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CAMBIOS FISIOLOGICOS EN EL EMBARAZO

* Manuel Purizaca Benites

RESUMEN
Presentamos una revisin actualizada acerca de los cambios y adaptacin del
organismo materno al embarazo; haciendo nfasis en las repercusiones de ellos sobre
las complicaciones a que est expuesta la madre gestante; asimismo consideramos la
necesidad de conocer dichas modificaciones ya que nos brindan el sustento para el
ajuste teraputico en caso haya la necesidad de administrar medicamentos y drogas
durante el embarazo.
Palabras Claves: Cambios Fisiolgicos, Embarazo, Transferencia Placentaria.

ABSTRACT
Present a review updated about the changes and adaptation of the organism maternal
to the pregnancy; doing emphasis in the repercussions of them on the complications to
that is exposed the mother during the pregnancy; likewise consider the need to know
said modifications since us brindan the sustention for the adjust therapeutic in case
there is the need to administer medicines and drugs during the pregnancy.

Key Words: physiological changes, pregnancy, placental transfer.

_________________________________________________________________________________
(*) - Profesor Principal de Gineco-Obstetricia de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional
de Piura
- Doctor en Medicina
- Maestro Peruano de Obstetricia y Ginecologa
- Correspondencia: Arequipa 1144 - Piura
- Email: manuel_purizaca@hotmail.com

La evolucin favorable del embarazo requiere de una adaptacin del organismo

materno, por esta razn se producen cambios fisiolgicos; que de una u otra forma
pueden contribuir tambin para que se presenten ciertas complicaciones como son las
infecciones durante el embarazo.
Los cambios principales los estudiamos a continuacin:
1. CAMBIOS EN COMPOSICIN CORPORAL Y GANANCIA DE PESO
Se ha estudiado que el promedio de peso ganado durante el embarazo es de 12.5
Kg.; este nivel de ganancia est asociado con ptimo resultado reproductivo en
mujeres saludables.
En el Cuadro N 1 presentamos los porcentajes que corresponden a diferentes
componentes como: peso del feto que representa 27% del total de peso ganado
por la madre, al lquido amnitico le corresponde 6% y la placenta 5%. El resto le
corresponde a incremento de tejido materno como: tero, mamas, tejido adiposo,
volumen sanguneo y lquido extracelular (1, 2, 3, 4).
Aproximadamente el 5% del total de peso ganado ocurre en las 10-13 semanas de
embarazo, el resto es ganado a lo largo del segundo y tercer trimestre con una
tasa promedio de 0.450 Kg. por semana.
La Organizacin Mundial de la Salud en un estudio sobre antropometra materna y
resultado del embarazo; concluy que el peso al nacer de 3.1 3.6 Kg. (media de
3.3 Kg.) estuvo asociado a un ptimo resultado fetal y materno. El rango de peso
materno ganado asociado con ptimo peso al nacer fue de 10-14 Kg. con un
promedio de 12 Kg. (1, 5, 6).
El peso ganado durante el embarazo est influenciado por el peso corporal previo
al embarazo; as el Instituto de Medicina USA recomienda que la ganancia de peso
debe guardar relacin con el ndice de masa corporal previo a la gestacin; por
ejemplo para mujeres con ndice de masa corporal normal deberan ganar 0.4 Kg.
por semana tanto en el segundo como en el tercer trimestre; para mujeres con
ndice de Masa Corporal por debajo de lo normal deberan ganar 0.5 Kg. por
semana y mujeres con sobrepeso se les debe recomendar un incremento de 0.3
Kg. por semana (1, 5, 6, 7).

En casos de embarazo mltiple el incremento es diferente y la ganancia ocurre

desde el primer trimestre (3, 5, 6, 7). La ganancia excesiva de peso durante el
embarazo est asociada a complicaciones como hipertensin arterial, la escasa
ganancia de peso por la madre durante el embarazo est asociada a recin nacido
de bajo peso (5, 6, 7, 8, 9).
En el cuadro N 2 presentamos los rangos de ganancia de peso, segn el ndice de
Masa Corporal

1.1. Hiptesis del Origen Fetal de Enfermedades del Adulto

Segn esta teora hay enfermedades del adulto que tienen su origen in tero,
de manera que la restriccin del crecimiento fetal que resulta en RN de bajo
peso y, adems la escasa ganancia de peso en la infancia est asociado a un
riesgo elevado de padecer en la vida adulta de: enfermedad cardiovascular,
hipertensin arterial, diabetes tipo II, sndrome de resistencia a la insulina (1,
6, 10, 11); esta teora propone que a consecuencia de una mala nutricin
durante las primeras semanas del embarazo resulta en cambios estructurales
y metablicos en el feto asociados con las enfermedades mencionadas en la
vida adulta.
Los cidos grasos esenciales: linoleico, alfa linoleico y sus derivados: cido
araquidnico (AA) y docosahexaenoico (DHA) son componentes estructurales
de la membrana celular y esenciales para la formacin de nuevo tejido; su
presencia en la dieta de la mujer embarazada es vital para el desarrollo del
feto. Los cidos grasos poliinsaturados de cadena larga (PUFA s) son
importantes para el desarrollo neural: sistema nervioso, cerebro y retina (1, 6,
10, 11).

1.2. Acido Flico

Es una vitamina del grupo B (B9) y debe su nombre al latn folium que
significa hoja, ya que por primera vez se le aisl de verduras de hoja verde,
como la espinaca, tambin se le conoce como folato (12). Su estructura

qumica la conforma un anillo de pteridina, un cido para aminobenzoico

(PABA) y una cola de una a seis molculas de cido glutmico. Cuantas ms
molculas de este cido tiene la molcula de folato, menor es su
biodisponibilidad. La mayora de folatos tiene varias molculas de cido
glutnico, que debe ser convertido a la forma de monoglutanato para poder
ser absorbidas en el intestino. Como el cido flico sinttico ya est en la
forma de monoglutanato, resulta ms biodisponible que las formas naturales.
(12, 13, 14, 15, 16).
Tiene dos funciones metablicas:

Donador de grupos metilo para la conversin de la homocistena en

metionina, y tambin

Acta como cofactor de las enzimas que sintetizan ADN y ARN, donando
carbonos.

Su deficiencia conduce a defectos en la reproduccin celular y alteraciones en

la sntesis de protenas, siendo ms evidente en los tejidos de crecimiento
rpido (13, 14, 15, 16).

1.2.1. MECANISMOS PROPUESTOS PARA LA PREVENCION DE LOS

DEFECTOS DEL TUBO NEURAL.
El mecanismo por el cual el cido flico previene la aparicin de defectos
del tubo neural se desconoce.

Una teora al respecto es que la

sensibilidad a dichos defectos no se debe principalmente a una carencia

en la dieta de folato, sino a un error congnito en el metabolismo de los
folatos.
Cuando el metabolismo del folato es anormal se acumula la
homocistena; razn por la cual se producirn alteraciones en alguna de
las siguientes actividades enzimticas: a) Sintasa de cistathion, b)
Sintasa de metionina y c) 5,10 metileno tetrahidrofolato reductasa. Los
estudios al respecto, indican que los defectos del cierre del tubo neural
obedecen a distintos factores y se deberan a una susceptibilidad
gentica que puede ser desencadenada por varios factores de riesgo
independientes (13,14, 15).

Las pruebas obtenidas con las investigaciones realizadas hasta la fecha

indican que a las mujeres embarazadas hay que administrarles
suplementos de cido flico para la prevencin de los DTNS (defectos
del tubo neural); pero tambin puede prevenir otros defectos congnitos
como: labio leporino y paladar hendido, defectos en extremidades y
anomalas en vas urinarias.
El ms comn de las DTNS es la anencefalia (50%), correspondiendo el
otro 50% a: encefalocele, espina bfida, etc. (14,15,16).
Por las implicancias anotadas se reconoce la importancia crtica del cido
flico en el perodo preconcepcional (por lo menos un mes antes del
embarazo) y periconcepcional (hasta el fin del primer trimestre).
Para la prevencin de los DTNS y otros, se recomienda que en dichos
periodos la mujer debe tomar 400 ug (0.4 mg) de cido flico por da,
con lo cual se ha estimado que se previene el 80% de casos de DTNS
(14,15,16,17,18,19,20,21,22).

2. CAMBIOS EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

El corazn y la circulacin presentan adaptaciones fisiolgicas importantes desde
las primeras semanas del embarazo. El gasto cardaco (GC) se incrementa hasta en
50% en comparacin con la mujer no gestante; atribuyndose estos cambios a una
elevacin de la frecuencia cardiaca (15-25% mayor que en la mujer no
embarazada), al volumen latido (VL) que se encuentra elevado en un 25-30% al
final del embarazo; finalmente a una disminucin de la resistencia vascular
perifrica en 20% aproximadamente (1, 7, 23, 24, 25).
En gestaciones mltiples el gasto cardaco materno es mayor en 20% sobre el
incremento normal; finalmente la volemia como el volumen plasmtico se
encuentran muy incrementados llegando hasta 45% y 55% respectivamente al
final del embarazo.

Estos cambios tienen implicaciones farmacolgicas ya que el aumento del volumen

plasmtico y gasto cardiaco incrementan el volumen de distribucin de
medicamentos, sobre todo los hidrosolubles (7).
Adems, el aumento de la volemia, como el volumen plasmtico conducen a
disminucin del hematocrito y disminucin de la concentracin de hemoglobina.
Los valores de mayor relevancia sobre los cambios en el sistema vascular y que
tienen implicancia en la Farmacocintica de medicamentos los presentamos en el
Cuadro N 3.

3. CAMBIOS EN EL APARATO URINARIO

Se produce dilatacin de la pelvis renal, clices y los urteres, provocando aumento
del espacio muerto urinario. El incremento del espacio muerto urinario unido al
crecimiento de la vascularizacin renal y el mayor volumen intersticial ocasionan
aumento en la longitud del rin de aproximadamente 1 - 1.5 cm., en comparacin
con el rin de la mujer no gestante (1, 2, 3, 7).
La hidronefrosis e hidrourter se inician precozmente desde la sexta semana de
gestacin y el 90% de los embarazos presentan estos cambios evidentes alrededor
de la semana 28 (2, 3, 26), el mecanismo sera el resultado de la combinacin del
factor mecnico (posicin del tero gestante) y relajacin del msculo liso por
efecto de la accin hormonal de la progesterona; es ms comn en el lado derecho
por la dextro-rotacin del tero y la accin amortiguadora del colon sigmoides
sobre el urter izquierdo (2, 3, 26).
Los cambios descritos, actan como factores que predisponen a las infecciones
urinarias (26). La funcin renal se altera tambin durante el embarazo, as el flujo
sanguneo renal (FSR) y la tasa de filtracin glomerular (TGF) se incrementan en
50-60%; la reabsorcin de agua y electrolitos tambin estn elevados,
mantenindose normales el balance hdrico y electroltico (1-2, 3).
Durante el embarazo se pierden aminocidos y vitaminas hidrosolubles por la orina
en mayor cantidad que en mujeres no gestantes, la creatinina y el nitrgeno ureico
srico disminuyen; de manera que una creatinina srica mayor a 0.9 es sospechosa

de enfermedad renal subyacente (21); tambin la depuracin de creatinina es 30%

mayor comparada con mujeres no gestantes; valores por debajo de 137 ml/min
deben ser estudiados exhaustivamente (1,2,7). Estos cambios pueden tener
efectos significativos en la farmacocintica como sera el caso de un incremento en
el Clearance de ciertos medicamentos como la mayora de antibiticos (1, 2, 7).

4. CAMBIOS EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL

El estmago se modifica debido a factores mecnicos y hormonales, el elemento
mecnico es el tero ocupado y el factor hormonal es la progesterona que
disminuye el peristaltismo gstrico e intestinal; como resultado habr retraso en el
vaciamiento gstrico; y, en el intestino una mayor absorcin debido a la lentitud en
el trnsito intestinal.
El hgado no experimenta cambios morfolgicos y, el flujo sanguneo de la vena
porta y, el flujo sanguneo total est significativamente incrementado a partir de las
28 semanas, aunque el flujo

por la arteria heptica no se altera (27); siendo

evidente una reduccin en la actividad de CYP1A2. Este efecto sera por accin de
la progesterona, la cual juega un rol importante en la regulacin del metabolismo
(1, 3, 7).
Algunas pruebas de funcin heptica son alteradas durante el embarazo, por
ejemplo la fosfatasa alcalina se eleva casi al doble, mientras que las
aminotransferasas, gamma glutamil transpeptidasa

y bilirrubina total estn en

concentraciones ligeramente disminuidas. La albmina srica est disminuida

debido al volumen sanguneo incrementado, pudiendo encontrarse disminuida la
relacin albmina/globulina en comparacin a la mujer no embarazada (1, 2, 3).
Algunas de las drogas antiepilpticas (DAE) son cidos dbiles, con alta unin a
protena; este aspecto tiene importancia ya que el manejo ideal de las
embarazadas con epilepsia, es mantener una dosis efectiva de la droga con mnima
exposicin fetal.
En aquellos medicamentos con alta unin a protenas plasmticas es recomendable
realizar el monitoreo de la fraccin libre en cada trimestre ya que una disminucin

de la concentracin total o baja en los niveles de la forma libre implicara realizar el

ajuste de estos frmacos. (Cuadro N 4).
La actividad de Aminopeptidasa de leucina est elevada en el suero de la mujer
embarazada. Este incremento es a consecuencia de la aparicin de una o varias
enzimas propias del embarazo; esta aminopeptidasa inducida por la gestacin tiene
actividad de oxitocinasa y vasopresinasa. (27).

5. CAMBIOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y PERIFERICO

Por resonancia magntica se ha demostrado que el riego sanguneo cerebral
bilateral en las arterias cerebrales media y posterior disminuy progresivamente
hasta el tercer trimestre; se desconoce el mecanismo e importancia clnica de esta
disminucin, aunque podra explicar la disminucin de la memoria durante el
embarazo (1, 2, 3).

6. CAMBIOS EN EL SISTEMA RESPIRATORIO

Se producen precozmente a partir de la octava semana cambios en las
capacidades, volmenes y ventilaciones pulmonares por efecto hormonal y cambios
mecnicos y anatmicos:
6.1 Por efectos hormonales: dilatacin de la va area, disminucin de la
resistencia pulmonar hasta en 50% por accin de la progesterona, cortisol y
relaxina. Adems se presenta ingurgitacin de la mucosa nasal, orofarngea y
larngea proporcionando mayor vascularidad, razn por la cual habra una
mayor absorcin de medicamentos y riesgo de epistaxis (1, 2, 3, 7).
Se encuentran aumentados: el volumen corriente (VC), la ventilacin
pulmonar (VA) y

el consumo de oxgeno; la capacidad residual funcional

(CRF) y el volumen residual (VR) estn disminuidos por elevacin del

diafragma (1, 2, 3, 7).
6.2 Por cambios anatmicos: Los dimetros vertical interno y circunferencia de la
caja torcica muestran cambios importantes, el primero disminuye hasta 4

cm. por elevacin del diafragma por el tero ocupado; el eje transversal y
anteroposterior incrementan la circunferencia torcica en 6 cms.
6.3 Gases Sanguneos
La disminucin de la PaCO2 hasta llegar a los 30 mmHg, se registra a partir de
las 12 semanas por efecto de la progesterona. La PaO2 aumenta desde el
primer trimestre a 107mmHg, luego desciende en el tercer trimestre a
103mmHg. El bicarbonato srico disminuye a 20mEq/L por aumento en la
excrecin renal, alterando ligeramente el pH en 0.02 a 0.06 como
compensacin metablica a una alcalosis respiratoria (Cuadro N 5).

7. CAMBIOS EN LA PIEL
Bajo la influencia de las hormonas del embarazo se observan los siguientes
cambios:
a) Prurito.- Se presenta en 3-20% de las embarazadas y puede ser localizado o
generalizado y se acenta conforme avanza la gestacin. (28, 29, 30).
b) Alteraciones pigmentarias.- La ms comn y que preocupa a la mujer
gestante es el cloasma o melasma, esto se debe a que en determinadas reas
de la piel hay mayor cantidad de melanocitos, siendo la nica alteracin
histolgica el depsito de melanina, influenciadas por la hormona MSH, factores
genticos, cosmticos y radiacin ultravioleta. (29, 30, 31, 32, 33, 34, 35).
c) Estras.-

Frecuente en personas de piel clara, de localizacin abdominal y

alrededor del ombligo; no slo se producen por la dilatacin, tambin influiran

los factores hormonales.

8. CAMBIOS EN LA FARMACOCINETICA DE MEDICAMENTOS Y DROGAS

Los cambios fisiolgicos que ocurren en el organismo materno por efecto del
embarazo, alteran la farmacocintica de medicamentos y drogas, lo cual debe ser
muy bien conocido por el Clnico para indicar una teraputica adecuada y segura;
tanto para la madre como para el feto y recin nacido.

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Para ello es necesario recordar la ruta que normalmente sigue un medicamento o

droga desde su ingreso al organismo hasta su eliminacin; esta ruta tiene las
siguientes etapas: absorcin, distribucin, biotransformacin, excrecin y; adems,
en el embarazo se debe considerar la placenta y el feto.
8.1. ABSORCIN
En la mujer embarazada hay una disminucin del pH de la saliva,
especialmente cuando se presenta hiperemesis gravdica (hasta pH 6.0). Este
cambio afecta la absorcin por la va sublingual (36, 37).
Se presenta tambin una disminucin del 40% en la secrecin cida y un
aumento en la secrecin del moco en el estmago (elevando el pH gstrico).
Considerando que la mayora de medicamentos son cidos o bases dbiles, la
variacin del pH puede influir en el grado de ionizacin de los mismos y por
tanto su absorcin.
Hay una disminucin de la motilidad intestinal por accin de la progesterona,
ocasionando que los medicamentos y drogas permanezcan mayor tiempo en
contacto con la mucosa aumentando su absorcin.
La absorcin intramuscular est aumentada por vasodilatacin y aumento del
gasto cardaco (36, 37).
8.2. DISTRIBUCIN
Es la entrega del medicamento a los tejidos y lquidos corporales, sta puede
ser modificada por:
Velocidad de Perfusin: Determinada por el gasto cardaco que se
incrementa hasta un 50% en relacin a la mujer no embarazada, de manera
que el suministro de medicamentos a la placenta se favorece resultando una
mayor transferencia al feto.
Volumen de Distribucin: El agua corporal total

en la mujer gestante

aumenta de 25 litros al inicio del embarazo hasta 33 litros al final de la

gestacin; significando que la administracin de medicamentos en dosis nica
resulta en una menor concentracin plasmtica.

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Unin a protenas plasmticas: La mayora de medicamentos y drogas se

transportan ligados a protenas (albmina) y stas disminuyen durante el
embarazo de 4.2 gr/dl a 3.6 gr/dl; tambin disminuye la

1 glicoprotena

cida, y aumentan los inhibidores endgenos como cidos grasos. De esta

manera un medicamento con gran afinidad por la albmina y que se
administra a la madre en el primer trimestre cuando la albmina fetal es
menor en comparacin con la madre, la fraccin libre de este medicamento
pasar en mayor proporcin a travs de la barrera placentaria, pudiendo tener
efectos txicos (3, 36, 37).

8.3. BIOTRANSFORMACIN
Comprende las reacciones bioqumicas para la conversin de medicamentos
en metabolitos para su eliminacin del organismo materno, recordando que el
flujo sanguneo heptico aumenta durante el embarazo; por esta razn el
aclaramiento de los medicamentos es ligeramente mayor al aclaramiento que
sucede en la mujer no gestante. La progesterona ejerce una pequea accin
inductiva para el metabolismo de medicamentos que dependen del CYP3A4;
pero est disminuido el metabolismo dependiente del CYP1A2, de la
xantinooxidasa, de la N-acetiltransferasa, del diazepan y cafena (36, 37, 38).
En general el aumento del volumen de distribucin, el flujo heptico y
aclaracin ligeramente aumentados durante el embarazo, reducen los niveles
sricos de medicamentos y drogas; lo que significara utilizar mayores dosis de
antibiticos, o antiepilpticos (36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43).
En relacin a la farmacodinamia, disminuye la accin de la heparina, hay
mayor sensibilidad a la accin hepatotxica de las tetraciclinas y eritromicina
(31).

8.4. EXCRECIN RENAL

Es la eliminacin de medicamentos y drogas por las vas urinarias, que se
encuentra afectada por:

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Flujo sanguneo renal y filtrado glomerular que se encuentran

aumentados hasta un 50% (1, 2, 3), de manera que medicamentos cuya
eliminacin es por excrecin renal sern aclarados ms rpidamente con
la consiguiente disminucin de las concentraciones teraputicas como es
el caso de: Ampicilina, Cefuroxime, cefradine, cefazolina, digoxina,
aminoglucsidos, drogas anti-epilpticas y otros (36, 37); por lo que se
necesitaran mayores dosis a intervalos menores para su administracin
y control de la afeccin.

pH de la orina: que durante el embarazo se acerca a valores bsicos lo

cual aumenta la excrecin de medicamentos y drogas cidas
(barbitricos, sulfonamidas, asa, etc.).

8.5. LA PLACENTA
Es considerado un rgano altamente complejo con una variedad de funciones
fisiolgicas crticas; como barrera cumple un rol importante minimizando la
exposicin fetal a drogas tomadas por la madre, as como otros qumicos que
pudieran estar en el ambiente materno, este rol de proteccin como barrera;
lo es tambin en la remocin de productos finales del metabolismo, ya que el
hgado fetal y su sistema renal son inmaduros desde el punto de vista
metablico y de capacidad excretoria. El pasaje de medicamentos y drogas
puede ocurrir por: como difusin simple, difusin facilitada, transporte activo y
pinocitosis.
Los mecanismos especficos de transporte que ayudan en esta funcin estn
localizados en el pice de la cara materna (con borde en cepillo) y en la
membrana plasmtica de la cara fetal del Sincitiotrofoblasto. Entre la familia
de protenas que tienen ligandos para esta funcin estn: P-Glicoprotena
(Pgp), protenas 1-3 multidroga resistente (MRP1-3) y protenas resistentes
al cncer de mama (BCRP). Estas pueden expulsar drogas, medicamentos y
metabolitos txicos desde el compartimiento fetoplacentario hacia la
circulacin materna. Otros transportadores son: transportadores de aniones
orgnicos (OATP), transportadores de serotonina (SERT), transportadores de
norepinefrina (NET) y varios transportadores de cationes orgnicos. (OCTs).

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En los ltimos aos se observa un aumento gradual en el uso de

medicamentos en el embarazo, por ello la comunidad cientfica y pblico en
general

ahora

estn

prestando

mayor

atencin

al

potencial

efecto

teratognico de dichos productos y, hay un mayor inters sobre la exposicin

fetal a medicamentos y qumicos en general (36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43,
44, 45, 46).
Un

mayor

conocimiento

medicamentos,

drogas

acerca

de

qumicos;

la
y

transferencia
sus

procesos

placentaria

de

metablicos

es

prerrequisito para su uso durante el embarazo; unas estructuras importantes

que estn siendo estudiadas al respecto, son los microsomas placentarios,
pequeas vesculas derivadas del retculo endoplasmtico liso (SER); stos
contienen los citocromos P450 (CYP), enzimas que intervienen en el
metabolismo oxidativo placentario, por esta razn se considera que la
placenta tiene una relativa extensa actividad enzimtica, debido al alto
contenido de enzimas de la superfamilia de los citocromos P450 en las
mitocondrias y en el retculo endoplasmtico de las clulas trofoblsticas (38,
39, 40).
La presencia de citocromo P-450 en las clulas trofoblsticas as como de las
otras enzimas mencionadas desde el primer trimestre; da como resultado las
reacciones de biotransformacin de Fase I, y Fase II. Las reacciones de Fase I
(no sinttica) consisten en la biotransformacin enzimtica del medicamento o
qumico sin conjugaciones; son reacciones de oxidacin, reduccin e hidrlisis,
con frecuencia introducen un grupo funcional (por ej. Un grupo 0H) que sirve
como centro activo para su posterior conjugacin, mediante una reaccin de
fase II (45, 46).
Las reacciones de fase II (sintticas): comprenden las reacciones de
conjugacin que consisten en la combinacin catalizada por enzimas; de un
medicamento orgnico (o su metabolito) con una sustancia endgena. Las
reacciones de fase II necesitan un grupo funcional (un centro activo) donde
realizar la conjugacin con la sustancia endgena, stas reacciones necesitan
energa de manera indirecta para la sntesis de transportadores activados, es
decir la forma de la sustancia endgena utilizada en la reaccin de la
conjugacin.

14

Las enzimas catalizadoras de la reaccin de fase I son: el citocromo P-450, las

deshidrogenasas de alcohol y aldehdos; las desaminasas, las esterasas,
aminasas y las epxido hidrolasas y; las enzimas catalizadoras de las
reacciones de Fase II son la glucuroniltransferasa, sulfotransferasa, las
transacilasas, acetilasas, etilasas, metilasas y la glutation transferasa.

8.5.1 MECANISMO GENERAL DE LA REACCION

En la reaccin global el medicamento, qumico o droga, es oxidado y el
oxgeno reducido a agua, aumentando su polaridad facilitando su eliminacin
(36, 37). Los equivalentes reductores son proporcionados por el dinucletido
fosfato de nicotinamida y adenina (NADPH), y la generacin de este cofactor
est acoplado con el citocromo P-450 reductasa.
La reaccin de la fase II catalizada por la glucuroniltransferasa, es la nica
que se puede inducir por medicamentos o frmacos.
Con relacin al metabolismo esteroidognico se conoce que en las
mitocondrias de las clulas del sincitiotrofoblasto se sintetiza la pregnenolona
a partir del colesterol interviniendo tambin el citocromo P-450 rompiendo la
cadena lateral del colesterol.
La pregnenolona se transforma rpidamente en progesterona dentro de la
mitocondria por el complejo enzimtico de la 3b-OH esteroide-deshidrogenasa
D5-6 isomerasa.
Respecto al metabolismo energtico de la placenta, se reporta que sta se
mantiene en hipoxia constante, razn por la cual presenta un metabolismo
glucoltico, en donde el 70% del total de glucosa incorporada se utiliza para
producir ATP a travs de la glucolisis anaerobia.
Las clulas trofoblsticas consumen gran parte del ATP en la sntesis de
macromolculas como protenas, para funciones hormonales, estructurales y
de secrecin. La sntesis de progesterona consume cantidades importantes de
NADPH+ H+ que es otra forma de energa. Tambin se consume una gran

15

cantidad de ATP en todos los sistemas de transporte, tanto de nutrientes que

pasan de la madre al feto, como de aquellas sustancias que se necesitan
eliminar provenientes del feto y del propio metabolismo placentario (31, 32,
33).

8.6. EL FETO
Los medicamentos, frmacos o qumicos que atraviesan la barrera placentaria
llegan al feto a travs de la sangre venosa umbilical y 50% de ella ingresa a la
circulacin heptica; el resto atraviesa el ducto venoso, entonces la mitad del
medicamento es metabolizado en el hgado fetal y la otra mitad ingresa a la
circulacin directamente.
Esta distribucin del medicamento en el feto constituye un factor de
trascendencia en la magnitud de la exposicin fetal, es en gran medida
regulada por el pH y por la unin a protenas (46, 47).
Al inicio del embarazo, el pH intracelular del feto es mayor al pH materno, lo
cual induce al secuestro de cidos dbiles y al depsito de medicamentos,
frmacos, qumicos cidos en tejidos fetales como ocurre con el cido
valproico (41, 42). Este pH conforme avanza la gestacin, se vuelve ms cido
con el atrapamiento de bases dbiles como el verapamil (46, 47); durante el
embarazo ocurren variaciones en la unin a protenas (46,47). La
concentracin de glicoproteina cida alfa 1 que une medicamentos lipoflicos
cidos, disminuye en el feto en comparacin con la madre a lo largo del
embarazo, siendo mnimo a las diecisis semanas de la gestacin y
correspondiendo a un tercio de la concentracin materna al momento del
parto. La albmina que se une a medicamentos cidos lipoflicos aparece en
las semanas 12-15 del embarazo, pero siempre la concentracin materna es
mayor 3-4 veces a la fetal.
Conforme avanza el embarazo, las concentraciones fetales de albmina se
incrementan

en

comparacin

con

la

materna

aproximadamente 20% mayores que en la madre (46, 47).

trmino

son

16

En

lo

referente

biotransformacin, se

sistemas

enzimticos

fetales

que

realizan

la

detectan desde la semana 5-8 de gestacin,

aumentando su actividad hasta la semana 12-14 cuando alcanzan un tercio

(30%) de la actividad del adulto; slo al cumplir el ao de vida post natal el
sistema enzimtico es equivalente al sistema del adulto (36, 37). El primer
sistema en aparecer es el citocromo P450 cuya actividad es mayor en las
glndulas adrenales del feto y menor en el hgado, estando presente tambin
en el rin fetal.
Las monooxigenasas estn compuestas de un conjunto de formas inducibles,
pueden dividirse en otros grupos principales segn las sustancias que inducen
su actividad: fenobarbital o hidrocarburos (46, 47).
La alcohol-deshidrogenasa se expresa durante las primeras semanas de
gestacin. Generalmente el feto tiene muy desarrollada la actividad enzimtica
de conjugacin, excepto la glucuronidacin que contina baja hasta el trmino
(46, 47).

ALGUNAS

CONSIDERACIONES

GENERALES

PARA

PRESCRIBIR

MEDICAMENTOS DURANTE EL EMBARAZO.

Es conveniente tener presente que un medicamento puede tener efectos nocivos
para el feto, por ello planteamos algunas recomendaciones que son las siguientes.
(31):
1.

Casi todos los medicamentos que entran en la circulacin materna pasarn por

la barrera placentaria.
2.

En el primer trimestre de preferencia no administrar medicamentos a menos

que se tenga la certeza que el beneficio es mayor que el riesgo.

3.

Administrar la dosis mnima eficaz.

4.

Al no poder determinar un posible embarazo, es preferible no administrar

medicamentos con potencial teratgeno durante la fase ltea en la mujer en edad

frtil con vida sexual activa.
5.

Los efectos de un medicamento pueden presentarse en la descendencia de la

mujer como en el caso del dietilestilbestrol.

17

6.

Un medicamento puede producir diferentes malformaciones y diferentes

frmacos pueden producir la misma malformacin.

7.

Los datos derivados de estudios en animales pueden ser irrelevantes al feto

humano. Si un medicamento es teratgeno para varias especies animales a dosis

bajas en relacin a las txicas, la sospecha de teratogenicidad humana es alta; pero
la ausencia de efectos no constituye garanta para los humanos, como fue el caso
de la talidomida.
8.

An despus del primer trimestre, la exposicin a algunos agentes

farmacolgicos puede provocar alteraciones fisiolgicas y retardo del crecimiento,

como es el caso del alcohol.
9.

Un medicamento puede producir efectos embriotxicos dentro de un rango de

dosis que no sea txico para la madre.

10. El efecto de un medicamento sobre el feto depender de su concentracin, la
edad gestacional, las propiedades fsicas del agente, la variabilidad gentica y las
influencias ambientales.

ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS
En un estudio realizado por el Centro Latinoamericano de Perinatologa y Desarrollo
Humano OPS/OMS, determin que durante el embarazo suele ser comn la
administracin de tres a cuatro medicamentos en promedio, ya sea por indicacin
mdica o por automedicacin (46, 47, 48). Adems de los suplementos vitamnicos y
minerales, los productos ms utilizados fueron: analgsicos, anticidos, antiemticos,
antibiticos, tranquilizantes, hipnticos, diurticos y corticoides (48, 49, 50).
Casi todos los medicamentos que ingresan a la circulacin materna (de peso molecular
menor de 600 Da) pasan la barrera placentaria hacia el feto, y pueden ejercer el efecto
farmacolgico deseado (tratamientos intrauterinos) y efectos adversos. Para los
medicamentos lipoflicos su transferencia estar mayormente limitada por el flujo
sanguneo. Para los medicamentos hidroflicos, la transferencia depender del paso
restringido a travs de los canales y por tanto depende del peso molecular y pasaran
por difusin simple (46).

18

Dado que las infecciones siguen siendo una patologa importante en el mundo y, que
se constituyen en una causa importante de mortalidad (51, 52, 53); en 1995 un grupo
de expertos reunidos en Washington, concluyeron que los factores que han favorecido
el estallido infeccioso mundial son: (7, 8, 9, 51, 52, 53, 54, 55, 56):

El incremento del trfico internacional.

La interrupcin en la continuidad de las medidas de salud pblica.

La vigilancia incompleta como factor favorecedor de la reaparicin de muchas

enfermedades.

El aumento de la resistencia antimicrobiana.

El desarrollo de la urbanizacin.

Aparicin de nuevos grmenes.

Cambio climtico.

CONSIDERACIONES PARA LA ADMINISTRACION DE ANTIBIOTICOS

Tomando en consideracin la influencia que tiene el uso indiscriminado de antibiticos
en la aparicin de resistencia bacteriana, presente ya en gran nmero de bacterias, se
impone conocer las recomendaciones pertinentes previas al inicio de la antibiticoterapia; estos son los siguientes (6, 13, 14, 15):
1. Procedencia de la paciente: Comunidad o intrahospitalario.
2. Localizacin del foco infeccioso (SNC, aparato respiratorio, foco obsttricoginecolgico)
3. Tipo de Sepsis: por absceso, cuerpo extrao (catter, sonda, prtesis, foco
obsttrico u obstruccin (litiasis renal).
4. Factores del husped: edad, estado inmunolgico, funcin hepatorrenal, embarazo
y lactancia, alergias, etc.
5. Germen posible: gram positivo, gram negativo, aerobio, anaerobio y otros.
Aislamiento, identificacin y determinacin de sensibilidad antibitica; tincin de
GRAM, cultivos, pruebas serolgicas, electroforesis, radioinmunoensayo, PCR, etc.
6. Seleccin del antibitico: espectro, difusin y otras caractersticas.
7. Va de administracin: EV, IM, oral.
8. Dosis e intervalos de administracin.

19

9. Duracin del tratamiento antibitico.

10. Efectos adversos.
11. Costo del medicamento.

NORMAS PARA EL USO DE ANTIBIOTICOS

Se consideran los siguientes (4, 5, 6):

No utilizar ms de dos antibiticos.

No asociar antibiticos de una misma familia.

No emplear un bactericida y un bacteriosttico simultneamente.

Preferir un bactericida.

Trabajar en coordinacin con el laboratorio de microbiologa.

No administrar antibiticos sin conocer los riesgos.

No usar antibiticos de alta toxicidad en pacientes ambulatorios.

Evaluar siempre el uso profilctico de antibiticos.

Recordar que el ltimo antibitico lanzado al mercado no necesariamente es el

mejor.

CLASIFICACION DE LOS MEDICAMENTOS Y DROGAS, SEGN LA FDA

(FOOD AND DRUG ADMINISTRATION)

La FDA clasifica los medicamentos y drogas con respecto al embarazo en cinco

categoras segn su grado de toxicidad potencial sobre el feto, estas categoras son:

CATEGORIA A:
Los estudios controlados no han demostrado riesgos. Estudios adecuados y muy
controlados en la mujer embarazada no han podido demostrar riesgos para el feto por
la utilizacin en el primer trimestre de la gestacin, tampoco en el II y III trimestre. La
posibilidad de peligro para el feto es remota. Se considera en esta categora el sulfato
ferroso.

20

CATEGORIA B:
No hay evidencia de riesgo en humanos:
1. Los estudios en animales no han demostrado riesgos para el feto, aunque no
existen estudios controlados en la mujer embarazada.
2. Los estudios de reproduccin en animales han demostrado efectos adversos que no
han sido confirmados en estudios controlados en la mujer tanto en el primero como
en el segundo y tercer trimestre.
Ejemplo de medicamentos que pertenecen a esta categora son: Acetaminofen,
amilorida,

atenolol,

carbenicilina,

cefaclor,

cefazolina,

cefoxitina,

clindamicina,

eritromicina, espectinomicina, fenobarbital, indometacina, insulina, metoclopramida,

meperidina, paracetamol, piridoxina, sulfonamidas, sulfato de magnesio, trimetoprin,
sulfametoxazol.

CATEGORIA C:
No se puede descartar la existencia de riesgo. No existen estudios en humanos y los
estudios en animales indican riesgo fetal o no han podido demostrar su inocuidad. Los
medicamentos de esta categora slo deben utilizarse cuando los beneficios potenciales
justifiquen los posibles riesgos para el feto.
Ejemplo de Medicamentos que pertenecen a esta categora son: Aciclovir, amikacina,
aminofilina,

amoxicilina,

ampicilina,

aspirina,

betametasona,

carbamazepina,

cloramfenicol, dexametasona, diazepan, efedrina, gentamicina, glucocorticoides,

isoniacida, metilolopa, rifampicina, tetraciclinas, zidovudina.

CATEGORIA D:
Hay evidencia de riesgos.
Los estudios de investigacin o los informes tras la comercializacin del producto han
demostrado la existencia de riesgos para el feto.

21

Los beneficios de su utilizacin en la mujer embarazada pueden justificar su uso a

pesar del riesgo, como en situaciones que amenazan la vida de la madre o cuando
existe una enfermedad grave en la que medicamentos ms seguros no pueden ser
utilizados o son ineficaces.
Ejemplo de medicamentos de esta categora son: cido etacrnico, cido valproico,
andrgenos, barbitricos, ciclofosfamida, cloroquina, fenitona, litio, tamoxifeno,
tobramicina, vinblastina, vincristina.

CATEGORIA X:
Contraindicaciones en el embarazo.
Los estudios en animales, o en humanos, los informes tras la comercializacin del
medicamento han demostrado la existencia de riesgo fetal que supera con claridad
cualquier posible beneficio para la madre. El medicamento est contraindicado en la
mujer que est o que puede estar embarazada.
Ejemplo de medicamentos de esta categora son: cido retinoico, anticonceptivos
orales, danazol, dietiletilbestrol, metrotexate, misoprostol, quinina, talidomida,
warfarina, clomifeno, progestgenos, yodo -131).
Significa que para la prescripcin de medicamentos se deben observar algunas
premisas bsicas como (55, 56):

Elegir el medicamento que se debe administrar en funcin del riesgo-beneficio,

basado en la informacin que se conozca hasta el momento e informando a la
madre en forma clara y precisa.

Utilizar de preferencia aquellos medicamentos de los cuales se tenga mayor

experiencia clnica, y evitar aquellos de reciente comercializacin, evitando la
presin de la madre y de su entorno.

Prescribir siempre la dosis mnima eficaz y durante el mnimo tiempo posible,

dando las indicaciones por escrito y con claridad.

Evitar los preparados con mltiples principios activos, explicar a la madre y su

entorno de la inconveniencia del uso de estos productos.

22

FARMACOS Y LACTANCIA
Los cambios anatmicos y fisiolgicos que se producen en las glndulas mamarias
tienen como finalidad su preparacin para la lactancia, es por ello que presentamos a
continuacin las repercusiones que podra ocasionar en el nio lactante, la toma de
medicamentos y drogas por la madre durante este perodo.
Empezaremos por exponer conceptos que consideramos bsicos para una adecuada
prescripcin como:
a) Inhibidores

de

la

produccin

de

leche;

estos

medicamentos

actan

fundamentalmente por inhibicin de la prolactina como: alcaloides del ergot

(empleados en la migraa), los estrgenos y los anticolinrgicos (antiespasmdicos
o antihistamnicos de primera generacin), prostaglandinas.
b) Biodisponibilidad; es el porcentaje de una sustancia que alcanza la circulacin
general luego de su administracin, absorcin y posible primera metabolizacin
heptica ( ). Medicamentos de aplicacin tpica o inhalada, anticidos y laxantes
no alcanzan concentracin en sangre por falta de absorcin (57, 58).
c) ndice Leche/plasma: es la relacin de la concentracin de una sustancia en la
leche respecto a la concentracin en plasma. Cuanto menor es esta relacin (<1),
menor es la concentracin de la sustancia en la leche.
Aines, betalactmicos, corticoides, antihipertensivos como captopril, quinapril y
algunas benzodiacepinas estn por debajo de 0.25 y pueden administrarse a la
madre lactante. El ndice Leche/Plasma (L/P) depende de:

Porcentaje de fijacin de la sustancia o las protenas plasmticas: a mayor

fijacin ejemplo sobre 80% mayor dificultad para el paso de la sustancia a la
leche; es el caso de: antidepresivos inhibidores selectivos o no de la
recaptacin de serotonina, diclofenaco, eritromicina, fenitoina, nifedipino,
quinina, verapamilo, etc. (57, 58).

Peso molecular de la sustancia, cuando ste es mayor de 700 800 daltons es

difcil el paso a la leche por transporte intercelular y, as por ejemplo no pasan

23

las macromolculas como: glicopptidos, glucsidos, digitlicos, macrlidos,

ripampicina, etc.

Liposolubilidad: a mayor liposolubilidad de la sustancia, mayor paso a la leche.

pH, Ionizacin: el plasma es ligeramente ms alcalino (pH: 7.4) que la leche

(pH: 7.1). los medicamentos ligeramente bsicos, no ionizados, pasan mejor a
la leche, donde se ionizan y se vuelven hidrosolubles quedando secuestrados
(57, 58).

d) Persistencia en leche materna en concentracin significativa, lo cual depende de:

Pico o tiempo mximo: tiempo necesario para alcanzar la concentracin mxima

desde la administracin. Si el medicamento puede afectar al nio, se debe
evitar dar de lactar y tomar el medicamento inmediatamente despus de haber
lactado.

Vida media de eliminacin (T

1/2

), es el tiempo que tarda la concentracin

plasmtica de una sustancia en reducirse a la mitad. Cuanto ms breve es

(pocas horas), ms rpido se elimina y ser ms seguro para la lactancia. Por lo
tanto durante la lactancia se deben evitar medicamentos de depsito (57, 58).
e) Pasaje a sangre del lactante: los medicamentos cuya nica forma de administracin
es parenteral suelen tener biodisponibilidad oral nula: aunque presentes en la leche
materna, el intestino del lactante no lo absorbera. Ejemplo son: inmunoglobulinas,
hormonas, vacunas, aminoglucsidos, etc.
Segn la capacidad de pasaje a la leche y de absorcin por el lactante se han
identificado las siguientes variables:

Dosis terica del lactante (Dosis Te): cantidad terica mxima (en mg/kg/da)
que puede recibir un lactante del medicamento que toma su madre, estimada a
partir de las concentraciones conocidas de tal medicamento en leche materna
Dosis Te = (medicamento) LM (mg/L) x 0.15 L/kg/da).

Dosis relativa del lactante; es el porcentaje de la dosis materna de un

medicamento que llega al lactante. Se consideran seguras cifras inferiores al
10%.

24

Dosis relativa (%) =

Dosis Te
x 100
Dosis materna (mg/kg/da)

Porcentaje de la dosis teraputica: es la relacin entre la dosis terica mxima

que recibira el lactante por la leche y la dosis usual del tratamiento peditrico.
Dosis relativa (%) =

Dosis Te
x 100
Dosis materna (mg/kg/da)

f. Sustancia txica para el lactante: la mayora de medicamentos que se administran a

dosis recomendadas a recin nacidos y lactantes no le causarn daos por recibirlos
a dosis subteraputicas en la leche materna.
En el Cuadro N 6 presentamos ejemplos de frmacos cardiovasculares, ndice L/P y
compatibilidad con la lactancia.

DROGAS PSICOACTIVAS DE ABUSO Y DROGAS SOCIALES

La nicotina puede disminuir la produccin de leche por inhibicin de la liberacin de
prolactina.
Los lactantes criados en ambientes de humo de tabaco padecen ms infecciones
respiratorias.
La cafena en exceso (Ms de 6 tazas de caf al da) puede producir irritabilidad e
insomnio en el lactante, aunque algunos lactantes tienen problemas a menor consumo
de caf (57, 58).
La madre no debe consumir alcohol ya que su consumo crnico ocasiona sedacin y
retraso psicomotor en el lactante (57, 58).
Las anfetaminas se concentran 7 veces ms en la leche que en la sangre y se absorben
muy bien por va oral provocando taquicardia e irritabilidad en el lactante (57, 58).
La cocana provoca vmitos, diarrea, hiperexcitabilidad, hipertensin y taquicardia en
los lactantes de las madres que la toman. La herona se concentra ms del doble en
leche que en plasma, se excreta en cantidad suficiente para crear adicin en el lactante
(57, 58).

25

Como conclusin podemos decir que los cambios fisiolgicos que se producen en la
madre gestante, deben ser conocidos por el mdico tratante, sobre todo para la
administracin de medicamentos tanto a la madre embarazada como a la madre
lactante.
En los Cuadros 7 y 8 presentamos ejemplo de medicamentos y drogas; y su efecto
sobre el lactante.

26

CUADRO N 1

COMPONENTES DE LA GANANCIA DE PESO DURANTE EL EMBARAZO

Componente corporal

Incremento de peso a

Porcentaje del total de

las 40 semanas

peso ganado

Producto de la

Feto

3.40

27.2

concepcin

Placenta

0.65

5.2

Liq. Amnitico

0.80

6.4

tero

0.97

7.8

Mamas

0.41

3.3

Sangre

1.25

10.0

Liq.

1.68

13.4

Extracelular

3.35

26.8

12.50

100.0

Tejido materno

Deposito de grasa
Total de peso ganado
Fuente: Ref. 1

CUADRO N 2
RANGOS PARA GANANCIA TOTAL DE PESO DURANTE EL EMBARAZO

IMC pre gestacional

Ganancia recomendada

< 19.8

12.5 18 Kg

19.8 26

11.5 16 Kg

> 26 29

07.0 11.5 Kg

> 29

> 6 Kg

Fuente: Ref. 5, 6

27

CUADRO N 3
CAMBIOS EN EL SISTEMA VASCULAR DE LA GESTANTE CON
IMPLICACIONES EN LA FARMACOCINTICA DE MEDICAMENTOS
Sistema

Parmetros

Cambio

Gasto cardiaco

+ 50%

Volumen latido

+ 25%

Frecuencia cardaca

+ 25%

Presin coloido osmtica

Disminuida

Compresin Aorto - Cava

Presente

Volemia

+ 45%

Vol. Plasmtico

+ 55%

Vol. Corpuscular

+ 30%

Protenas

Protenas totales

Disminuda

Plasmticas

Albmina

Disminuda

Colinesterasa plasmtica

Disminuda

Circulacin

Hematologa

Fuente: Ref. 7

CUADRO N 4
CAMBIOS EN EL CLEARANCE, CONCENTRACIONES Y FRACCIN LIBRE
DE DROGAS ANTIEPILPTICAS (DAE) DURANTE EL EMBARAZO
Droga
Fenitona
Carbamazepina

% Cearance

% CT

% FL

20 100

55 61

18 3

0 20

04

0 28

55

50

50

29

Fenobarbital
Acido Valproico

35 183

CT: Concentracin total de la droga.

FL: Fraccin libre de la droga.
Fuente: Ref. 7

28

CUADRO N 5
VALORES DE GASES ARTERIALES DURANTE EL EMBARAZO
Parmetros

No gestantes

Trimestre
1

PaCO2 (mm/hg)

40

30

30

30

PaO2 (mm/hg)

100

107

105

103

pH

7.40

7.44

7.44

7.44

24

21

20

20

HCO3 (mEq/L)
Fuente: Ref. 7

CUADRO N 6
FRMACOS CARDIOVASCULARES, NDICE L/P Y COMPATIBILIDAD
CON LA LACTANCIA
Droga
Quinidina
Propanolol
Amiodorona
Nifedipino
Fuente: Ref. (7)

ndice L/P
0.31 0.71
1
2.31 9.21
Alto

Compatibilidad con
lactancia
SI
SI
NO
SI

29

CUADRO N 7
DROGAS DE ABUSO SOCIAL Y EFECTO SOBRE EL LACTANTE
Droga
- Anfetamina
- Cocana
- Herona

Efecto Reportado
Irritabilidad, pobre patrn de sueo
Irritabilidad, vmitos, diarrea, temblor, convulsiones
Temblor, agitacin, vmitos, anorexia.

Fuente: Ref. 57, 58

CUADRO N 8
DROGAS CON EFECTO POCO CONOCIDO SOBRE EL LACTANTE
Droga Administrada

Posible efecto en el lactante

a la madre

- Alprozalam
- Diazepan
- Amitriptilina
- Fluxetina
- Cloropromazina
- Cloranfenicol
- Aspirina
- Fenobarbital

Ninguno
Ninguno
Ninguno
Clico, irritabilidad, anorexia, insomnio
Letargo
Posible supresin de mdula sea
Acidosis metablica
Sedacin

Fuente: Ref. 57, 58

30

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AGRADECIMIENTOS:
Sra. ELVIRA CASTILLO RUIZ, Secretaria del Vicerrectorado Administrativo de la Universidad
Nacional de Piura, por el apoyo secretarial.
ONG MEDANO BLANCO, por su apoyo en la bsqueda bibliogrfica.
CONFLICTOS DE INTERES:
El autor declara no mantener conflictos de inters con personas o instituciones involucradas