Equipo #7

14/03/14

Sndrome de X Frgil
Introduccion
El sndrome del cromosoma X frgil (SXF) es la causa ms comn de retraso mental,
afectando a uno de cada 4000 varones y una de cada 6000 mujeres esta es una enfermedad
gentica autosmica dominante ligada al cromosoma X con un nico gen implicado, que se localiza
en la regin Xq27.3 y se conoce como FMR1 (Fragile X Mental Retardation). Este gen tiene 17
exones y codifica una protena de unin a cido ribonucleico. El SXF es causado por una mutacin
o cambio en la secuencia normal del ADN, en el genFMR1, la mutacin ms frecuente consiste en
una expansin de una parte de su secuencia formada por la repeticin de las bases nitrogenadas
citosina-guanina-guanina (CGG). Esta repeticin del triplete CGG se encuentra al principio del gen,
en una zona que no guarda informacin para la protena que codifica, sino que ms bien tiene que
ver con su actividad, en concreto que se sinteticen ms o menos copias de la protena FMRP. Esta
secuencia repetitiva de CGG suele contener entre 6 a 55 repeticiones en alelos normales, en alelos
que presenten de 56 a 200 repeticiones se le denomina como premutacin, y en un alelo con una
secuencia de ms de 200 repeticiones de CGG se presenta la mutacin completa del sndrome de
X frgil. Como consecuencia de la presencia de nmeros grandes de repeticiones CGG se produce
un mecanismo de metilacin del gen FMR1 ocasionando que este se inactive, de forma que es
incapaz de sintetizar la protena FMRP. En la mayora de las clulas del organismo, la ausencia de
FMRP no tiene ninguna repercusin, porque hay otros dos genes muy similares al gen FMR1 que
suplen su ausencia, el gen FXR1 y FXR2. En cambio, estos dos genes estn silenciados en las clulas
del sistema nervioso central, por lo que es este sistema el ms afectado por la ausencia de la
protena FMRP.

Gentica y Herencia
La causa gentica del SXF es una mutacin o cambio en la secuencia normal del ADN, en el gen
FMR1, que da lugar a una inactivacin del mismo y, en consecuencia, a la falta de sntesis de la
protena (FMRP). La mutacin ms frecuente consiste en el alargamiento (expansin) de una
pequea parte de su secuencia formada por la repeticin de las bases nitrogenadas citosinaguanina-guanina. Cuando el nmero de repeticiones supera las 200 repeticiones, la secuencia es
metilada por enzimas, extendindose esta metilacin a la regin reguladora del gen FMR-1. La
transcripcin se inhibe y como consecuencia se origina el sndrome. Se ha comprobado que es la
inhibicin de este gen la responsable del trastorno, ya que estudiando otros tipos de mutaciones
gnicas en el mismo, se ha observado que estas tambin producen el sndrome, aunque cabe
destacar que son mucho ms infrecuentes que la amplificacin.
Los individuos que son citogenticamente positivos por el sitio frgil en Xq27.3, pero son negativos
por la expansin de CGG, pueden tener una mutacin ms distal, incluyendo FRAXE o FRAXF.

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La mutacin causante del SXF se hereda siempre de la madre, mientras que la premutacin puede
heredarse tanto de la madre con un 50% de probabilidad de transmitir la expansin en hijas e
hijos, como del padre en este caso los padres solo heredan a hijas hacindolas portadoras,
pudiendo aumentar o disminuir el tamao de la repeticin de tripletes CGG, mientras que los hijos
no son afectados. Los varones, que carecen de una segunda copia del gen FMR1, estaran
afectados. Se estima que cerca de la mitad de las mujeres con premutacin no presentan
manifestaciones clnicas de SXF, mientras que un nmero equivalente puede mostrar un cierto
grado de afectacin intelectual, que vara desde los casos lmite hasta un dficit intelectual
moderado, totalmente equivalente al que presentan los varones, y siendo ms habitual un grado
de afectacin leve.

Bases Moleculares y Fisiopatologa

En SXF, las citosinas localizadas aproximadamente a 1 kb corriente arriba de las
secuencias de repeticin CGG, incluyendo el promotor FMR1, estn metiladas. Alelos normales
tambin estn metilados en la regin promotora FMR1 pero no en las proximidades de la
repeticin CGG, lo que parece ser un lmite en el alelo normal que impide que la metilacin se
propague. Este lmite est ausente en alelos de FM, y las citosinas que estn hacia arriba de la
repeticin CGG se metilan alrededor de la dcima tercera semana del desarrollo embrionario.
Como consecuencia de esto, la transcripcin de genes se inhibe, lo que lleva a la ausencia del
producto de la protena FMRP1. Cabe destacar que algunos alelos permanecen parcialmente o
incluso completamente no metilados, a pesar de que contiene > 200 repeticiones CGG. Adems
del estado de metilacin alterada , los alelos SXF muestran desacetilacin de las histonas H3 y H4 ,
la reduccin de la metilacin de la lisina 4 ( K4 ) , y el aumento de la metilacin de la lisina 9 ( K9 )
en la histona . Estos cambios epigenticos promueven una configuracin de heterocromatina que
excluye la unin de factores de transcripcin especficos, convirtiendo as la expresin del gen. Los
alelos poco comunes como el UFM en particular mantienen una actividad normal o superior
transcripcional FMR1 , con niveles FMRP reducidos ; acetilacin de las histonas H3 y H4 y la
metilacin de la lisina 9 en H3 de alelos UFM son ms similares a los de los alelos de FM , mientras
que el nivel de metilacin de lisinas 4 y 27 sobre H3 son ms similares a la de alelos normales.

Metabolismo del RNA y la disfuncin del receptor de la sinapsis.

La FMRP es una protena de unin al ARN , y , a pesar de su claro vaivn desde el ncleo
hasta el citoplasma, slo ha sido bien caracterizada la funcin de FMRP citoplasmtica . FMRP
forma grandes partculas ribonuclotidas citoplasmticas que contienen varias otras protenas y
ARN. FMRP se ha detectado en cuerpos P y grnulos de estrs, as , donde forma complejos de pre
iniciacion traslacin silenciosos. FMRP regula la estabilidad, el transporte subcelular , y la
traduccin de los ARNm neuronales que codifican para protenas implicadas en la estructura y la
funcin sinptica. La funcin mejor caracterizada de FMRP, es como un represor de la traduccin,
y la ausencia de FMRP por lo tanto conduce a un aumento de la sntesis de protenas. Pruebas de
deteccin de alto rendimiento soportados por acompaa estudios a pequea escala han puesto de
manifiesto que una amplia gama de mRNAs neuronales, con una proporcin de codificacin

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grande para protenas presinpticos y postsinpticos , estn desregulados en la ausencia de FMRP,

lo que sugiere que la alteracin concertada de muchas protenas contribuye a la FXS fenotipo.

El efecto del receptor de las vas de sealizacin en la regulacin mediada por

la FMRP en las sinapsis.
Una compleja cascada de molculas corriente abajo de glutamato (NMDA, AMPA, mGluR5)
y los receptores de BDNF modulan la actividad de FMRP en las sinapsis. FMRP se ve afectada por
las vas de sealizacin mTOR y Mnk1 que regulan la fosforilacin de protenas de unin eIF4E generales y en consecuencia la sntesis de protenas. FMRP puede ser fosforilado por la quinasa S6
(S6K) o desfosforilado por la protena fosfatasa 2A (PP2A). El estado de fosforilacin afecta a sus
propiedades de unin a ARN, as como su regulacin de traduccin. Mecnicamente, la FMRP se
ha demostrado que interactan con el eIF4E factor de iniciacin de la traduccin y regular a travs
de la protena de unin a CYFIP1 eIF4E - especfica. Se requieren ms estudios para verificar si
FMRP se une tambin en general eIF4E -BPs y si estas vas de sealizacin tambin afectan a la
compleja FMRP - CYFIP1. La FMRP puede afectar tambin a la elongacin de la traduccin. En
ausencia de FMRP , la quinasa corriente arriba fosfatidilinositol 3 - quinasa ( PI3K ) est regulada
positivamente , lo que lleva al aumento de la fosforilacin de mTOR y la actividad observada en
pacientes con SXF.

Fenotipo y Manifestaciones Clnicas

El fenotipo tpico del SXF incluye cuatro rasgos principales, que suelen estar presentes en
la mayora de los varones afectados:
Cara alargada con frente amplia y mentn prominente,
Orejas grandes y despegadas,
Hiperlaxitud articular (con movilidad aumentada),
Testculos grandes (macroorquidismo), tras la pubertad
Algunos hallazgos pueden estar presentes o no segn se trate de nios o adultos; por ejemplo, la
laxitud de las articulaciones disminuye con la edad, o el tamao de los testculos suele ser normal
hasta que llega la pubertad (aunque hay un 10-15% de nios que presentan macroorquidismo
antes de la pubertad).
Otros hallazgos fsicos frecuentes son:
Fsicas

cabeza grande (macrocefalia)

anomalas en la boca con paladar elevado y dientes apiados en los maxilares.
Estrabismo
Pies planos

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Soplo cardiaco (prolapso mitral)

Piel fina
Manos con dedos algo ensanchados en su extremo distal
Pulpejo de las yemas de los dedos
Salientes, rodillas que se incurvan hacia atrs (genu recurvatum).
La epilepsia asociada al SXF tiende a seguir un curso benigno y las convulsiones suelen
desaparecer antes de cumplir los 20 aos.
Inteligencia y comportamiento retrasada
Discapacidad intelectual (leve-moderada)
Retraso en la aparicin del lenguaje
Hiperactividad con dficit de atencin
Evitacin de la mirada
Comportamiento de tipo autista

Fenotipo y manifestaciones clnicas en mujeres

El aspecto fsico de las mujeres con MC es menos evidente que el de los varones afectados
con el mismo tipo de mutacin, aunque hay casos de mujeres que presentan el fenotipo clsico
del sndrome. Curiosamente, al contrario que en los varones, se ha observado que las nias con
SXF tienen una talla media menor de la normal. Las mujeres con PM, suelen tener un aspecto
fsico normal. No obstante, en estas mujeres son relativamente frecuentes los problemas
ginecolgicos, entre los que destaca por su frecuencia el llamado fallo ovrico prematuro (FOP),
presente en estas mujeres con una frecuencia 4 a 5 veces superior a la poblacin control.

Subfenotipos
Falla Ovarica Prematura
Existen ciertas afectaciones en los portadores con la premutacin, entre ellas, la ms
frecuente en mujeres es el fallo ovrico prematuro (FOP). El FOP es el fenmeno por el que se
desarrolla una amenorrea, con deficiencia de las hormonas sexuales y elevados niveles de
gonadotropinas en suero, antes de los 40 aos. Frecuentemente se puede confundir el FOP con la
menopausia precoz pero la diferencia consiste en que las mujeres con FOP pueden ver cmo les
regresa la menarquia despus de un largo perodo, y pueden espontneamente quedar
embarazadas incluso varios aos despus del diagnstico inicial, y en el caso de la menopausia
precoz, ni vuelve la menarquia, ni la mujer se puede quedar embarazada, aunque sea joven. Sin
embargo, en ambos casos (menopausia precoz y FOP) se dan efectos secundarios semejantes,
como sofocos, sequedad vaginal, palpitaciones, etc. de igual manera las mujeres que presentan
FOP acaban muchas veces teniendo una menopausia precoz, es decir, la ltima regla antes que la
media normal.

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Sndrome de temblor-ataxia asociado al SXF (FXTAS)

El FXTAS consistente en un desorden neurolgico multisistmico, que presenta temblor y
ataxia (inestabilidad al caminar) como signos principales. La ataxia del FXTAS se caracteriza por
una dificultad para andar que puede estar asociada con dismetra y dificultad para articular
palabras. Aproximadamente el 90% de los pacientes con FXTAS presentan dificultades al caminar
con aumento de la base de sustentacin (separan los pies al andar) y dificultad para coordinar los
pasos, lo que provoca cadas frecuentes y que la mayora de estos pacientes necesiten algn tipo
de soporte de ayuda para caminar. El temblor lo presentan alrededor de un 90 % de los afectados
con FXTAS y suele comenzar en la mano dominante pero con el tiempo afecta a ambas manos. Sin
embargo este temblor puede ser variable se puede presentar como temblor de reposo, temblor
postural, etc. y solamente el 10% presenta el temblor de reposo como el nico tipo de temblor. En
este Sndrome tambin son frecuentes signos de Parkinsonismo, incluido temblor al reposo,
bradikinesia en el 60% de los pacientes, rigidez prioritariamente en las extremidades superiores e
inestabilidad, tambin pueden tener distonas. Generalmente este sndrome va progresando a lo
largo de los aos y acaba por afectar a las actividades de la vida diaria.

Diagnostico
El diagnstico precoz
Se da aproximadamente a los 3 aos de edad cuando se presenta retraso en el habla o
esta es ausente. En nios antes de los 2 aos se puede presentar hipotona, retraso del desarrollo
motor, aleteo de manos, falta de contacto con los ojos, vmitos frecuentes y / o la otitis media y la
irritabilidad. El comportamiento de los nios con SXF incluye tpicamente por dficit de atencin
con hiperactividad (TDAH), la impulsividad y la ansiedad significativa, as como los
comportamientos que incluyen lenguaje repetitivo, morder la mano, estereotipias manuales,
mecerse, golpearse la cabeza y en ocasiones dficit sociales, a menudo conducen a un diagnstico
de trastorno del espectro autista (TEA) antes del diagnstico de FXS est hecho. Despus de que el
caso ndice es diagnosticado con FXS, una prueba en cascada posterior de familiares identificar
los familiares, ya sea con el premutacin o mutacin. En los ltimos aos, la penetracin en el
espectro de fenotipos tanto en el PM y los alelos de FM se ha incrementado. En los portadores
PM, la timidez, la ansiedad, los dficits sociales, y el TDAH son algunas de las caractersticas ms
comunes observados, sobre todo en los nios. Adems, la insuficiencia de X frgil asociada
primario de ovario (FXPOI), definido por el cese de la menstruacin antes de la edad de 40, se
produce en aproximadamente el 20% de las mujeres con PM.

El diagnstico tardo
Un diagnstico tardo puede ocurrir en los pacientes mayores que pueden haber sido
sometidos a pruebas genticas antes del descubrimiento del gen FMR1 o para los pacientes que
llevan una forma leve de la enfermedad