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El rol de la exposicin recurrente a antgenos.

Las vacunas con virus atenuado como rubeola, sarampin, varicela, polio, paperas o fiebre amarilla
con consideradas como inductores de inmunidad de por vida. Sin embargo, la exposicin a
antgenos naturales debido a una continua circulacin del virus probablemente juegue un rol
esencial en la duracin de la eficacia de la vacuna. En la ausencia de exposicin recurrente a
sarampin, paperas o rubeola, los ttulos (niveles () ) de anticuerpos tienden a bajar lentamente,
y estos resulta en una proporcin creciente de adultos seronegativo vacunados, incluyendo
mujeres en edad frtil. Podra esto resultar en un resurgimiento de infecciones por rubeola
durante el embarazo, de paperas en los hombres jvenes o de sarampin en adultos jvenes?
Aunque la reactivacin de la memoria inmune podra, en teora, reducir el proceso de replicacin y
conferir alguna proteccin contra la severidad de la enfermedad, se requiere vigilancia cuidadosa
para evaluar si una vacuna adicional podra llegar a ser necesaria para adultos jvenes preparados
(vacunados)a temprana edad. La misma pregunta aplica para el virus varicela zoster (VZV) el riego
mnimo de zoster en adultos es frecuentemente expuesto a varicela indica que la exposicin
recurrente a VZV podra jugar un rol en la mantencin de la inmunidad en la poblacin adulta. Bajo
esta base, se ha sugerido que el riego de zoster podra incrementarse en adultos previamente
infectados si la vacunacin mundial contra la varicela interrumpe la circulacin del virus y podra,
por lo tanto, necesitar la administracin de revacunacin.
Contribucin relativa de la respuesta de linfocitos T
Las respuestas de los linfocitos T a las vacunas han sido demostradas por la mayora de las
protenas o vacunas vivas que son usadas rutinariamente. Las respuestas de los ayudantes T (Th) y
ocasionalmente los linfocitos T citolticos (CTL) pueden ser medidas despus de la inmunizacin
con vacunas inactivas, como las de hepatitis B, la tos ferina, difteria, ttanos e influenza, tambin
con un ciertas vacunas vivas, nclyendo sarampin, paperas, rubeola, varicela vaccinia y el bacilo
calmette-Guerin (BCG). Sin embargo, la importancia relativa de los mecanismos de linfocitos T
como mediadores en la proteccin alcanzada con estas vacunas es la mayora de las veces
desconocida. (Tabla 2)
BCG, la nica vacuna para la tuberculosis con licencia, es el prototipo de vacunas que fan de los
mecanismos dependientes de los linfocitos T para proteger a los vacunados. Un nmero de
estudios (ver el resumen adjunto de Kaufmann en este suplemento) han mostrado que BCG no
induce significativamente los anticuerpos, pero genera respuetsas CD4+ Linfocitos T en infantes
humanos. Los intentos clnicos que han examinado la capacidad de la vacunacin neonatal con
BCG para proteger la tuberculosis primaria en los nios ha mostrado consistentemente eficacia en
el rango de 50-70% de proteccin. Resultados ms discordantes son obtenidos en intentos que
consideran grupos etarios mayores. Por ejemplo, mientras la vacuna de entre 12 y 14 aos en el
Reino Unido demostr una eficacia del 75%, un estudio mayor en el Sur de India no mostr
ninguna proteccin. La mayor arma de la inmunidad micobacterial del BCG parece ser la liberacin
de seales de activacin de macrfagos predominantemente interferon (IFN)- por un
antgeno especfico CD4+ linfocitos T. los nios inmunizados han mostrado desarrollar

rpidamente un alto nivel de produccin de IFN- CD4+ Linfocitos T. sin embargo y aunque IFN
es claramente un elemento esencial de la respuesta protectora, la cantidad total de IFN
producida no refleja necesariamente la efectividad de la respuesta inmune. Otros mecanismos
inmunes, particularmente CD8+ linfocitos T, podran contribuir tambin a el proceso protector ya
sea proveyendo una fuente suplementaria de IFN , gatillando caminos apoptticos que pueden
promover la muerte de bacterias intracelulares, o mediante la destruccin de macrfagos
infectados. Los linfocitos T que reconocen antgenos no proteicos presentados por molculas CD1
en clulas dendrticas y macrfagos activados podran tambin hacer una contribucin importante
a la respuesta inmune humana al BCG. Las lecciones principales de los xitos y fracaos de BCG son
1) la proteccin contra enfermedades puede ser obtenida con una vacuna que induce solo
respuestas mediadas por linfocitos T 2) esa respuesta no dura para siempre, y 3) la pre exposicin
a una micobateria de reaccin cruzada podra interferir con la eficacia de la vacuna.
Aunque BCG es la nica vacuna usada actualmente para lo que hay evidencia de que los linfocitos
T son los efectores principales, hay evidencia indirecta de que los linfocitos T contribuyen a la
proteccin conferida por otras vacunas mediante la aceleracin bacterial o una disolucin (quitarle
fuerza) viral. Esos mecanismos han sido sugeridos para explicar la persistencia de la proteccin
contra la tos ferina en nios vacunados en la infancia y que han perdido evidentemente los
anticuerpos inducidos por la vacuna. Las respuestas de clulas T efectoras han sido demostradas
en bebs de 6 meses que fallaronn en generar (incrementar) anticuerpos en respuestas a la
vacuna contra el sarampin porque los anticuerpos de origen materno estn presentes. Estos
nios probablemente son ms susceptibles a infeccioones pero protegidos contra enfermedades
severasAunque una no eficiente vacuna contra la malaria ha sido patentada hasta ahora, el progreso
reciente ha sido hecho indicando que la inmunizacin con RTSS, una vacuna recombinante
derivada de la protena Plasmodium falciparum circumsporozoit, puede prevenir enfermedades
severas en hasta por sobre el 58% de los nios. La experiencia obtenida mediante los esfuerzos
hacia desarrollar esta vacuna candidata (posible) ha sido bastante informativa. En la presencia de
dos diferentes formulaciones adyuvantes, la misma construccin proteica demostr proteger, o no
proteger, voluntarios humanos contra un desafo de malaria mientras que niveles similares de
anticuerpos fueron inducidos contra el parsito antgeno. De acuerdo con los datos
experimentales demostrando la importancia de las respuestas de las clulas T (incluyendo CD8+
clulas T como efectoras), resultados de estudios humanos indican que los mecanismos mediados
por clulas T podran participar en la proteccin mediada por la vacuna. Otras vacunas contra la
malaria estn ahora en una etapa avanzada de desarrollo.

El impulso de la vacuna y el pecado antgeno original.


Es regularmente difcil incrementar los niveles de anticuerpos, la especificidad y la calidad de la
respuesta inmune en individuos que han sido inmunizados repetidamente mediante vacunacin o
la exposicin recurrente a agentes infecciosos o antgenos microbiales de reaccin cruzada. Esto

ha sido una preocupacin particular para los adultos en el contexto de la deriva antgena del virus
de la influenza, en vista de su exposicin anual a los antgenos de variantes nuevas, pero
relacionadas a la influenza mediante la infeccin o la vacunacin. Despus de la exposicin a una
variante de antgenos nueva, pero de reaccin cruzada, estos individuos podran responder en la
produccin de anticuerpos que son primeramente dirigidos a los antgenos que caracterizan al
virus de la influenza encontrados durante epidemias tempranas. Este es el fenmeno del as
llamado pecado original de los antgenos los individuos que fueron expuestos 50 aos a una
dada cepa del virus de la influenza H1N1 han mostrado respuestas diferentes desde las primeras
vacunas como adultos hasta la reciente vacuna contra H1N1 con similitudes parciales de eptopos
con la cepa vieja de H1N1. Hubo una induccin preferencial de anticuerpos especficos para los
eptopos de hemaglutinina de la cepa vieja de H1N1 por sobre los eptopos de reaccin cruzada
de la nueva cepa. Basndonos en esas observaciones, es propuesto que esas variaciones en la
eficacia de vacunas repetidas podra ser debido a las diferencias entre las distancias antgenas
entre cepas de la vacuna y las cepas de las epidemias responsables por los brotes de influenza. En
esta misma lnea, la cercana de las correspondencias antgenas entre la cepa de la vacuna y la de
la epidemia podra ser importante para la eficacia de la vacuna en las que son apricadas por
primera vez, mientras que la cercana entre las cepas d la vacuna y la de la epidemia podra ser
modulada por vacunaciones previas. Se esperara que las vacunas aplicadas por primera vez
desarrollen una mejor respuesta a las cepas de reaccin cruzada que los individuos expuestos
previamente. El pecado original de los antgenos refleja ampliamente el hecho de que los eptopos
de reaccin cruzada se reactivan preferentemente cuando son inducidos previamente por una alta
afinidad con clulas B de memoria antes que por el reclutamiento de clulas B con menos afinidad
en la presencia de persistentes anticuerpos de reaccin cruzada (Fig 4) hasta ahora, el pecado
original de los antgenos ha sido nombrado mayoritariamente como un fenmeno relacionado a
los anticuerpos.
Aunque es muy probables que esos efectos inmunolgicos desviados ocurran, su impacto en la
proteccin est lejos de ser establecido. El efecto de la revacunacin anual contra la influenza en
la mortalidad fue recientemente investigado en una estudio de un cohorte basado en la poblacin
en Holanda que incluy individuos que habitaban en la comunidad a los 65 aos de edad. Por
sobre todo, durante un periodo de 5 aos (1996-2002), la revacunacin anual fue asociada a un
riesgo de mortalidad significativamente reducido de un 24%, mientras que la reduccin del riesgo
de mortalidad anual fue de solo 10% en los vacunados por primera vez. Por consiguiente, el
pecado originial de los antgenos no parece ser un obstculo prctico mayor en la carrera contra
los cambios de antgenos que caracterizan a la vacunacin anti-influenza y podra ser posible que
no requiera estrategias especficas para sobrellevar las limitaciones resultantes de las respuestas
inmunes en las vacunas.

Diversidad antgena: un desafo que puede ser conocido ()

En su forma ms simple, la solucin al problema de la diversidad de cepas ha sido la inclusin de


mltiples cepas diferentes de un patgeno en cada vacuna. Para el polio, los tres tipos de
antgenos estn incluidos en la vacuna. Para las vacunas contra los neumococos, una vacuna
compuesta por un polisacrido polivalente (23 valentes) y una vacuna de protenas conjugadas por
un polisacridos polivalente (7 valentes) son usadas. En estos casos, las diferentes
inmugenicidades de los antgenos de varios polisacridos es acomodada ajutando la cantidad de
cada antgeno en la combinacin final para inducir una respuesta de anticuerpos ptima. Otro
agente de enfermedad multicepa () es el rotavirus, que se caracteriza por tener sobre 90
serotipos. Sin embargo, 96% de las cepas contienen cuatro combinaciones particulares de dos
protenas cpisdes. Por lo tanto se reduce vastamente el nmero de combinaciones antgenas en
la teora de 90 a un nmero ms alcanzable para una vacuna multivalente.
Para la vacuna de la influenza, 3 cepas diferentes son incluidas cada ao una para cada cepa A
H1N1, A H3N2 y B viral- pero esta vacuna trivalente debe ser reformulada cada ao debido a que
cada subtipo tambin evoluciona por mutacin y recombinacin. En materias complicadas,
subtipos adicionales de influenza parecen haber cruzado la barrera de las especies a causar
enfermedades humanas, necesitando el desarrollo de vacunas que protegern lo que, hasta ahora,
ha sido considerado cepas aviares de la influenza. La influenza por lo tanto provee un ejemplo de
complejidad adicional generado cuando el virus puede mutar o recombinarse lo suficientemente
rpido para requerir que la vacuna sea o frecuentemente reformulada o que sea capaz de inducir
respuestas amplias y de reaccin cruzada entre cepas. VIH podra proveer el ejemplo ms extremo
de este tipo de capacidad evolutiva.
Las vacunas pneumoccicas ilustran otros problemas que son relevantes para el desarrollo de las
vacunas. Primero, incluso cuando todas las cepas importantes de un patgenos no estn incluidas
en la vacuna, esta todava puede ser til si incluye suficientes cepas que son responsables de la
mayora de las enfermedades. Por ejemplo, la vacuna polivalente (23 valentes) contra el
neumococo incluye las cepas que cuentan para cerca del 90% de las enfermedades invasivas
neomoccicas en la poblacin peditrica joven en los Estados Unidos. Asimismo, en el desarrollo
de las vacunas para el papiloma humano (VPH), aunque hay docenas de cepas, cuatro cuentan
para la mayora (80%) de las infecciones asociadas con el desarrollo subsecuente del cncer
cervical. De esta forma, los esfuerzos de ambas vacunas, profilcticas y teraputicas, se enfocan
en un nmero limitado de cepas para maximizar el impacto y la factibilidad de una vacuna para el
VPH. Adicionalmente a las realidades de una presin inmune selectiva dirigiendo el desarrollo de
nuevas cepas de un patgeno (como fue mencionado con la influenza), la inmunizacin con cepas
seleccionadas de un patgenos eleva la posibilidad de cambiar el nicho ecolgico. Por ejemplo, un
aumento en las cepas no consideradas en la vacuna para el neumococo colonizando la nasofaringe
ha sido observado despus de la inmunizacin. No hay evidencia preliminar de que el reemplazo
de una cepa neomoccica pueda ocurrir, incluyendo la emergencia de una cepa invasiva.
Revisin.

Como ltimo punto, en varias regiones del mundo, la prevalencia de cepas difiere. Debido a esto,
las vacunas podran necesitar ser personalizadas para las diferentes reas. Este es un proceso
complicado hecho incluso ms difcil por el hecho de que para algunas enfermedades la
informacin epidemiolgica necesaria no existe. Adicionalmente, el proceso de produccin, teste y
patentado de las diferentes vacunas es caro y es poco atractivo para los productores de vacunas,
particularmente para vacunas que son per se difciles y costosas para producir, tales como las
vacunas conjugadas de polisacridos y protenas para meningococo y neumococo y para virus
recombinantes como el VPH.
Vacunas a la medida para la poblacin destinataria
Las vacunas para la proteccin en edades tempranas. una inmunizacin inmediata despus del
nacimiento es requerida para inducir la inmunidad activa contra las enfermedades que podran
ocurrir muy temprano en la vida. Como la tuberculosis, la hepatitis B, polio, tos ferina o
enfermedades invasivas que incluyen bacterias encapsuladas. Esto tambin confiere ventajas
logsticas considerables, porque el acceso a los servicios de vacunacin es mucho mejos en la
infancia temprana que en edades posteriores. Desafortunadamente, esta estrategia es limitada
por la relativa inmadurez del sistema inmune neonatal e infante, lo que puede interferir con la
induccin de las respuestas a las vacunas protectoras en las primeras edades.
Las respuestas a las vacunas anticuerpos en vacunas bacteriales y virales en infantes aumentan
con la edad en una escala similar. Las respuestas de los infantes a antgenos independientes de
polisacridos de Clulas B a ms clulas T son pobres. Los factores implicados incluyen cambios
limitados desde anticuerpos IgM a IgG2, las reacciones impares mediadas por complementos y la
organizacin deficiente de la zonas marginales extremas. Sin embargo, la inmadurez tambin
afecta las respuestas a las vacunas conjugadas de glicol y a la mayora de las vacunas dependientes
de clulas T, tanto que solo las vacunas inmunognicas muestran una eficacia protectora
importante despus de una sola dosis en infantes. Esta limitacin de la respuesta al anticuerpo IgG
se extiende a travs del primer ao de vida, y en parte afecta las respuestas a las vacunas contra el
sarampin a los 6 y 9 meses de edad y a la inmunizacin contra la varicela a los 12 meses. Los
modelos murinos evaluando las respuestas neonatales a las vacunas humanas en infantes indican
que un centro germinal de reacciones probablemente resulte del desarrollo retrasado de las
clulas foliculares dendrticas y la diferenciacin del lmite de clulas plasmticas. Si esto aplica o
no a infantes humanos es an desconocido.
Las respuestas de las vacunas anticuerpos suscitadas en el primer ao de vida tambin declinan
rpidamente. Esto afecta incluso a la mayora de las vacunas inmunizantes, tales como toxoides o
vacunas conjugadas de glicol: 3 dosis en infantes de una vacuna C meningoccica serogrupal
confiere 93% de eficacia por un ao, pero la eficacia declina a niveles indetectables en tanto los
anticuerpos desaparecen. Los trabajos en ratones han mostrado que la mdula sea en el
neonatal tiene una capacidad limitada para apoyar el establecimiento de la secrecin de
plasmocitos durante toda la vida. Si la induccin de plasma de por vida es similarmente limitada
en infantes humanos es desconocido, pero a corto plazo las respuestas a los anticuerpos son una

seal de inmunizacin a temprana edad con la mayora, aunque no todas las vacunas (siendo una
excepcin la hepatitis B). importantemente, los factores limitando la magnitud y duracin de las
respuestas infantiles no previenen una eficiencia primaria, tal como la memoria inmune gatillada
en la etapa neonatal puede ser recordada (y usada) ms adelante en la vida. Pocos estudios han
comparado el proceso de madurez de la afinidad de las respuestas a las vacunas en infantes y
adultos; esto tambin parece ser funcional tempranamente en la vida (PHL y CAS, observaciones
no publicadas). Por lo tanto, los calendarios de inmunizacin incluyendo los neonatales (por
primera vez) y las revacunaciones en la infancia pueden ser efectivas incluso cuando la exposicin
patgena ocurre a muy temprana edad. Desafortunadamente, sin embargo, la memoria inmune
no es suficiente para entregar proteccin completa contra los patgenos que requieren
neutralizacin de anticuerpos ya sea en el sitio de la infeccin (virus respiratorio sincicial,
influenza) o rpidamente despus de la exposicin (bacterias encapsuladas), y estos se mantienen
como las mayores amenazas para los infantes jvenes.
Otra caracterstica de las respuestas neonatales es un relativo deterioro de la produccin de IFN- y
por clulas CD4+ Th1. Esto parece reflejar, al menos en parte, las respuestas limitadas IL-12 y IFN de las clulas dendrticas neonatales ante un receptor similar a la tasa de ligacin (TLR).
Notablemente, la adicin de INF-y es suficiente para eludir el defecto de IL-12 y las recientes
observaciones clnicas han establecido inambiguamente la posibilidad de inducir respuestas
eficientes a vacunas en base a clulas T en infantes si la suficiente coestimulacin es provista.
Aunque los neonatos humanos generan menos IFN-y en respuesta a HBsAg que los adultos,
respuestas similares a BCG con obtenidas en ambos grupos etarios. Un mejor entendimiento de
los determinante smoleculares y celulares de las clulas T neonatales sern requeridos para
desarrollar frmulas para vacunas o adyuvantes capaces de eludir las limitaciones en las
respuestas los primeros aos de vida. Notablemente, el efecto de los adyuvantes en neonatos no
pueden ser previstos desde las observaciones en adultos. Como un caso en este punto, la
asministracin de Th1, induciendo la vacunas BCG en neonatos demostr un mejoramiento
remarcable de Th1, Th2 y respuestas de anticuerpos a una vacuina de hepatitis simultneamente
administrada.

Vacunacin en el contexto de los anticuerpos maternales. La influencia inhibitoria de los


anticuerpos maternales (MatAb) en las respuestas de anticuerpos de los infantes han sido
identificadas en todas las especies y sus mecanismos estudiados en todas partes. Es generalmente
un eptopo especfico y primordialmente afecta las respuestas de las clulas B. este no
simplemente resulta de la neutralizacin de las replicacin de las vacunas virales in vivo o
inhibicin mediada FcR de la activacin de clulas B en infantes, pero primordialmente depende
de la neutralizacin especfica de eptopos y la competencia con los receptores especficos de
antgenos relevantes en clulas B nuevas (fig. 5) el radio de MatAb a las vacunas antgenas en el
tiempo de la inmunizacin juega por lo tanto un rol crucial, tanto para vacunas atenuantes (por
ejemplo, sarampin) o vacunas de subunidades. Un doblaje en la dosis de la vacuna de la hepatitis
fue suficiente para eludir la mediacin de MatAb en la inhibicin de las respuestas infantiles. Ms

importantemente, MatAb no interfieren con la induccin de las respuestas de clulas T en los


infantes. Por lo tanto, los portadores especficos de MatAb pueden mejorar ocasionalmente las
respuestas de anticuerpos a la fraccin de polisacridos en los conjugados de glicol, mientras que
la inhibicin mediada por MatAb de las respuestas a anticuerpos primarios generalmente no
previene las respuestas secundarias a las segundas dosis (de refuerzo).
Vacunas para los adultos mayores. La edad puede resultar en una reduccin de los niveles de
proteccin inducida por vacunacin, pero esto no ocurre usualmente hasta muy avanzada la vida.
Algunas vacunas son ms sensibles a la inmunosciencia; un ejemplo es la respuesta de los
anticuerpos a los polisacridos neumoccicos, mientras que las respuestas a una dosis d refuerzo
de ttanos son casi nulamente afectadas por la edad. La inmunosciencia est caracterizada por un
descenso rpido de las respuestas a los anticuerpos y una restriccin relativa del repertorio de
clulas T. con la edad, hay una acumulacin progresiva de un subgrupo mayor de clulas T CD8+
en una etapa terminal de diferenciacin, que parece ser especfico para los eptopos de
citomegalovirus (CMV) y esto es una parte importante de lo que ha sido descrito como un
fenotipo de riesgo inmune en la tercera edad. Sin embargo, las respuestas de las clulas T Cd4+
de los adultos mayores saludables a los neoantgenos, como las vacunas para la rabia o la
encefalitis trasmitida parace ser inalterada, y la vacunacin da paso a la induccin de efectores de
clulas T. la vacunacin contra la influenza tambin resulta en un mejoramiento importante de la
influenza reactiva CTLs y puede ser un determinante importante de la proteccin inducida por
vacuna contra enfermedades serias en este grupo etario.
En general, la vacunacin en los adultos mayores puede ser menos eficaz que en los adultos
jvenes y puede requerir un diseo de vacuna ms agresivo, incluyendo formulaciones ad hoc, y
reforzamientos frecuentes. Las investigaciones sobre las estrategias de vacunacin ptima en este
grupo son todava limitadas y debera ser fuertemente incentivada. Sin embargo, las vacunas para
adultos ms exitosas han provado que son suficientemente eficaces en esta poblacin para tener
un radio favorable de beneficios/riesgos y para ser efectivamente costeadas.
Puntos importantes
La proteccin a corto plazo conferida por la mayora de las vacunas exitosas existentes parece
tener mediacin con anticuerpos, y la calidad de las respuestas de los anticuerpos,
particularmente la madurez de la afinidad, es la mayora de las veces crucial para la eficacia de las
vacunas. Aunque puede ser tranquilizante para confiar en las respuestas de la memoria para una
proteccin a largo plazo, uno debe entender que las limitaciones de la proteccin por recuerdo
cuando hay invasin microbial. Esta puede ser ms rpida que la reactivacin de clulas B. aunque
los mecanismos de los efectores de clulas T no estn primeramente ligados en la proteccin a
corto plazo inducida por vacunas, es probable que tengan un rol en los efectos a largo plazo y esto
podra ser irracional para ignorar esta arma en las respuestas a las vacunas, incluyendo las clulas
T reguladoras, en el desarrollo de nuevas vacunas. El diseo o formulacin d vacunas, la seleccin
de estrategias de vacunacin apropiada, y la consideracin del perfil inmunolgico de la poblacin
que se quiere tratar en los pasos iniciales del diseo de la vacuna son crticos para optener eficacia

ptima. Por lo tanto, descifrar las bases biolgicas para la eficacia de las vacunas existentes puede
darnos pistas respecto al desarrollo de estrategias. Tambin apunta razones para fracasos
observados. Esa informacin debera ayudar a pavimentar el camino hacia una de las nuevas
vacunas vacunas ms desafiantes.

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