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Physiopathologie de l’anxiété

Physiopathologie de l’anxiété Dr S. Bartolami Faculté des Sciences de l’Université Montpellier II 2014
Physiopathologie de l’anxiété Dr S. Bartolami Faculté des Sciences de l’Université Montpellier II 2014

Dr S. Bartolami

Faculté des Sciences de l’Université Montpellier II

2014

Faculté des Sciences de l’Université Montpellier II 2014 Introduction Les maladies psychiatriques 19 à 33%
Faculté des Sciences de l’Université Montpellier II 2014 Introduction Les maladies psychiatriques 19 à 33%

Introduction

Les maladies psychiatriques

19 à 33% population USA 25% population UE

Prévalence = Dépression >Toxicomanie >

- Parmi les troubles psychiatriques, les plus fréquents sont les troubles anxieux. - Manifestations pathologiques liée à la persistance d’un état d’excitation neurologique ne correspondant pas à un besoin réel

- L’absence de soin chronicité, incurabilité

- Apparition sans raison identifiée ou suite à des maladies, des toxicomanies ou de mauvaise hygiène de vie

I) Les différentes anxiétés

Le syndrome de stress post traumatique (SPT)

Le trouble panique (TP)

Le Trouble obsessionnel compulsif (TOC)

Les phobies

L’anxiété généralisée (AG)

(TOC) • Les phobies • L’anxiété généralisée (AG) Ces 5 troubles peuvent avoir des symptômes communs,

Ces 5 troubles peuvent avoir des symptômes communs, ce qui rend leurs diagnostiques délicats

Les troubles anxieux sont aussi abordés en psychopathologie analytique.

Syndrome de stress post-traumatique :

Névrose de guerre

Le trouble panique : Etat d’angoisse

Le Trouble obsessionnel compulsif : Névrose

obsessionnelle Les phobies: Phobies hystériques ou hystéries d’angoisse.

L’anxiété généralisée : Névrose d’angoisse

ou angoisse d’attente

: Névrose d’angoisse ou angoisse d’attente Neurotransmetteurs impliqués dans les processus
Neurotransmetteurs impliqués dans les processus anxiogènes ou anxiolytiques: • sérotonine (5HT) •GABA •
Neurotransmetteurs impliqués dans les processus
anxiogènes ou anxiolytiques:
• sérotonine (5HT)
•GABA
• Noradrénaline (NA)
•Neuropeptide Y (NPY)
• Cholescystokinine (CCK)
• CRH
Amygdale

Structures impliquées : le cortex préfrontal, le système limbique (hippocampe et amygdale), la formation réticulée, le locus coeruléus, le raphé et l’hypothalamus

limbique (hippocampe et amygdale ), la formation réticulée, le locus coeruléus, le raphé et l’hypothalamus 3
4
4

L’amygdage est le centre créateur des émotions Reçoit des informations sensorielles et

sensitives (cortex somesthésique et sensoriels)

Attribue à ces infos une dimension

émotionnelle (amygdale basolatérale)

Déclenche les comportements

émotionnels (amygdale centrale)

Sous le contrôle du cortex préfrontal qui détermine la pertinence émotionnelle des stimuli

AC ABL
AC
ABL
détermine la pertinence émotionnelle des stimuli AC ABL Cortex préfrontal Cortex sensoriels, somesthésique

Cortex

préfrontal

Cortex sensoriels, somesthésique

AC ABL Cortex préfrontal Cortex sensoriels, somesthésique Comportements émotionnels Dérégulation de l’amygdale

Comportements

émotionnels

Cortex sensoriels, somesthésique Comportements émotionnels Dérégulation de l’amygdale anxiété Contrôle

Dérégulation de l’amygdale anxiété

Contrôle Informations environnementales et mémorielles Hippocampe Hippocampe
Contrôle
Informations
environnementales
et mémorielles
Hippocampe Hippocampe
Contrôle Informations environnementales et mémorielles Hippocampe
Contrôle
Informations
environnementales
et mémorielles
Hippocampe
ANXIETE Amygdale basolatérale centrale Cortex préfontal (contrôle) Neurone Glu inhibiteur Neurone Neurone
ANXIETE
Amygdale
basolatérale
centrale
Cortex préfontal
(contrôle)
Neurone
Glu
inhibiteur
Neurone
Neurone
Stress
Glu
Glu
inhibiteur
excitateur
Glu
Comportements
Neuropeptide Y
GABA
émotionnels
Neurone
SNA
Neurone
Neurone
Glu
Glu
excitateur
excitateur
excitateur
Hypothal.
CRH
SGPA…
Cortex sensoriels,
somesthésique,
associatifs,
hippocampe
(informations
environnementales et
mémorielles)
L’activité de l’amygdale repose
sur l’équilibre entre les
stimulations glutamatergiques
afférentes et les inhibitions
gabaergiques internes
Shekhar et al., Stress, 2005, 8, 209-19
Mahan& Ressler 2012, TINS, 35, 24-35

L’amygdale « point névralgique » des pathologies anxieuses

Cortex préfrontal, sensoriels associatifs, limbique Hypothalamus Axe cortico-surrénalien SNA Sub grise
Cortex préfrontal, sensoriels
associatifs, limbique
Hypothalamus
Axe cortico-surrénalien
SNA
Sub grise périaqueducale
Panique
Noyau du nerf X
cardiovasculaire
Amygdale
CRH
Noyau parabrachial
Ventilation
DA
5HT
NA
Aire tegmentale
ventrale
Raphé

Locus

coeruleus

Coplan & Lydiard, Biol Psychiatry, 1998; 44; 1264-1276

Coplan & Lydiard, Biol Psychiatry, 1998; 44; 1264-1276 1) Le syndrome de stress post- traumatique (SPT)

1)

Le syndrome de stress post- traumatique (SPT)

Cause: un stress extrême

Peut apparait après une période de latence

• Plus ancien trouble anxieux décrit (1871, guerre de sécession)

• Survient chez 5-30% des traumatisés

>

Susceptibilité : (i) gravité du stress (100% occurrences chez les victimes de tortures répétées et les brûlés) (ii) fragilité psychologique, qualité de l’entourage, antécédents infantiles.

Tolin et al., 2006, Psychol; Bull., 132, 959-92

Andreasen, Brave new brain, 2001

Symptômes: reviviscence du drame souvenirs récurrents, cauchemars répétitifs, hallucinations sensorielles, décharges émotionnelles, céphalées, sudation, asthénie, tremblements hypervigilance permanente sursauts, insomnie, troubles de la concentration et de la mémoire, hypersensibilité (bruit), irritabilité comportement d’évitement des situations associées au trauma introversion, activités socioprofessionnelles, paranoïa, régression de la personnalité (infantilisation, crainte de l’environnement, dépendance et recherche de protection) comportement dissociatif (30%) indifférence ou absence de perception des objets liés au trauma, absence du souvenir du trauma surcompensation cortex préfrontal

médian (cf plus loin)

Andreasen, Brave new brain, 2001

Sujet SPT Régulation de la peur déficiente

Sujet sain Régulation de la peur efficace

1
1

Hypersensibilité au stress HYPERVIGILANCE

Résistance au stress

 

+

+

Conditionnement de peur

 

Contrôle de la peur

3
3

(encodage et rappel)

2
2
 

+

+

Généralisation des menaces environnementales EVITEMENT

Généralisation des menaces environnementales EVITEMENT

Discrimination des menaces environnementales

Discrimination des menaces environnementales

Persistance et réactivation du souvenir du trauma REVIVISCENCE

Oubli de la peur

Rétention/oubli de la peur

Aspects cognitifs: Anomalie du traitement et du contrôle mnésique des émotions + établissement d’un conditionnement de peur

Encodage

des

souvenirs

émotionnels

CPF

de peur Encodage des souvenirs émotionnels CPF • Amygdale : détermination de l’importance d’une

Amygdale : détermination de l’importance d’une menace/danger et déclenchement de la peur •Cortex préfrontal (CPF) : extinction de la peur et de son souvenir •Hippocampe : mémorisation des épisodes autobiographiques et encodage du conditionnement de peur

LC

Arrêt de la peur

Centre de la peur

de peur L C Arrêt de la peur Centre de la peur SNA Amygdale SNE Comportements
de peur L C Arrêt de la peur Centre de la peur SNA Amygdale SNE Comportements
SNA Amygdale SNE Comportements défensifs, réponse Hippocampe au stress
SNA
Amygdale
SNE
Comportements
défensifs, réponse
Hippocampe
au stress

Mémorisation et rappel de la peur

Apprentissage inconscient palvovien

Peur conditionnée

Hippocampe au stress Mémorisation et rappel de la peur Apprentissage inconscient palvovien Peur conditionnée 9

Imagerie cérébrale Volume et fonctionnement du CPF Fonctionnement de l’amygdale

CPF Amyg
CPF
Amyg

Volume de l’hippocampe Neurotoxicité touchant les neurones surexposés aux glcc.

LC Hypoactif Hyperactif Centre de la peur Rétention/oubli de la peur Arrêt de la peur
LC
Hypoactif
Hyperactif
Centre de la peur
Rétention/oubli de la peur
Arrêt de la peur
SNA
CPF
Amygdale
Défaillance
SNE
Comportements
défensifs, réponse
Hippocampe
Glcc
au stress
Mémorisation
et rappel de la peur

Dysfonctionnel

Mécanismes de la reviviscence et de l’hypervigilance

Des stimuli environnementaux en relation avec le trauma initial

stimuli environnementaux en relation avec le trauma initial Amygdale hyperréactive (BL) Renforcement du conditionnement

Amygdale hyperréactive (BL)

Renforcement du

conditionnement

de peur

Hippocampe Rappels Amydale (AC) mnésique du trauma Stress, Peur…
Hippocampe
Rappels
Amydale (AC)
mnésique
du trauma
Stress, Peur…

NA, glcc

Reviviscence

Altérations hippocampe et CPF souvenirs envahissants et hyperactivité de l’amygdale LC et SNA hypervigilance et effets somatiques

Activations cardiovasculaires, respiratoires…

Aspects neurologiques: hyperactivité noradrénergique impliquant le locus coeruléus, le SL et le cortex sensoriel Désensibilisation des autorécepteurs 2 des neurones du locus coeruléus

des autorécepteurs 2 des neurones du locus coeruléus la neurotransmission 5HT ( rétrocontrôle réactionnel sur
des autorécepteurs 2 des neurones du locus coeruléus la neurotransmission 5HT ( rétrocontrôle réactionnel sur

la neurotransmission 5HT (rétrocontrôle réactionnel sur amygdale ?) la neurotransmission opioïdes (enképhaline, endorphine,

dynorphine)

activité OS (médullosurrénales) libération de A et NA sur les organes

( enképhaline, endorphine, dynorphine) activité OS (médullosurrénales) libération de A et NA sur les organes 11

2) Le trouble panique

2) Le trouble panique • Symptômes: crises anxieuses soudaines et violentes imprévisibles sans déclencheur

Symptômes: crises anxieuses soudaines et violentes imprévisibles sans déclencheur identifié. Parfois un stress important ou l’usage de psychotropes (cannabis, cocaïne) précédent l’apparition du TP crises associées à des manifestations somatiques: palpitations, bouffées de chaleur, douleurs de poitrine, dyspnée ou hyperventilation, sudation, tremblements, vertiges, nausées, hypertonie musculaire… mauvaise interprétation des signes somatiques mort imminente, folie …

• Approche analytique du TP : Etat d’angoisse

« L’angoisse se produit sans rapport avec les conditions

quelconques…comme un accès spontané et libre sans qu’il

puisse être question d’un danger ou d’un prétexte »

S Freud

Données épidémiologiques Prévalence 4,7% (prédominance ) Apparition moyenne 24 ans Comorbidité: autres troubles anxieux, dépression

et cardiovasculaire Occurrence sans signe avant-coureur, après une période de vie stressante ou de toxicomanie

Données génétiques

Etudes familiales et gémélaires facteurs génétiques seraient impliqués à 30-40% Sur 35 gènes candidats aucun résultat concluant

Maron et al., 2010, Mol Psychiatry, 15, 681-701

Neurobiologie du TP: origine cérébrale malgré les

manifestations somatiques (agents panicogènes induisent des crises sans troubles somatiques)

Anomalies multiples liée à l’interaction de plusieurs innervations

Hyperactivité

CRH

CCK hypersensibilité des récepteurs

NA désensibilisation des autorécepteurs 2

Hypoactivité

GABA altération moléculaire

5HT du nombre des récepteurs inhibiteurs 5HT1a

Désensibilisation des autorécepteurs 2 des neurones du LC

des autorécepteurs 2 des neurones du LC Anomalies sont interconnectées et leurs effets se combinent

Anomalies sont interconnectées et leurs effets se combinent

Anomalies sont interconnectées et leurs effets se combinent Anxiété Activations anormales du SL, cortex, Substance

AnxiétéAnomalies sont interconnectées et leurs effets se combinent Activations anormales du SL, cortex, Substance grise

Activations anormales du SL, cortex, Substance grise périaqueducale Hypothalamus Noyau du tractus solitaire

périaqueducale Hypothalamus Noyau du tractus solitaire Crise de panique Activation orthosympathique Troubles

Crise de panique

Hypothalamus Noyau du tractus solitaire Crise de panique Activation orthosympathique Troubles somatiques 14

Activation orthosympathique

Hypothalamus Noyau du tractus solitaire Crise de panique Activation orthosympathique Troubles somatiques 14

Troubles somatiques

Concept psycho-cognitif de la physiopathologique du TP TP = Activation inappropriée du circuit de la

Concept psycho-cognitif de la physiopathologique du TP

TP = Activation inappropriée du circuit de la peur

(réagit en présence d’un danger proche immédiat)

Activation par crises aigues: décharges des noyaux du tronc cérébral attaque de panique Activation déclenchée par des stimulations environnementales dont la perception reste inconsciente

Complications anxieuses secondaires anxiété d’anticipation agoraphobie

Le circuit de la peur

Vision Audition Stimulations environnementales anxiogènes Cortex Sensoriels primaires Cortex frontal Cortex
Vision Audition
Stimulations environnementales anxiogènes
Cortex Sensoriels
primaires
Cortex frontal
Cortex
Thalamus
associatifs
Axe cortico
Amygdale
Hypothalamus (CRH)
-surrénalien
Sub grise périaqueducale
Panique
via noyaux tronc cérébral
Noyau du nerf X
cardiovasculaire
Noyau parabrachial
Ventilation
Stimulations
cognitives
anxiogènes
Comportements de défense
face au danger immédiat

Coplan & Lydiard, Biol Psychiatry, 1998; 44; 1264-1276

Rôle central de l’amygdale dans la médiation de la peur

Raphé Hypothalamus Axe cortico-surrénalien Sub grise périaqueducale Panique 5HT Noyau du nerf X cardiovasculaire
Raphé
Hypothalamus
Axe cortico-surrénalien
Sub grise périaqueducale
Panique
5HT
Noyau du nerf X
cardiovasculaire
Amygdale
CRH
Noyau parabrachial
Ventilation
Locus
Noyau du tractus solitaire
Nerf X
coeruleus
SN autonome
Organes

Coplan & Lydiard, Biol Psychiatry, 1998; 44; 1264-1276

Amplifiée par l’impact de la CCK et anomalies 5HT

Implication de l’innervation noradrénergique dans le TP

Raphé CCK Cortex préfrontal Cognition R-5HT1a CCK Amygdale Émotion, peur Thalamus Activations corticales 5HT
Raphé
CCK
Cortex préfrontal
Cognition
R-5HT1a
CCK
Amygdale
Émotion, peur
Thalamus
Activations corticales
5HT
Hypothalamus
Axe cortico-surrénalien
Locus
coeruleus
Sub grise périaqueducale
PANIQUE
Panique
Glu
CRH
Glu
Noyau du tractus solitaire
SN autonome
SP
CCK
CCK

EFFETS SYNERGIQUES de la CCK et de la NA

Panique Glu CRH Glu Noyau du tractus solitaire SN autonome SP CCK CCK EFFETS SYNERGIQUES de

Au niveau cellulaire. CCK récepteurs métabotropiques CCK-B

cellulaire. CCK récepteurs métabotropiques CCK-B perméabilité chlore des récepteurs ionotropiques GABA-A

perméabilité chlore des récepteurs ionotropiques GABA-A blocage de l’inhibition gabaergique

des récepteurs ionotropiques GABA-A blocage de l’inhibition gabaergique Effet de la CCK selon le type de

Effet de la CCK selon le type de neurone

des récepteurs ionotropiques GABA-A blocage de l’inhibition gabaergique Effet de la CCK selon le type de

• 3) Le trouble obsessionnel compulsif Symptômes: manifestations comportementales et cognitives: idées fixes

3) Le trouble obsessionnel compulsif

Symptômes: manifestations comportementales et cognitives: idées fixes obsédantes ressenties comme insensées et inopportunes. compulsions : comportements répétitifs traduisant les obsessions ou la lutte du sujet contre ses obsessions

Souffrance compréhension que le comportement et les

pensées sont irrationnels, sans pouvoir les empêcher

• Le malade cache sa maladie le plus possible, ne consulte que lorsque les manies et rituels sont invalidants

Maladie chronique, récurrente (50% de rechute)

• Approche analytique du TOC : Névrose obsessionnelle

« Si l’on empêche les malades de réaliser leurs actes obsédants ou qu’ils croient eux-mêmes devoir y renoncer alors apparait une angoisse terrible qui les oblige à céder à l’obsession. L’angoisse n’est que dissimulée derrière l’acte obsédant qui n’est que le moyen de se soustraire à l’angoisse» Freud

Symptômes fréquents du TOC

Obsessions

Doute excessif à propos de la réalisation d’une tâche

Compulsions

Vérification

Peur de la contamination ou de la saleté

Besoin de symétrie ou d’exactitude

Lavage et nettoyage

Comptage

Ordonnancement et rangement

Peur de causer du mal à autrui

Répétition

Préoccupation excessive du bien et du mal

Accumulation

Prier

Pensées sexuelles intrusives et inappropriées

Interprétation cognitivistes: Dysfonctionnements comportementaux liés inhibition de comportements ancestraux, normalement inhibés par les perceptions sensoriels

normalement inhibés par les perceptions sensoriels Comportement ancestral message sensoriel inhibition
normalement inhibés par les perceptions sensoriels Comportement ancestral message sensoriel inhibition

Comportement ancestral

message sensoriel

inhibition comportementale

Le malade se lave de manière répétitive tout en ayant conscience d’être propre et de la folie de son comportement.ancestral message sensoriel inhibition comportementale Anomalies des mécanismes régulateurs de la motricité 20

d’être propre et de la folie de son comportement. Anomalies des mécanismes régulateurs de la motricité
d’être propre et de la folie de son comportement. Anomalies des mécanismes régulateurs de la motricité

Anomalies des mécanismes régulateurs de la motricitémalade se lave de manière répétitive tout en ayant conscience d’être propre et de la folie

Neurobiologie du TOC: principalement hyperactivité sérotoninergique et/ou hypersensibilité des récepteurs 5HT

4) Les phobies

Symptômes: anxiétés liées à une situation ou à la vue d’objets très mal à l’aise, rythme cardiaque, vigilance, crises de panique possibles. Comportement d’évitement : le patient fuit les situations craintes anxiété car l’évitement est anxiogène. Dépendance vis à vis de l’entourage (protection, séparation avec les objets phobiques). Avec le temps l’évitement et la dépendance s’aggravent. Phobies + évitement + dépendance Très mauvaise qualité de vie + souffrance

et la dépendance s’aggravent. Phobies + évitement + dépendance Très mauvaise qualité de vie + souffrance
• 3 types de phobies : - La phobie simple (11%) animaux, vue du sang,

3 types de phobies :

- La phobie simple (11%) animaux, vue du sang, dentiste, étrangers - La phobie sociale (8%) interactions avec autrui, caractérisée par des palpitations, tremblement de la voix, rougeur du visage et

pensées négatives (ππππ l'anxiété de performance)

- L'agoraphobie (3%) peur de site précis non associés au TP, ou il semble difficile au patient d'obtenir de l'aide ou de fuir manifestations somatiques : céphalées, nausées, vomissement, perte de contrôle de la vessie et des intestins.

Neurobiologie : dysfonctionnement DA et 5HT ? structures cérébrales ??

• Approche analytique des phobies : Hystérie d’angoisse ou phobies hystériques

« La libido inemployée subit des transformations en angoisse pseudo-réelle qui fait que le moindre danger est une substitution pour les exigences de la libido… Dans les phobies, on distingue nettement deux phases du processus névrotique. La première est celle du refoulement de la libido et de sa transformation en angoisse, laquelle est rattachée à un danger extérieur. Pendant la deuxième phase, sont établies toutes les précautions et assurances destinées à empêcher le contact avec ce danger qui est traité comme un fait extérieur» Freud

Classification analytique: phobies compréhensibles à intensité exagérée

(serpents), phobies difficilement compréhensibles (dangers négligeable :voyage auto), phobies incompréhensibles (pas de relation danger/objet phobique: agoraphobie)

Explication cognitive:

Les phobies sont des peurs irrationnelles conditionnées Mais pas de souvenir conscient de ce conditionnement

L’amygdale mature avant l’hippocampe responsable des souvenirs conscients.

avant l’hippocampe responsable des souvenirs conscients. Un souvenir émotionnel s’établit sans qu’un souvenir

Un souvenir émotionnel s’établit sans qu’un souvenir explicite y soit rattaché le souvenir de l’origine de la phobie est inaccessible à la conscience

l’origine de la phobie est inaccessible à la conscience La cause de la phobie remonte à

La cause de la phobie remonte à la prime enfance

5) L’anxiété généralisée

Symptômes: hyperactivité émotionnelle caractérisé

par un soucis excessif concernant la vie quotidienne et par une surestimation d'éventuels problèmes futurs.

.

Pathologie chronique dont la gravité varie avec le niveau de stress du patient. Cognitifs: sentiments de mal-être, de tension, d’oppression. hypervigilance, irritabilité, troubles du

sommeil, difficulté de concentration. Somatiques: problèmes digestifs (colite), parfois cardiaques, hypertonie musculaire, fatigue.

de concentration. Somatiques : problèmes digestifs (colite), parfois cardiaques, hypertonie musculaire, fatigue. 23

• Approche analytique de l’AG : Névrose d’angoisse.

« l’angoisse nait de déficits libidineux, d’une libido non satisfaite par manque de sexualité ou de substitution de celle-ci par des dérivations satisfaisante…Un état d’angoisse général, une angoisse pour ainsi dire flottante, prête à s’attacher au contenu de la première représentation susceptible de lui fournir un prétexte…Les personnes tourmentées par cette angoisse prévoient toujours les plus terribles éventualités, penchent toujours pour le pire lorsqu’il s’agit d’un évènement ou d’un fait incertain» Freud

Neurobiologie: cortex, S. limbique, raphé et locus coeruleus Mécanisme mal connu Paradoxe car AG est l’anxiété la + fréquente pour laquelle existe un traitement efficace

+ fréquente pour laquelle existe un traitement efficace Dysfonctionnement affectant la neurotransmission gabaergique
+ fréquente pour laquelle existe un traitement efficace Dysfonctionnement affectant la neurotransmission gabaergique

Dysfonctionnement affectant la neurotransmission gabaergique (vu le mode d’action des médicaments anxiolytiques)

Hypothèse principale (basée sur données expérimentales)

Anomalies de la neurotransmission glutamatergique dans l’amygdale causé par une surexposition au stress LTP pathologique

de la neurotransmission glutamatergique dans l’amygdale causé par une surexposition au stress LTP pathologique 24

ANXIETE

Shekhar et al., Stress, 2005, 8, 209-19

Amygdale

Stress Cortex préfontal centrale basolatérale ? CRH Neurone Neurone Glu inhibiteur excitateur Glu Cortex
Stress
Cortex préfontal
centrale
basolatérale
?
CRH
Neurone
Neurone
Glu
inhibiteur
excitateur
Glu
Cortex sensoriels…
Neuropeptide Y
Neurone
Neurone
Neurone
Glu
Glu
excitateur
excitateur
excitateur
LTP
CRH
+
Stress
LES COMPLICATIONS DE L'ANXIETE Suicide TP, Phobies, AG (18%) Anxiétés additionnelles SPT, TP (anxiété
LES COMPLICATIONS DE L'ANXIETE
Suicide
TP, Phobies, AG (18%)
Anxiétés additionnelles
SPT, TP (anxiété d'anticipation ou de
situation), TOC (TP), AG (TP)
Dépression
SPT, TP (50%),TOC, Phobies, AG
Autres troubles
psychiatriques
Phobies, TOC (schizophrénie, boulimie, déficit
de l'attention chez l'enfant), TP
(dépersonnalisation)
Alcoolisme
SPT, TP, TOC, Phobies (20%)
Autres toxicomanies
SPT (haschisch, héroïne mais jamais cocaïne),
TOC, Phobies
Insomnies
TP (40%), Phobies, AG (70%)

TP: trouble panique AG: anxiété généralisée STP: syndrome post traumatique TOC: trouble obsessionnel compulsif

II) Pharmacologie de l’anxiété

1) Le récepteur GABA-A et les benzodiazépines (BZ)

Anxiété = hyperactivité neuronale

benzodiazépines (BZ) Anxiété = hyperactivité neuronale Piste thérapeutique : la neurotransmission gabaergique a)

Piste thérapeutique : la neurotransmission gabaergique

a) Le récepteur GABA-A Récepteur ionotropique permanent au chlore [ ] maximale dans le cortex, le SL et le cervelet Protéine transmembranaire complexe possédant 6 sites de liaison sur sa face extracellulaire - 1 site primaire pour le neurotransmetteur GABA

(ouverture du canal)

- 5 sites secondaires pour des molécules modulatrices de l’effets du GABA = sites régulateurs de la perméabilité

au chlore (modifient la quantité de chlore entrante)

Fonctionnement du récepteur GABA-A Fixation du GABA sur le site I aire ouverture du canal chlore

sur le site I a i r e ouverture du canal chlore Entrée de chlore dans

Entrée de chlore dans le neurone

hyperpolarisation

chlore Entrée de chlore dans le neurone hyperpolarisation Inhibition du neurone L’importance de l’entrée de

Inhibition du neurone

L’importance de l’entrée de chlore est modulée par la liaison supplémentaire de molécules modulatrices sur les sites II aire régulateurs

Seule la fixation du GABA sur son site I aire permet l’entrée du chlore

Un modulateur « positif » perméabilité chlore inhibition GABA

« positif » perméabilité chlore inhibition GABA Effet anxiolytique Un modulateur « négatif »

Effet anxiolytique

Un modulateur « négatif » perméabilité chlore inhibition GABA

« négatif » perméabilité chlore inhibition GABA Effet anxiogène L’origine et la nature des modulateurs

Effet anxiogène

L’origine et la nature des modulateurs sont diverses:

- endogène ou exogène

- anxiolytique ou anxiogène

Modulateur

anxiogène

anxiolytique

Benzodiazépines (BZ)

oui

oui

• Stéroïdes

oui (glucocorticoïdes)

oui (progestérone)

• Convulsivants

oui

non

• Alcool

non

oui

• Barbituriques

non

oui

(progestérone) • Convulsivants oui non • Alcool non oui • Barbituriques non oui 27

b) Les différentes benzodiazépines (BZ) modulateurs les plus puissants de l’inhibition gabaergique soit endogènes (cerveau) soit exogènes (de synthèse)

Agonistes perméabilité chlore inhibition GABA, sont anxiolytiques, produits de synthèse et produits par le cerveau Agonistes inverses perméabilité chlore inhibition GABA sont anxiogènes, produits par le corps Antagonistes bloquent le site II aire , sans effet sur l’efficacité du GABA, sont des ligands neutres (flumazénil), empêchent l’action des agonistes et des agonistes inverses

du GABA, sont des ligands neutres (flumazénil), empêchent l’action des agonistes et des agonistes inverses 28
En présence de GABA GABA seul c) Les benzodiazépines endogènes 3 familles de BZ ont
En présence de GABA GABA seul
En présence de GABA
GABA seul

c) Les benzodiazépines endogènes 3 familles de BZ ont été découvertes dans le cerveau:

-carboline

agoniste inverse

DBI

Endozépines agonistes

agoniste inverse

Fonction physiologique possible : moduler l’effet inhibiteur du GABA afin de lui donner une plus grande finesse d’action dans des processus neurophysiologiques.

Anxiété : équilibre entre les agonistes et les agonistes inverses est perturbé prédominance des agonistes inverses inhibition GABA hyperactivité des systèmes à neurotransmetteurs excitateurs.

d) Les benzodiazépines thérapeutiques Agonistes et antagonistes, leaders des molécules anxiolytiques 1960: le Chlordiazépoxyde (Librium™) 1963: le diazépan (Valium™) Utilité des antagonistes : malgré l’absence d’effet sur l’inhibition gabaergique, ils sont anxiolytiques en s’opposant à l’action anxiogène des agonistes inverses endogènes. Traitement du sevrage et de l’overdose aux BZ

Nom (nom commercial)

Type de Molécule

Diazépam (Valium)

Agoniste BZ

Chlorazépate (Tranxène)

Agoniste BZ

Lorazépam (Temesta)*

Agoniste BZ

Bromazépam (lexomil)

Agoniste BZ

Clonazepam (Rivotril)*

Agoniste BZ

Alprazolam (Xanax)*

Agoniste BZ

Flumazénil (Anexate)

Antagoniste BZ

2) La piste sérotoninergique

(Anexate) Antagoniste BZ 2) La piste sérotoninergique Hyperfonctionnement sérotoninergique dans le TOC Chez

Hyperfonctionnement sérotoninergique dans le TOC Chez l’animal neurotransmission 5HT est anxiolytique

a) Données anatomiques Dans le raphé, axones projetant sur le cortex et le SL - La libération de 5HT fluctue selon l’exposition à des stress inducteurs d’anxiété - Fibres collatérales régulent l’activité des neurones

l’exposition à des stress inducteurs d’anxiété - Fibres collatérales régulent l’activité des neurones 30

b) Les récepteurs de la sérotonine 4 types de récepteurs dans le système « raphé-cortex-SL »

5HT1(a ou b) : métabotropique, ouverture de canaux K+ hyperpol.

- autorécepteur présynaptique libération 5HT

- postsynaptique dans cortex, SL et raphé (collatérale) hyperpolarisant anxiolytique

5HT2, 3 et 4: postsynaptiques dans cortex et SL

- 5HT 2 et 4 métabotropiques, fermeture canaux K+

- 5HT3 ionotropique, ouverture canaux Na+ dépolarisant anxiogène

-: effet hyperpolarisant, inhibiteur +: effet dépolarisant, excitateur

canaux Na+ dépolarisant anxiogène -: effet hyperpolarisant, inhibiteur +: effet dépolarisant, excitateur 31

c) Les médicaments spécifiques du système sérotoninergique

- agoniste 5HT1

- antagonistes 5HT2 et 5HT3

- inhibiteur de la recapture spécifique de la sérotonine (IRSS)

agonistes 5HT1 : stimulent spécifiquement les récepteurs 5HT1 libération 5HT au niveau du cortex et du SL activité des neurones du raphé (action des collatérales) Peu d’effets indésirables mais efficacité thérapeutique contestée

antagonistes 5HT2 et 5HT3 : bloquent les récepteurs excitateurs du cortex et du SL

: bloquent les récepteurs excitateurs du cortex et du SL inhibiteur de la recapture spécifique de

inhibiteur de la recapture spécifique de la sérotonine (IRSS) :

empêchent le recyclage spécifique de la 5HT dans les vésicules présynaptiques après sa libération dans la fente synaptique. [5HT] dans la fente synaptique stock présynaptique de 5HT dans le raphé

libération dans la fente synaptique. [5HT] dans la fente synaptique stock présynaptique de 5HT dans le
libération dans la fente synaptique. [5HT] dans la fente synaptique stock présynaptique de 5HT dans le

[5HT] dans la fente synaptique n’est pas anxiogène car les IRSS sont plus efficace dans le raphé que dans le cortex/SL

en début de traitement, la [5HT] s’élève essentiellement dans le raphé et active les récepteurs inhibiteurs 5HT1 activité électrique et de la libération de 5HT

en cours de traitement, la 5HT s’accumule dans le raphé, le cortex et le SL maintien de l’inhibition via 5HT1 qui masque l’activation des autres récepteurs excitateurs lié à l’accumulation de 5HT dans le cortex et le SL désensibilisation des récepteurs excitateurs 5HT2,

3 et 4

Les principaux médicaments sérotoninergiques

Nom (nom commercial)

Type de Molécule

Fluvoxamine (Floxyfral)

IRSS

Paroxétine (Déroxat,Paxil)

IRSS

Fluoxétine (Prozac)

IRSS

Sertaline (Zoloft, Lustral)

IRSS

Buspirone (Buspar)

Agoniste 5HT 1a

Ritansérine

Antagoniste 5HT 2

Ondansetron (Zophren)

Antagoniste 5HT 3

(Buspar) Agoniste 5HT 1 a Ritansérine Antagoniste 5HT 2 Ondansetron (Zophren) Antagoniste 5HT 3 33
(Buspar) Agoniste 5HT 1 a Ritansérine Antagoniste 5HT 2 Ondansetron (Zophren) Antagoniste 5HT 3 33
[5HT] désensibilisation anxiété normal dépression + IRSS + IRSS 34
[5HT] désensibilisation anxiété normal dépression + IRSS + IRSS
[5HT]
désensibilisation
anxiété
normal
dépression
+ IRSS
+ IRSS

d) Les effets secondaires Existent pour tous les médicaments psychotropes (BZ, IRSS…) et peuvent en limiter l’utilisation selon la sensibilité du patient

Effets secondaires des BZ

Effets secondaires des IRSS

sédatif, asthénique, ataxique, la concentration, amnésie des événements suivant la prise du médicament, dérive toxicomaniaque tolérance, dépendance physique

sédation, anxiété accrue, agitation, troubles sexuels, troubles gastro-intestinaux, nausées, dérive toxicomaniaque dépendance psychologique forte

Concernant les BZ, bénéfice thérapeutique > effets secondaires faible % abandon du traitement tolérance vis à vis des effets indésirables de BZ

III) Stratégies thérapeutiques

Combinaison de chimiothérapie et psychothérapie L’une sans l’autre fréquents échecs

Chimiothérapie

L’une sans l’autre fréquents échecs Chimiothérapie 1) a- Agoniste BZ, antagoniste BZ (flumazénil) b- IRSS,

1)

a- Agoniste BZ, antagoniste BZ (flumazénil) b- IRSS, agoniste 5HT1 (buspirone) c- Autres : antidépresseurs tricycliques et IMAO neurotransmissions NA et DA

2) Psychothérapie a- Comportementale: exposition aux stimuli craints pour s’en désensibiliser, progressive ou implosive b- Cognitive : maîtrise de l’anxiété c- Hypnose : SPT, prise de distance vis à vis du trauma d- Psychanalyse

b- Cognitive : maîtrise de l’anxiété c- Hypnose : SPT, prise de distance vis à vis
Chimiothérapie et Psychothérapie STP TP TOC Phobies AG BZ, tricyclique, Empirique (50-80% IRSS
Chimiothérapie et Psychothérapie STP TP TOC Phobies AG BZ, tricyclique, Empirique (50-80% IRSS

Chimiothérapie et Psychothérapie

STP

TP

TOC

Phobies

AG

BZ, tricyclique,

Empirique (50-80%

IRSS , BZ

IMAO

BZ

IMAO

rechute):

IRSS, BZ

Buspirone

Tricyclique ou BZ + buspirone IMAO

Comportementale

Comportementale Cognitive (tjrs avec chimio)

Comportementale

Comportementale

Psychanalyse

Cognitive

(pas d’implosion)

Hypnose

Cognitive

 

Psychanalyse

37