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28/2/2013

Physiologie de la coagulation

Benjamin RICHARD, Inserm U698

MCANISMES de lHMOSTASE
Processus physiologique visant arrter le saignement au niveau
dune brche vasculaire par la formation dun caillot (thrombus).
Lsion vasculaire: rupture de la continuit de lendothlium vasculaire.
Adhsion des plaquettes: liaison des plaquettes aux protines de sousendothlium dmasques au niveau de la lsion
Activation des plaquettes: transduction du signal; changement de forme,
scrtion, production dagonistes secondaires, modifications
membranaires.
Agrgation des plaquettes

HEMOSTASE PRIMAIRE
= Aboutit la formation dun clou plaquettaire
Endothlium sain:
non thrombogne

Sous-endothlium:
thrombogne

La coagulation correspond une cascade de ractions


enzymatiques aboutissant la transformation par la
thrombine du fibrinogne soluble en fibrine insoluble
qui constitue larmature du caillot. Ce phnomne est
localis et rgul par un ensemble dinhibiteurs
physiologiques.
Les drglements de ce systme exposent un risque
de thrombose ou un risque hmorragique.

La cascade de la coagulation
Phase contact
(voie endogne)
Prkallicrine
Kininogne de haut PM

XII

Facteur tissulaire

XIIa
XI

lsion

Facteur tissulaire
(voie exogne)
TFPI

VII

VIIa
XIa

IX

IXa

VIII
VIIIa
X

X
Xa

Prothrombine
(II)

Protine C active
Protine S
Protine C
+ Thrombomoduline

Va
V

Antithrombine

Thrombine
(IIa)
IIa)
Fibrinogne
(I)

Fibrine
(Ia)
XIIIa
Fibrine stabilise

XIII
5

Les principales caractristiques de la coagulation du sang


Un vnement provoqu (lsion vasculaire)
Localis la brche vasculaire
Le thrombus hmostatique (plaquettes + fibrine) rsulte dune
succession de ractions enzymatiques se droulant sur une surface
phospholipidique (plaquettes actives)
Ces ractions enzymatiques sont des protolyses limites qui
convertissent des pro-enzymes en enzymes
Important processus dauto-amplification (rapidit = efficacit)
Contrle ngatif limitant la diffusion distance de la brche
Le thrombus hmostatique permet la cicatrisation
La fibrine est ensuite dissoute (fibrinolyse)
6

Coagulation du sang - plan du cours


-I- Les intervenants
1- Une surface catalytique: plaquettes actives
2- Les protines plasmatiques
3- Les protines membranaires

-II- Rle de la vitamine K dans la synthse des protines de la coagulation


-III- Rle des cofacteurs protiques de la coagulation
-IV- Initiation de la coagulation
-V- La propagation et amplification de la coagulation
-VI- Les multiples fonctions de la thrombine
-VII- Rgulation ngative de la coagulation
-VIII- Le systme plasminogne/plasmine
7

-I- Les intervenants

-I- Les intervenants


1- Une surface catalytique: plaquettes actives
Lactivation des plaquettes (ex: collagne, thrombine) entrane un flipflop de la bi-couche des phospholipides (PL) membranaires
- Induit par laugmentation de calcium intra-cytoplasmique, et lactivation
ou inhibition denzymes membranaires (scramblase, flippase)
- Provoque lexternalisation de phosphatidylsrine; PS = PL charg (-)
- Et, lextrme, lmission de microvsicules portant elles-mme la PS en
surface
La PS a la capacit de fixer des protines de la coagulation la surface
des plaquettes actives

-I- Les intervenants


2- Les protines plasmatiques

- Facteurs de coagulation
Fibrinogne
Pro-enzymes (zymognes)
Co-facteurs
/ sous le contrle de composants
de la membrane des plaquettes et de
certaines cellules vasculaires

- Inhibiteurs de la coagulation
Antithrombine
Protines C et S
TFPI
/ sous le contrle de composants de la
membrane endothliale

10

-I- Les intervenants


Facteurs de coagulation
-a- Fibrinogne
Protine soluble (340 kDa), synthtise dans le foie, prsente dans le
plasma (~7 M; 1,5-4,0 g/L) et dans les granules des plaquettes
Dimre symtrique A2 / B2 / 2
Les chanes et portent en NH2-terminal les fibrinopeptides A et B

460
C-ter
C-ter

C-ter C-ter

C-ter
Domaine central
(extrmits N-ter)

11

-I- Les intervenants


-b- Zymognes de srine protases (enzymes protolytiques)
Facteurs II, VII, IX, X:
- synthtiss dans le foie, prsents dans le plasma
- caractriss par des acides amins particuliers (Gla)
- liaison calcium-dpendante aux phospholipides (-)
- sites de liaison spcifiques de certaines protines (enzymes, co-facteurs)
Membrane

- Ca

2+

FII (72 kDa) = prothrombine

Gla

N-ter

Ca2+

K1

K2

SP

C-ter

SS

FVII (50 kDa), FIX (56 kDa), FX (59 kDa)

Gla

EGF1

EGF2

N-ter

SS

SP
C-ter

Gla: ac.-carboxyglutamique; K: kringle; SP: srine protase; EGF: facteur de croissance pidermique.

Facteur XI (+ FXII, prkallikrine):


- synthtiss dans le foie, non vitK-dpendants, prsents dans le plasma
- liaison aux phospholipides non calcium-dpendante
- sites de liaison spcifiques de certaines protines

12

-I- Les intervenants


-c- Zymogne dune transglutaminase: FXIII
(tablissement de liaisons covalentes entre Lys et Gln)
- Ttramre : 2 s.u. A et 2 s.u. B assembles de faon non
covalente dans le plasma
- Sous-unit A : synthtise dans le foie, les monocytes, les
mgacaryocytes
porte le site actif trans-glutaminase
seule prsente dans les plaquettes (dimre A2)
secrte dans le plasma o elle sassocie la s.u. B
- Sous-unit B : synthtise dans le foie
transporte la s.u. A dans le plasma
- Affinit+++ du FXIII pour le fibrinogne et la fibrine

13

-I- Les intervenants


-d- Les co-facteurs
Les FV et VIII acquirent leur activit co-facteur aprs
protolyse par la thrombine
- FV:
. Synthtis par les hpatocytes et les mgacaryocytes
. Prsent dans le plasma (80%) et les granules plaquettes (20%)
Membrane
A1

A2

A3

C1

N-ter

C2

C-ter

- FVIII :
. Synthse: foie (hpatocyte, CE sinusodale), poumon, rein, rate, cerveau
. Li au f. Willebrand (protection de la dgradation in vivo)
Membrane
A1

N-ter

A2

B
Cu2+ / Mn2+

A3

C1

C2

C-ter
14

-I- Les intervenants


Les inhibiteurs plasmatiques
a- Antithrombine (AT)
. Famille des serpines (inhibiteurs des srine protases)
. Synthtise par lhpatocyte
. Active par la liaison des glycosaminoglycanes de la paroi
vasculaire (hparane sulfates) ou lhparine

b- Protines C et S
. Protines vitamine K-dpendantes
. PC: zymogne produit par lhpatocyte
. PS: cofacteur produit par lhpatocyte et la cellule endothliale
Protine C (62 kDa)
Gla EGF EGF

SP

N-ter

Protine S (69 kDa)


Gla
N-ter

B
S
T

EGF

EGF

C-ter

SS
EGF

EGF

SHBG
(Sex Hormon Binding Globulin)

C-ter

c- Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)


. Famille des Inhibiteurs de Kunitz
. Produit par la cellule endothliale

15

A retenir:
Les intervenants

Les protines plasmatiques

- Facteurs de coagulation:
Fibrinogne = protine soluble, dimrique, capable de se transformer en un
rseau de fibres (caillot).
Pro-enzymes de la coagulation =
. 5 zymognes de srine protases (II, VII, IX, X, XI), dont 4 (II, VII, IX, X)
dpendent de la vitamine K pour leur synthse et ont une affinit leve pour
les phospholipides (-)
. 1 zymogne de transglutaminase (XIII), affinit +++ / fibrin(ogn)e
Co-facteurs = affinit leve pour les PL, affinit slective pour une enzyme
et son substrat
NB: Les pro-enzymes et co-facteurs doivent subir une protolyse pour
acqurir leur activit biologique

- Inhibiteurs de la coagulation:
3 familles qui ciblent les srine protases (AT) , les co-facteurs (systme de la
16
PC) ou linitiateur de la coagulation (TFPI).

-I- Les intervenants


3- Les protines membranaires
a) Facteur tissulaire (50 kDa)
- Initiateur de la coagulation: pro-coagulant
- Exprim constitutivement par les fibroblastes, kratinocytes, cellules
pithliales
b) Thrombomoduline: TM , Endothelial Protein C Receptor: EPCR
- Rgulateurs ngatifs de la coagulation
- Exprims par les cellules endothliales

17

-II- Le rle de la vitamine K dans la synthse


des protines de la coagulation

18

-II- Rle de la vitamine K


Protines vitamine K dpendantes
La vitamine K intervient aprs la traduction pour rendre fonctionnelles
les protines suivantes :

- Protines plasmatiques de la coagulation:


Facteurs de coagulation: II, VII, IX, X
Inhibiteurs de la coagulation: Protines C, S, (Z)
- Protines des tissus minraliss:
Matrix Gla-protine: prvention de la calcification des artres
et des cartilages
Ostocalcine: formation de los
- Protines transmembranaires riches en Pro: PRGP1, PRGP2, TMG3,
TMG4 : fonction inconnue
19

La cascade de la coagulation
Phase contact
(voie endogne)
Prkallicrine
Kininogne de haut PM

XII

Facteur tissulaire

XIIa
XI

lsion

Facteur tissulaire
(voie exogne)
TFPI

VII

VIIa
XIa

IX

IXa

VIII
VIIIa
X

X
Xa

Prothrombine
(II)

Protine C active
Protine S
Protine C
+ Thrombomoduline

Va
V

Antithrombine

Thrombine
(IIa)
IIa)
Fibrinogne
(I)

Fibrine
(Ia)
XIIIa
Fibrine stabilise

XIII
20

-II- Rle de la vitamine K


Mtabolisme de la vitamine K
Structure
- Phylloquinone (vitamine K1): synthtise par les plantes et les cyanobactries
- Mnaquinones (vitamines K2): synthtises par les autres bactries

Sources de vitamine K
- Alimentation:
phylloquinone: plantes vertes, huiles vgtales, fruits
mnaquinones: foie et fromages
- Synthse microbienne intestinale (mnaquinones)

Absorption, transport, lieu daction


- Absorption intestinale, aprs solubilisation par les sels biliaires
- Incorporation dans des chylomicrons

sang

foie, os

21

-II- Rle de la vitamine K


--> Modification post-traductionnelle

Acide glutamique
(Glu)
COOH

Acide -carboxyglutamique
(Gla)

CH2

HOOC

COOH

CH2

CH2

NH2-CH-COOH

NH2-CH-COOH
CO2 + O2

-glutamyl-carboxylase
+ co-facteur= vitamine K

Prcurseurs inactifs

(Glu)

Protines fonctionnelles

(Gla)

22

-II- Rle de la vitamine K


Prcurseurs inactifs

Protines fonctionnelles

(Glu)

(Gla)
-glutamyl-carboxylase

Vitamine K rduite

2,3 poxyde
rductase (VKOR)

Vitamine K oxyde

2,3 poxyde
rductase (VKOR)

Vitamine K
(Quinone)
AVK

AVK

Lieu: rticulum endoplasmique; hpatocyte

23

-II- Rle de la vitamine K


VKOR: - complexe enzymatique, enchass dans la membrane du rticulum
endoplasmique
- associ une molcule chaperonne (calumenine) qui rgule son
activit
- rduit la Vit K (K1>O K1H2)
-carboxylase: protine membranaire
convertit Glu en Gla
co-facteur: K1H2

Polymorphismes gntiques de VKOR


ou de la carboxylase:
Quelles consquences possibles?
24

Les ions Ca++ se lient au domaine Gla, avec pour consquences:

1
2

Pontage entre la protine vitamine K-dpendante et la phosphatidylsrine


charge (-)
Changement de conformation du domaine Gla, qui sinsre dans la bi-couche
de phospholipides
Concentration des protines vitamine K dpendantes la surface des
phospholipides ngatifs = rapprochement enzyme/substrat

= augmentation de laffinit de lenzyme pour son substrat

Enzyme

Substrat

Gla

Gla

Ca 2+

Ca 2+

(-) (-)

(-) (-)

Phospholipides chargs
ngativement (phosphatidylsrine)

25

A retenir:
Rle de la vitamine K dans la synthse des
protines de la coagulation
- Modification post-traductionnelle : Glu

Gla

- Rgule par des enzymes membranaires (RE de lhpatocyte)


- Les Gla permettent la liaison au Ca2+ et par cet intermdiaire (Pontage +
changement de conformation) la liaison des protines (enzyme et
substrat) aux phospholipides anioniques (phosphatidylsrine)
- Concentration de lenzyme et de son substrat sur une surface solide
- Augmentation de lefficacit catalytique

26

-III- Le rle des co-facteurs protiques de


la coagulation

27

-III- Le rle des co-facteurs


Lassemblage des complexes enzymatiques de la coagulation
Enzyme

Substrat

Gla

Gla

Ca2+

Ca2+

(-) (-)

Cofacteur

(-) (-)

Phospholipides chargs
ngativement (phosphatidylsrine)

- une surface membranaire (plaquettes actives)


- une srine protase et son substrat, concentrs sur cette surface
- un co-facteur protique qui interagit avec la surface phospholipidique
et directement avec lenzyme et son substrat
28

-III- Le rle des co-facteurs


Les complexes dactivation de
la coagulation
Prothrombinase

Xa

II

Gla

Gla

Ca ++

Va

Rle du co-facteur
Le co-facteur doit avoir t activ
par protolyse (thrombine) pour lier les
phospholipides, lenzyme et le substrat

Ca ++

(-) (-)
(-) (-)
Phosphatidylsrine

Tnase

IXa

Gla

Gla

Ca ++

VIIIa

Rapprochement enzyme/substrat et
modification de leurs conformations
Facilitation du clivage protolytique
du substrat par lenzyme

Ca ++

(-) (-)
(-) (-)
Phosphatidylsrine

= Augmentation de la vitesse
dactivation du substrat
29

A retenir:
Rle des co-facteurs protiques de la coagulation
- aprs activation, liaison aux phospholipides et aux protines
(enzyme et substrat)
- positionnement du site catalytique de lenzyme vis vis de la
liaison peptidique cible du substrat
- augmentation +++ de la vitesse de clivage

Au total, la phosphatidylsrine et les co-facteurs protiques


augmentent
~ 20 000 300 000 fois lefficacit catalytique
des ractions enzymatiques de la coagulation
30

-IV- Linitiation de la coagulation

31

-IV- Linitiation de la coagulation


Facteur Tissulaire (FT): structure

Glycoprotine transmembranaire
Superfamille des rcepteurs de cytokines
3 domaines:
- intracellulaire
- transmembranaire
- extracellulaire, rcepteur des FVII/VIIa
Expression constitutive: adventice des
vaisseaux (fibroblastes), surfaces pithliales,
capsule des organes
Le FT nest pas normalement au contact du sang
32

-IV- Linitiation de la coagulation


Expression constitutive du facteur tissulaire
= fibroblastes / adventice
FT = enveloppe
hmostatique

limitante lastique externe

media

limitante lastique interne


intima

+ cellules pithliales, adipocytes

33

-IV- Linitiation de la coagulation


Facteur tissulaire (FT):
1- co-facteur de lauto-activation du FVII par le FVIIa

VIIa

VII

SP

SP

EGF2

FT

Dans le sang: FVII (pro-enzyme)


+ traces de FVIIa (inactif en
absence de FT).

EGF2

EGF1

FT

EGF1

Gla

Lauto-activation du VII par le VIIa


ne ncessite pas la liaison du VII/VIIa
la PS via Ca2+ et Gla

Gla

Fibroblaste

Phosphatidylsrine (PS)

34

-IV- Linitiation de la coagulation


Facteur tissulaire (FT):
2- co-facteur de lactivation du FIX et du FX par le FVIIa
FIXa, FXa
FVIIa

SP

FIX, FX

EGF2

EGF2

EGF1

EGF1

Gla

Gla

Ca++

SP
La liaison entre VIIa, IX et X la PS
( - ) est indispensable lactivation
du IX et du X.

Ca++

FT
Fibroblaste

Phosphatidylsrine (PS)

35

NB: normalement, le FT nest pas au contact du sang


Mais le gne du FT fait partie des immediate early genes
Promoteur
-300

-200

-100

-60

CACC
LRE
(LPS Responsive Element)
Egr 1
Sp 1
NFkB
AP-1

SRR
(Serum Response Region)

TATA
BOX

Induction de lexpression du FT par les


mdiateurs de linflammation dans les:
Monocytes/macrophages
Cellules musculaires lisses
Cellules endothliales
36

A retenir:
Linitiation de la coagulation
- La coagulation est initie lorsquune protine membranaire, le
Facteur Tissulaire (adventice, pithlium) vient au contact du sang
(blessure vasculaire)
- Insr dans la bicouche de phospholipides membranaires, il interagit
avec le VII/VIIa = auto-activation du VII
activation du IX et du X / VIIa
- Pathologie: lexpression du FT peut tre induite par les mdiateurs de
linflammation dans des cellules circulantes (monocytes) ou vasculaires
(cellules endothliales, cellules musculaires lisses)

37

-V- La propagation et lamplification


de la coagulation

38

-V- La propagation de la coagulation


Fibroblaste

VIIa FT

Adventice

IX FT VIIa

Media
FW

Endothlium

IXa

II
Xa

Fibrine

IIa
- Enchanement des ractions la surface
des plaquettes actives
- Ractions lentes en labsence de co-facteurs
activs
1res traces de thrombine (IIa) et de fibrine

Fibrinogne

Interaction Ca2+-dpendante Gla39


/ PS

-V- Amplification de la coagulation

Les 1res traces de thrombine:


activent les co-facteurs (FV et FVIII)
recrutent et activent de nouvelles plaquettes
activent le FXI

40

-V- Amplification de la coagulation


Fibroblaste

VIIa FT

Adventice
Media

IX FT VIIa
FW

IXa
VIIIa

VIIIa

X
Va

II

Va

Xa

Interaction Ca2+-dpendante Gla / PS

XI

IIa

Fibrinogne

IX

XIa

Xa
VIII

IXa

PAR

Plaquette

Fibrine
41

A retenir:
La propagation et lamplification de la coagulation
Les ractions enzymatiques de la coagulation (ractions protolytiques) se
propagent la surface des plaquettes amarres la brche vasculaire
Grce la fixation des facteurs vitamine K-dpendants la
phosphatidylsrine externalise par les plaquettes actives
Les 1res traces de thrombine formes amplifient les ractions:
Activation des co-facteurs (FV et FVIII) et formation des
complexes tenase et prothombinase (conditions cintiques
optimales)
Recrutement et activation de nouvelles plaquettes (surface
catalytique + grande)
Activation du FXI

voie alterne de production de thrombine

42

-VI - Les multiples fonctions de la thrombine

43

-VI - Les multiples fonctions de la thrombine

Auto-amplification de sa production par activation des


co-facteurs (FV, FVIII) et du FXI.
Conversion du fibrinogne en fibrine
Activation cellulaire

44

Conversion du fibrinogne en fibrine


A C-ter
C-ter
Domaine E central (extrmits N-ter)

B C-ter

1. Protolyse du fibrinogne par la thrombine


Fibrinogne

A
B

Thrombine

A
B

Monomre de Fibrine

+ fibrinopeptides A ( ) et B ( )

45

2- Polymrisation (liaisons hydrogne)


FpB

Fibrinogne

FpB

E
FpA

FpA

1. Hydrolyse du Fibrinopeptide A et association longitudinale

E
D

E
D

Protofibrille

2. Hydrolyse du Fibrinopeptide B et association latrale

D
D

E
D
Fibre

E
D
E

E
D

D
E

E
D

46

3- Stabilisation de la fibrine
a) Activation du FXIII par la thrombine
Thrombine

XIII

(+ cofacteurs: fibrine + Ca2+)


(s.u. A)

= transglutaminase

XIIIa

Pourquoi un effet catalyseur du polymre de fibrine?


Thrombine (lie au domaine E)
XIII (li au domaine D)

D
D

E
D

D
Fibrine

D
D

D
E

E
D

D
E

D
D

b) Etablissement de liaisons covalentes Gln/Lys entre les


Monomres de fibrine adjacents
Polymre de fibrine stabilis

47

A retenir:
Conversion du fibrinogne en fibrine
La thrombine scinde 2 FpA et 2 FpB des chanes A et B respectivement,
convertissant le fibrinogne en monomre de fibrine soluble

Le clivage des Fp dmasque des sites de polymrisation qui permettent


dtablir des liaisons hydrogne entre monomres: polymre de fibrine
solide mais instable
Association de monomres bout bout (longitudinale) puis latrale:
paississement des fibres
Paralllement, la thrombine active le FXIII par protolyse des sousunits A. Le dmasquage du site actif du XIIIa ncessite le Ca2+ et la
fibrine. Fix lextrmit C-ter des chanes (domaine D), le XIIIa tablit
des liaisons covalentes entre une Gln (donneur) et une Lys (accepteur) des
chanes et des chanes : polymre de fibrine solide et stable
Fp: fibrinopeptide (A:18 aa, B:16aa)

48

VI - Les multiples fonctions de la thrombine


La thrombine est un agoniste pour la majorit
des types cellulaires

Plaquettes
Leucocytes
Cellules endothliales
Cellules musculaires lisses
Fibroblastes
Cellules nerveuses.

49

VI - Les multiples fonctions de la thrombine


Activation des cellules par la thrombine
Les rcepteurs de la famille des PARs
PARs: glycoprotines 7 domaines transmembranaires couples aux
protines G, actives par protolyse

PAR-1
SFLLRN

50

VI - Les multiples fonctions de la thrombine


Thrombine et cellules vasculaires
-Effet pro-inflammatoire:
stimulation de la synthse dIL-6 et MCP1
activit chimiotactique (macrophages, lymphocytes)
-Effet pro-thrombotique: stimulation de la synthse de FT
-Effet pro-fibrotique: stimulation de la synthse de collagne
-Effet prolifratif: cellules endothliales, cellules musculaires lisses
-Effet pro-angiogne

51

-VII- La coagulation est rgule ngativement

52

-VII- La coagulation est rgule ngativement

-Rle rgulateur de lendothlium

Inhibition de lactivation plaquettaire


- NO, PGI2, ADPase

Inhibition de la coagulation
- Hparanes sulfates et antithrombine (AT)
- Thrombomoduline, Protines C et S
- TFPI
53

Rgulation de la coagulation par lendothlium


Adventice

Fibroblaste

VIIa FT

IX FT VIIa

Media

FW

IXa
VIIIa

X
Va

II

IIa

Xa

TFPI

AT

TM
GAGs

PC

EPCR

Hparane sulfate
54

-VII- La coagulation est rgule ngativement

Lantithrombine (AT)
- Serpine : serine protease inhibitor
- synthtise par le foie; circule dans le plasma (2,5 M; 0,15 g/L)
- protases srine cibles : thrombine (IIa), Xa, IXa, XIa
- forme un complexe quimolculaire inactif et irrversible avec les protases
cibles lorsque celles-ci diffusent distance des membranes
- raction trs lente, mais acclre par les glycosaminoglycanes (hparanes
sulfates) de la paroi vasculaire et par lhparine

55

Modes daction de lhparine


= dpend de la nature et de la longueur des chanes
- prsence dune squence pentasaccharidique unique (pentasaccharide = fondaparinux,
HBPM = lovenox, HNF = calciparine)
-> affinit +++ pour lAT
-> changement de conformation de lAT, acclrant (~1000x) linhibition du Xa (mais
pas de la thrombine)

AT

AT

AT

Xa

Xa

Xa

Pentasaccharide

HBPM

HNF

56

Modes daction de lhparine


= dpend de la nature et de la longueur des chanes
- chanes suffisamment longues (18 units saccharidiques) (HNF)
-> bridging effect acclrant linhibition de la thrombine (~10000x) via la
formation dun complexe ternaire AT/IIa/Hep

AT

AT

IIa

Xa

HNF

57

Lantithrombine est une serpine plasmatique dont lactivit est


acclre par les hparanes sulfates (HS) des cellules endothliales
Fibroblaste

VIIa FT

Adventice

IX FT VIIa

Media

FW

IXa
VIIIa

Lent

X
Va

II

AT

IIa

Xa

Dissociation du
complexe EI / HS
Elimination de EI / foie

IXa

Xa

IIa

AT

AT

AT

HS

HS

Liaison lHS
Acclration de
linhibition

HS

58

Le systme de la PC, activ la surface de


lendothlium, rgule les co-facteurs Va et VIIIa
La liaison de la thrombine la thrombomoduline (TM) supprime ses
activits pro-coagulantes.
Le complexe thrombine/TM active la Protine C (PC), lie la TM et
son rcepteur endothlial (EPCR).
La PC active (PCa) dgrade les FVa et FVIIIa, en prsence de
protine S (PS), sur la surface des plaquettes actives.
Les FVi et FVIIIi nont plus dactivit co-facteur.
VIIIi

Vi
IIa

TM

PC

(2b)

(2a)
(1)

PCa
EPCR

PCa

PS

PCa

Va

PS

VIIIa

FW
59

-VII- La coagulation est rgule ngativement


Fibroblaste

VIIa FT

Fibroblaste

Xa FT VIIa

TFPI

Adventice
Media

Xa
(1)

(2)

Xa

TFPI

Le TFPI produit par lendothlium


inhibe le FXa et le complexe
FT/VIIa

TFPI
Glycosaminoglycanes

60

A retenir:
Rgulation ngative de la coagulation
Lantithrombine est une serpine dont laction est potentialise par les
hparanes sulfates de lendothlium vasculaire. Elle forme des complexes
irrversibles inactifs avec la thrombine, le FXa, les FIXa et XIa, lorsque ceuxci ne sont pas fixs sur les surfaces membranaires.
Systme de la protine C: 2 protines membranaires endothliales
(thrombomoduline et EPCR) potentialisent lactivation de la protine C par
la thrombine. La protine C active (avec son co-facteur la protine S)
dgrade les co-facteurs Va et VIIIa, et ralentit la production de thrombine.
Le TFPI, fix sur les glycosaminoglycanes de la paroi vasculaire, forme un
complexe avec le FXa. Le complexe FXa-TFPI se fixe sur le complexe FTFVIIa et bloque linitiation de la coagulation par le facteur tissulaire.
61

-VIII- Le systme plasminogne plasmine


1. Digestion de la fibrine = fibronolyse

tPA

Pg

Pn

Fibrine

PDF solubles
2-antiplasmine
Contrle:

PAI-1
PN-1

TAFI (pro-carboxypeptidase B)
62

La thrombine limite la fibrinolyse


Pro-carboxypeptidase B (TAFI)

Thrombine
/thrombomoduline

Carboxypeptidase B (CpB ou TAFIa)

- OOC - Lys
- Arg

tPA
Pg
Fibrine

Pg
tPA
Lys
Lys

Plasmine

Fibrine
63

-VIII- Le systme plasminogne/plasmine


2. Remodelage tissulaire
PAI-1, PN-1

tPA
Cellule

Pg

GPI

- activation des pro-MMPs

uPAR
uPA

Pg

et digestion des protines

Pn

matricielles
- activation des facteurs de

PAI-1, PN-1

2-AP,
PN-1

croissance
64

A retenir:
Systme plasminogne (Pg)-plasmine (Pn)
Dans la lumire du vaisseau: le Pg et son activateur plasmatique (t-PA) se
fixent sur la fibrine dun thrombus. Ceci protge le t-PA de son inhibiteur (PAI1) = le t-PA active le Pg et la Pn produite solubilise la fibrine (fibrinolyse)
Dans la paroi du vaisseau, le Pg et ses activateurs (uPA et t-PA) se fixent sur
des rcepteurs cellulaires (cellule endothliale, cellule musculaire lisse). Le Pg
est transform en Pn qui active des mtalloprotases et des facteurs de
croissance (remodelage vasculaire).
Le systme est rgul ngativement par le PAI-1, la PN-1 et l2antiplasmine qui forment des complexes irrversibles inactifs avec le t-PA,
luPA, et/ou la Pn lorsque les enzymes diffusent distance de la fibrine. Le
TAFI, activ par le complexe thrombine/thrombomoduline, hydrolyse la fibrine
et empche le Pg et le t-PA de se fixer.
65

Facteurs de la coagulation:
-

I : fibrinogne
II: prothrombine
III: facteur tissulaire
IV: calcium
V: proacclrine
VII: proconvertine
VIII: facteur antihmophile A
IX: facteur antihmophile B
X: facteur Stuart
XI: facteur Rosenthal
XII: facteur Hageman
XIII: facteur stabilisant de la fibrine

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