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30/04/13
13:13
HIPERURICEMIA Y GOTA
CM
MY
CY
CMY
ADU-304 MAY13
Avalado por:
Sociedad
Espaola de
Nefrologa
3,6 CRDITOS
N expediente 09/07757-MD
Ttulo original:
Hiperuricemia y gota. Riesgo renal y cardiovascular
Coordinador:
Jos Luo
Jefe del Servicio de Nefrologa. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid
HIPERURICEMIA Y GOTA
ndice
Metabolismo del cido rico ...................................................................................................... 5
Alberto Ortiz, Mara Dolores Snchez-Nio
Hiperuricemia y gota ................................................................................................................. 13
Eugenio Chamizo Carmona, Adela Galllego Flores
Diagnstico de gota .................................................................................................................. 21
Eliseo Pascual Gmez
Actualizacin del tratamiento de la gota .................................................................................. 27
Fernando Prez-Ruiz, Ane Altuna, Joana Atxotegi
cido rico. Obesidad y sndrome metablico ........................................................................ 35
Luis M. Beltrn Romero, Rosa Torres Jimnez, Juan Garca Puig
Hiperuricemia e hipertensin arterial ....................................................................................... 43
rsula Verdalles, Jos Luo
Hiperuricemia y enfermedad renal ........................................................................................... 47
Marian Goicoechea
El cido rico y el riesgo cardiovascular .................................................................................. 55
Francisco Fernndez Vega, Alfonso Pobes Martnez de Salinas
Hiperuricemia en pacientes con enfermedad renal crnica avanzada y en dilisis .............. 65
Patricia de Sequera Ortiz, Marta Albalate Ramn, Rafael Prez Garca
Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales ................................................................. 73
Enrique Morales, Jose Mara Campistol
Manejo de la hiperuricemia y la gota en el paciente con enfermedad renal crnica ............ 83
Pedro Aranda Lara
Hiperuricemia y litiasis renal ..................................................................................................... 91
Flix Grases, Antonia Costa-Bauza
Sobreproduccin de cido rico. Enfermedad de Lesch-Nyhan,
trastornos mielo- y linfoproliferativos ....................................................................................... 97
Rosa Torres Jimnez, Juan Garca Puig
3
Puntos clave
1. La principal fuente de cido rico es el metabolismo endgeno de las purinas.
2. Dieta: diversos alimentos, incluidos los ricos en
purinas, modifican la uricemia.
3. Excrecin renal e intestinal: los factores genticos
de los transportadores explican el 60% de la variabilidad poblacional de la uricemia.
4. Existen hiperuricemias por excrecin renal de
cido rico insuficiente y por sobrecarga del mecanismo de excrecin renal debido a produccin
excesiva o a excrecin intestinal de cido rico
insuficiente.
5. Diversos frmacos suben o bajan la uricemia. Los
principales frmacos que la disminuyen teraputicamente son los inhibidores de la xantina oxidasa
(alopurinol, febuxostat), la uricasa y los uricosricos.
Introduccin
En el ser humano el cido rico es el producto final
del metabolismo de las purinas. El cido rico es un
cido dbil con un pKa de 5,75. Al pH fisiolgico del
compartimiento extracelular (7,40), el 98% del cido
rico est ionizado como urato, fundamentalmente
urato monosdico. La orina se acidifica a lo largo
del tbulo renal y, al bajar el pH, el urato urinario se
convierte en cido rico de baja solubilidad.
La uricemia depende del balance entre produccin y excrecin de urato (figura 1). El urato se
Hiperuricemia y gota
Figura 1. Metabolismo del cido rico y oportunidades para la intervencin teraputica (en verde). La
uricasa no est presente en el ser humano, pero se puede administrar teraputicamente. En rojo, algunos
factores que contribuyen a la hiperuricemia. Las dos grandes causas de hiperuricemia (hipoexcrecin
o sobrecarga renal) estn indicadas, as como las dos variedades de sobrecarga renal (aumento de
produccin o disminucin de la eliminacin extrarrenal)
Produccin
Hiperuricemia por
hiperproduccin
Purinas endgenas
Purinas exgenas
Destruccin tisular
Fructosa, etanol
Inhibidores de xantina
oxidasa
Restriccin dieta
Inhibidor CNT2?
30%
70%
Alantona
Urato
70%
30%
Uricasa
Excrecin
Rin
Filtrado
glomerular
Reabsorcin
tubular
Excrecin extrarrenal:
Bilis: 2%
Intestino 28%
Secrecin
tubular
Uricosricos
Insuficiencia
renal
Excrecin renal
Hiperuricemia
hipoexcretora extrarrenal
(ABCG2/BCRP)
Hiperuricemia
hipoexcretora renal
Hiperuricemia por
sobrecarga renal
ABCG2/BCRP: ATP-binding cassette sub-family G member 2//breast cancer resistance protein; CNT2: concentrative nucleoside
transporter 2.
Figura 2. Catabolismo de las purinas y oportunidades para la intervencin teraputica (en negrita y
encuadrado). En azul, la va de reciclaje de purinas
AMP
IMP
Adenosina
Inosina
HGPRT
Hipoxantina
Xantina
oxidasa
XMP
GMP
Xantosina
Guanosina
Xantina
Guanina
HGPRT
Xantina
oxidasa
Febuxostat,
alopurinol
cido rico
O
H
H
N
O
Uricasa
Alantona
AMP: monofosfato de adenosina; GMP: monofosfato de guanosina; HGPRT: hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa;
IMP: monofosfato de inosina; XMP: monofosfato de xantosina.
Tabla 1. Transportadores de urato cuyas variantes genticas o mutaciones se asocian con hiper- o
hipouricemia. Todos son transportadores de tbulos proximales, excepto ABCG2, que se expresa en clula
tubular proximal e intestino y cuya disfuncin origina hiperuricemia de causa intestinal
Gen
Transportador
Nombre
SLC22A12
URAT1
Urate transporter 1
SLC2A9
GLUT9/URATv1
Glucose transporter 9
SLC22A11
OAT4
SLC17A1
Npt1 (NaPi-1)
Na phosphate transporter-1
SLC17A3
Npt4 (NaPi-4)
Na phosphate transporter-4
ABCG2
ABCG2/BCRP
Hiperuricemia y gota
FEUA (%)
Tipaje ABCG2
Normal
< 5,5
Normal
Por sobreproduccin
Normal
Normal
Normal
Normal
Anormal
> 25
< 5,5
Anormal
Combinada
Figura 3. Transportadores de cido rico del tbulo proximal humano. Un complejo sistema de
transportadores, todava no completamente caracterizados, promueven tanto la reabsorcin como
la secrecin de urato
Reabsorcin
Secrecin
Urato
Urato
Luz tubular
NPT1/
NPT4
MRP4/A
BCG2
Na+
UTAT1
Urato
OAT10
Pirazinoato
Nicotinato
Lactato
Urato
OAT4
Dicarboxilatos
Clula tubular
proximal
OAT1
Intersticio
OAT1
Glut9a
Urato
GLUT9/ URATv1: Glucose transporter 9; Npt1 (NaPi-1): Na phosphate transporter-1; Npt4 (NaPi-4): Na phosphate transporter-4;
OAT4: organic anion transporter 4; URAT1: Urate transporter 1.
principales transportadores implicados en la reabsorcin tubular proximal de cido rico son URAT1
(membrana apical) y GLUT9 (membrana basolateral).
Los agentes uricosricos benzobromarona, probenecid, losartn y sulfinpirazona inhiben URAT1. GLUT9
es un transportador de eflujo de urato que tambin
transporta hexosas como glucosa y fructosa. En los
seres humanos, la reabsorcin tubular proximal de
urato implica tambin a las protenas intercambiadoras
apicales OAT4 y OAT10 (figura 3). Monocarboxilatos
intracelulares, como lactato, pirazinoato y nicotinato
(URAT1 y OAT10), o dicarboxilatos (OAT4) aceleran la
captacin de urato. Varios transportadores apicales
(MCT9, SMCT1 y -2) transportan monocarboxilatos y
pueden favorecer la reabsorcin de urato.
En el rin murino el transporte de cido rico involucra a los tbulos proximales y a los distales y, a
diferencia del ser humano, Glut9 es una protena del
tbulo distal.
Hiperuricemia y gota
Estudios genticos recientes han ilustrado la importancia de la excrecin extrarrenal de cido rico, que
se produce sobre todo a nivel intestinal, y no por va
biliar como se pensaba. La disfuncin de ABCG2/
BCRP a nivel intestinal (y no renal) sera la responsable de la hiperuricemia asociada a polimorfismos
de este gen.
algunos casos, el efecto hipouricemiante es la principal caracterstica del frmaco, la base de sus indicaciones teraputicas. La uricasa parenteral se usa
en el sndrome de lisis tumoral espontneo o inducido por quimioterapia. Los inhibidores orales de la
xantina oxidasa alopurinol y febuxostat se usan en la
hiperuricemia crnica.
Frmacos y uricemia
Herencia de la uricemia
Diurticos
Tacrolimus, ciclosporina
Etambutol, pirazinamida
Quimioterapia citotxica (causada por lisis celular)
Etanol
Salicilatos (dosis baja, < 1 g/da)
Levodopa
Ribavirina e interfern
Teriparatida
Reducen la uricemia
Inhibidores de la xantina oxidasa: alopurinol y
febuxostat
Uricasa
cido ascrbico (vitamina C)
Benzobromarona y probenecid
Calcitonina
Citrato
Estrgenos
Fenofibrato
Losartn
Salicilatos (dosis alta, > 3 g/da)
Sulfinpirazona
Por accin intestinal: sevelamer y resinas como
colestilan
10
Son raras las enfermedades de herencia monognicas con hiperuricemia por sobreproduccin de
cido rico (mutacin de HGPRT) o defecto de excrecin renal, como el observado en la nefropata
hiperuricmica juvenil consecuencia de mutaciones
de la uromodulina (protena de Tamm-Horsfall). Sin
embargo, estudios de asociacin genmica han
identificado al menos diez genes cuyos polimorfismos comunes se asocian con hiperuricemia y gota,
que incluyen genes que codifican ocho transportadores renales e intestinales. Los principales son
SLC2A9, ABCG2, SLC17A3 y SLC22A12, y justifican la alta herencia (60%) de la uricemia (tabla 1).
Otros genes polimrficos asociados a la uricemia
son PKD2 (poliquistina 2), SLC17A4 (Na/PO4 cotransporter), SLC16A9 (MCT 9; monocarboxylate
transporter 9), PDZK1, glucokinase regulator protein
(GCKR) y LRRC16A.
bibliografa recomendada
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11
Hiperuricemia y gota
Eugenio Chamizo Carmona, Adela Gallego Flores
Servicio de Reumatologa. Hospital de Mrida
Introduccin
La gota es un sndrome clnico causado por una respuesta inflamatoria al depsito de cristales de urato
monosdico en los tejidos articulares y periarticulares en humanos con concentraciones sricas de
urato elevadas. Las primeras referencias a la gota
datan de 2600 a. C., cuando los egipcios describieron la podagra. A Hipcrates (400 a. C.) se le atribuye la primera buena descripcin de la gota, a Sneca
(siglo I a. C.) el reconocimiento de la naturaleza familiar de la gota y a Galeno (siglo II d. C.) la primera descripcin de un tofo. El trmino gota (del latn
gutta) fue introducido en el siglo XIII d. C. y apunta
a la creencia de que la enfermedad se deba a un
veneno que caa gota a gota en las articulaciones.
En el siglo XVII, von Leeuwenhoek identific cristales en el microscopio en un tofo y Sydenham, fsico,
escritor y gotoso, describi los sntomas clsicos de
la gota aguda; en el siglo XVIII, Scheele descubri el
cido rico y Wollaston lo identific en los tofos; en
el sigloXIX, Garrod describi por primera vez la asociacin entre la hiperuricemia y la gota. McCarthy y
Hollander describieron en 1961 la presencia consistente de cristales de urato monosdico en el lquido
sinovial de la artritis gotosa.
Fisiologa del cido rico
El cido rico es el producto final del metabolismo de las purinas en los humanos y la mayora
de los primates. Diversas mutaciones silenciaron
el gen que codifica para la enzima urato oxida-
Hiperuricemia y gota
urato srico se encuentra unido a protenas plasmticas, por lo que es casi totalmente filtrado en el
glomrulo. Tras la filtracin glomerular se produce
reabsorcin presecretoria (90% del urato filtrado),
secrecin y reabsorcin postsecretoria, en el tbulo proximal. Estudios recientes han identificado
mltiples transportadores de urato en el tbulo
contorneado proximal, cuyo funcionamiento puede verse alterado por polimorfismos genticos y
por agentes farmacolgicos, que pueden alterar
el equilibrio entre la produccin y la eliminacin de
cido rico.
La cantidad corporal total de urato, habitualmente en forma soluble, vara en los adultos normales entre 800 y 1.500 mg en el varn y entre 500
y 1.000mg en la mujer. Cada da se renueva el
60-70% del volumen total de urato. Los valores
de urato srico son menores en los nios que en
los adultos. Los varones alcanzan los niveles del
adulto en la pubertad, pero las mujeres en edad
frtil mantienen valores inferiores, porque los estrgenos aumentan el aclaramiento renal de cido
rico, probablemente por inhibicin de los transportadores de la reabsorcin tubular. Despus de
la menopausia, si no se instaura terapia hormonal
sustitutoria, los valores de cido rico se igualan
en ambos sexos.
Hiperuricemia
La definicin fisiolgica de la hiperuricemia es una
concentracin srica de urato superior a 6,8 mg/
dl, que es el punto de saturacin de la sal de urato
sdico en los lquidos biolgicos con pH y temperatura fisiolgicos. La definicin estadstica basada
en la media de la poblacin que emplean los laboratorios clnicos (6 mg/dl en la mujer y 7 mg/dl en
el varn) carece de valor prctico, porque no tiene
relacin con los aspectos patognicos de la gota y
porque la mayora de las poblaciones no tienen una
distribucin normal de las concentraciones sricas
de urato.
Epidemiologa
La prevalencia de la hiperuricemia vara de un pas
a otro; sin embargo, en todo el mundo el porcentaje
de adultos con hiperuricemia ha aumentado en las
ltimas cuatro dcadas. En Estados Unidos, la prevalencia de hiperuricemia en los adultos (urato srico > 7,0 mg/dl) ha aumentado progresivamente del
14
4,8% a principios de 1970 hasta el 9,3% a mediados de 1980, segn el estudio Framingham, y hasta el 19% actual, segn los estudios ms recientes.
Cifras similares se han encontrado en pases como
Tailandia, Turqua, Gran Bretaa o Alemania. En
otras poblaciones (como las islas Seychelles y una
comunidad costera de China), la prevalencia de la
hiperuricemia puede ser mucho mayor (>30% en
los varones). La gota es el tipo de artritis ms comn en los varones y las mujeres mayores, con una
prevalencia estimada del 1% en Estados Unidos y
del 1,5% en Europa, que puede pasar del 7% en
los mayores de 75 aos. Los varones maores de
Nueva Zelanda y los taiwaneses pueden alcanzar
cifras de prevalencia del 10 y el 15%, respectivamente. La relacin de gnero oscila entre 3 y 4 varones por cada mujer.
Numerosos factores pueden contribuir, de forma
diferente en cada poblacin, al aumento de la prevalencia de la hiperuricemia. Probablemente el ms
decisivo sea la edad. El aumento de la proporcin
de mayores de 65 aos en la poblacin se acompaa de un aumento paralelo de la hiperuricemia
y la gota. Este efecto de la longevidad sobre la hiperuricemia es ms marcado en las mujeres. Los
cambios de estilo de vida, especialmente dietticos, las enfermedades concomitantes y los tratamientos farmacolgicos son los otros tres pilares
en los que se sustenta el aumento de la hiperuricemia. La obesidad, una epidemia de los pases
occidentales, incrementa la produccin y disminuye la eliminacin renal de cido rico, lo que la
convierte en un factor de riesgo importante para
el aumento de la prevalencia de la hiperuricemia y
la gota. La asociacin de factores dietticos con
la hiperuricemia es compleja y difcil de interpretar;
no obstante, es evidente que los cambios dietticos introducidos en los pases occidentales (aumento del consumo de carne, marisco y cerveza
y disminucin del consumo de lcteos) favorecen
el aumento de las concentraciones de cido rico.
Est comprobado que la ingesta excesiva de carnes rojas y mariscos (pero no de vegetales ricos
en purinas) favorece la hiperuricemia, de la misma
forma que la cerveza y los licores son factores de
riesgo para la hiperuricemia, mientras que el vino
en pequeas cantidades puede ser protector. Curiosamente, el contenido en purinas de la cerveza
y los licores es menor que el de muchas comidas,
por lo que deben estar implicados otros mecanismos en la hiperuricemia, como la acidemia lctica y
la reduccin de la excrecin urinaria de cido rico,
Hiperuricemia y gota
Clasificacin
La hiperuricemia persistente es una anomala bioqumica comn, que en ltima instancia se produce por
la disminucin de la excrecin renal (lo ms comn),
por el aumento de la produccin de cido rico o por
la combinacin de ambos mecanismos. No se conocen deficiencias en la eliminacin de urato intestinal y
en la uricolisis cuando el intestino est intacto. Cuando se encuentra la causa responsable (enfermedades,
productos dietticos, txicos o medicamentos), se
denomina hiperuricemia secundaria. Las principales
causas relacionadas con la sobreproduccin de urato
son enfermedades asociadas con la proliferacin y la
destruccin celular, tales como leucemias agudas y linfomas, sndromes de lisis tumoral, estados hemolticos
y psoriasis. Por lo general, la hiperuricemia desaparece al quitar la causa. Cuando no se encuentra ninguna
causa se denomina hiperuricemia primaria o idioptica,
que dura indefinidamente. La hiperuricemia (primaria o
secundaria) en la mayora de las personas afectadas resulta del deterioro de la excrecin renal del cido rico,
en lugar de por la sobreproduccin de urato (tabla 1).
Enfermedades
Hipoxantina-g PRTransf.
Insuficiencia renal
PRP sintetasa
Acidosis lctica
Enfermedades
Cetoacidosis diabtica
Trastornos mieloproliferativos
Obesidad
Trastornos linfoproliferativos
Hipotiroidismo
Neoplasias slidas
Hiperparatiroidismo
Obesidad
Psoriasis
Preeclampsia
Hipoxia tisular
Hemlisis
Ciclosporina, tacrolimus
Etambutol, pirazinamida
Frmacos y txicos
Levodopa
Etanol
Laxantes
cido nicotnico
L-Dopa
Fructosa
Etanol
Frmacos citotxicos
Restriccin de sal
Diurticos
15
Hiperuricemia y gota
puede observarse directamente por artroscopia e indirectamente por ecografa y resonancia magntica
en personas con hiperuricemia asintomtica. Por lo
tanto, aunque la mayora de las personas con hiperuricemia asintomtica no tienen manifestaciones
clnicas, esta fase inicial de la gota es un perodo
importante en la alteracin de la anatoma estructural y el desarrollo de las comorbilidades mdicas
asociadas con la gota.
El perodo de la hiperuricemia asintomtica suele
durar varias dcadas, pero puede ser considerablemente ms corto en pacientes con concentraciones
sricas muy elevadas de urato, especialmente en
aquellos con errores metablicos congnitos o en
tratamiento con ciclosporina. Pocos estudios epidemiolgicos han buscado relacionar los niveles previos de urato con la aparicin de gota. En un estudio
de 2.046 participantes sanos seguidos durante 14,9
aos, encontraron una incidencia anual de gota del
4,9% para urato > 9 mg/dl, del 0,1% para urato
<7,0 mg/dl y del 0,5% para niveles intermedios.
La incidencia acumulada de gota durante seis aos
para niveles de urato > 9 mg/dl fue del 22%. En
el estudio Framingham, encontraron una incidencia
acumulativa del 12% durante 14 aos para pacientes con urato srico entre 7 y 7,9 mg/dl. Por lo tanto,
los niveles sricos de urato mayores de 9 mg/dl tuvieron un valor predictivo mucho mayor para el desarrollo de gota, pero este grado de hiperuricemia
fue poco frecuente en ambas series (<20% de los
hiperuricmicos).
Esta etapa inicial necesaria de la gota termina con el
desarrollo de los episodios agudos y graves de artritis o con el desarrollo de nefrolitiasis de cido rico.
Gota aguda intermitente
El ataque inicial generalmente ocurre entre las dcadas cuarta y sexta de la vida en los varones y dos
dcadas despus en las mujeres, aunque depende
de varios factores, como la edad de la menopausia.
El tpico ataque de gota por lo general es anunciado
por el desarrollo rpido de dolor intenso, hinchazn,
calor, enrojecimiento e incapacidad en la articulacin
afectada. Puede aparecer en cualquier momento del
da, pero es ms frecuente durante el sueo nocturno. El dolor alcanza su mxima intensidad en un
corto perodo de horas. Clsicamente, los pacientes
se quejan de no poder soportar el ms ligero roce
o el peso de la sbana sobre la articulacin afectada y de quedar incapacitados para caminar cuando
Hiperuricemia y gota
Hiperuricemia y gota
18
Hiperuricemia y gota
Bibliografa RECOMENDADA
Becker MA, Jolly M. Hyperuricemia and
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19
Diagnstico de gota
Eliseo Pascual Gmez
Catedrtico de Medicina, Universidad Miguel Hernndez de Elche.
Jefe de Seccin de Reumatologa, Hospital General Universitario de Alicante
Hiperuricemia y gota
Diagnstico
La ecografa en el diagnstico de la gota
Si se tiene en cuenta que los cristales de urato se
depositan (entre otros sitios) en la superficie del
cartlago articular, no es de extraar que su presencia en el lquido sinovial obtenido durante un
ataque de gota sea constante13,14. Igualmente,
los cristales se encuentran con regularidad en las
muestras de lquido sinovial obtenidas de articulaciones asintomticas pero previamente inflamadas de pacientes que no han recibido tratamiento
hipouricemiente8,15. Al normalizar la uricemia, este
tratamiento induce a la disolucin de los cristales,
que acaban por desaparecer4,16 (este es el objetivo principal del tratamiento de la gota); por ello,
en pacientes que ya llevan cierto tiempo de tratamiento hipouricemiante pueden no hallarse cristales de UMS, sencillamente porque el tratamiento
fue eficaz o en una articulacin determinada ya han
desaparecido. La puncin de tofos tambin permite identificar los cristales de forma muy clara. Los
cristales se han encontrado en articulaciones que
no han estado inflamadas de pacientes gotosos3 y
se han detectado mediante ecografa de alta sensibilidad en articulaciones de pacientes con hiper
uricemia asintomtica3,4. Si se envan muestras de
tejidos para anlisis anatomopatolgico, al disol22
Diagnstico de gota
Hiperuricemia y gota
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24
Diagnstico de gota
25
Puntos clave
1. El tratamiento de la gota est encaminado a una
reduccin de la uricemia suficiente, dianas de
uricemia dependientes de la gravedad, para disolver los cristales de urato monosdico.
2. Recientemente se ha optimizado el tratamiento
de medicamentos veteranos y se han introducido nuevos medicamentos aprobados, como
el febuxostat, la pegloticasa y el canakinumab.
3. Otros puntos que se han de considerar son
la educacin del paciente y la prevencin y
el tratamiento de los episodios agudos de
inflamacin.
4. El tratamiento de la gota deber siempre individualizarse, con especial consideracin de
las comorbilidades e interacciones con otros
medicamentos.
Introduccin
En los ltimos aos se ha generado un crecimiento exponencial de la produccin cientfica sobre la
gota1. Un aspecto fundamental ha sido la toma de
conciencia de que la gota es una enfermedad por
depsito y que los sntomas son solo una manifestacin clnica que alerta de la presencia de un depsito preformado de cristales de urato monosdico
(UMS). Como analoga, no entendemos la arteriosclerosis, la diabetes o la hipertensin como entidades nosolgicas solo presentes si inducen manifestaciones clnicas.
Nuevos conceptos
Depsitos y clnica
La gota se ha definido como la enfermedad cuyas
manifestaciones clnica se derivan del depsito de
cristales de UMS en las estructuras articulares y,
dependiendo de sus manifestaciones clnicas, se
clasifica en gota aguda, gota crnica, gota tofcea, gota tofcea crnica, etc. As, se ha inferido
que un paciente con manifestaciones inicialmente
agudas e intermitentes no padece una enfermedad
crnica. No nos imaginamos definir diabetes como
diabetes asintomtica, diabetes aguda, diabetes crnica, diabetes con afeccin de rganos y
sistemas, etc.
El eslabn perdido de la evolucin del depsito
de urato se encuentra entre la hiperuricemia asintomtica y la gota clnica. Dos trabajos de De Miguel et al. mediante ecografa de alta resolucin han
27
Hiperuricemia y gota
Tratamiento
Inversin del discurso acadmico
y terminologa
De una forma acadmicamente clsica, el tratamiento de la gota se ha subdividido en el tratamiento de
los ataques agudos, su profilaxis y el tratamiento
hipouricemiante. Se entendera que lo primero es
lo ms importante, y que lo ltimo quedara como
secundario, especialmente cuando se ha entendido
errneamente la gota no como enfermedad inflamatoria crnica desde el inicio del depsito de cristales
de UMS, sino como una enfermedad con crisis intermitentes de sntomas agudas que afortunadamente
remiten de forma espontnea14.
Una aproximacin innovadora del esquema teraputico15 invertira este discurso: el objetivo principal es
el tratamiento reductor de la uricemia (TRU) como
factor fundamental para conseguir la disolucin de
los cristales de UMS y posteriormente prevenir su
formacin, la prevencin apropiada y durante un
tiempo suficiente de los episodios de inflamacin
aguda (EIA) que pueden aumentar su frecuencia al
inicio del TRU y, finalmente, el tratamiento de los EIA.
La informacin y educacin de los pacientes y de
los profesionales implicados en el tratamiento de la
gota ha demostrado que mejora hasta niveles muy
altos la efectividad de este16, por lo que nunca debe
olvidarse.
Dianas de uricemia teraputica y preventiva
El objetivo final del tratamiento es curar la gota17,
es decir, conseguir la completa y definitiva disolucin
de los cristales de UMS y, por ende, la resolucin definitiva de la sintomatologa. Siempre tendremos en
cuenta que la gota es curable, pero sus secuelas,
las lesiones articulares establecidas, no lo son.
Se ha definido que el nivel teraputico mnimo se sita al menos por debajo de 6 mg/dl, tanto en las
recomendaciones europeas18 como en las ms recientes americanas19. En estas ltimas ya se establece de forma explcita que debe ser inferior a 5 mg/dl
en el paciente con enfermedad grave. La evidencia
muestra que el grado de reduccin de la uricemia
por debajo del punto de saturacin es inversamente proporcional a la velocidad de resolucin de los
depsitos subcutneos20 y articulares13, por lo que
el TRU debe adaptarse a conseguir distintas dianas
teraputicas, al menos inicialmente, dependiendo de
la gravedad de la gota21. La suspensin del TRU se
asocia a la recidiva de la gota, dependiente del tiempo desde la suspensin y de la uricemia22.
Las dianas de uricemia pueden variar durante el seguimiento evolutivo: la diana teraputica es aquella necesaria para conseguir una rpida y completa disolucin de los depsitos tisulares de UMS,
cuanto ms baja, mejor. Posteriormente, puede
plantearse una diana de prevencin para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo que impida la formacin de nuevos cristales, por debajo
del punto de saturacin del urato23. En resumen, la
estrategia para curar la gota es reducir la uricemia
hasta niveles adecuados, de forma persistente y a
largo plazo24.
Tratamiento reductor de la uricemia
El TRU incluye todas aquellas medidas encaminadas
a conseguir una diana teraputica de uricemia, tanto
farmacolgicas como no farmacolgicas.
Medidas generales y estilo de vida
Aunque diversos aspectos dietticos muestran una
asociacin con la incidencia acumulada de hiperuricemia y gota25, su impacto en la uricemia es, cuando
menos, de escasa significacin clnica. No obstante,
la valoracin de forma individualizada de los factores
asociados y de las comorbilidades asociadas puede tener un impacto apreciable tanto en la uricemia
como, y sobre todo, en la salud global del paciente.
De tal forma, la dieta ms recomendable, salvo que
se consideren otras opciones ms aconsejables por
la presencia de otras comorbilidades, sera una de
tipo mediterrneo (libre para legumbres, verduras,
frutas y ovolcteos), que evite una ingesta proteica de origen animal elevada, favorezca el consumo
de grasas de origen vegetal y limite los productos
con azcares refinados y las bebidas alcohlicas.
La reduccin progresiva de peso puede favorecer la
Hiperuricemia y gota
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Hiperuricemia y gota
33
Hiperuricemia y gota
blacional de nuestro grupo16, la concentracin media de urato fue de 4,6 mg/dl en sujetos sin ningn
componente de SM y se increment a 5,9 mg/dl en
pacientes con tres componentes. Sin embargo, el
urato srico no se increment ms en pacientes con
ms de tres componentes de SM (figura 1). Tambin
se ha comunicado recientemente que, en pacientes
atendidos por HTA esencial en una unidad de riesgo
vascular espaola, la presencia de SM se asociaba a
niveles ms altos de uricemia28. Aunque en la mayora de los estudios todos los componentes del SM se
relacionan con los niveles de urato srico, la correlacin ms fuerte descrita ha sido con el permetro de
la cintura (figura2)16.
Figura 1. Niveles medios de urato srico en
funcin del nmero de componentes de sndrome
metablico en un estudio poblacional (n = 1.344)16.
Las columnas grises indican uno o dos elementos
patolgicos de la definicin de sndrome
metablico (criterios del NCEP ATP III7).
Las columnas negras indican la presencia de
sndrome metablico (> 3 criterios, segn la
definicin del NCEP ATP III7)
Urato srico (mg/dl)
6,0
5,0
5,9
5,7
5,8
5,9
4,8
4,6
4,0
3,0
0 1 2 3 4 5
Nmero de componentes de sndrome metablico
La relacin entre urato srico y SM tambin se incrementa con el aumento de los niveles de urato.
El estudio NHANES III29 mostr que la prevalencia
de SM aumenta con el incremento de los niveles
de urato srico. As, la prevalencia de componentes del SM (criterios NCEP ATP III) aument desde
un 18,9% (IC 95%, 16,8% a 21,0%) para niveles de urato < 6 mg/dl hasta un 70,7% (IC 95%,
51,4% a 89,9%) para niveles > 10,0 mg/dl. La
prevalencia del SM fue ms de dos veces mayor
en pacientes con gota (62,8%; IC 95%, 51,973,6%) que en sujetos sin gota (25,4%; IC 95%,
23,5-27,3%)30. En otro estudio, el incremento de
una desviacin estndar en la concentracin de
urato se asoci en ambos sexos con una probabilidad un 35% superior de padecer SM, de forma
independiente a varios factores relacionados con
el SM31.
Por qu est aumentada la concentracin srica
de uratos en pacientes con obesidad o SM? En humanos, el cido rico es el producto final del metabolismo de las purinas y deriva de la conversin de
hipoxantina en xantina y de xantina en cido rico.
Ambas reacciones son catalizadas por la enzima
xantina-oxidorreductasa, la cual es inhibida por el
alopurinol y el febuxostat (figura 3). La hiperuricemia
puede deberse a un aumento de la sntesis de cido rico (sobreproductores), a un descenso en su
excrecin (infraexcretores) o a una combinacin de
ambos mecanismos. La participacin de estos mecanismos puede medirse relacionando los niveles
de uricemia con la excrecin urinaria de cido rico
en 24 horas segn un nomograma publicado recientemente por nuestro grupo32. En pacientes con
SM se ha descrito una reduccin en la excrecin de
cido rico25 que parece deberse a una deficiente
excrecin renal de cido rico mediada por una reabsorcin de sodio en el tbulo proximal potenciada
por la hiperinsulinemia33,34. Tambin se ha descrito
este mecanismo en la obesidad y en la HTA35, las
dos enfermedades ms comnmente asociadas
con el SM. En una serie de 104 pacientes con gota
atendidos en nuestra unidad (84,6% de pacientes
infraexcretores y 15,4% de sobreproductores), la
presencia de SM se asoci a una menor excrecin
de cido rico para iguales niveles de urato srico.
Mientras los pacientes con SM (37,5%) presentaban una excrecin de cido rico en 24 horas de
444 mg para una uricemia de 8,1 mg/dl (excrecin
fraccional de cido rico (EFUr) 5,01%), los pacientes sin SM excretaron 546 mg de cido rico en 24
horas (98 mg/da ms, IC 95%, 37-168 mg/da),
37
Hiperuricemia y gota
Figura 3. Sntesis y degradacin de nuclotidos purnicos. La fructosa se fosforiliza en el hgado a fructosa-1fosfato con el concurso de ATP. El consumo de ATP en esta reaccin genera AMP, que puede entrar en la
va degradativa de los nuclesidos purnicos. Esta va degradativa culmina en la sntesis de cido rico. En
presencia de oxgeno, el AMP se fosforiliza a ATP. En situaciones de hipoxia, la mayor parte del AMP entra
en la va degradativa de los nucletidos purnicos
R5P + ATP
PRPPs
PRPP
ATP
ADP
GMP
IMP
AMP
Guanosina
Inosina
Adenosina
HPRT
Guanina
O2
APRT
Hipoxantina
Adenina
XO
Xantina
XO
Alopurinol
Febuxostat
cido rico
ADP: adenosina difosfato; AMP: adenosina monofosfato; APRT: adenina-fosforribosiltransferasa; ATP: adenosina trifosfato;
GMP: guanosina monofosfato; HPRT: hipoxantina-fosforribosiltransferasa; IMP: inosina monofosfato; O2: oxgeno; PRPP: fosforribosil
pirofosfato; PRPPs: fosforribosil-pirofosfato sintetasa; R5P: fibosa-5-fosfato; XO: xantina oxidasa.
orgnico por isquemia local. La enzima xantinaoxidorreductasa es activa en dos formas distintas,
xantina deshidrogenasa y xantina oxidasa, cada una
de ellas con capacidad para sintetizar cido rico.
La xantina deshidrogenasa, activa en condiciones
fisiolgicas, tiene una mayor afinidad por la nicotinamida adenina dinucletido oxidasa (NAD+) comparada con el oxgeno como aceptor de electrones. En
condiciones de isquemia, la degradacin de ATP se
incrementa, lo que conlleva un aumento de la sntesis de cido rico y, adems, la xantina deshidrogenasa es convertida a xantina oxidasa. Esta forma de
la enzima utiliza preferentemente oxgeno en lugar
de NAD+ como aceptor de electrones, dando lugar
a la formacin del anin superxido y perxido de
hidrgeno (radicales libres de oxgeno).
En este contexto y en los ltimos aos est empezando a cambiar la visin de la hiperuricemia nicamente como marcador asociado al SM y comienzan
a aparecer datos que orientan a que la propia hiper
uricemia podra participar en el desarrollo del SM,
al inducir disfuncin endotelial, que con los cambios
inflamatorios y oxidativos del tejido adiposo podra
contribuir al desarrollo de la resistencia a la accin
hipoglucemiante de la insulina37.
Conclusin
La prevalencia del SM es muy elevada en pacientes
con hiperuricemia. Varios estudios epidemiolgicos
apoyan la idea de que la hiperuricemia asintomtica
en pacientes de bajo riesgo cardiovascular es una
condicin benigna probablemente debida a una disminucin del aclaramiento renal de cido rico. En
contraste, la hiperuricemia en pacientes de alto riesgo cardiovascular podra causar o ser consecuencia
de la aparicin de efectos deletreos sobre el corazn y los vasos sanguneos, como la inflamacin, la
isquemia y el estrs oxidativo. Esta hiptesis precisa
ser evaluada, especialmente en ensayos clnicos de
intervencin bien diseados con frmacos que reduzcan la sntesis de cido rico.
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41
Jos Luo
Jefe del Servicio de Nefrologa. Hospital General Universitario Gregorio Maran.
Madrid
Introduccin
La asociacin entre la hiperuricemia y la enfermedad
cardiovascular se describi a finales del siglo XIX, aunque es a partir de la segunda mitad del siglo XX cuando diversos estudios epidemiolgicos bien diseados
demostraron una relacin entre los niveles de cido
rico, la hipertensin arterial (HTA) y el riesgo cardiovascular1. Estudios ms recientes clnicos, epidemiolgicos y experimentales sugieren de forma ms
convincente un papel independiente de los niveles
elevados de acido rico en el desarrollo de la HTA212.
En el metaanlisis realizado por Grayson et al., en el
que se incluyeron 18 estudios prospectivos con datos
de 55.607 sujetos, la hiperuricemia se asoci con un
incremento del riesgo relativo de desarrollar HTA de
1,41 (intervalo de confianza [IC] 95% 1,23-1,58). Por
cada 1 mg/dl que se incrementa el cido rico aumenta el riesgo relativo de desarrollar HTA en 1,13 (IC
95% 1,06-1,20)3. Se ha observado que la hiperuricemia precede al desarrollo de la HTA, lo que es un dato
a favor de que la hiperuricemia sea causa y no nicamente consecuencia de la propia HTA4. En el estudio
de Alper et al., los niveles elevados de cido rico en
la infancia fueron un factor de riesgo independiente
para el desarrollo de HTA en la edad adulta5.
Prevalencia de la hiperuricemia
en la hipertensin arterial
La hiperuricemia es muy frecuente en los pacientes
con HTA. Tienen niveles elevados de cido rico
Hiperuricemia y gota
Mecanismos fisiopatolgicos.
Modelos animales
Sin embargo, algunos estudios experimentales sugieren un papel patognico de la hiperuricemia en
el desarrollo de la HTA. Los mecanismos fisiopatolgicos que explican por qu la elevacin de cido
rico favorece el desarrollo de HTA se basan en
observaciones realizadas en modelos animales. El
desarrollo de estos modelos animales hiperuricmicos ha permitido observar las primeras evidencias
del efecto del cido rico sobre la PA. Las ratas que
desarrollan hiperuricemia al ser tratadas con cido
oxnico, un inhibidor de la uricasa, desarrollan HTA
en pocas semanas10.
Fases iniciales
Sistema renina-angiotensina
xido ntrico
Vasocontriccin y resistencias renales
Vasoconstriccin sistmica
xido ntrico
Fases tardas
Proliferacin de clulas
Musculares lisas
Arteriopata preglomerular
Fibrosis intersticial
HTA sal-sensible
HTA: hipertensin arterial.
44
En humanos, la mayor parte de los estudios epidemiolgicos observan una asociacin independiente
entre hiperuricemia e HTA. En el Framingham Heart
Study, la hiperuricemia fue un factor de riesgo independiente para el desarrollo de HTA, con una odds
ratio de 1,17 por cada incremento de cido rico de
1,3 mg/dl13. Resultados similares se observaron en
el Multiple Risk Factor Intervention y en el Normative
Aging Study14.
Kanbay et al. han observado en un estudio prospectivo aleatorizado que el tratamiento durante cuatro
meses con 300 mg de alopurinol produce una reduccin significativa de la PA sistlica y una mejora
de la funcin endotelial en 30 pacientes con hiperuricemia asintomtica frente a 37 pacientes hiperuricmicos no tratados o 30 normouricmicos utilizados
como controles20.
Como conclusin: estudios recientes observacionales y epidemiolgicos sugieren que el cido
rico elevado es un factor de riesgo para el desarrollo de HTA, independientemente de los factores de riesgo clsicos. La hiperuricemia es muy
prevalente en los pacientes hipertensos. El cido
rico elevado es un factor de riesgo ms relevante en pacientes jvenes con sndrome metablico
y con diagnstico reciente de HTA. En pacientes
adolescentes con HTA de reciente comienzo, la
reduccin de los niveles de cido rico con inhibidores de la xantinaoxidasa es capaz de normalizar
las cifras de PA.
Sin embargo, en la actualidad no contamos con evidencias suficientes que permitan confirmar el papel
patognico de la hiperuricemia sobre el desarrollo de
la HTA y sobre el riesgo cardiovascular asociado. Es
preciso, por ello, el desarrollo de estudios multicntricos controlados de intervencin para reducir los
niveles de cido rico que permitan confirmar estas
observaciones en los pacientes con HTA esencial
con suficiente grado de evidencia para recomendar
el tratamiento de la hiperuricemia asintomtica en los
pacientes hipertensos.
45
Hiperuricemia y gota
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46
Resumen
La hiperuricemia puede producir dao renal por
la precipitacin intratubular e intersticial de los
cristales de urato monosdico o por otros mecanismos que conducen a arteriolopata aferente,
glomeruloesclerosis e hipertensin preglomerular. La mayor parte de los pacientes con hiperuricemia y enfermedad renal crnica permanecen
asintomticos y solo un pequeo porcentaje de
ellos tiene sntomas de gota. Estudios clnicos
y experimentales avalan el tratamiento de la hiperuricemia asintomtica para frenar la progresin de la enfermedad renal, de la nefropata
diabtica y para mejorar el pronstico global y
cardiovascular de estos pacientes. Analizamos
los estudios epidemiolgicos y ensayos clnicos
realizados que apoyan el tratamiento de la hiperuricemia asintomtica como una de las medidas para frenar la progresin de la enfermedad
renal.
Introduccin
La asociacin entre cido rico y enfermedad
renal es muy estrecha, ya que el cido rico se
elimina en sus dos terceras partes por el rin,
por lo que, cuando cae el filtrado glomerular (FG),
los niveles de cido rico aumentan. Una tercera
parte se elimina por las heces y, en presencia de
estrs oxidativo, el cido rico se puede metabolizar a alantona, parabanato y aloxano. La mayora
Hiperuricemia y gota
Hiperuricemia e incidencia
de enfermedad renal
Basado en estudios experimentales, se ha demostrado que la hiperuricemia a largo plazo produce
cambios hemodinmicos e histolgicos renales que
pueden conducir al desarrollo de ERC de novo no
relacionada con el depsito de cristales de urato
en el intersticio medular o a acelerar la progresin
de una nefropata existente. En un modelo murino
en el que se gener hiperuricemia mediante la administracin de cido oxnico, un inhibidor de la
uricasa, en ratas 5/6 nefrectomizadas se observ
un aumento de la presin arterial con vasoconstriccin de la arteriola aferente, vasoconstriccin cortical con descenso de la tasa de filtracin glomerular
por nefrona e hipertensin intraglomerular con desarrollo posterior de glomeruloesclerosis y fibrosis
tbulo-intersticial5. Por lo tanto, las principales lesiones que produce la hiperuricemia en el rin son
glomeruloesclerosis, arteriolopata y fibrosis intersticial. El mecanismo de lesin se debe al desarrollo de una arteriolopata glomerular que deteriora la
respuesta de autorregulacin renal y causa hipertensin glomerular.
Dos grandes estudios prospectivos epidemiolgicos realizados en Japn fueron los primeros en
examinar la relacin entre el cido rico y el desarrollo de enfermedad renal6,7. En el primero se evalu el riesgo de insuficiencia renal en una cohorte
prospectiva de 49.413 varones japoneses estatificados por cuartiles de cido rico, segn los niveles de ERC y seguidos durante 5,4 aos. Tener
un cido rico por encima de 8,5 mg/dl aumentaba
ocho veces el riesgo de desarrollar ERC frente a niveles de hiperuricemia moderada (5-6,4 mg/dl). En
el segundo de los estudios, Iseki et al.7 evaluaron
la incidencia acumulativa de ERC en una cohorte
de 48.177 varones y mujeres japoneses seguidos
durante siete aos. La incidencia de ERC fue mayor
en el grupo de varones con cido rico > 7 mg/dl
y mujeres con > 6 mg/dl. Hsu et al.8 han publicado un gran estudio epidemiolgico que incluy
175.700 sujetos sanos, seguidos durante 25 aos,
y han encontrado que existe una asociacin entre
la hiperuricemia y el desarrollo de ERC. Estos datos
se corroboran con otro gran estudio epidemiolgi-
Ao
Participantes
Principales hallazgos
Tomita6
2000
Iseki7
2004
Chonchol11
2007
5.808, CHS
Obermayr31
2008
Chen32
2009
Weiner33
2008
See34
2009
Madero12
2009
840, MDRD
Hsu8
2009
177.570, USRDS
Cain9
2010
Bellomo13
2010
ARIC: Atherosclerosis Risk Communities; CHS: Cardiovascular Health Study; ER: enfermedad renal; ERC: enfermedad renal crnica;
FG: filtrado glomerular; MDRD: Modification of Diet of Renal Disease; USRDS: United States Renal Data System.
49
Hiperuricemia y gota
aumenta el riesgo de mortalidad global y cardiovascular en pacientes con ERC, son motivos suficientes para cambiar la actitud nefrolgica y empezar a
tratar la hiperuricemia asintomtica, sobre todo en
estadios ms precoces de la ERC. Sin embargo,
todava quedan muchos interrogantes por resolver,
como cul es el target de cido rico, si la mayor reduccin del cido rico aumenta el beneficio o si el
beneficio demostrado por los inhibidores de la xantina oxidasa se debe a su efecto antioxidante o sobre
la funcin endotelial o a la reduccin del cido rico. Todos estos interrogantes solo sern resueltos
con ensayos clnicos aleatorizados multicntricos y
a gran escala.
Conceptos clave
La artropata gotosa es mucho ms frecuente
entre los pacientes con ERC que en la poblacin
general; sin embargo, el porcentaje de pacientes
con hiperuricemia y ERC que permanecen asintomticos es mucho mayor.
A pesar del tratamiento con alopurinol, existe un
porcentaje elevado de pacientes con ERC que no
consiguen reducir los niveles de cido rico.
La hiperuricemia produce cambios hemodinmicos e histolgicos renales que conducen a una
glomeruloesclerosis y fibrosis tbulo-intersticial.
La hiperuricemia asintomtica se asocia con una
mayor incidencia de ERC en la poblacin general.
El aumento del cido rico predice el desarrollo
de nefropata diabtica en pacientes con diabetes
tipo 1 y tipo 2.
En pacientes con ERC, el aumento del cido rico
puede incrementar el riesgo cardiovascular y acelerar la progresin de la ERC.
El tratamiento con inhibidores de la xantina oxidasa puede disminuir la inflamacin, la progresin de la enfermedad renal, la tasa de hospitalizacin y el riesgo cardiovascular en pacientes
con ERC.
Existen evidencias para tratar la hiperuricemia
asintomtica en pacientes con ERC y mejorar su
pronstico renal. Ensayos clnicos aleatorizados,
multicntricos y a gran escala que permitan que
las sociedades cientficas avalen el tratamiento de
la hiperuricemia asintomtica.
51
Hiperuricemia y gota
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52
53
Hiperuricemia y gota
Hiperuricemia y gota
los factores de riesgo estudiados, as como correlacin entre los niveles de AU y la incidencia de EC. Sin
embargo, dicha correlacin se haca no significativa
cuando se realizaba el ajuste por niveles de colesterol. Similar resultado arroj el estudio Atherosclerosis
Risk in Communities aos ms tarde para ambos
sexos39. Otros, como el realizado por Krishnan et
al.2, basado en la cohorte de Multiple Risk Factor
Intervention Trial (MRFIT), otorgan a la HU un pequeo pero significativo efecto independiente (HR 1,11
[IC 95% 1,08-1,15], P < 0,001).
de 5.124 pacientes sometidos a angioplastia percutnea. La probabilidad de fallecer de los pacientes del
tercer cuartil (de 6,3 a 7,5 mg/dl) fue del 5,6%, frente
al 17,4% del ltimo (HR 3,05 [IC 95% 2,54-3,67],
P<0,001). Por cada 1 mg de aumento en los niveles
de AU, la probabilidad de morir en el ao que segua
a la intervencin fue de nuevo del 12%44.
Los ltimos metaanlisis realizados arrojan conclusiones un tanto diferentes. En el realizado en 2005 por
Wheeler et al. sobre 16 ensayos relevantes que incluan 9.458 casos incidentes de EC y 155.084 controles, a pesar de la estrecha relacin entre el AU y la
EC, la posibilidad de que aquel se comporte como
un factor de riesgo determinante parece disiparse
cuando se tienen en cuenta los ocho estudios que
contenan un ajuste ms exhaustivo de los factores
de confusin, HR 1,02 (IC, 0,91-1,14)40. El llevado a
cabo por Kim et al.41 ms recientemente incluy solo
ocho de los estudios del precedente. En este caso,
solo se incluyeron cohortes prospectivas con grupos
control (n = 26) y ajuste exhaustivo por los tradicionales FRCV. El resultado mostraba un efecto independiente de la HU, si bien de escasa cuanta (RR de
1,09 [IC 95%: 1,03-1,16]) en cuanto a la incidencia
de EC e igualmente sobre la mortalidad por EC (1,16
[IC 95%: 1,01-1,30]), con efecto ms marcado sobre
el sexo femenino. Por cada 1 mg/dl de incremento
en los valores de AU, la mortalidad, tras el anlisis
multivariado, aumenta un 12%. La presencia de valores elevados de AU tras un evento coronario tiene
tambin un significado pronstico. As, tras los 850
infartos agudos de miocardio recogidos en un centro
coreano, los niveles de uricemia se mostraron como
un factor independiente a la hora de predecir nuevos
eventos cardiovasculares en los seis meses siguientes, con un valor incremental al sumarlo a los FRCV
convencionales y el pptido natriurtico (NTProBNP)42. A efectos de estudiar la HU como factor pronstico de mortalidad y del objetivo compuesto de
mortalidad de causa cardaca/infarto de miocardio,
se enrolaron 936 pacientes pendientes de ciruga
coronaria. Los niveles basales de AU no fueron capaces de predecir los eventos inmediatos (30 das
posciruga), pero la presencia de HU se relacion con
una HR de 1,4 (IC 95% 1,1-1,7) y de 1,7 (IC 95%
1,3-2,3), respectivamente, para ambos objetivos a
ms largo plazo43. Recientemente se han comunicado los resultados de mortalidad al ao en un grupo
58
Hiperuricemia y gota
Conclusiones
La HU es inherente a los pacientes de alto
riesgo cardiovascular, est implicada en la
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63
Introduccin
Estudios clnicos recientes sugieren una estrecha relacin entre la hiperuricemia y la enfermedad renal y
cardiovascular, bien como marcador o como factor
de riesgo para el desarrollo y progresin de estas. En
el presente captulo abordaremos qu papel desempea la hiperuricemia en la morbimortalidad de los
pacientes en los estadios avanzados de enfermedad
renal crnica (ERC), definidos por un filtrado glomerular (FG) menor de 30 ml/min/1,73m2 (ERC estadios 4
y 5) y en tratamiento sustitutivo con dilisis. Esto tiene
especial importancia en esta poblacin, ya que tienen
un riesgo cardiovascular (RCV) y una mortalidad muy
elevados, con una probabilidad mayor de morir que
de necesitar dilisis en el curso de su enfermedad1.
En la ERC, la disminucin de la excrecin renal de
cido rico (AU) es el principal mecanismo patognico que conduce a la hiperuricemia. No obstante,
pacientes con igual FG muestran niveles variables
de AU, por lo que puede haber otros factores involucrados en el desarrollo de hiperuricemia distintos
de la excrecin urinaria de AU (probablemente relacionados con la generacin de AU o su eliminacin
digestiva).
La prevalencia de hiperuricemia en la ERC depende fundamentalmente de la definicin de esta, que,
aunque es arbitraria, la mayora de los estudios sitan en valores > 6 mg/dl (360 mmol/l) en las mujeres y > 7 mg/dl (387 mmol/l) en los varones. Con
estos valores, la prevalencia de hiperuricemia en la
Hiperuricemia y gota
Kanbay7 et al. incluyeron en su estudio a 303 pacientes con ERC estadios 3-5 sin tratamiento renal
sustitutivo (TRS), pero excluyeron a aquellos que
tomaban frmacos que pudieran alterar la funcin
endotelial (inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina, antagonistas de los receptores de
angiotensina II, alopurinol, estatinas o vitaminas C
y E). En este estudio, la hiperuricemia tambin fue
un factor de riesgo de eventos cardiovasculares
(fatales y no fatales). El incremento de 1 mg/dl de
los niveles de AU aument el RCV en un 32%. Sin
embargo, en este trabajo los pacientes con ERC
estadio 5 s presentaron mayor RCV que los que
tenan ERC estadio 3 y 4.
Tabla 1. Estudios en pacientes con enfermedad renal crnica estadios 4 y 5 y en dilisis para determinar la
asociacin de hiperuricemia y progresin de enfermedad renal crnica o mortalidad
Autor
Tipo de poblacin
Seguimiento (aos)
Madero5
ERC 3-4
(FG medio: 33 ml/min/1,73 m2)
840
10
S de mortalidad total y CV
No de progresin ERC
Liu4
ERC 3-5
(FG medio: 22,4 ml/min/1,73 m2)
3.303
2,8
S de mortalidad total y CV
No de progresin ERC
Kanbay7
ERC 3-5
(63,3% ERC 4-5)
303
3,2
S de eventos CV
Chang6
ERC 3-5
(pacientes > 40 aos)
18.020
Estudio transversal
Correlacin AU y FG:
No en ERC 4 y 5
S en ERC 3
Latif14
HD
4.637
16
Hsu
HD
146
17
Lee
HD
168
294
2,2
134
S prdida de FRR
DP
AU: cido rico; CV: cardiovascular; DP: dilisis peritoneal; ERC: enfermedad renal crnica; FG: filtrado glomerular; FRR: funcin renal
residual; HD: hemodilisis.
66
El estudio que recoge mayor nmero de pacientes en HD14 es el realizado por el DOPPS (Dialysis
Outcomes and Practice Patterns Study), que incluye a 4.637 pacientes de seis pases, incluida Espaa. En l, los niveles elevados de AU no solo no se
asociaron a una mayor mortalidad cardiovascular
y total, sino que los niveles de AU mostraron una
relacin inversa con la mortalidad (RR: 0,95 y 0,92
para la mortalidad total y cardiovascular, respectivamente). Cuando se analiz el AU como una variable dicotmica, al comparar AU < 8,2 mg/dl con
AU > 8,2 mg/dl, el RR fue de 1,24 y 1,54 para la
mortalidad total y cardiovascular, respectivamente.
Este estudio sugiere que la hiperuricemia podra ser
cardioprotectora en los pacientes en dilisis y es
un ejemplo ms de epidemiologa inversa en esta
poblacin. A su vez, fueron factores predictores de
hiperuricemia: menor edad, mayor ndice de masa
corporal (IMC) y tasa de catabolismo proteico, funcin renal residual (FRR), uso de diurticos, niveles
ms elevados de fsforo (P) y creatinina (Cr), y ms
bajos de calcio y potasio. Sin embargo, la diabetes y
el tratamiento con alopurinol mostraron una asociacin negativa con la hiperuricemia.
Otros tres autores han estudiado la asociacin entre
AU y mortalidad15-17. Estos estudios estn realizados
con un menor nmero de pacientes (< 300) y dos
de ellos cuentan solo con pacientes incidentes en
dilisis. El estudio de Suliman15, que incluye 294 pacientes incidentes en HD, los divide en tres grupos
en funcin de los niveles de AU (quintil ms bajo,
tres quintiles medios, quintil ms alto). Los resultados de la asociacin con la mortalidad muestran
una curva en J, con unos RR de 1,96 y 1,42 para los
quintiles ms alto y ms bajo, respectivamente. El
de Hsu16, con 146 pacientes en HD crnica, obtiene
resultados similares con una mayor mortalidad en
los niveles de AU extremos (quintiles 1 y 5). En el estudio retrospectivo de Lee17 en pacientes incidentes
en HD, al igual que en el DOPPS, en los pacientes
con niveles ms bajos de AU (AU < 5,2 mg/dl) el
riesgo de morir se duplicaba en el primer ao de
tratamiento.
No se sabe cules podran ser los mecanismos implicados en la asociacin entre menor mortalidad y
niveles elevados de AU, pero los autores14,18 especulan sobre dos: 1) el AU podra ser un marcador
subrogado de mejor estado nutricional, dada la asociacin positiva con el IMC, la tasa de catabolismo
proteico, los niveles de P y Cr; y 2) las propiedades
antioxidantes del AU demostradas en estudios in
67
Hiperuricemia y gota
cin de AU de 75,4% y 75,2%). En cambio, la eliminacin no es mayor con la hemodiafiltracin predilucional cuando se compara con la HD convencional
(porcentaje de reduccin de AU de 71%).
La extraccin de AU con dilisis atena la hiperuricemia. En un estudio que comparaba los niveles de
AU entre pacientes en HD, en ERCA sin TRS y controles sanos, los niveles de AU estaban elevados en
los dos primeros, pero los valores eran superiores en
los pacientes que no reciban tratamiento con dilisis
(6,8 frente a 5,9 mg/dl), respecto a los controles sanos (4,7 mg/dl)31.
Hiperuricemia y gota
Puntos clave
Los estudios en pacientes con ERCA muestran
que la hiperuricemia es un factor de riesgo de
mortalidad y RCV.
En pacientes con ERCA, la hiperuricemia no ha
mostrado ser un factor de progresin de la enfermedad renal.
En los pacientes en dilisis, la asociacin entre
mortalidad y AU muestra una relacin inversa o
curva en forma de J.
No existen estudios en la ERCA ni en dilisis que
apoyen el tratamiento de la hiperuricemia asintomtica en estos pacientes.
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70
Introduccin
La hiperuricemia es una complicacin muy frecuente
en el paciente con trasplante renal, sobre todo en la
era de la ciclosporina. Su incidencia oscila entre el
50-80%, frente al 15-20% observado en el enfermo
con inmunosupresin con azatioprina y esteroides1-3.
El resto de los inmunosupresores actuales tiene un
mnimo efecto sobre el metabolismo del cido rico4.
Los niveles de cido rico en pacientes trasplantados que reciben ciclosporina suelen encontrarse en
rangos entre 8-14 mg/dl y los episodios de artritis
gotosa son poco frecuentes, pues se sitan alrededor del 5-25% en la mayora de las series5. La causa
de la hiperuricemia es multifactorial; as, el descenso
de la funcin renal, la afectacin del manejo tubular
del urato, la obesidad, una historia previa de hiperuricemia o gota y el uso de diurticos son los factores
ms destacados3. Sin embargo, la influencia de la
hiperuricemia sobre la supervivencia del injerto, as
como la prevencin y el tratamiento de esta complicacin, continan siendo temas confusos y con
pobre evidencia en la literatura cientfica del mundo
del trasplante.
Etiopatogenia de la hiperuricemia
en el paciente trasplantado. Papel
de los inmunosupresores
Durante la ltima dcada numerosos trabajos cientficos han intentado identificar nuevos factores de
riesgo que influyen en el pronstico del injerto y del
paciente trasplantado. La identificacin de estos factores y su papel en el desarrollo de la nefropata crnica del injerto es esencial para el empleo de diferentes armas teraputicas que mejoren la supervivencia
del injerto renal.
En este sentido, existen estudios experimentales y
clnicos que han demostrado que la hiperuricemia
desempea un papel fundamental en la progresin
de la enfermedad cardiovascular y de la patologa
renal. El cido rico produce una serie de cambios
en los siguientes mbitos:
Induce disfuncin endotelial y disminucin en la
produccin de xido ntrico6.
Estimula la proliferacin de la clula del msculo
liso vascular y la produccin de citocinas proinflamatorias y profibrticas7.
Se ha asociado con la etiopatogenia de la
hipertensin8.
Los niveles de cido rico se han relacionado
con marcadores inflamatorios como la protena C
reactiva, la interleucina (IL)-6 y el factor de necrosis tumoral alfa9.
Incrementos de cido rico se han relacionado con
la regulacin del sistema renina-angiotensina10.
Los niveles de cido rico se han asociado a la
calcificacin de las arterias coronarias y al engrosamiento de la media de la arteria cartida11.
Un nmero importante de estudios epidemiolgicos han relacionado el cido rico como factor
independiente en la asociacin con el infarto de
miocardio, el accidente cerebrovascular y todas
las causas de mortalidad cardiovascular12.
73
Hiperuricemia y gota
Los niveles elevados de cido rico se han relacionado como factor de riesgo para el desarrollo
de insuficiencia renal, as como factor de progresin de esta13.
La reduccin del cido rico con alopurinol se ha
asociado con enlentecimiento de la progresin de
la enfermedad renal y un mejor control de la presin arterial14.
En animales de experimentacin, la hiperuricemia
induce un incremento de la presin intraglomerular
y progresin de la enfermedad renal en animales
monorrenos15. En ratas tratadas con ciclosporina,
la hiperuricemia causa empeoramiento de la hialinosis arteriolar, lesin tbulo-intersticial y acmulo
de macrfagos en el glomrulo y en el intersticio16.
La hiperuricemia aparece fundamentalmente durante el primer ao postrasplante, su incidencia es
superior al 50% y aumenta hasta el 70% a los
tres aos; este aumento progresivo es paralelo al
de la incidencia de la hipertensin arterial. Como
factores predisponentes se han identificado: el descenso del filtrado glomerular (FG), la administracin
de diurticos, un descenso en la excrecin renal de
cido rico y niveles elevados de los inhibidores de
la calcineurina17.
Los receptores de un trasplante renal a menudo desarrollan hipertensin y edemas, motivo por el cual
se utilizan diurticos tiazdicos y de asa. Es conocido
que este tipo de frmacos puede causar hiperuricemia por interferir en el aclaramiento del cido rico y
cierto grado de hipovolemia, los cuales contribuyen
a incrementar la reabsorcin de rico en el tbulo5.
Sin embargo, la causa ms frecuente de hiperuricemia en el paciente trasplantado es la ciclosporina. Hay pocos estudios en la literatura sobre la
hiperuricemia en la era preciclosporina. Los estudios del manejo del cido rico en ausencia de ciclosporina se basan en las anomalas en el manejo
de la reabsorcin o excrecin del cido rico18. A
continuacin, comentaremos el papel de los diferentes inmunosupresores sobre el metabolismo del
cido rico.
Ciclosporina
74
lares a los de la ciclosporina, que incluyen nefrotoxicidad e hipertensin. Puede causar hiperuricemia,
pero no se han comunicado casos de gota en pacientes tratados con tacrolimus26. Algunos estudios
han mostrado un efecto beneficioso del tacrolimus
en la hiperuricemia y en la gota en comparacin con
la ciclosporina27.
Sirolimus y everolimus
Estudios preclnicos y clnicos con sirolimus no demuestran efectos adversos sobre la funcin renal;
sin embargo, los efectos secundarios ms frecuentes son la hiperlipidemia y los efectos mielotxicos.
La incidencia de hiperuricemia en pacientes tratados con sirolimus es incierta, porque la mayor
parte de los regmenes inmunosupresores estn
basados en la combinacin con ciclosporina. Sin
embargo, estudios que comparan terapias inmunosupresoras con ciclosporina frente a terapias
libres de inhibidores de la calcineurina (sirolimus
o everolimus en combinacin con azatioprina y
esteroides) muestran niveles de cido rico y de
creatinina srica inferiores en el grupo de pacientes
tratados con sirolimus frente al grupo de pacientes
tratados con ciclosporina, lo que sugiere que el sirolimus tiene un efecto menor sobre el metabolismo del cido rico28.
Efecto de la hiperuricemia
en la evolucin postrasplante
La hipertensin, la diabetes y, ms tardamente, la
hiperlipidemia son consideradas factores de riesgo para la supervivencia del injerto. Sin embargo,
la mayora de los estudios se refieren a la hiperuricemia como una complicacin de la prdida de la
funcin del injerto o un efecto adverso de la ciclosporina, y no como un factor de riesgo.
El impacto de la hiperuricemia sobre la evolucin del
postrasplante no ha sido claramente establecido29.
Existe un nmero escaso de estudios que han evaluado el efecto de la hiperuricemia sobre la supervivencia del injerto y los resultados han sido poco
concluyentes30,31. Es difcil establecer una conexin
clara entre la hiperuricemia y el deterioro de la funcin renal. La hiperuricemia puede ser consecuencia del progresivo deterioro de la funcin renal en el
trasplante renal o ser la que contribuya a las lesiones
histolgicas del injerto renal (hipertrofia glomerular o
lesiones tbulo-intersticiales)10,32.
75
Hiperuricemia y gota
cientes con hiperuricemia; y 3) la nefropata crnica del injerto y la prdida del injerto renal era superior en el grupo de pacientes hiperuricmicos frente
a los normouricmicos, lo que implica que la hiperuricemia puede ser considerada como un factor
de riesgo independiente para la disfuncin del injerto y su correspondiente prdida37.
Supervivencia del paciente
En trasplantes renales, los trabajos que han evaluado el aumento de cido rico sobre la mortalidad
ofrecen resultados diferentes. En 2010, Haririan et al.
mostraron que un incremento de 1 mg/dl del cido
rico aumentaba en un 26% el riesgo de prdida del
injerto, pero no el riesgo de muerte. Los resultados
de este estudio sugieren que los niveles de cido
rico durante los primeros seis meses postrasplante
son un factor de riesgo independiente para la supervivencia del injerto renal a corto y largo plazo38.
En otro estudio realizado en trasplantados renales,
un cido rico por encima de 7,1 mg/dl aumentaba el nmero de eventos cardiovasculares, aunque
en un grupo de pacientes portadores de trasplante
renal de donante vivo la hiperuricemia no se asoci
con mayor mortalidad39. Gores et al.40, en un estudio
prospectivo en 262 trasplantados con funcin renal
normal e inmunosuprimidos con ciclosporina (niveles
entre 100-200 ng/ml) o azatioprina y globulina antilinfoctica, no encontraron diferencias con respecto
a la supervivencia del injerto o del paciente a pesar
de una mayor incidencia (80%) en el grupo tratado
con ciclosporina. Hiperuricemias graves (cido rico
> 14 mg/dl) se observaban en menos del 10% de
los pacientes. No hubo diferencias con respecto a
los valores de creatinina srica en los pacientes con
niveles de cido rico entre 8 y 14 mg/dl, lo que sugiere que la hiperuricemia asintomtica no debera
ser tratada y no tiene un efecto deletreo sobre la
funcin renal.
Tratamiento de la hiperuricemia
(tabla 1)
Las medidas preventivas y el tratamiento farmacolgico de los pacientes trasplantados con hiperuricemia no estn exentos de numerosas complicaciones. En la actualidad, sigue existiendo un debate
con respecto al tratamiento de la hiperuricemia asintomtica en el paciente trasplantado. Dentro de las
diferentes estrategias para el controvertido tratamiento de la hiperuricemia nos encontramos las siguientes medidas:
Tratamiento nutricional
Uno de los mecanismos para el desarrollo de la hiperuricemia es la ingesta excesiva de alimentos ricos
en purinas y de alcohol. El incremento de la hipertensin, la obesidad y la hiperlipidemia tambin afecta al
mundo del trasplante renal. Despus del trasplante
renal, con la mejora de la calidad de vida, el uso de
esteroides y la recuperacin del apetito, el paciente puede incrementar la incidencia de hiperuricemia
por el tipo de dieta realizada24.
Minimizacin del uso de la ciclosporina
Durante la ltima dcada se han propuesto diferentes estrategias para minimizar el efecto de la
nefrotoxicidad de la ciclosporina. Estas estrategias
77
Hiperuricemia y gota
puede darse sin grandes efectos adversos y monitorizando la funcin renal del trasplantado.
La colchicina, en dosis precisas para controlar la
inflamacin articular (0,6 mg cada 12 horas el primer y segundo da, y posteriormente 0,6 mg cada
24 horas durante 7-10 das), es una buena opcin,
aunque suele producir diarrea a veces importante, por lo que en ocasiones ello limita su uso en
los pacientes trasplantados. En dosis de 0,6 mg/
da puede ser til en la profilaxis de nuevos episodios. Sin embargo, no es excepcional que la colchicina induzca en pacientes que toman ciclosporina
una miopata txica, que siempre ha de tenerse en
cuenta45. Esta miopata suele ser indolora, aunque
no siempre, cursar con aumento de enzimas musculares y mejorar de forma paulatina al suspender el
frmaco. El uso de la colchicina puede ser problemtico en pacientes en tratamiento con azatioprina
que tengan un recuento leucocitario disminuido.
Otro tratamiento habitual de las crisis inflamatorias
es el uso de corticosteroides, que podran ser
menos eficaces, dado que la mayor parte de los
pacientes estn tomando de forma crnica estos
frmacos. No obstante, una aproximacin para el
tratamiento sintomtico puede ser un incremento
transitorio hasta 40 mg/da (20-30 mg/da) durante
4-5 das y despus un descenso paulatino a la dosis previa en 1-2 semanas. Sin embargo, debemos
extremar la precaucin en el descenso progresivo
del corticoide por el riesgo de rebote de la crisis
gotosa. Una alternativa segura y eficaz en casos
recalcitrantes o con contraindicaciones para otras
medidas, que tengan afectacin monoarticular y
sin datos de sospecha de infeccin, es la aspiracin con inyeccin intraarticular de 10-40 mg de
triamcinolona.
El manejo de la hiperuricemia
Inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol)46.
Aunque en el estudio de Gerhardt los pacientes con
hiperuricemia tratados con alopurinol no mostraban
un efecto beneficioso sobre la supervivencia del paciente o del injerto31, estos frmacos son efectivos
en el tratamiento de la hiperuricemia del paciente
trasplantado, pero si este est en tratamiento con
azatioprina puede producir leucopenia grave, lo que
favorece la aparicin de infecciones que ponen en
riesgo la vida del paciente47. Esta situacin se produce como consecuencia del acmulo de la 6-mercaptopurina (metabolito activo de la azatioprina), no
la interaccin de los cristales de urato y los leucocitos50. Por este motivo, puede desempear un
papel primordial en los sntomas del ataque agudo de gota. Un estudio con un antagonista del receptor de la IL-1 (anakinra) en pacientes con gota
no trasplantados renales encontr resultados muy
favorables (reduccin del dolor) y gran rapidez
(24-48 horas)51. En otros estudios, el efecto de un
inhibidor de la IL-1 (rinolacept) era superior a placebo en un estudio realizado en pacientes gotosos
no trasplantados52 o el anticuerpo monoclonal (canakimumab) era superior a la inyeccin de triancinolona intramuscular53.
Conceptos clave
La hiperuricemia es una complicacin frecuente
en el paciente trasplantado inmunosuprimido con
ciclosporina.
La causa de la hiperuricemia en el paciente trasplantado es multifactorial: el descenso del filtrado
glomerular, el manejo tubular del rico, la historia
previa de hiperuricemia, la obesidad y el uso de
diurticos son los factores ms importantes.
La ciclosporina puede causar hiperuricemia por
dos mecanismos: por un incremento en la reabsorcin proximal de cido rico y por el descenso
del filtrado glomerular secundario a la vasoconstriccin de la arteriola aferente.
El impacto de la hiperuricemia sobre la supervivencia del injerto y del paciente no ha sido claramente establecido.
El losartn tiene un efecto directo sobre el transporte del cido rico en el tbulo proximal y disminuye los niveles de cido rico.
En la actualidad sigue existiendo un debate con
respecto al tratamiento de la hiperuricemia asintomtica en el paciente trasplantado.
El tratamiento de la artritis gotosa es complicado
en el paciente trasplantado por las posibles inter
acciones de los diferentes frmacos empleados
(colchicina, antiinflamatorios no esteroideos, alopurinol) con los inmunosupresores utilizados (ciclosporina, azatioprina, diurticos).
Los inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol
y febuxostat) deben utilizarse con especial cuidado en pacientes que estn recibiendo tratamiento
inmunosupresor con azatioprina por el riesgo de
desarrollar leucopenia.
En trasplantes renales con funcin renal normal
pueden emplearse agentes uricosricos (benziodiarona o benzobromarona).
79
Hiperuricemia y gota
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80
Hiperuricemia y gota
82
Introduccin
Patognica y clnicamente la hiperuricemia, adems de la gota, se asocia con la hipertensin
arterial (HTA) y la enfermedad cardiovascular y
renal 1.
Hace ya ms de un siglo que empezaron a establecerse relaciones entre la patologa renal, el
cido rico (AU) y la gota 2, lo cual est ampliamente justificado por el papel relevante que el
rin desempea en el ciclo metablico del AU.
Mientras la mayor parte del AU procede de su
sntesis endgena en el hgado, el msculo y el
intestino y en menor medida de la ingesta diettica (~ 20%), siendo catabolizado por la enzima
xantina oxidasa (XO), su eliminacin es dual por
las heces (1/3) y sobre todo por la va renal (2/3)
mediante un mecanismo mltiple y complejo
que supone: filtracin glomerular, reabsorcin
tubular proximal, secrecin tubular y, por ltimo, reabsorcin tubular postsecretora, de
modo que se elimina alrededor del 10% del AU
filtrado. Todos estos mecanismos son influenciables por un gran nmero de factores, tales
como: cambios en el pH o en el volumen urinario, volumen de lquido extracelular, factores
hormonales o deterioro de la funcin renal, los
cuales van a facilitar la existencia de hiperuricemia, definida como valores de AU superiores a
7mg/dl 3,4.
Hiperuricemia y gota
Hiperuricemia y gota
dao renal. En ambas situaciones, el objetivo teraputico fundamental sera reducir la uricemia en orden a conseguir una estabilizacin o enlentecimiento
en la progresin hacia la IRC terminal.
De forma general, todos estos pacientes seran tributarios de la aplicacin de las medidas higinicodietticas dirigidas, de un lado, a reducir la uricemia
y sealadas en el apartado Manejo teraputico de
la artritis gotosa aguda en el paciente con enfermedad renal crnica; y, de otro, de aquellas usualmente
prescritas para retrasar la progresin del dao renal.
Asimismo, deben evitarse o en todo caso reducirse los frmacos con efecto hiperuricemiante, sobre
todo los diurticos de asa, y controlar aquellas comorbilidades (obesidad, diabetes, HTA, insuficiencia
cardaca, etc.) que favorecen el aumento de los niveles de AU.
Empleo de hipouricemiantes
en el paciente con enfermedad
renal crnica
En estos pacientes, la finalidad del uso de agentes
hipouricemiantes es, adems de prevenir posibles
episodios de gota y el riesgo de litiasis rica, reducir
la contribucin de la hiperuricemia a la progresin
del dao renal y, de acuerdo con muchas evidencias1,3,4,32, del dao cardiovascular.
Aunque an son necesarios ms estudios para dilucidar de forma definitiva el papel del AU en el desarrollo y progresin de la ERC, no obstante, en la
mayora de estos pacientes el tratamiento de la hiperuricemia debera ser crnico tanto en presencia
de gota como en aquellos sujetos con ERC en los
que, luego de corregir tratamientos o situaciones
clnicas favorecedoras, mantuvieran valores de AU
superiores a 8 mg/dl (grado de evidencia 1b, grado
de recomendacin B)5,6. Por otro lado, su aplicacin
debe ser individualizada en la seleccin de los frmacos hipouricemiantes, en el ajuste de su dosis y
en su inicio progresivo, a fin de evitar movilizaciones
importantes de AU que pudieran precipitar una crisis
gotosa4,5. Ante un episodio de gota en estos pacientes, los hipouricemiantes deben mantenerse en el
caso de estar ya en tratamiento o, por el contrario,
de nueva instauracin iniciarse progresivamente dos
o tres semanas despus del episodio agudo. En la
tabla 1 se listan los agentes hipouricemiantes y su
dosificacin en presencia de ERC.
86
Hiperuricemia y gota
Pegloticasa
Es una ureasa recombinante porcina conjugada con
polietilenglicol, que permite la degradacin de AU a
alantona, metabolito inerte de las purinas y 5-10 veces ms soluble que AU4,48, aprobada en 2010 por
la Food and Drug Adminstration y en fase de registro
por la EMEA, e indicada en casos de gota refractaria,
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88
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8.
9.
Hiperuricemia y gota
90
Antonia Costa-Bauza
Subdirectora del Laboratorio de Investigacin en Litiasis Renal. Profesora Titular
de la Universidad de las Islas Baleares
Introduccin
Los clculos renales de cido rico se forman fundamentalmente en individuos con valores de pH urinario bajos (cido), aunque en muchos casos con
concentraciones urinarias de cido rico normales.
Se sabe que los pacientes con gota, obesidad, diabetes o sndrome metablico tienen un mayor riesgo de formacin de clculos de cido rico debido
a la excrecin de una orina anormalmente cida1. La
produccin excesiva de urato asociada a lisis de tumores o a otras situaciones en las que se renuevan
rpidamente cidos nucleicos o se destruye un tejido est asociada normalmente con insuficiencia renal aguda, debido a un aumento de la precipitacin
intratubular de cido rico y a la obstruccin que
ello genera2. Sin embargo, la produccin excesiva
de urato, juntamente con una hiperexcrecin de cido rico, va comnmente acompaada de piedras
o gota, mientras que la hiperuricemia asintomtica
est relacionada con el deterioro cardiovascular y
con la enfermedad vascular renal2. De hecho, hace
algn tiempo se postul el papel del cido rico
en el dao vascular, aunque solo recientemente ha
conseguido cierta aceptacin3-5. Se considera que
el cido rico es un importante antioxidante presente en la sangre, pero esa accin beneficiosa para
el organismo se consigue solo en concentraciones
inferiores a la concentracin de saturacin, ya que
en esas condiciones el cido rico empieza a cristalizar. Hay evidencias epidemiolgicas importantes
que indican que niveles elevados de cido rico
pueden daar las clulas endoteliales, lo que pue-
Pacientes y mtodos
Pacientes
En un grupo de 750 pacientes litisicos se identificaron 95 pacientes hiperuricmicos que formaron 126
clculos renales. Se analiz la orina de estos ltimos
pacientes y se estableci la composicin, macroestructura y microestructura de los clculos renales
que desarrollaron.
Estudio de los clculos renales
Se estudiaron 126 clculos renales siguiendo el
procedimiento detallado a continuacin. Despus
de su expulsin, los clculos renales se secaron,
se almacenaron en recipientes estriles y se examinaron rpidamente. El estudio de los clculos
renales requiere una combinacin de tcnicas
macroscpicas y microscpicas (microscopa estereoscpica) con mtodos fsicos tales como la
espectrometra infrarroja (IR) y la microscopa elec91
Hiperuricemia y gota
pH
Ca
< 2 mmol/l
> 30 mmol/l
Oxalato
Urato
Resultados
En el grupo de 750 litisicos, el 12% (n = 95) presentaba hiperuricemia ([cido rico]sangre > 7 mg/dl).
En el grupo de pacientes hiperuricmicos, el 71%
presentaba a su vez hiperuricuria (hiperexcrecin
urinaria de cido rico), pero solo el 24% presentaba riesgo litgeno asociado a cido rico ([cido
rico orina > 600 mg/l o 2,5 mmol/l). Los clculos
renales formados por estos 95 pacientes hiperuricmicos presentan la distribucin que aparece en
la tabla 2.
Se evaluaron las principales alteraciones urinarias
observadas en cada uno de los pacientes hiperuricmicos en funcin del tipo de clculo renal formado. As, los clculos de COD, el tipo ms abundante
(30%), se asociaron principalmente a concentracin urinaria de calcio elevada (71% de los pacientes). El porcentaje de clculos de COM fue similar,
pero estos clculos se subdividen en dos grupos
correspondientes a clculos papilares (12%) y de
cavidad (21%), donde los de cavidad eran ms prevalentes. Los clculos de COMC se asociaron con
un dficit urinario de inhibidores de la cristalizacin
del oxalato clcico, tales como citrato (el 48% de
los pacientes hiperuricmicos que han formado clculos de COMC presentaba hipocitraturia) y un pH
urinario alterado (pH > 6,0 o pH < 5,5 en el 91%
de los pacientes). Se observ una relacin entre el
desarrollo de clculos de COMP y tanto la concentracin urinaria elevada de oxalato (observada en el
54% de los pacientes) como el dficit de inhibidores
de la cristalizacin (el 54% de pacientes presentaba
hipocitraturia). Los clculos mixtos de COD/HAP se
< 1 mmol/l
Porcentaje (%)
COMP (tipo I)
12
21
30
11
HAP (tipo V)
UA (tipo VIII)
15
CYS (tipo X)
formaron principalmente en pacientes con concentracin urinaria de calcio elevada (64%) o pacientes
con pH > 6 (82%), mientras que los clculos de
HAP se relacionaron con valores de pH > 6 (75%
de los pacientes).
El tipo o tipos de clculos desarrollados por cada
uno de los pacientes hiperuricmicos se muestran
en la tabla 3. Es interesante observar que algunos
pacientes hiperuricmicos que han formado clculos
93
Hiperuricemia y gota
Nmero de pacientes
7,7
II
15
16,5
III
22
24,2
IV
8,8
5,5
VI
6,6
VIII
5,5
IX
2,2
I, III
4,4
II, VIII
1,1
III, IV
5,5
IV, V
1,1
V, VIII
1,1
VIII, II
1,1
VIII, IX
2,2
I, II, VIII
1,1
1,1
III, IV, V
1,1
I, II, III, IV
1,1
2,2
puros de cido rico tambin han generado otros tipos de clculos y que solo el 5,5% de los pacientes
hiperuricmicos ha formado exclusivamente clculos de cido rico, presentando en todos los casos
valores de pH urinario inferior a 5,5.
Discusin
Los principales factores de riesgo implicados en la
formacin de clculos renales de cido rico estn
relacionados con valores de pH urinario < 5,5, aumento de la excrecin urinaria de cido rico, presencia de cavidades de baja eficacia urodinmica y
dficit de inhibidores de la cristalizacin.
A valores bajos de sobresaturacin de cido rico
se forma la fase termodinmicamente estable que
corresponde al cido rico anhidro. En esas condiciones, el clculo se forma principalmente mediante
mecanismos de crecimiento cristalino generando
agregados primarios, que dan lugar a estructuras
muy compactas. En condiciones de sobresaturacin
94
elevada de cido rico, se forma la fase cinticamente favorecida que es el cido rico dihidrato. Al
ser las condiciones ms extremas, se generan muchos ms cristales que se unen mediante agregacin secundaria y dan lugar a estructuras frgiles y
porosas9.
Es conocido que ciertos factores pueden aumentar
el riesgo de formacin de clculos renales de cido
rico. Estos factores estn relacionados principalmente con la hiperuricemia, pero tambin se deben
considerar otros factores como los relacionados con
la diabetes.
La hiperuricemia implica concentraciones anormalmente elevadas de cido rico en sangre ([cido rico]sangre > 7 mg/dl). Muchos factores pueden
contribuir a la hiperuricemia: la resistencia a la insulina, la hipertensin, la dieta, el uso de diurticos, el
consumo de alcohol (una de las ms importantes)
y la gentica. El gen SLC2A9 codifica una protena
que ayuda a transportar el cido rico en el rin10.
Varios polimorfismos de un nucletido de este gen
presentan una correlacin significativa con el cido
rico elevado en sangre.
Recientemente se ha descrito una nefropata hiperuricmica familiar11,12. Es una rara enfermedad
autosmica dominante. Las mutaciones genticas
de la uromodulina que codifican la protena TammHorsfall son las responsables en aproximadamente
la mitad de las familias. Al menos otros dos genes
estn implicados: el TCF2 y el gen que codifica la
renina.
El pH urinario inferior a 5,5 es sin duda el factor ms
importante relacionado con la litiasis renal de cido
rico. Los vnculos entre la diabetes y el pH urinario
bajo se han establecido claramente13. As, la insulina es importante en la ammoniagnesis y los datos
recientes indican que la resistencia a la insulina se
asocia con ammoniagnesis deteriorada. En esta
situacin, hay menos amonaco en la orina disponible para aceptar protones y el pH urinario es ms
bajo. La diabetes tipo 1 es principalmente de origen
gentico14 y la diabetes de tipo 2 tiene un importante componente gentico15, lo que demuestra otra
relacin clara entre la gentica y la litiasis renal de
cido rico.
La distribucin de los tipos de clculos formados por
pacientes hiperuricmicos fue similar a la encontrada en un grupo general de litisicos8.
Tal y como ya se ha descrito previamente8, la concentracin urinaria de calcio elevada se asocia con la
formacin tanto de clculos de COD como de clculos mixtos de COD/HAP. Esta alteracin se encontr
en el 71% de los pacientes hiperuricmicos que generaron dichos clculos (solo el 19% de la poblacin
sana exhibe concentracin urinaria de calcio elevada
en nuestra regin8). Se han observado valores de pH
urinario superiores a 6 en una elevada proporcin
de pacientes hiperuricmicos con clculos mixtos de
COD/HAP (82% de los pacientes) y con clculos de
HAP (75%) (estos valores de pH se encuentran en
solo el 26% de los individuos sanos8). Por ltimo,
la formacin de clculos de COMP se asoci con
dficit en inhibidores de la cristalizacin (54% de los
pacientes hiperuricmicos con estos clculos tenan
hipocitraturia) y/o con concentraciones de oxalato
urinario elevadas (54% de los pacientes hiperuricmicos con estos clculos tenan niveles urinarios de
oxalato > 20 mg/l). Si se tiene en cuenta que la prevalencia de la hiperuricemia en una poblacin normal es de aproximadamente el 7%, es obvio que el
alto porcentaje de individuos hiperuricmicos (13%)
en nuestro grupo general de pacientes litisicos demuestra un alto riesgo de formacin de clculos renales para tales individuos. Este hecho debe atribuirse a las alteraciones de cuatro factores litognicos
importantes en el grupo de pacientes con hiperuricemia: valores alterados de pH urinario, concentracin elevada de cido rico urinario, concentracin
urinaria de calcio elevada y dficit de citrato.
El porcentaje de cada tipo de clculo renal formado por pacientes hiperuricmicos fue similar
al observado en un grupo general de litisicos8.
Esto se puede atribuir al bien conocido hecho de
que la litiasis renal es una enfermedad multifactorial y el peso especfico que ha de asignarse a
un factor en particular depende de la naturaleza y
la magnitud de otros factores alterados operativos cuando se genera un clculo renal concreto.
As, la mayora de estos pacientes hiperuricmicos
mostraron diversos factores alterados, como son
altas concentraciones de calcio urinario, valores
de pH urinario alterados o dficit de inhibidores de
la cristalizacin.
Agradecimientos
Se agradece al Ministerio de Ciencia e Innovacin
(Gobierno de Espaa) (Proyecto CTQ2010-18271/
PPQ), a los fondos FEDER de la Unin Europea y a
la Conselleria dEducaci, Cultura i Universitat (Gobierno de las Islas Baleares) (Ayuda 9/2011) la ayuda
econmica prestada.
95
Hiperuricemia y gota
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96
Introduccin
El cido rico es el producto final del metabolismo
de las purinas y la mayora de l se produce a partir de la interconversin de las purinas endgenas
(figura1). Por contra, las purinas ingeridas contribuyen solo en un pequeo porcentaje al conjunto
total de purinas. Aproximadamente dos tercios de
los uratos son excretados por la va renal. Las bacterias intestinales degradan el tercio restante. La eliminacin intestinal o va extrarrenal haba sido hasta
ahora ignorada como causa de la hiperuricemia. En
la actualidad, algunos investigadores postulan que
una disminucin de la excrecin extrarrenal de urato,
ocasionada por ejemplo por la disfuncin del trasportador intestinal de urato ABCG2, podra ser una
causa comn de hiperuricemia1.
El aumento de la concentracin srica de uratos
puede deberse a un incremento de la produccin
de cido rico o a una disminucin de su excrecin.
Menos del 10% de los sujetos con hiperuricemia evidencian, como trastorno fisiopatolgico subyacente,
un aumento de la produccin de cido rico, asociada o no a una disminucin de la excrecin (tabla 1).
Para diferenciar el tipo de hiperuricemia es necesario
determinar la excrecin de cido rico y creatinina
en orina de 24 horas (a ser posible, tras dieta pobre
en purinas). La hiperuricemia por sobreproduccin
se acompaa de un aumento de la excrecin de
cido rico en la orina de 24 horas (> 600 mg/24
horas) con una excrecin fraccionada de cido ri-
Alteraciones congnitas
del metabolismo de las
purinas: sobreactividad de la
fosforribosilpirofosfato sintetasa
Es un raro trastorno congnito debido a un aumento
de la actividad de la enzima fosforribosilpirofosfato
sintetasa (PRPS), que se hereda ligada al cromosoma X2. Se conocen dos formas de presentacin. La
ms leve o forma juvenil afecta solo a los varones
hemicigotos, mientras que en la forma ms grave
o infantil tambin las mujeres heterocigotas pueden
presentar sintomatologa. Hasta el momento se conocen solo 30 familias con este defecto enzimtico
descrito en 19723.
En la forma juvenil, las manifestaciones clnicas aparecen en la segunda o tercera dcada de la vida y se
limitan a las consecuencias directas de la sobreproduccin de cido rico: artritis gotosa grave, acompaada de tofos y de litiasis renal rica3-4. Las mujeres
heterocigotas no suelen presentar manifestaciones
clnicas4. En el segundo fenotipo, o forma infantil, la
gota debuta en la infancia y se acompaa de otros
97
Hiperuricemia y gota
ATP
PRPP sintetasa
ADP
PRPP
ATP
PRPP amidotransferasa
Sntesis de pirimidinas
ATPasa
Reciclado de purinas
cido ortico
GMP
Guanosina
IMP
HPRT
AMP
Adenosina
Inosina
PNP
APRT
PRPP
PNP
Guanina
PRPP
Hipoxantina
PRPP
Immucilinas
OMP
Adenina
OMPDC
Xantina oxidasa
Xantina
Xantina oxidasa
UMP
Alopurinol,
febuxostat
cido rico
Uricasa
Rasburicasa
Alantona
ADP: adenosn difosfato; AMP: adenosn monofosfato; APT: adenosn trifosfato; APRT: adenina fosforribosiltransferasa; GMP: guanosn
monofosfato; HPRT: hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa; IMP: inosina monofosfato, OMP: orotato monofosfato, OMPDC: OMP
decarboxilasa, PNP: purin nuclesido fosforilasa, PRPP: fosforribosilpirofosfato; UMP: Uridina monofosfato.
98
% V max
50
Paciente
40
Control
Paciente
30
20
10
0
Control
0 1 2 3 4 5
Pi (mM)
99
Hiperuricemia y gota
Hiperuricemia y gota
miento principal de esta conducta son las restricciones fsicas para proteger a los pacientes de s
mismos. Por ejemplo, las frulas que limitan la movilidad del codo impiden la posibilidad de morderse
los dedos y las guardas dentales impiden la mordedura de labios y encas. Los pacientes piden las
restricciones y se muestras inquietos y nerviosos si
se las retiran.
que sea el tratamiento, debe procurarse una hidratacin intravenosa adecuada. El alopurinol no elimina el cido rico preexistente y tarda entre 24 y 72
horas en disminuir la sntesis de nuevo cido rico.
Por contra, la rasburicasa elimina el cido rico y lo
convierte en alantona, y tiene efecto a las 4 horas de
su administracin.
Aunque el cido rico es ms soluble en orina alcalina, la alcalinizacin puede causar precipitacin de
fosfato clcico y xantina. El fsforo se elimina mejor
en orinas cidas, por lo que la alcalinizacin disminuye la eliminacin renal de fsforo. En pacientes
con hipocalcemia sintomtica, puede administrarse gluconato clcico, que adems es el tratamiento
coadyuvante de las arritmias inducidas por hiperkalemia. Sin embargo, su uso debe evitarse, si no es
necesario, porque puede favorecer la precipitacin
de fosfato clcico, sobre todo en pacientes con orinas alcalinas.
La dosis recomendada de rasburicasa es 0,20 mg/
kg/da durante 3-5 das, administrada de forma intravenosa en 50 ml de suero salino fisiolgico en
30minutos.
La rasburicasa se tolera bastante bien y el efecto
secundario ms peligroso es la anemia hemoltica
y la metahemoglobinemia que aparece en pacientes con deficiencia congnita de glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa. Se han observado reacciones de
hipersensibilidad en aproximadamente un 5% de los
pacientes tratados entre 1-17 minutos despus de
su administracin.
Puntos clave
Menos del 10% de los sujetos con hiperuricemia
evidencian, como trastorno fisiopatolgico subyacente, un aumento de la produccin de cido
rico.
La deficiencia congnita de la actividad enzimtica
hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa cursa
con hiperuricemia e hiperuricosuria acompaadas de un espectro continuo de manifestaciones
neurolgicas, que dependen de la gravedad del
defecto enzimtico.
Actualmente, las opciones teraputicas del sndrome de lisis tumoral son la administracin de
alopurinol oral o intravenoso, con o sin alcalinizacin de la orina y diurticos, o bien el empleo de
rasburicasa intravenosa sin alcalinizacin urinaria.
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