Reparacion Snervioso

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Myrna A. R. Dent
Dao y reparacin del sistema nervioso
Ciencia Ergo Sum, vol. 10, nm. 1, marzo,
2003
Universidad Autnoma del Estado de Mxico
Mxico
Disponible en:
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8
Ciencia Ergo Sum,

ISSN (Versin impresa): 1405-0269
ciencia.ergosum@yahoo.com.mx
Universidad Autnoma del Estado de Mxico
Mxico
CIENCIAS
DE LA
CI ENC IA S
S ALUD H U M A N A
Recepcin: diciembre 2 de
2002
Aceptacin: enero 15 de
Medicina,
Universidad
* Laboratorio
de
2003
Mxico.
Paseo
Tollocan
y
Autnoma
del Estado
de de
Neurociencias,
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Jess Carranza, Toluca,
Myrna A. R. Dent*
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68
C I E N C I A ergo sum, Vol. 10- 1, marzo-junio 2003
DE LA
S ALU D H U M A N A
Resumen. El trabajo
Cajal
deyprincipios
Ramn
que
los axones de la
demostr
intrnsecamente capaces de regenerarse.

Aguayo replic este trabajo 70 aos despus,
confirmando que las neuronas del sistema
nervioso central (SNC) se regeneran siempre y
cuando se encuentren en el medio ambiente
adecuado, como sucede con las neuronas del
sistema nervioso perifrico (SNP). Desde
entonces, se ha tratado de elucidar los
mecanismos celulares y moleculares
responsables de permitir la regeneracin en el
SNC y en el SNP, as como determinar los
componentes medio ambientales que son
hostiles para la regeneracin de los axones. Esta
revisin presenta los avances experimentales y
conceptos desarrollados en los ltimos aos,
para tratar de reparar el SNC despus de que ha
sufrido una lesin. No obstante todos los
avances recientes en el campo, obtener una
evidencia clara y contundente de regeneracin
funcional del SNC en adultos todava est
pendiente. Palabras clave: mdula espinal,
regeneracin, crecimiento axonal.
D E N T , M.
DA O
Y R EPA R A C I N D E L S I S T E M A N ER VI O SO
68
the pioneering work of Ramon y Cajal

demonstrated that the axons of central
nervous
system (CNS) neurons are intrinsically
C I E N C I A S DE LA S ALUD H U M A N A
able to regenerate. Seventy years later, Aguayo
replicated this work confirming that CNS
neurons regenerate if they are provided with the
right environment, as it is with neurons in the
peripheral nervous system (PNS). Since then,
intensive work has focused on determining the
cellular and molecular mechanisms responsible
for supporting regeneration both in the CNS
and PNS; as well as determining which
components of the central nervous system

environment may be hostile to axon
regeneration. This review provides
an overview
C I E N C I A S DE LA S ALU D H U M A N A
of the experimental advances and concepts that
have been
achieved during recent years in the repair of the
CNS after injury. Notwithstanding these recent
advances in the field, clear and conclusive
evidence for functional regeneration in the adult
CNS remains to be shown.
Key words: spinal cord, regeneration, axonal
growth.
Introduccin
Uno de los grandes problemas en la
neurobiologa es la incapacidad regenerativa
de los axones en el sistema nervioso central
(SNC) de los vertebrados superiores. En
contraste con el SNC, el sistema nervioso
perifrico (SNP) presenta vigorosa
regeneracin axonal, tanto en los mamferos
adultos como en todos los otros vertebrados.
Asimismo, los vertebrados
inferiores como peces y anfibios son capaces de
restaurar exitosamente la conectividad y la
funcin de los axones daados, tanto en el
SNC como en el SNP (Horner y Gage, 2000).
Cuando los tejidos neurales en el SNC sufren
dao, la funcin se pierde cuando se destruyen
las clulas o se interrumpe la comunicacin de
las fibras nerviosas, lo cual conlleva a una
cascada de eventos que puede terminar en la
muerte celular. Debido a que las neuronas no
son reemplazadas en
69
D E N T , M.
DA O
69
CIENCIAS
DE LA
CI ENC IA S
S ALUD H U M A N A
DE LA
S ALU D H U M A N A
los mamferos adultos, la recuperacin de la

funcin depende de que vuelvan a crecer los
axones de las neuronas daadas y formen las
conexiones adecuadas. Sin embargo, el
crecimiento de los axones es muy limitado y
muchas de las funciones bloqueadas por el dao
en el cerebro o en la mdula espinal son
permanentes. As, las personas con lesiones en la
mdula espinal quedan para- plgicas (sin
movimiento de las piernas), o tetraplgicas (sin
movimiento de bra- zos y piernas) dependiendo
del dao que hayan sufrido.
Las lesiones de la mdula espinal se
mencionan desde la antigedad en los
Santiago Ramn y Cajal
70
D E N T , M.
DA O
70
arborizaciones. De acuerdo con Ramn y Cajal,

esta condicin se frustra primero por la falta de
substancias
capaces de generar una vigorosa
capacidad de crecimiento, y segundo, por la
ausencia de substancias capaces de atraer y dirigir
a los axones a sus destinos. En 1911 Tello llev a
cabo unos experimentos en el laboratorio de
papiros de Edwin Smith, alrededor del 2500 a.C.,
en los cuales un mdico egipcio describe con
precisin las caractersticas clnicas de la
tetraplegia traumtica y menciona el terrible
dignstico de un padecimiento que no puede ser
tratado (Grundy y Swain, 1993). Durante la
Primera Guerra Mun- dial, 90% de los pacientes
que sufrieron lesiones espinales murieron antes de
un ao y slo el 1% sobrevivi ms de 20 aos.
Actualmente, un mejor entendimiento y cuidado
de las lesiones de la mdula espinal ha reducido la
mortalidad y a una mayor incidencia de dao
parcial en la mdula espinal en aquellos que la
sobreviven. Sin embargo, las lesiones de la mdula
espinal an son devastadoras, tanto para el
paciente como para los familiares y amigos. Se
calcula que alrededor de 5 de cada 100 mil
habitantes sufre este tipo de lesin en Estados
Unidos y cifras similares se reportan en otros
pases, los cuales en su mayora son adultos
jvenes (Olson, 2002). En Inglaterra, las
principales causas reportadas por lesiones de
mdula espinal son por accidentes
automovilsticos (51.5%), seguidos por accidentes
domsticos e industriales (27%), accidentes
deportivos (16%), violencia (5%), e inci- dentes
mayores como el desplome de un avin (0.5%)
(Grundy y Swain, 1993). Estas cifras varan
dependiendo de cada pas, por ejemplo en Estados
Unidos las lesiones por violencia son mayores.
Los experimentos realizados por el
neuroanatomista espa- ol Santigo Ramn y Cajal
(1928), mostraron que despus de una lesin las
fibras daadas en la mdula espinal adulta
empiezan a crecer y ramificarse por un cierto
tiempo, pero despus estos brotes se paralizan por
los obstculos insupe- rables con que se
encuentran, hasta que se retraen y desapa- recen.
Es decir, que la condicin traumtica es suficiente
para sacar a los axones de su letargo, ya que las
71
Ramn y Cajal y reporta- dos por ste en 1928.

Estos experimentos mostraron que cuando se
cortaba profundamente la corteza
cerebral y se
transplantaba un pedazo de nervio citico
previamente daado entre 8 a 12 das antes, se
observaba que fibras de varios
puntos de la corteza convergan y peneneuronas intentan regenerarse mostrando conos
de crecimiento y
D E N T , M.
DA O
71
traban en el transplante a los 12 a 14 das. Sin

embargo, a los
40 das
el transplante disminua de volumen, se
encontraba penetrado por tejido conectivo y en
proceso de atrofia y reabsorcin, posiblemente
porque las sustancias trficas ha- ban dejado de
secretarse. Por lo tanto, ellos concluyeron que
estos experimentos confirman que el crecimiento
de los axones depende de la presencia de una
comida especial, la cual es producida en
proporciones efectivas nicamente por las clulas
de Schwann de los nervios. Es decir, se demostr
que la neuronas pueden crecer si se encuentran en
un medio ambiente permisivo, como es el nervio
citico.
A pesar de todos estos trabajos, la idea general de
que las neuronas eran incapaces de regenerarse
persisti por 70 aos, hasta que los trabajos
clsicos de Aguayo y colaboradores en
1980 replicaron estos estudios con nuevos
mtodos y trans- formaron esta visin.
Inicialmente transplantaron clulas gliales del
SNC en los nervios perifricos, mostrando que a
pesar de que los axones del SNP tienen capacidad
de regenerarse, las clulas gliales del SNC
transplantadas evitan el crecimiento de las fibras
neuronales del SNP. Despus transplantaron segmentos de nervio perifrico en la mdula espinal
transectada del SNC de ratas adultas, observando
que los axones de las neuronas maduras eran
capaces de crecer en los componentes del SNP,
usando al nervio como gua (Richardson et al.,
1980). Subsecuentemente, segmentos de nervio
perifrico fueron usados como puentes entre dos
segmentos de m- dula, observando que las
neuronas incapaces de crecer unos pocos
milmetros en el SNC extendan sus axones por
aproxi- madamente 30 centmetros en los nervios
del SNP (David y Aguayo, 1981). Estos
resultados mostraron el potencial regenerativo de
las neuronas del SNC cuando el medio ambiente
glial se cambia por el del SNP, es decir,
confirmaron los trabajos de Tello y Cajal,
demostrando que la incapacidad de
72
CI ENC IA S
D E N T , M.
DA O
DE LA
S ALU D H U M A N A
72
CIENCIAS
DE LA
CI ENC IA S
S ALUD H U M A N A
Figura 1. Factores que influyen en la capacidad

de regeneracin de los axones en el
SNP y SNC en varios vertebrados.
DE LA
S ALU D H U M A N A
producen mielina en el SNC y SNP

respectivamente, que consiste de una
extensin de la membrana plasmtica de estas
clulas que envuelve a los axones. Aunque
morfolgicamente la mielina en ambos sistemas
parece ser idntica, emplean molculas y
mtodos diferentes, aunque semejantes. Mientras que las clulas de Schwann slo envuelven
a un axn por clula, en el SNC un solo
oligodendrocito envuelve a mltiples axones
(Hudson, 1990). Asimismo, las clulas de
Schwann son totalmente dependientes tanto del
contacto como de las seales axonales, es decir,
si la comunicacin con el axn se bloquea o
desaparece, las clulas de Schwann se
desdiferencian. Por otra parte, los
oligodendrocitos no son tan dependientes del
contacto neuronal y por lo tanto no presentan la
plasticidad de las clulas de Schwann de
desdiferenciarse. Otra diferencia importante son
las proteFACTORES QUE INHIBEN
LA EXTENSIN NEURTICA
FACTORES QUE PROMUEVEN

LA EXTENSIN NEURTICA
73
D E N T , M.
DA O
73
nas de la mielina que varan entre ambos

CIENCIAS
DE LA
S ALUD H U M A N A
En el SNP de todos los vertebrados existe una

abundante lmina basal y clulas de
Schwann que permiten la regeneracin axonal.
En el SNC de los vertebrados anamniones los
componentes gliales y la lmina basal, que se
presenta en menor cantidad que en el SNP,
influyen en la regeneracin axonal.
En el SNC de aves y mamferos la lmina
basal es muy escasa y los oligodendrocitos
producen molculas inhibitorias para el
crecimiento de los axones que impide la
regeneracin de los axones.
SNP
SNC
SC
LB
sistema nervioso perifrico

sistema nervioso central
clulas de Schwann
lmina basal
74
sistemas. Las pro(MBP) corresponden a 50% y 30%,

respectivamente, de las protenas de la mielina
del SNC. En tanto que en el SNC la
glicoprotena Po, que no est presente en el
SNC, correspon- de a 50% de las protenas de
mielina. PLP y MBP tambin se
AS
astrocitos
OL oligodendrocitos
GRD ganglio de la raz dorsal
D E N T , M.
DA O
74
pero no son esenciales para la mielina normal

del SNP
(ibid.).
regenerarse de los axones del SNC no es debido
a su inhabili- dad intrnseca, sino a la naturaleza
no permisiva del medio ambiente, en el cual los
componentes neurogliales y el parnquima
densamente empacado del SNC son hostiles
para la regeneracin. Es decir, que las
condiciones favorables que permiten o
promueven el elongamiento axonal durante el
desarrollo no estn presentes en el medio
ambiente de los vertebrados superiores adultos.
En los ltimos 22 aos, mucho progreso se ha
hecho al tratar de identificar los elemen- tos
responsables de las diferencias entre el SNC y
el SNP, y en los ltimos aos las bases
moleculares y celulares de las res- puestas
regenerativas comparadas con las no
regenerativas se han empezado a vislumbrar.
1. Qu distingue al SNP del SNC que lo hace
permisible al crecimiento axonal?
Adems de las neuronas, el SNC se encuentra
constituido por una lmina basal muy reducida
y diferentes tipos de clulas gliales conocidos
como oligodendrocitos, astrocitos y microglia.
En contraste, el SNP contiene una abundante
matriz extracelular y dos tipos de clulas
gliales, que son las clulas de Schwann que
forman y que no forman mielina (figura 1). Los
oligodendrocitos y las clulas de Schwann
75
2. Las bases celulares de la regeneracin

CI ENC IA S
DE LA
S ALU D H U M A N A
del nervio perifrico

Cuando se produce dao en los nervios
perifricos, los axones y la mielina asociada
con ellos se degenera (degeneracin walleriana). Estos restos celulares son removidos
por las clulas de Schwann y por los
macrfagos invasores. Los macrfagos a su vez
producen factores mitognicos que permiten
que las clulas de Schwann sobrevivientes
proliferen sobre los tubos de la membrana basal
que rodean las fibras nerviosas originales. Estos
tubos formados por clulas de Schwann y
rodeadas de lmina basal sin axones se conocen
como ban- das de Bngner que Cajal describi
como el cordn tutorial. Otros investigadores
de principios del siglo XX atribuye- ron a la
falta de capacidad regenerativa del SNC la
ausencia de clulas de Schwann en este sistema.
Sin embargo, varios experimentos han
mostrado que para crecer, los axones requieren
no slo estar acompaados de las clulas de
Schwann, sino que ciertos componentes de la
lmina basal (laminina, colgena tipo IV,
entactina y otros) son tambin potentes
promotores del crecimiento de las neuritas (Ide
et al., 1983). Esto se ha demostrado con un
pedazo de nervio perifrico que se congela y se
descongela, de manera que las clulas de
Schwann se mueren, pero la lmina basal que
las rodea permanece intacta. Cuando el nervio
tratado de
D E N T , M.
DA O
75
CIENCIAS
DE LA
CI ENC IA S
S ALUD H U M A N A
esta manera se transplanta al mun proximal de

un nervio axotomizado de otro animal, los axones
se regeneran a travs del nervio transplantado
pero slo por una corta dis- tancia. Estos axones
migran acompaados de las clulas de Schwann
presentes en el mun del nervio proximal. Por
otro lado, si las clulas de Schwann presentes en el
nervio proximal se inactivan con agentes
citotxicos, se observa en los axones muy poca o
ninguna regeneracin. De la misma manera, si la
lmina basal se desnaturaliza por calor, adems de
congelarla y descongelarla, los axones no penetran en el transplante hasta que las clulas de
Schwann migran primero del nervio proximal a
los remanentes extracelulares del transplante
(Sketelj et al., 1989). Experi- mentos in vitro son
tambin ilustrativos: cuando las clulas de
Schwann crecen en condiciones que no forman la
lmina basal, son capaces de promover el
crecimiento axonal de las neuronas perifricas. De
la misma forma, cuando las clulas de Schwann
crecen en condiciones que depositan lmina basal
al medio y despus se remueven, la matriz
extracelular que las clulas generaron sobre las
cajas de cultivo es tambin eficaz en promover el
crecimiento axonal de las neuronas del SNP. En
conclusin, estos experimentos demuestran que
tanto las clulas de Schwann como la lmina
basal son importantes en promover una
regeneracin axonal exitosa en el SNP.
DE LA
S ALU D H U M A N A
espinal es transectada en el pez dorado (Carassius

auratus) de un adulto, sta recupera su funcin
normal aunque anatmicamente los tractos
regenerados son imperfec- tos y algunos axones
como los de Mauthner no se regeneran
(Coggeshall y Youngblood, 1983). En los anfibios
urodelos (lagartijas acuticas), las clulas
epndimas producen un nuevo tubo neural
cuando la cola se les amputa. Estas clulas se
diferencian posteriormente en neuronas y gla,
reconstituyendo progresivamente la mdula
espinal en la regeneracin de la cola. Cuando se le
amputa la cola a la lagartija Anolis carolinensis,
un nuevo tubo neural consistente de clulas
epndimas derivadas del canal central de la mdula espinal se genera, las cuales no se
diferencian en
3. Regeneracin en vertebrados anamniones y

algunos reptiles
Mientras que la capacidad de regeneracin del
nervio perifrico parece ser universal a travs de
todos los rdenes de vertebrados, esto no es
equivalente para el SNC. Los vertebrados
anamniones (peces y anfibios) as como algunos
reptiles exhiben en diferentes grados una notable
capacidad de regeneracin de los axones
lesionados del SNC, lo que los distingue de aves y
mamferos. Por ejemplo, cuando la m- dula
76
D E N T , M.
DA O
76
neuronas, sino que guan y sustentan la

regeneracin de los axones que se originan de las
neuronas
sobrevivientes (Simpson, 1968). No se
sabe qu papel juegan las clulas gliales en estos
eventos, o si las clulas epndimas adquie- ren
caractersticas de clulas gliales. La regeneracin
de la mdula espinal transectada no se ha
estudiado en reptiles y no ocurre en anuros (ranas)
adultos. Sin embargo, el sistema visual, tanto del
pez dorado como de los urodelos y anuros, es un
ejemplo clsico de regeneracin del SNC
(Maturana et al., 1959). Las proyecciones
normales retino- tectales se reconstituyen despus
de que ocurre una transeccin o cuando se
presiona el nervio ptico, dando como resultado
una total recuperacin de la visin normal. Para
que se lleve a cabo esta recuperacin despus de
que se produce una axotoma, se requiere que las
clulas ganglionares retinales sobrevivan y
generen nuevas neuritas. Estas neuritas deben
atravesar el medio ambiente glial del nervio
ptico, as como los tractos para llegar a las capas
especficas del tectum ptico formando las
conexiones topogrficas adecuadas.
Varios aspectos se distinguen entre el sistema
visual del pez dorado y el del mamfero, los cuales
involucran tanto caractersticas neuronales como
gliales. La transeccin de los axones de las clulas
ganglionares del pez dorado cerca del ojo no
induce muerte celular retrgrada, como sucede en
la retina de mamferos. Adems, en el pez dorado
despus de una axotoma se produce una
respuesta anablica (inflamacin, incremento de la
substancia de Nissl e incremento en la sntesis de
protenas y cidos nuclicos), en tanto en los
mamferos se produce una respuesta atrfica
(encogimiento y reduccin de la sntesis de
protenas y cidos nucleicos) (Bunge y Hopkins,
1990).
A nivel molecular tambin existen diferencias en
las protenas de mielina que median la adhesin
entre las lminas de mielina y que posiblemente
tengan un papel importante en la diferenciacin de
los oligodendrocitos y las clulas de Schwann
antes de la for macin de la capa de mielina
(Schneider et al., 1992). En aves y mamferos, la
protena de mielina Po se encuentra restringida al
77
SNP, mientras que en el SNC se encuentran

principalmente las protenas de mielina PLP y
DM-20. Estas protenas difieren
entre ellas por la
presencia de un segmento de 35 aminocidos que
se encuentra en la molcula de PLP. Sin
embargo, en peces el mayor componente de las
protenas de mielina tanto en el SNC como en el
SNP es la protena Po, que coexiste con la protena
de mielina DM-20. La protena PLP aparece en los
anfibios, la cual coexiste con DM-20 y Po en el
SNC (Yoshida y Colman, 1996). Eventualmente,
Po se excluye del SNC en vertebrados superiores y
se limita al SNP.
D E N T , M.
DA O
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CIENCIAS
DE LA
CI ENC IA S
S ALUD H U M A N A
Figura 2. Pasos para obtener una regeneracin

funcional. Se muestran los criterios que se
necesitan alcanzar antes de que la regeneracin
funcional sea validada. Es necesario
correlacionar los datos descriptivos con
evidencias fisiolgicas y conductuales para
lograr la regeneracin del SNC.
DE LA
S ALU D H U M A N A
Aunque en general los axones daados en el

SNC del adulto son incapaces de regenerarse,
existe siempre la excepcin que confirma la
regla. En el SNC de los mamferos adultos
existen dos excepciones bien conocidas en
donde los axones son capaces de regenerarse:
estos son los ganglios retinales y el bulbo
olfatorio, que difieren del resto del SNC en su
componente glial (Bunge y Hopkins, 1990).
La retina contiene astrocitos, microglia y una
clase especial de clulas neurogliales retinales
llamadas clulas de Mller, que forman el
grueso de las clulas gliales en la retina adulta.
Debido a la ausencia de oligodendrocitos, la
retina carece de mielina y los axones
ganglionares retinales son incapaces de crecer
en el nervio ptico que contiene
oligodendrocitos. El bulbo olfatorio, que
tambin presenta regeneracin a lo largo de
toda la vida del organismo, presenta los axones
cubiertos por un tipo especial de clulas gliales
conocidas como clulas enfundadoras en las
dos primeras capas del bulbo olfatorio, adems
de tener astrocitos, oligodendrocitos y
microglia. Tra-
4. Regeneracin central en los mamferos

adultos
78
D E N T , M.
DA O
78
bajos recientes muestran que las clulas gliales

de Mller y las clulas enfundadoras son las
que permiten
la regeneracin de los axones en
la retina y en el bulbo olfatorio, respectivamente (Ramn-Cueto et al., 2000).
5. La reparacin del dao en mamferos adultos
Cuando se produce dao en el SNC, se
producen una serie de cambios muy diferentes
al del SNP. En un principio los fibroblastos
invaden la regin daada y se produce una
densa acumulacin de colgena. Las clulas del
epndimo proliferan y migran a esta regin en
donde un nmero pequeo de neuritas crecen
por un periodo muy corto. Los astrocitos
hipertrofiados proliferan y elaboran una malla
extensa y gruesa conocida como cicatriz de
astrocitos que cubre la lesin. Asimismo, se
produce una necrosis en el sitio lesionado, que
gradualmente se extiende en todas direcciones
(Guth et al., 1983).
Regenerar el rea daada requiere por lo tanto
de varios factores: primero que las neuronas
daadas sobrevivan y despus estimular el
crecimiento axonal a sus blancos neuronales
originales. Un crecimiento axonal exitoso
necesita la presencia de un buen substrato y
agentes neurotrficos que promuevan un
crecimiento axonal dirigido. Tambin im- plica
tanto de mecanismos intrnsecos con las
neuronas, como de la interaccin de stas con
las clulas gliales y en ocasiones tambin de
otras neuronas. Es necesario tambin remover
la cicatriz de astrocitos, as como la presencia
de molculas inhibidoras. Una vez que el
contacto axonal se efecta, el axn requiere ser
remielinizado y necesita formar las sinapsis
especficas funcionales sobre las neuronas
blanco (figura 2). Diferentes reas se han
desarrollado para abordar diferentes aspectos
de este proceso, por ejemplo el papel de los
factores de crecimiento, el papel de los
inhibidores asocia- dos a la mielina o a la
cicatriz de astrocitos, o el reemplazamiento
celular, ya sea por clulas fetales o por clulas
ma-
79
dre o troncales, y el transplante de clulas

enfundadoras.
CI ENC IA S
DE LA
S ALU D H U M A N A
5.1. Factores de crecimiento

Mucho trabajo se ha enfocado en tratar de
elucidar cules son las molculas que
promueven el crecimiento de los axones, tanto
durante el desarrollo, como despus del dao
neural. Los factores de crecimiento como las
neurotrofinas promueven que sobreviva un tipo
caracterstico de neuronas durante el desarrollo
y el factor de crecimiento de fibroblasto (FGF)
estimula la proliferacin y el crecimiento
neural. La protena asociada al crecimiento-43
(GAP-43) se expresa en los conos de
crecimiento durante el desarrollo del SNC y en
las sinapsis del cerebro adulto. Cuando los
nervios son le-
D E N T , M.
DA O
79
CIENCIAS
DE LA
sionados, aumentan los niveles de expresin de

algunas protenas como es GAP-43, las
neurotrofinas, el factor de crecimiento neuronal
(NGF), actina entre otras. Tambin FGF se ha
utilizado en varios experimentos, por ejemplo
Cheng et al. (1996) transectaron la mdula espinal
de una rata adulta y utilizaron nervios perifricos
para unir los tractos de axones de la mdula
espinal (materia blanca) con reas de cuerpos
celulares neuronales (materia gris), aplicando un
pegamento de fibrina impregnado de FGF para
estabilizar las uniones. Cuando se llevaron a cabo
las uniones con nervios perifricos y FGF entre
la materia blanca y la materia gris, se observ
regeneracin de axones y una recuperacin
conductual limitada. Sin embargo, en los controles
y en las uniones que se hacan de materia blanca a
materia blanca no se mostraba ninguna
recuperacin. Este trabajo es importante porque
demuestra la regeneracin funcional, aunque
parcial, de la mdula espinal completamente
transectada de un mamfero adulto. Otra
aproximacin a este pro- blema es utilizar clulas
de Schwann, dado que desde los experimentos de
Cajal se sabe que son un substrato permisivo
para los axones. Por ejemplo, Menei et al. (1998)
transplantaron clulas de Schwann modificadas
genticamente que expresaban el factor
neurotrfico derivado del cerebro (BDNF). stas
fueron puestas en tubos de po- lmeros y
transplantadas entre los muones de la mdula
espinal transectada, as como inyectadas en los
muones distal y proximal. Los resultados
mostraron que BDNF ge- ner un incremento en la
respuesta regenerativa de los axones que expresan
trkB; sin embargo, los axones nunca dejaron el
substrato permisivo de las clulas de Schwann
para crecer en la mdula espinal transectada. En
un experimento similar, Liu et al. (1999) usaron
fibroblastos que expresaban BDNF para
incrementar el crecimiento de los axones
rubroespinales en la mdula espinal
hemiseccionada. Ellos observaron que los axones
80
CI ENC IA S
S ALUD H U M A N A
DE LA
S ALU D H U M A N A
se regeneraban alrededor de la lesin, as como

varios milmetros hacia la regin blanco, lo cual
se correlacionaba con una mejora en el comportamiento. Este experimento muestra que las
neurotrofinas por s mismas pueden estimular la
migracin axonal a travs del SNC lesionado; sin
embargo, no prueban una corre- lacin entre la
regeneracin axonal y el comportamiento. Otros
trabajos han mostrado que la administracin de
neurotrofinas genera cambios como brotes en los
axones no lesionados, activacin de caminos
redundantes y altera- ciones en la excitabilidad de
las neuronas y la gla que sobreviven (Houweling
et al., 1998; Ribotta et al., 2000). A pesar del uso
extensivo de las neurotrofinas, muchas pre- guntas
permanecen sin resolver respecto de la aplicacin
prctica de estas molculas, ya que las
neurotrofinas tienen
D E N T , M.
DA O
80
muchas propiedades aparte de la de ser

importantes en el crecimiento axonal y en la
sobrevivencia
de las neuronas. Por ejemplo, las
neurotrofinas que son transportadas
antergradamente y sirven para modular la
excitabilidad de las membranas, afectan la
diferenciacin celular. Todas estas otras funciones
de las neurotrofinas tienen que ser consideradas
en la interpretacin de futuros estudios.
5.2. Molculas inhibidoras de mielina
En contraste con el SNC adulto, las neuronas
jvenes son capaces de extender sus axones y de
regenerarse despus de que se produce una lesin.
Es decir, conforme el SNC madura en embriones y
neonatos, se pierde de alguna forma la capacidad
intrnseca de las neuronas de volver a crecer
cuando se produce una lesin en la mdula
espinal. El tiempo exacto en que la regeneracin
axonal cesa vara entre especie y especie, y entre
cada animal, dependiendo de la maduracin de las
neuronas que se lesionan. Al pare- cer, la mielina
tiene un papel importante en bloquear activamente la regeneracin, es decir, durante el
desarrollo dos eventos ocurren que resultan en la
prdida de la capacidad regenerativa: los cambios
en el medio ambiente (formacin de la mielina) y
la respuesta axonal intrnseca a los cambios del
medio ambiente (el crecimiento axonal es inhibido por la mielina) (Filbin, 2000). De hecho, si el
inicio de la mielinizacin se aplaza, se extiende el
periodo por el cual los axones jvenes pueden
regenerarse in vivo (Keirstead et al., 1992). Por
ello, considerable atencin se ha dirigido al hecho
de que la mielina contiene inhibidores que
contribuyen a la prdida de regeneracin
conforme el SNC madura (Varga et al., 1995).
Algunos de los trabajos en este campo provienen
de los estudios realizados por Schwab y colaboradores, los cuales se han enfocado a estudiar las
bases de estos efectos inhibidores (para revisin
ver Schwab y Bartholdi, 1996). Ellos sugirieron
que los oligodendrocitos son los responsables de
crear un medio ambiente inhibidor para la
regeneracin de los axones. Esta actividad
inhibidora asociada con la mielina es un obstculo
mayor para una regeneracin exitosa del SNC de
81
los mamferos adultos. Este concepto deriva en

parte de las observaciones hechas en cultivo de
tejidos en donde mostraron que
ciertas neuritas
cuando crecen evitan el contacto con los
oligodendrocitos. Posteriormente, identificaron
dos protenas inhibidoras derivadas de las
preparaciones de mielina consideradas ser
producto de los oligodendrocitos. Anticuerpos
neutralizantes contra estas protenas inyectadas en
la mdula espinal daada mostraron que
incrementan la regeneracin axonal, aunque las
distancias que recorren son muy cortas. Otro
experimento de este mismo grupo ha sido
inyectando en la
D E N T , M.
DA O
81
CIENCIAS
DE LA
mdula espinal daada neurotrofina-3, que es

un miembro de la familia de las neurotrofinas,
junto con los anticuerpos contra las protenas
inhibidoras. Los resultados mostraron un efecto
sinergstico en un 5% a 10% de los casos, en
los cuales las fibras presentaban regeneracin
en grandes distancias, equivalente al
observado nicamente con neuronas fetales
transplantadas. Sin embargo, a pesar de
observarse una mayor regeneracin, en ningn
caso los axones regenerados eran capaces de
cruzar la lesin (Schnell et al., 1994). El gen de
uno de estos inhibidores ha sido secuenciado y
se conoce como Nogo-A (Chen et al., 2000), el
cual se pega al receptor Nogo (NgR). Otras dos
protenas descritas como potentes inhibidores
del crecimiento de las neuritas son la
glicoprotena asociada a la mielina (MAG) y la
glicoprotena de la mielina de los
oligodendrocitos (OMgp). Recientemen- te se
ha descrito que MAG (Liu et al., 2002) y OMgp
(Wang et al., 2002) tambin se pegan al
receptor Nogo. Esto significa que una forma de
promover el crecimiento axonal de las neuronas
del SNC es bloqueando el receptor Nogo.
Recien- temente se ha mostrado que un pptido
pequeo de una porcin de la protena Nogo
que se pega, ms que activa, a NgR induce
tanto el crecimiento neuronal como recuperacin funcional en ratas con lesiones en la
mdula espinal (GrandPr et al., 2002).
Tambin se ha descrito que la inhibicin por
MAG se encuentra mediada por un
decremento en los niveles de AMPc (que es un
segundo mensajero involucrado en las vas de
sealamiento intracelular) de las neuronas, que
est regula- do durante el desarrollo (Cai et al.,
2001). Cuando el AMPc se inyecta en lo
ganglios de la raz dorsal antes de que se lleve a
cabo una lesin, se induce una amplia
regeneracin. Por otro lado, cuando se rompe la
mielina por una activacin inmune o se induce
una reaccin autoinmune contra la mielina, se
82
CI ENC IA S
S ALUD H U M A N A
DE LA
S ALU D H U M A N A
incrementa la regeneracin en la mdula espinal

adulta. Por ejemplo, cuando se inmunizaron
ratones en contra de los inhibidores de mielina
antes de hacer una lesin, ya sea con mielina
aislada o con preparaciones de mdula espinal
enriquecidas en mielina, se observ que en ms
de 50% de los ratones inmunizados los axones
se regeneraban por largas distancias
comparados con el control (Huang et al., 1999).
Es decir, si se bloquean o se eliminan
inhibidores de mielina endgenos se puede
permitir un mayor potencial de regeneracin
de los axones. Sin embargo, otros trabajos han
mostrado que la geometra de la materia
blanca puede ser de tal manera que la mielina
no siempre sea inhibidora sino permisiva. Por
ejemplo, en un modelo in vitro de regeneracin los axones perifricos fueron inhibidos
nicamente cuando el alineamiento de la
materia blanca era perpendicular a la direccin
del crecimiento axonal (Pettigrew y Crutcher,
1999).
D E N T , M.
DA O
82
5.3. La cicatriz de astrocitos

Cuando se produce una lesin se genera una
cicatriz
de astrocitos que inhibe el crecimiento
de los axones. Entre 1940 y 1950 algunos
investigadores encontraron que si supriman la
proliferacin de la cicatriz de tejido neuroglial
que se forma cerca del sitio de la mdula
espinal daada, y se promo- va en su lugar la
formacin de tejido conectivo laxo entre los dos
muones de mdula espinal, muchas fibras
nerviosas eran capaces de penetrar la cicatriz.
Estos investigadores pro- pusieron que la
incapacidad de regeneracin del SNC se debe
principalmente a que no existen rutas adecuadas
para que las fibras nerviosas crezcan de nuevo,
como consecuencia del rpido crecimiento de
las clulas gliales y del tejido conectivo que
forman una masa impenetrable. Esta cicatriz de
astrocitos tambin contiene molculas de la
matriz extracelular como proteoglicanos de
condroitin sulfato (PCS) o queratinas. Por
ejemplo, el proteoglicano NG2 se expresa en
clulas gliales inmaduras, pero tambin se
incrementa despus de una lesin cortical y
puede inhibir el crecimiento de los axones
cuando lo producen los astrocitos. Se ha
demostrado que en general los PCS son
molculas inhibidoras para el crecimiento de
los axones y la degradacin de PCS con
condroitinasa ABC (una enzima bacteriana que
corta las cadenas laterales de los carbohidratos
de largas protenas extracelulares) incrementa
la permisividad de los axones en lesiones de
mdula espinal (Zuo et al., 1998). Inclusive
cuando se administra la enzima condroitinasa
ABC, inmediatamente despus de haber lesionado parcialmente la mdula espinal de ratas, se
degradan los PCS en el sitio de la lesin,
permitiendo que los nervios motores
severamente lesionados se regeneren. Las ratas
tra- tadas de esta manera presentan la capacidad
de caminar normal o casi normal, aunque las
funciones sensoriales no se recuperan
(Bradbury et al., 2002). Sin embargo, es
necesario saber si la recuperacin con esta
enzima tambin se observa en lesiones de la
mdula espinal en donde la cicatriz de
83
astrocitos ya est formada, o si produce algn

efecto secundario. Otro hallazgo importante es
la evidencia fsica de que la cicatriz
de
astrocitos puede inhibir la difusin entre las
clulas en el sitio de la lesin. Es decir, la
difusin decrece en regiones de hipertrofia
astroctica y en donde el condroitin sulfato se
incrementa (Roitbak y Sykova, 1999). Por lo
tanto, la cicatriz no slo contiene molculas
inhibidoras, sino que tambin acta como una
barrera en la difusin de molculas que
promueven el crecimiento.
5.4. Reemplazamiento de clulas por tejido
fetal
En muchos casos de trauma del SNC, tanto las
neuronas como la gla se pierden. El
reemplazamiento celular es un paso vital en
este tipo de lesiones, en donde el sistema no
puede reem-
D E N T , M.
DA O
83
CIENCIAS
DE LA
plazar la funcin de las clulas perdidas. Por

ejemplo, cuando existe dao en la parte cervical de
la mdula espinal, irreme- diablemente se pierden
las neuronas motoras que proyectan a los
msculos. Una propuesta son los transplantes de
tejido fetal para reemplazar las clulas perdidas
durante el dao neural. Por ejemplo, Iwashita et al.
(1994) transplantaron un pedazo de mdula
espinal de embrin en ratas de 1 a 2 das de
nacidas que tenan la mdula espinal transectada.
Algunos de los transplantes fueron capaces de
fusionarse perfecta- mente, permitiendo el
crecimiento de los axones a travs del transplante.
Los animales fueron capaces de caminar y co- rrer
casi con una coordinacin normal. Sin embargo, es
necesario repetir estos experimentos en animales
adultos, para determinar si esta recuperacin
tambin se observa en adultos. En otro trabajo, se
transplant mdula espinal de tejido fetal, junto
con neurotrofinas en ratas adultas a las que se
haba lesionado la mdula espinal; de esta forma
se observ una mayor regeneracin axonal que si
se transplantaba el tejido fetal o las neurotrofinas
en forma independiente. Sorpresivamente, la
regeneracin de las vas supraespinales y de las
funciones motoras se incrementaba
dramticamente cuando los transplantes se
colocaban entre 2 y 4 semanas despus de haber
hecho la transeccin, que si se aplicaban
inmediatamente despus de haber hecho la lesin
(Coumans et al., 2001). Por otro lado, los modelos
de animales a los que se han destruido los axones
de las clulas dopaminrgicas muestran problemas
motores como en la enfermedad de Parkinson.
Estos problemas se revierten cuando se transplantan suspensiones de clulas fetales que
contienen clulas dopaminrgicas. Los resultados
exitosos de estos experimentos en ratas han
promovido al transplante de tejido embrio- nario
en pacientes con la enfermedad de Parkinson. Por
ejemplo, en Suecia se han llevado a cabo estos
transplantes, en donde un nmero sustancial de
84
CI ENC IA S
S ALUD H U M A N A
DE LA
S ALU D H U M A N A
personas (aunque est lejos de ser el total) han

mostrado una mejora clnica (Gray et al.,
1999). Sin embargo, los problemas mecnicos,
fsicos y ti- cos de usar tejido fetal limita su uso
en gran escala.
5.5. Reemplazamiento de clulas por clulas
madre o troncales
Recientemente, una de las grandes tcnicas en la
biologa del desarrollo de los ltimos 20 aos es el
uso de las clulas madre embrionarias o troncales
(ME). Se sabe que el huevo fertilizado del cual se
deriva cada individuo humano es multipotente,
es decir, tiene la habilidad de generar todos los
diferentes tipos celulares que componen el
cuerpo humano, como las neuronas o los
hepatocitos. Conforme el huevo empieza a
dividirse y el embrin crece durante el desarrollo
normal, las clulas se van restringiendo en los
tejidos que generan.
D E N T , M.
DA O
84
La importancia de esta rea fue el descubrimiento

de tcnicas que permiten la expansin de clulas
pluripotentes
derivadas de la masa de clulas
internas del blastocisto (forma embrionaria
temprana producida por las divisiones del huevo
fertilizado; que consiste de una capa de clulas
que rodean una cavidad esfrica llena de fluido
llamado blastocele y que es una etapa anterior a la
gastrulacin) y de clulas germinales primordiales,
las cuales pueden ser propagadas indefinidamente
en un estado indiferenciado (Gearhart,
1998). Esto se llev a cabo primero con clulas de
ratn y despus con clulas de humano. Las
clulas madre embrionarias (ME) fueron las que
primero se derivaron del blastocisto en 1980, y
ms recientemente se encontr que los cultivos de
clulas primordiales germinales dan lugar a
clulas con las caractersticas de clulas ME y se
designaron gemas embrionarias (GE) para
distinguirlas de su tejido de origen. Las lneas de
clulas ME prometen una revolucin en la
medicina reconstructiva, dado que en principio,
estas clulas pueden diferenciarse en todas las
lneas celulares in vivo y diferenciarse en muchos
tipos celulares in vitro.
En la neurobiologa se aprecia con un gran
potencial el uso de estas clulas como fuente para
introducir nuevas clulas neuronales y gliales en
tejido daado. Las clulas ME diferenciadas en un
tejido, como pueden ser clulas neuronales,
lneas hematopoyticas o cardiomiocitos, tienen
menos habilidad de autorrenovarse que las clulas
ME no diferenciadas y, aunque todava pueden
diferenciarse en mltiples lneas, ya no son
pluripotentes. El material que se usa para derivar
las clulas ME de humano consiste en usar los
huevos fertilizados que sobran cuando se lleva a
cabo un programa de fertilizacin in vitro, o
huevos que han sido fertilizados in vitro
especficamente para el propsito de generar
clulas. Otra fuente de material para obtener
clulas ME son abortos de embriones humanos, de
alrededor de 2 a 4 meses de gestacin. En lugar de
ser destruidos, los embriones se disectan para
obtener tejido neural y mediante diferentes
mtodos se obtienen clulas ME neurales. Las
clulas se inmortalizan introduciendo un oncogen
85
o expan- diendo el cultivo con altas

concentraciones de factores de crecimiento
(Bjorklund y Lindvall, 2000).
Otra fuente de material para obtener clulas madre
es el cerebro humano de adulto. Recientemente se
ha descubier- to que nuevas neuronas se generan
en el adulto, en particular en respuesta al dao y
que las clulas con propiedades de clulas madre
se pueden aislar de tejido de cerebro adulto
(Gross, 2000; Gage, 2000). Estas clulas ME o de
adulto resultantes son multipotenciales (tienen la
capacidad de generar el rango completo de
clulas neurales) y tienen la habilidad de
autorreplicarse (de generar ms clulas madre
como
D E N T , M.
DA O
85
CIENCIAS
DE LA
ellas), lo cual permite que se puedan marcar

genticamente con diferentes marcadores o
genes terapeticos y transplantarlas en el SNC
en desarrollo o adulto. Una vez transplantadas
en el cerebro, las clulas ME neurales pueden
adaptarse y diferenciarse en las subpoblaciones
neuronales o gliales apropiadas. Por ejemplo, se
transplant la lnea celular multipotente MHP,
derivada del hipocampo de un ratn
transgnico en desarrollo, al hipocampo de
ratas daadas en la regin CA1 del hipocampo.
Los transplantes mostraron que las clulas
MHP migraron a la regin daada y adoptaron
tanto fenotipos neuronales como gliales in
vivo, reconstituyendo la apariencia laminada de
la regin CA1 del hipocampo. Se observ
tambin una completa recuperacin de la
funcin cognitiva (Gray et al., 1999). Por otro
lado, cuando clulas ME neurales fueron
transplantadas en la mdula espinal de una rata
adulta normal, la mayora de las clulas se
diferenciaban en astrocitos y algunos pocos en
oligodendrocitos, y tambin se encontraban
otras clulas indiferenciadas que eran positivas
a nestina. Cuando estas mismas clulas se transplantaron despus de generar una lesin en la
mdula espinal, las clulas se diferenciaban en
astrocitos y unas pocas clulas positivas a
nestina. Ninguna clula se diferenci en
oligodendrocito o neurona (Cao et al., 2001).
Sin embargo, en otro trabajo se transplantaron
clulas ME neurales en la mdula espinal
despus de una lesin y se observ que las
clulas se diferenciaban en astrocitos,
oligodendrocitos y neuronas. Adems, los
animales eran capaces de soportar su peso y
mostrar una coordinacin parcial con los
miembros posteriores (McDonald et al., 1999).
Esto sugiere que es necesario manipular estas
clulas in vitro y/o modificar el medio ambiente
del hospedero antes de ser transplantadas, para
controlar el tipo de lnea que se quiere obtener.
Algunos trabajos han utilizado clulas ME
86
CI ENC IA S
S ALUD H U M A N A
DE LA
S ALU D H U M A N A
neurales y diferenciado principalmente en

oligodendrocitos con cido retinoico. Cuando
estas clulas diferenciadas en oligodendrocitos se transplantan en la mdula espinal de
ratas qumi- camente desmielinizadas (Liu et
al., 2000) o en la mdula espinal lesionada
(McDonald y Howard, 2002) de roedores
adultos, las clulas precursoras se diferencian
en oligodendrocitos y mielinizan los axones
del hospedero. Sin embargo, la capacidad
funcional de remielinizacin que se obtie- ne en
estos transplantes es muy limitada.
Aunque estas clulas ME han sido aisladas en
humanos (Thomson et al., 1998), su uso en la
investigacin y en la clnica se encuentra
encubierto por consideraciones ticas que se
han hecho del uso de estas clulas, tanto
actuales como potenciales. Ms all de estas
consideraciones ticas, existen obstculos
tcnicos en el uso de clulas ME que recientemente se han reportado. Primero, estas
clulas slo
D E N T , M.
DA O
86
pueden ser obtenidas de embriones muy

tempranos en el desarrollo, y aunque varias
lneasCcelulares
de diferentes tejidos de clulas
I E N C I A S DE LA S ALUD H U M A N A
ME se han desarrollado, stas no son compatibles inmunolgicamente con la mayora de los
pacientes que requieren transplantes de clulas.
Esto se debe a que las protenas que existen
sobre la superficie de estas clulas pueden ser
reconocidas como extraas por el sistema
inmune. Es decir, los pacientes tienen el riesgo
de rechazar el transplante, por lo que tendran
que tomar inmunosupresores del mismo tipo de
los que se les administra a las personas con
rganos transplantados. Segundo, la alternativa
sera usar clulas ME indiferenciadas, pero
stas forman teratomas (tumores be- nignos que
contienen una mezcla de diferentes tipos de
tejidos) despus de ser transplantadas. Por lo
tanto, las clulas ME tienen que estar primero
diferenciadas en cultivo en el tipo de clula
apropiado, antes de ser transplantadas.
Los estudios realizados con clulas madre de
adulto (MA) se encuentran en un periodo muy
temprano de desarrollo. Recientemente se
mostr que estas clulas transplantadas se
fusionan con las del hospedero sin diferenciarse
en un tipo particular de clula. Asimismo,
cuando se hicieron estudios para saber si
clulas MA cambian en un tipo de clulas
embrionarias cuando se cultivan con clulas
ME, se observ que las clulas MA
simplemente se fusionan con las clulas
embrionarias creando clulas gigantes con un
nmero mayor de cro- mosomas. ticamente el
uso de tejido adulto es el que menos discusin
presenta, pero tambin es el menos explorado,
por lo que su potencial, si es que existe, se
encuentra todava lejos de llegar a ser utilizado
(Gross, 2000; Gage, 2000).
En conclusin, aunque las clulas ME o MA
parecen tener un gran potencial teraputico, por
el momento todava el uso de estas clulas no
ha sido del todo exitoso. Un conoci- miento
ms profundo de los mecanismos de
diferenciacin de las clulas ME neurales
dentro del contexto del SNC lesionado es
87
crtico para que estas clulas se conviertan en

una posible estrategia teraputica.
CI ENC IA S
DE LA
S ALU D H U M A N A
5.6. Transplantes de clulas enfundadoras

olfatorias
Por otro lado, las clulas enfundadoras que se
encuentran en el bulbo olfatorio tambin han
sido sujetas de estudio, ya que se ha sugerido
que sean las responsables del crecimiento de los
axones olfatorios en el bulbo olfatorio de un
adulto. Va- rios trabajos sugieren que estas
clulas secretan factores trficos, los cuales
contribuyen para generar un medio ambiente
apropiado para el crecimiento de los axones.
Cuando los axones de la raz dorsal son
transectados y las clulas enfundadoras
transplantadas, los axones son capaces de entrar
y regenerarse en la mdula espinal de la rata
adulta. Es decir, los axones son capaces de
cruzar tanto la materia blanca,
D E N T , M.
DA O
87
CIENCIAS
DE LA
como la cicatriz de astrocitos que se ha generado

en la zona de transicin, crecer en la materia gris
de la mdula espinal y llegar a la zona que inerva
en condiciones normales (Ramn-Cueto y NietoSampedro, 1994). De la misma manera, cuando
la mdula espinal es transectada completamente
y las clulas olfa- to-rias enfundadoras son
transplantadas, las ratas recuperan funciones
locomo- toras y reflejos sensorio-motores (Li
et al., 1997; Ramn-Cueto et al., 2000).
88
CI ENC IA S
S ALUD H U M A N A
DE LA
S ALU D H U M A N A
La hiptesis de Cajal ha sido corroborada una vez

ms, ya que las neuronas del SNC regeneran sus
axones si se encuentran en el medio
ambiente adecuado.
D E N T , M.
DA O
88
deteriora su habilidad para conducir im- pulsos

nerviosos. Una de las funciones de la mielina es
concentrar
los canales inicos en los nodos de
Ranvier. Sin mielina los canales se distribuyen a lo
largo del axn permitiendo el flujo de iones, como
Dado que las clulas enfundadoras se pueden
aislar de ratas adultas, los resultados sugieren la
posibilidad de hacer transplantes autlogos, es
decir, que se obtengan clulas enfundadoras del
mismo paciente para ser transplantadas a la lesin,
evitando as problemas de rechazo inmunolgico.
Todo este trabajo ha estado enfocado a tratar de
encon- trar la forma de regenerar los axones de las
neuronas o de reemplazarlas. Sin embargo, una
vez que los axones logren crecer y cruzar la lesin,
es necesario estudiar el tipo de sinapsis que se
forman una vez que los axones se han regenerado. Es decir, saber si las sinapsis que se
forman son especficas para los diferentes tipos de
neuronas que se encuentran en el SNC, ya que
esto es muy importante para obtener una
completa regeneracin del SNC.
Aunque todava falta mucho para poder producir
una ver- dadera terapia regenerativa en humanos,
estos resultados abren grandes posibilidades para
considerar una terapia regenerativa efectiva en
lesiones de la mdula espinal en humanos.
Algunas terapias potenciales se han descrito
anterior- mente como seran los anticuerpos contra
Nogo que bloquean la actividad del inhibidor
Nogo, el pptido Nogo que bloquea la accin del
receptor Nogo o el AMPc que bloquea la accin
de las molculas inhibidoras. Tambin la enzima
condroitinasa ABC que induce el crecimiento de
las fibras nerviosas digiriendo la cicatriz de
astrocitos. Asimismo el transplante de clulas, ya
sea con clulas madre, o clulas enfundadoras
olfatorias, o tejido fetal con factores de crecimiento o clulas de Schwann modificadas. Todas
estas clulas favorecen la recuperacin de la
mdula espinal. Ya en la prctica se han tratado
lesiones de la mdula espinal con el esteroide
antiinflamatorio metilprednisolona, para reducir el
dao que el proceso inflamatorio produce. Sin
embargo, la droga necesita ser administrada dentro
de las primeras 8 horas despus del accidente, y el
efecto que produce es muy mo- desto. Por otro
89
el K+, de las neuronas, lo cual disminuye la

conduccin del impulso nervioso. Dado lo
anterior la com- paa farmacutica
Acorda
Therapeu- tics en Hawthorn, Nueva York, dise
un frmaco llamado fampridina (4-amilado, se ha observado que la mayora de las
lesiones de la mdula espinal son incompletas,
pero que las fibras no transectadas presentan
tambin cierto dao, que
D E N T , M.
DA O
89
nopyridina o 4-AP), la cual ayuda a compensar la

falta de mielina, bloqueando los canales de K+ en
esas partes.
Cuan- do se administra 4-AP a gatos
que tienen lesiones en la mdula espinal, se
restablece la capacidad de las neuronas sobrevivientes de conducir el impulso elctrico y estimula
el patrn normal de actividad elctrica en los
msculos de la rata. Asi- mismo, observaron que
este tratamiento en perros acciden- tados que
estaban paralizados mejoraba la habilidad de sentarse y caminar, as como las funciones sensoriales
y de la vejiga (Wickelgren, 2002). Acorda ha
hecho pruebas en ms de 200 pacientes por cinco
aos, observando que la fampridina mejora las
funciones motoras y sensoriales muy modestamente. Sin embargo, la droga reduce
significativamente la espasticidad, rigidez y los
espasmos musculares involuntarios de las
extremidades en algunos pacientes. Tambin se
mejora la funcin sexual, de la vejiga y del
intestino en los individuos tratados con esta droga.
Hasta el momento, parece que el nico efecto
secundario es un incremento en la excitabilidad de
las neuronas sanas. En este momento se estn
llevan a cabo pruebas a gran escala en humanos.
Sin embargo, la mayora de los investigadores
piensa que no existe una sola terapia capaz de
reparar las lesiones de la mdula espinal. Es decir,
que es necesario pensar en una combinacin de las
diferentes posibilidades teraputicas para lograr
una completa regeneracin neural, que en
principio se cree que existe en la mdula espinal.
En conclusin, puede decirse que todas las piezas
del rompecabezas todava no se conocen. Sin
embargo, una vez ms la hiptesis propuesta por
Cajal ha sido corroborada, ya que las neuronas
del SNC tienen capacidad regenerativa siempre y
cuando se encuentren en el medio ambiente
adecuado. Asimismo, parece ser que son las
diferentes clulas gliales las responsables de
permitir en los sistemas el bloqueo o la
regeneracin neuronal de las mismas y que existen
molculas inhibidoras que no permiten el
crecimien- to de los axones. Tanto las clulas de
Schwann como las clulas enfundadoras, o las
clulas madre o el tejido fetal
90
CI ENC IA S
D E N T , M.
DA O
DE LA
S ALU D H U M A N A
90
CIENCIAS
DE LA
CI ENC IA S
S ALUD H U M A N A
transplantados al SNC tienen una considerable

influencia sobre el potencial regenerativo del
SNC. Por otro lado, los trabajos de Young
(1996) sugieren que slo 10% de los axones
originales de la mdula espinal son necesarios
para una recuperacin motora. Es decir que son
pocos los axones que se requieren para
preservar, restablecer o regenerar una
recuperacin funcional.
Por ltimo, cabe preguntarse el significado
evolutivo de la inhibicin normal del
crecimiento de los axones en el SNC, en otras
palabras: Qu ventajas le representa al SNC no
poder regenerarse? Se ha sugerido que puede
estar involucrado en la segregacin y
estabilizacin de los tractos
DE LA
S ALU D H U M A N A
mielinizados durante el desarrollo (Schwab y

Schnell, 1991), o estar relacionado con la
estabilidad de las conexiones neuronales, en
particular las regiones neuroanatmicas
(Kapfhammer y Schwab, 1994). Otra
posibilidad es que incrementa la plasticidad
entre las neuronas, o que regenerarse
implicara un gasto tan grande de energa que
no vale la pena llevarlo a cabo, o que no es
posible asegurar que los axones una vez
regenerados sean capaces de ser guiados
adecuadamente a sus blancos originales y
formen sinapsis especficas. Quizs la
especulacin de esta pregunta nos lleve a
tratar de entender mejor el sistema, y en
consecuencia a poder manipularlo ms
adecuadamente.
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A O Y R EPA R A C I N D E L S I S T E M A N ER VI O SO

Reparacion Snervioso

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Ciencia Ergo Sum,

C I E N C I A ergo sum, Vol. 10- 1, marzo-junio 2003

intrnsecamente capaces de regenerarse.

the pioneering work of Ramon y Cajal

components of the central nervous system

C I E N C I A ergo sum, Vol. 10- 1, marzo-junio 2003

los mamferos adultos, la recuperacin de la

Santiago Ramn y Cajal

C I E N C I A ergo sum, Vol. 10- 1, marzo-junio 2003

arborizaciones. De acuerdo con Ramn y Cajal,

C I E N C I A ergo sum, Vol. 10- 1, marzo-junio 2003

Ramn y Cajal y reporta- dos por ste en 1928.

traban en el transplante a los 12 a 14 das. Sin

C I E N C I A ergo sum, Vol. 10- 1, marzo-junio 2003

Figura 1. Factores que influyen en la capacidad

producen mielina en el SNC y SNP

FACTORES QUE PROMUEVEN

C I E N C I A ergo sum, Vol. 10- 1, marzo-junio 2003

nas de la mielina que varan entre ambos

En el SNP de todos los vertebrados existe una

sistema nervioso perifrico

C I E N C I A ergo sum, Vol. 10- 1, marzo-junio 2003

sistemas. Las pro(MBP) corresponden a 50% y 30%,

pero no son esenciales para la mielina normal

C I E N C I A ergo sum, Vol. 10- 1, marzo-junio 2003

2. Las bases celulares de la regeneracin

del nervio perifrico

esta manera se transplanta al mun proximal de

espinal es transectada en el pez dorado (Carassius

3. Regeneracin en vertebrados anamniones y

C I E N C I A ergo sum, Vol. 10- 1, marzo-junio 2003

neuronas, sino que guan y sustentan la

C I E N C I A ergo sum, Vol. 10- 1, marzo-junio 2003

SNP, mientras que en el SNC se encuentran

Figura 2. Pasos para obtener una regeneracin

Aunque en general los axones daados en el

4. Regeneracin central en los mamferos

C I E N C I A ergo sum, Vol. 10- 1, marzo-junio 2003

bajos recientes muestran que las clulas gliales

C I E N C I A ergo sum, Vol. 10- 1, marzo-junio 2003

dre o troncales, y el transplante de clulas

5.1. Factores de crecimiento

sionados, aumentan los niveles de expresin de

C I E N C I A ergo sum, Vol. 10- 1, marzo-junio 2003

se regeneraban alrededor de la lesin, as como

muchas propiedades aparte de la de ser

C I E N C I A ergo sum, Vol. 10- 1, marzo-junio 2003

los mamferos adultos. Este concepto deriva en

mdula espinal daada neurotrofina-3, que es

C I E N C I A ergo sum, Vol. 10- 1, marzo-junio 2003

incrementa la regeneracin en la mdula espinal

5.3. La cicatriz de astrocitos

C I E N C I A ergo sum, Vol. 10- 1, marzo-junio 2003

astrocitos ya est formada, o si produce algn

plazar la funcin de las clulas perdidas. Por

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personas (aunque est lejos de ser el total) han

La importancia de esta rea fue el descubrimiento

C I E N C I A ergo sum, Vol. 10- 1, marzo-junio 2003

o expan- diendo el cultivo con altas

ellas), lo cual permite que se puedan marcar