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LE POLYMORPHISME :

DONNEES ACTUELLES ET
QUALITE DES MEDICAMENTS
A. BOUDENDOUNA
Laboratoire de Pharmacie Galnique, Dpartement de
Pharmacie, Alger
Usine El-Harrach, FILIALE BIOTIC SAIDAL

DECEMBRE 2004

INTRODUCTION
Le polymorphisme revt un grand intrt, il
a fait lobjet de centaines de publications,
cela est certainement est due a limpact
quil reprsente sur :
- la fabrication du mdicament,
- sa stabilit,
- sa biodisponibilit.
Qui sont les pierres dangles de tout
dveloppement pharmaceutique

ICH Q6A 1997


The occurrence of diffrent crystalline forms
of the same drug substance . This may
include solvatation or hydratationproducts
( also known as pseudopolymorphs) and
amorphous forms

POLYMORPHISME ET
PHARMACOPEE EUROPEENNE
Plus de la moiti des substances organiques de
la pharmacope europenne existent sous
plusieurs formes cristallines, selon la rpartition
suivante:
- substance uniquement monomorphes : 42%
- substance uniquement amorphes
: 2%
- polymorphes, hydrates et solvates
: 56%

Ce nest quen 2002 quapparat vraiment la


notion du polymorphisme, ( monographie
Substances pour usage pharmaceutiques )
Pharmacope Europenne 4eme dition

Janvier 2005 est introduit dans un texte gnral


5.9. Polymorphisme
Pharmacope Europenne 5eme dition

DEFINITION
Le polymorphisme est laptitude
dune molcule exister ltat
solide suivant diverses structures
cristallines, mais conduisant bien sur
au mme tat thermodynamique une
fois dissous, ltat fondu ou tat
gazeux. Ltat solide dune molcule
peut se prsenter galement sous
une forme non cristalline dsigne
sous le terme damorphe.

CLASSIFICATION
Polymorphisme cristallin vrai :
nantiotrope
Transition entre les diffrentes polymorphes est rversible

monotrope
La transition est irrversible

Phase amorphes
Caractrise par lexistence dun ordre trs
courtes distances (<100A ).
Elles sont intressantes sur le plan fabricabilit,
cnitique de dissolution et biodisponibilit.

Solvates:
Un solvant participe la maille cristalline en
proportion stchiomtrique
La solubilit et la vitesse de dissolution augments

Mais ne peuvent normalement tre utiliss


dans le domaine pharmaceutique

RECHERCHE DES SOLVANTS RESIDUELS

PHARMACOPEE EUROPEENNE 5.0


JANVIER 2005
5.4. SOLVANTS RESIDUELS
Solvants vit: Classe 1

Carcinognes humains connus ou fortement suspects,


dangereux pour lenvironnement.
Solvants dont lutilisation est soumise limitation: Classe 2
Carcinognes animaux non-gnotoxiques ou
ventuels agents causals dautres effets toxiques
irrversibles tels que la neurotoxicit ou la
tratognicit.
Solvants prsums tre lorigine dautres effets
toxiques importants mais rversibles.

Solvants faible potentiel toxique: Classe 3

Solvants faible potentiel toxique pour lhomme ;


aucune limite relative a lexposition nest exige.

NOTE EXPLICATIVE RELATIVE


AUX SOLVANTS RESIDUELS
(CSP/ICH/283/95)

Hydrates:
Dans le cas ou le solvant est leau

Ils prsentent toujours une vitesse de dissolution plus


faible compare celle de la mme substance anhydre

POLYMORPHISME

&
CTD

3.1 Polymorphism
How is information on polymorphism submitted?

3.2.S.1.3 If necessary, list the polymorphic form that is present in


the proposed active (may be one or more) as characteristics of
the drug substance.
3.2.S.2.2 Description of manufacturing process and process
control Indicates which polymorphic form is synthesised.
3.2.S.3.1 Studies performed to identify the potential polymorphic
forms of the drug substance. Total number of polymorphs should
be listed here and those intended to form the active should be
summarised in 3.2.S.1.3.

3.2.S.4.1 Specification. If polymorph(s) needs to be defined or


limited, it will appear here.
3.2.S.4.2 Analytical procedures
3.2.S.4.3 Validation of analytical procedures
3.2.S.4.4 Results of batch analysis
3.2.S.4.5 Justification of specification (if needed). Reasons why a
particular limit on form is appropriate (will also refer probably to
3.2.P.2)
3.3.P.5.1 Specification. If polymorphism needs to be controlled in
the drug product, it will appear here.
3.2.P.5.6 Justification of specification (if needed).
3.2.P.2. 1.1 and 3.2.P.2.2.3
Identifies the influence of polymorphism on the drug substance
and dosage form.

CONCLUSION
Le polymorphisme fait partie intgrante
du dveloppement pharmaceutique, il
est tudi des les premires phases
pour pouvoir choisir correctement la
forme dfinitive et de pouvoir surtout la
reproduire!