
una clula de la fase S pueden entrar en el ncleo de una G 1 celular y estimular la sntesis de ADN,
pero estos factores no pueden inducir la sntesis de ADN en un G 2 ncleo. Ahora sabemos que
estos factores son complejos Cdk en fase S, que pueden activar los complejos pre-replicacin
montados sobre los orgenes de replicacin del ADN en las primeras G 1 ncleos. Aunque estos
experimentos de fusin celular demostraron que se necesita entrada de control de factores
difusibles en las fases S y M del ciclo celular, gentica y experimentos bioqumicos para identificar
estos factores.
Los incipiente levadura Saccharomyces cerevisiae y la levadura de fisin alejadas
Schizosaccharomyces pombe han sido especialmente tiles para el aislamiento de mutantes que
estn bloqueados en los pasos especficos en el ciclo celular , o que presentan alteracin en la
regulacin del ciclo. En ambas de estas levaduras, mutantes sensibles a la temperatura con
defectos en las protenas especficas que se requieren para avanzar en el ciclo celular se
reconocen fcilmente al microscopio y por lo tanto fcilmente aislados. S. cerevisiae clulas hijas
forman a partir de un brote en crecimiento, cuyo tamao relativo a los parentales clula aumenta

durante el ciclo celular. Mutant S. cerevisiae clulas con un defecto del ciclo celular se identifican
fcilmente porque a la temperatura no permisiva son detenidos en el proceso en ciernes (ver
Figura 8-9 ). Estas clulas se llaman cdc ( c ell- d ivision c ycle) mutantes. S. pombe clulas, en
contraste, aumento de la longitud y luego se dividen en el medio para formar clulas hijas. En esta
levadura, cdc mutantes crecen sin dividir y formar clulas enormemente alargados a la
temperatura no permisiva. Otros S. pombe mutantes, llamadas wee (de la palabra escocesa para
los pequeos), antes de la divisin celular de sus padres ha crecido a la longitud normal, formacin
de clulas que son ms cortos de lo normal.
Mutaciones sensibles a la temperatura que bloquean la progresin a travs de la ciclo celular a la
temperatura no permisiva, obviamente, impiden la formacin de colonias a partir de una sola
haploide clula de levadura. Los alelos de tipo salvaje de recesivos alelos mutantes sensibles a la
temperatura se pueden aislar fcilmente mediante la transformacin de las clulas mutantes
haploides con un plsmido biblioteca preparada a partir de clulas de tipo salvaje y luego en
placas las clulas transformadas a la temperatura no permisiva ( Figura 13-4 ). Complementacin
de la recesivo mutacin por la de tipo salvaje alelo en uno de los plsmidos en la biblioteca
permite que una clula mutante transformado a crecer en una colonia; el plsmido que lleva el
alelo de tipo salvaje puede entonces ser recuperado de las clulas. Debido a que muchas de las
protenas que regulan el ciclo celular son altamente conservados, los ADNc humanos clonados en
levaduras de expresin de vectores a menudo pueden complementar mutantes del ciclo celular de
levadura, que conduce a la rpida aislamiento de los genes humanos que codifican las protenas
de control del ciclo celular.
Los estudios bioqumicos requieren la preparacin de extractos celulares de muchas clulas. Para
los estudios bioqumicos del ciclo celular , los huevos y los primeros embriones de anfibios e
invertebrados marinos son particularmente adecuados. En estos organismos, mltiples ciclos
celulares sncronos siguen la fertilizacin de un huevo grande. Mediante el aislamiento de un gran
nmero de huevos de hembras y fertilizar de forma simultnea mediante la adicin de
espermatozoides (o el tratamiento de ellos en formas que imitan la fertilizacin), los
investigadores pueden obtener extractos para el anlisis de protenas y de actividades enzimticas
que se producen en puntos especficos en el ciclo celular.
En las siguientes secciones se describen los experimentos cruciales que llevaron al modelo actual
de la regulacin del ciclo celular eucariota se resume en la figura 13-2 y presentar ms detalles
sobre los diversos eventos de regulacin. Como veremos, los resultados obtenidos con los
diferentes sistemas y enfoques experimentales han proporcionado informacin acerca de cada
uno de los puntos de transicin claves en el ciclo celular

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