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ENCYCLOPDIE MDICO-CHIRURGICALE 17-051-B-70

17-051-B-70

Mycoses du systme nerveux central


P Vermersch
A Michel-Nguyen
J Fruit
A Penaud

R s u m . Lutilisation au long cours dagents cytotoxiques ou immunosuppresseurs,


dantibiotiques et de corticodes et lpidmie du sida sont certainement responsables de
laugmentation de la frquence des mycoses du systme nerveux central. La smiologie
clinique de ces infections est peu spcifique et cest davantage le terrain et latteinte dautres
organes qui orientent le diagnostic. Cryptococcus neoformans, Candida albicans et
Aspergillus fumigatus restent les agents le plus frquemment en cause. La cryptococcose
survient presque exclusivement chez limmunodprim et la prsentation clinique est en
rgle uniquement neurologique. Les atteintes neuromninges dues Candida albicans
surviennent au contraire presque toujours lors des candidoses systmiques. Les
aspergilloses sont frquentes aprs transplantation dorganes, et le risque est majeur lors
des granulopnies prolonges. Le traitement repose sur les antifongiques systmiques dont
lamphotricine B reste le chef de file.

Introduction

Mme si les donnes pidmiologiques sont peu prcises, les mycoses du


systme nerveux central (SNC) semblent de plus en plus frquentes. Ceci est
li lamlioration de nos connaissances et des moyens diagnostiques de ces
affections mais aussi la multiplication des actes thrapeutiques ou
diagnostiques, comme les cathtrismes, et laugmentation considrable du
nombre des individus exposs. Lutilisation au long cours dantibiotiques, de
corticodes, dun traitement cytotoxique et immunosuppresseur a galement
modifi le spectre clinique de ces affections paralllement la meilleure
survie des malades atteints daffections dbilitantes.

Elsevier, Paris

Les cadres cliniques des mycoses du SNC sont multiples : cphales


subaigus ou chroniques associes ou non des signes mnings,
hypertension intracrnienne, syndrome confusionnel dans un contexte
subfbrile, tableau de processus expansif intracrnien ou encore
symptomatologie pouvant faire voquer un accident vasculaire crbral. Plus
que la symptomatologie, cest donc le contexte clinique qui fait voquer le
diagnostic ou encore lchec dun premier traitement. Latteinte dautres
organes, notamment pulmonaire, digestive ou sinusienne oriente galement
volontiers vers une origine mycosique et aide lidentification des levures.
Le diagnostic mycologique doit toujours inclure un antifongigramme car,
mme si lamphotricine B reste la molcule de rfrence, les rsistances sont
de plus en plus nombreuses, notamment vis--vis de Cryptococcus
neoformans mais aussi de certains Candida ou vis--vis dAspergillus.

Patrick Vermersch : Professeur des Universits, praticien hospitalier, clinique neurologique,


hpital Roger Salengro, centre hospitalier universitaire de Lille, 20, avenue Oscar-Lambret,
59037 Lille cedex, France.
Annie Michel-Nguyen : Docteur en pharmacie, attach consultant.
Antony Penaud : Professeur des Universits, praticien hospitalier.
Laboratoire de microbiologie, hpital Nord, Assistance publique, hpitaux de Marseille,
Chemin des Bourrelys, 13915 Marseille cedex, France.
Jeanine Fruit : Matre de confrences des Universits, laboratoire de parasitologie, Facult
de mdecine, place de Verdun, 59045 Lille cedex, France.
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Vermersch P, Michel-Nguyen A, Fruit J
et Penaud A. Mycoses du systme nerveux central. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris),
Neurologie, 17-051-B-70, 1999, 12 p.

Pathognie des mycoses du systme


nerveux central
Les atteintes du SNC surviennent de faon isole ou dans le cadre dune
infection dissmine. Une mningite subaigu est, en gnral, la seule
manifestation de la cryptococcose. Les infections Coccidioides immitis sont
galement, dans la moiti des cas, limites au SNC. Dans la presque totalit
des autres cas, linfection fongique concerne au moins un autre organe
(tableau I). Lexamen gnral est donc dune importance capitale, notamment
celui de lappareil ostoarticulaire, pulmonaire, de la peau, du cur et des
sinus de la face. Toutefois, lisolement dun micro-organisme, par exemple
une hmoculture positive Candida albicans ne signifie pas
systmatiquement que la mningite soit due cet agent [48].
Les champignons sont des eucaryotes ubiquitaires vivant en saprophytes, en
symbiose ou en parasites. Ils se divisent par mitoses, et leur membrane
contient principalement de la chitine. Ils se diffrencient des algues parce
quils sont dpourvus de pigments assimilateurs, et des autres plantes par
labsence de chlorophylle. Leur paroi peptidopolyosidique, de composition
variable selon les groupes, comporte des glycanes, des mannanes, de la
chitine, de la cellulose. Ils sont immobiles et ceci les diffrencie des
protozoaires. Certains champignons pathognes pour lhomme sont
dysmorphiques. Ce dysmorphisme est considr comme une adaptation aux
conditions de vie : Sporothrix schenckii et Histoplasma capsulatum
capsulatum se dveloppent sous forme filamenteuse dans les milieux de
culture habituels, et sous forme de levures dans les tissus parasits. Les
levures du genre Candida donneront selon les milieux des levures
bourgeonnantes ou blastospores, des pseudofilaments ou des filaments. Les
Aspergillus, champignons filamenteux, ne changent pas de forme.
Linoculation se fait le plus souvent par inhalation de spores dans le tractus
respiratoire. Un sujet immunocomptent reste le plus souvent
asymptomatique, ou ne rapporte que de lgers signes respiratoires.
Linoculation peut galement se faire par voie cutane (sporotrichose) ou
gastro-intestinale (candidose). Latteinte du SNC se fait le plus souvent par
voie hmatogne ou, dans certains cas, par contigut aprs rosion osseuse
lors dinfection des orbites ou des sinus de la face. La prsence dune sonde
de drivation ventriculaire constitue aussi un mode de contamination.
Tableau I. Principaux champignons en cause en fonction de lorgane touch.
Organe infect
Poumon
Peau
Appareil ostoarticulaire
Sinus, orbites
Foie, rate
Cur

Mycoses
Coccidioides immitis, Aspergillus fumigatus, Histoplasma
capsulatum, Blastomyces dermatitidis
Sporothrix schenckii, Histoplasma capsulatum, Coccidioides
immitis, Blastomyces dermatitidis
Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis
Mucor, Rhizopus, Absidia, Aspergillus fumigatus
Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis
Candida albicans

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MYCOSES DU SYSTME NERVEUX CENTRAL

Tableau II. Incidence des principales mycoses du systme nerveux central et


influence de limmunodpression.
Champignons

Immunit normale

Immunodpression

+
+
+
++
++++
++
Exceptionnelle
+

+++
+
++++
+++
++++
++
?
++

Aspergillus fumigatus
Blastomyces dermatitidis
Candida albicans
Coccidioides immitis
Cryptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
Sporothrix schenckii
Mucor

Tableau III. Facteurs prdisposant aux mycoses du systme nerveux central.


Facteurs prdisposants
Grossesse
Nouveau-n
Dficit de limmunit cellulaire
(lymphomes, VIH)
Neutropnie
Immunosuppresseurs,
corticodes
Dnutrition
Diabte
Cathtrisme
Infections sinusiennes,
mastodiennes ou orbitaires
Shunt intracrnien

Principaux champignons
Coccidioides immitis
Histoplasma capsulatum, Candida albicans
Cryptococcus neoformans, Histoplasma
capsulatum, Coccidioides immitis, Sporothrix
schenckii
Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Mucor,
Absidia, Rhizopus
Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Mucor,
Absidia
Candida albicans
Mucor, Absidia, Rhizopus, Candida albicans
Candida albicans
Aspergillus fumigatus, Blastomyces dermatitidis
Candida albicans

La majorit des infections sont des mningites ou mningoencphalites.


Toutefois, dautres types de lsions peuvent tre observs : la diffusion dans
le parenchyme crbral peut engendrer soit un abcs encapsul avec un centre
ncrotique, soit lorsque la raction inflammatoire est intense, la formation
dun granulome. Certains champignons filamenteux comme les zygomyctes
et notamment les Mucor, Rhizopus, Absidia et les deutromyctes avec
Aspergillus fumigatus, en particulier, envahissent la paroi des vaisseaux
entranant des lsions dartrite et des infarctus crbraux. Dans de rares cas,
la formation danvrysmes mycotiques provoque des hmorragies mninges
ou crbromninges [3].
Les mycoses les plus frquentes du SNC sont les candidoses et les infections
par Cryptococcus neoformans. Laltration des dfenses immunitaires
augmente considrablement le risque de dvelopper une mycose du SNC
mais nanmoins, ce risque est variable selon le champignon (tableaux II, III).

Smiologie gnrale des mycoses


du systme nerveux central
Les infections mycosiques peuvent toucher les mninges, lencphale ou la
moelle pinire. Si certains champignons atteignent un site de faon
privilgie, dautres peuvent toucher diffrentes parties du SNC (tableau IV).
Les mningites sont les manifestations les plus frquentes des mycoses du
SNC. Elles ont une volution typiquement subaigu mais, selon le terrain,
elles peuvent avoir une volution aigu ou, au contraire, chronique. La
majorit des levuroses se prsentent soit sous la forme dune mningite, soit
sous la forme dune lsion focale (tableau IV). Toutefois Candida albicans,

Neurologie

Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma


capsulatum capsulatum et Coccidioides immitis se manifestent le plus
souvent par une symptomatologie purement mninge. Les cphales
dominent largement la symptomatologie clinique de ces cas, alors que la
raideur mninge est souvent modre ou parfois totalement absente. Dans
quelques cas, notamment de cryptococcose, le tableau peut tre
asymptomatique [49] . Dans la majorit de ces mningites, les lsions
prdominent la base du crne, entranant volontiers une atteinte des nerfs
crniens.
Une symptomatologie focale traduit la prsence dabcs ou de granulomes
qui sont souvent multiples (tableau V). Les infections Aspergillus et
Mucoroles se rvlent souvent par des signes focaux, dficitaires ou
pileptiques. Un syndrome confusionnel, un trouble de vigilance ou un
tableau dhypertension intracrnienne inaugurent parfois ces lsions
multiples [82]. Un syndrome dmentiel, un syndrome frontal ou des troubles
comportementaux ont permis dobserver des cas dhydrocphalie, rvlateurs
dinfection mycosique [53]. Enfin, toute symptomatologie aigu doit faire
voquer la possibilit dun accident vasculaire crbral (AVC),
exceptionnellement dorigine mycosique, aspergillaire notamment,
secondaire des lsions dartrite.

tude analytique des mycoses du systme


nerveux central
Dans la quasi-totalit des sries publies, autopsiques ou non, trois
champignons sont retrouvs de faon prdominante : Cryptococcus
neoformans, Candida albicans et Aspergillus fumigatus [ 4 , 6 4 , 9 4 ] .
Laugmentation rcente de lincidence de ces mycoses, notamment depuis
lmergence du sida na pas modifi radicalement cette prdominance.

Cryptococcose neuromninge
Cest linfection mycosique la plus frquente du SNC. Hormis quelques cas
dus Cryptococcus albidus [13], toutes les infections sont dues Cryptococcus
neoformans. Lpidmie du sida a fait considrablement augmenter
lincidence de cette affection. Les autres affections entranant un dficit de
limmunit cellulaire, plus spcifiquement en lymphocytes T CD4, favorisent
galement les cryptococcoses [43], mais celles-ci surviennent galement sans
facteur favorisant [21, 24, 58]. Donne dj constate avant lpidmie du sida, la
cryptococcose est plus souvent rencontre chez lhomme.
La contamination se fait par voie respiratoire. Dans le poumon, les
cryptocoques synthtisent une capsule polysaccharidique qui leur confre une
rsistance la phagocytose. La raction inflammatoire se limite la formation
dun nodule lymphode. Dans de rares cas, cette infection pulmonaire est
symptomatique, le plus souvent chez les sidens [23].
Pour une raison indtermine, ou le plus souvent lors dune baisse des
dfenses immunitaires, survient une dissmination hmatogne du
cryptocoque avec une prdilection inexplique pour le SNC et
particulirement les espaces sous-arachnodiens.
Les prsentations cliniques sont variables mais largement domines par des
cphales subaigus ou chroniques [43, 80]. La raideur mninge, les troubles
visuels, les vomissements sont prsents dans un pourcentage variable de cas.
Les troubles de vigilance sont frquents, notamment chez les sidens [52]. Dans

Tableau IV. Principaux champignons en cause selon latteinte du systme nerveux central.
Mningite

Abcs ou granulome

Aspergillus fumigatus
Blastomyces dermatitidis
Candida albicans
Cladosporium trichoides
Coccidioides immitis
Cryptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
Candida tropicalis
Pseudallescheria boydii
Sporothrix schenckii
Mucor, Rhizopus, Absidia

Aspergillus fumigatus
Blastomyces dermatitidis
Candida albicans
Coccidioides immitis
Cryptococcus neoformans
Drechslera spicifera
Histoplasma capsulatum
Pseudallescheria boydii
Sporotrichum schenkii
Streptomyces griseus
Torulopsis glabrata
Trichophyton rubrum
Mucor, Rhizopus, Absidia
Cladosporium trichoides

Atteinte mdullaire

Lsions dartrites

Aspergillus fumigatus
Blastomyces dermatitidis
Candida albicans
Coccidioides immitis
Cryptococcus neoformans
Pseudallescheria boydii

Aspergillus fumigatus
Mucor, Rhizopus, Absidia
Coccidioides immitis

Tableau V. Principaux signes cliniques observs dans quelques mycoses du systme nerveux central.
Champignons
Aspergillus fumigatus
Blastomycetes dermatitidis
Candida albicans
Coccidioides immitis
Cryptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
Zygomyces

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Fivre

Cphales

Raideur de nuque

Troubles mentaux

pilepsie

Signes focaux

Signes visuels

+
+
+++
+
+
++
++

++
+++
+++
+++
+++
+
+++

+
+++
++
+
+++
++
+

++
+
+
++
+
+
+++

+
+
+
+
+
+

+++
++
+
++
+
+
+++

+++
+
+
++
+++
+
+++

Neurologie

MYCOSES DU SYSTME NERVEUX CENTRAL

1 Squences IRM pondres en T1 aprs injection de gadolinium : paississement


mning diffus voquant une pachymningite. Origine cryptococcique.

certaines sries, la fivre est absente dans plus de 40 % des cas. Latteinte de
divers nerfs crniens est parfois constate. ct de cette prsentation
voquant une mningite subaigu, sont dcrites des prsentations
inhabituelles sous la forme dun syndrome confusionnel [76] ou demble par
des signes dhydrocphalie, complication la plus frquente des
cryptococcoses [21] . Dans certains cas beaucoup moins frquents, la
symptomatologie est en rapport avec la prsence de cryptococcomes,
granulomes de taille variable, parfois multiples et de topographie souvent
corticale, parfois intraventriculaire. Ces cryptococcomes parfois
asymptomatiques [11] seraient prsents dans 4 8 % des mningites
cryptococciques. De mme, des cryptococcomes sont observs en labsence
de raction mninge. La symptomatologie clinique est parfois difficilement
attribuable la cryptococcose, notamment chez les patients infects par le
virus dimmunodficience humaine (VIH), o diffrentes infections
opportunistes peuvent tre associes [ 9 8 ] . Enfin, la cryptococcose
neuromninge peut, notamment chez les patients immunocomptents, rester
asymptomatique durant de longs mois, ou au contraire voluer de faon
foudroyante [92].
Peu dtudes ont analys les donnes cliniques selon les diffrentes varits
de Cryptococcus neoformans. Lune dentre elles a constat que la varit de
gattii de Cryptococcus neoformans tait plus souvent observe chez les sujets
immunocomptents que chez les patients immunodprims et dans la
population rurale, et quelle tait associe une symptomatologie
pulmonaire, davantage de modifications, limagerie morphologique de
lencphale, et un titre plus lev dantignes cryptococciques dans le
liquide cphalorachidien (LCR). Le pronostic tait galement plus rserv
dans le sous-groupe de patients ayant des altrations encphaliques [58].
Limagerie morphologique nest utile que dans le cadre du diagnostic
diffrentiel. Dans de rares cas, limagerie par rsonance magntique (IRM),
davantage que le scanner X, montre les granulomes cryptococciques et
occasionnellement un paississement mning associ une prise de
gadolinium sur les coupes pondres en T1 [7] (fig 1).
Le diagnostic positif repose sur lanalyse du LCR et, dans des cas
exceptionnels, sur la biopsie mninge. Lanalyse cytochimique du LCR est
variable, parfois normale, mais typiquement elle montre une hypercytose
lymphocytaire associe une hypoglycorachie souvent modre et
inconstante. Le nombre de lymphocytes se situe entre 10 et 500/mm3 et peut
tre trs fluctuant chez un mme patient lors de deux analyses successives.
Quelques cas dhypercytose osinophiles ont t dcrits [80] . La
protinorachie dpasse rarement 1 g/L en labsence de blocage de la
circulation du LCR. La mise en vidence lexamen direct des levures
apporte la preuve de linfection par Cryptococcus neoformans. Celle-ci peut
tre apporte par lexamen lencre de Chine mettant en vidence de faon
spcifique la capsule de la levure, ou par la recherche dantignes
polysaccharidiques de Cryptococcus neoformans dont la sensibilit et la
spcificit sont bien tablies [52]. Toutefois, les analyses doivent tre rptes
et sur un volume de LCR suffisant. Les mises en culture sont faites sur milieu
classique de Sabouraud mais sans cycloheximide ou actidine qui inhibent la
pousse de Cryptococcus neoformans. De mme la capsule nest pas toujours
visible, une inoculation intrathcale la souris qui dveloppe une mningite
en quelques jours favorise lapparition de la capsule. Ces cultures sont parfois
positives mme aprs la mise en route dun traitement antifongique adapt.
Les cryptococcoses secondaires des corticothrapies prolonges, ou
survenant chez les sidens, sont caractrises par un titre dantignes lev
dans le LCR et le srum et par une hypercytose souvent infrieure
20 lymphocytes/mm3 [43].
En labsence de traitement, la cryptococcose est dvolution constamment
dfavorable. La premire thrapeutique ayant transform le pronostic des
cryptococcoses neuromninges est lamphotricine B. Cet antibiotique se lie
lergostrol de la membrane des levures et augmente considrablement leur
permabilit. la dose utilise chez lhomme, lamphotricine B est
davantage fongistatique que fongicide. Les doses prescrites sont relativement

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leves, proches de la dose toxique, car le passage de la barrire


hmatoencphalique est faible. La prescription se fait par perfusions
quotidiennes de 4 6 heures et initialement toujours doses faibles proches
de 0,1 mg/kg. Laugmentation posologique doit tre lente jusqu 1 mg/kg/j
selon la tolrance et les dosages sriques qui doivent tre rpts. Pour
certains, lobjectif est datteindre un pic srique denviron deux trois fois
plus lev que la concentration efficace in vitro. Le catabolisme du produit
tant trs variable dun patient lautre, certains ne tolrent quune injection
1 jour sur 2. Lindication des injections intrathcales damphotricine B est
discute, inutile pour la majorit des quipes. Les injections
intraventriculaires sont rserves aux cas graves compliqus dhydrocphalie.
La toxicit rnale du produit impose une hydratation importante ainsi que la
surveillance rigoureuse de la fonction rnale. Dautres complications sont
galement frquentes et comprennent des ractions fbriles traites
efficacement par le paractamol ou un antihistaminique, des troubles digestifs
type de nauses et vomissements, des phlbites aux points de ponction, des
complications hmatologiques, notamment une anmie normocytaire et
normochrome, ainsi que des ractions idiosyncrasiques type danaphylaxie,
dinsufficance hpatique, de crises comitiales et exceptionnellement de
troubles du rythme ventriculaire.
Malgr ces risques, lamphotricine B reste le traitement de choix des
cryptococcoses neuromninges, souvent associe la 5-fluorocytosine la
dose de 100 150 mg/kg/j par voie intraveineuse (IV) ou per os (PO) [16, 19].
La dure du traitement est en gnral de 3 4 semaines, mais reste
conditionne par lefficacit clinique, la tolrance et lanalyse du LCR. Chez
les sidens, un traitement prophylactique est indispensable pour viter les
rechutes. Le produit le plus souvent utilis est un driv imidazol, le
fluconazole la dose de 400 mg/j durant plusieurs mois ou vie [59, 69].
Lintrt des drivs imidazols, notamment du fluconazole ou de
litraconazole dans le traitement curatif des cryptococcoses, associs ou non
lamphotricine B ou la 5-fluorocytosine est en cours dvaluation [9, 59].
Ces produits ont dj dmontr leur intrt en cas de rsistance ou
dintolrance lamphotricine B [12].

Candidoses
Dans certaines sries autopsiques incluant toutefois peu de patients sidens,
les candidoses reprsentent les infections mycosiques les plus frquentes du
SNC [48, 64]. La grande majorit des candidoses du SNC sont dues Candida
albicans mais dautres varits sont impliques, notamment C tropicalis, C
krusei, C parapsilosis, C pseudotropicalis ou C guilliermondii [48, 78, 82].
Si les candidoses neuromninges peuvent survenir sans terrain prdisposant,
le plus souvent un ou plusieurs facteurs favorisants sont retrouvs
(tableau III), notamment des facteurs iatrognes : corticothrapie,
immunosuppresseurs, surtout lorsquils sont responsables dune
granulopnie, cathtrisme intraveineux, exploration endoscopique,
antibiothrapie large spectre mais aussi dnutrition ou diabte. Les Candida
pouvant faire partie intgrante de la flore cutane normale, les toxicomanies
par voie IV sont une des causes favorisantes des infections systmiques et
neuromninges. Enfin, des cas ont t dcrits chez des patients traits pour
mningite bactrienne, oprs de labdomen ou porteurs dune sonde de
drivation ventriculaire ou de prothse valvulaire cardiaque [48, 60, 79].
Plus que les autres mycoses, les atteintes neuromninges surviennent le plus
souvent lors des candidoses systmiques, mme lorsque lon fait abstraction
des cas survenant chez les nouveau-ns. Latteinte crbrale est quasi
systmatique lors dendocardite candidosique [48]. Les abcs et les granulomes
sont souvent multiples et de petite taille, alors que les atteintes purement
mninges sont beaucoup plus rares. Ces microabcs sont plus volontiers
observs dans le territoire de vascularisation des artres sylviennes. Des
lsions vasculaires sont assez rarement observes, mais peuvent tre
responsables dinfarctus crbraux, de ncroses hmorragiques et
danvrysmes mycotiques [56]. Enfin, des atteintes mdullaires sont dcrites,
entranant des lsions de dmylinisation ou des abcs [47, 48].
La smiologie clinique des candidoses neuromninges est parfois difficile
discerner des infections intercurrentes chez un patient ltat gnral
volontiers altr. Le diagnostic nest parfois port qu lautopsie. Les abcs
sexpriment autant par des signes non spcifiques, troubles de vigilance, ou
syndrome confusionnel, que par des signes de focalisation [42, 78]. La fivre est
classiquement plus leve que dans les autres mycoses et le syndrome
mning est, lorsquil est prsent, plus franc [78, 93]. Certains cas dvolution
prolonge sur plusieurs mois sont galement dcrits [93].
Le diagnostic reste difficile car la levure est difficile isoler. Il est souvent
pos lautopsie ou lanalyse des liquides de ponction dabcs ou de masses
dallure tumorale [42]. Les prlvements doivent tre rpts et les cultures
effectues sur milieux spciaux, notamment hypertoniques [41]. Lanalyse
cytologique du LCR montre des formules variables, prdominance
lymphocytaire ou neutrophilique [93]. Lhypoglycorachie est parfois discrte.
Les tests srologiques sont fiables, notamment la recherche dantignes
solubles, mais peu spcifiques dune infection neuromninge volutive.
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MYCOSES DU SYSTME NERVEUX CENTRAL

Neurologie

Dans la plupart des sries, la mortalit reste leve (entre 30 et 50 % des cas).
Ce haut pourcentage est li au terrain mais aussi au retard de la mise en route
du traitement, en raison des difficults diagnostiques [93]. Le traitement est
proche de celui de la cryptococcose et associe en rgle lamphotricine B et la
5-fluorocytosine selon le mme schma. Certains proposent dy associer un
autre driv imidazol comme litraconazole [29].

Aspergilloses
Dans certaines sries prenant en compte surtout les abcs crbraux, les
aspergilloses sont les mycoses les plus frquentes chez les patients sous
immunosuppresseurs aprs transplantation dorganes [36]. Le risque est majeur
lors des granulopnies prolonges. Ces infections sont devenues un problme
considrable dans lvolution thrapeutique actuelle des maladies
hmatologiques traites par mdicaments cytotoxiques. Les corticothrapies
au long cours favorisent galement la survenue daspergillose. Nanmoins,
ces infections sont galement observes chez des sujets sans facteur de
risque [94].
Parmi les trs nombreuses espces que dnombre le genre Aspergillus, cinq
ou six sont impliques en pathologie humaine, essentiellement A fumigatus,
plus rarement A flavus, A nidulans, A terreus, A niger et A versicolor, avec la
possibilit dassociation. La voie de contamination habituelle est respiratoire,
pulmonaire ou sinusienne. Des contaminations dorigine alimentaire ont
galement t recenses. La dissmination vers le SNC se fait par contigut
partir dun foyer otorhinolaryngologique (ORL) [90] ou plus souvent
actuellement par voie hmatogne [31, 78, 100] partir dun foyer frquemment
pulmonaire. Des dissminations au SNC aprs infection utrine, cardiaque ou
par inoculation chez des toxicomanes ont galement t dcrites. Les patients
alcooliques et diabtiques seraient galement des sujets risque. Comme les
candidoses, les aspergilloses du SNC surviennent volontiers lors dinfections
dissmines. Les toxines ncrosantes, scrtes par les Aspergilli au cours de
leur multiplication, sont lorigine dulcrations vasculaires facilitant la
pntration des filaments dans les vaisseaux et la possibilit de localisation
distance provoquant une vritable septicmie aspergillaire. Dans la srie
autopsique de Young et al [100], latteinte crbrale tait observe dans 13 des
98 cas daspergillose et tait toujours associe, sauf dans un cas, une atteinte
pulmonaire. Latteinte est souvent multiple et correspond habituellement
des lsions vasculaires aprs infarctus et trs frquemment une abcdation
au centre de linfarctus. Elle est parfois associe une atteinte mninge mais
qui reste souvent focale en regard de latteinte crbrale.
Les diffrentes localisations rendent compte de la symptomatologie clinique,
domine par les localisations frontales et temporales alors que, dans dautres
sries, des atteintes crbelleuses sont souvent notes [100]. La survenue dun
AVC chez un patient granulopnique doit toujours faire voquer une
aspergillose. Latteinte mninge diffuse est rare : quatre cas dcrits dans la
revue des 2 121 cas daspergillose invasive de Denning et Stevens [17]. Plus
rarement, la smiologie oriente vers une lsion mdullaire. Dans quelques
cas, cest le bilan dextension qui fait dcouvrir latteinte crbromninge,
devant une symptomatologie ORL ou visuelle [54] . Des anvrysmes
mycosiques sont responsables dhmorragies mninges ou sous-durales [3].
Le diagnostic repose sur les donnes des examens anatomopathologiques,
mais bien souvent seuls sont ralisables les examens fibroscopiques avec
lavage bronchoalvolaire (LBA) et brossage bronchique protg. Le LCR est,
dans la grande majorit des cas, strile. On note seulement une raction
cellulaire plomorphe associe une hyperprotinorachie peu spcifique. Les
liquides biologiques doivent tre nanmoins ensemencs. Des filaments
mycliens sont parfois visibles dans le sdiment aprs centrifugation. Le
diagnostic srologique la recherche danticorps aspergillaire est souvent peu
informatif en renseignements chez le sujet neutropnique. Cependant, la
sroconversion garde toute sa valeur, la raction dhmagglutination
apparaissant alors plus sensible que les mthodes de prcipitation en glose.
La recherche dantignes circulants laide dun test au latex utilisant un
anticorps monoclonal de nature Ig (immunoglobuline) M antigalactomannane
est utilisable mais peu sensible. Ces tests doivent tre renouvels. Laspect
des lsions en TDM (tomodensitomtrie) ou en IRM nest pas caractristique
(fig 2). Il se traduit par une hypodensit mal circonscrite, avec une prise de
contraste souvent minime, en anneau priphrique, mal individualise
linverse des lsions abcdes typiques. Parfois, les lsions voquent un ou
plusieurs infarctus rcents [1]. Le caractre hmorragique et lvolution rapide
avec augmentation en nombre et en taille des lsions sont en faveur dune
aspergillose [27]. Un autre aspect vocateur est lassociation de lsions
abcdes et dautres voquant des infarctus. Latteinte mninge peut se
traduire en scanner X et surtout en IRM par une prise de contraste mninge
pathologique. LIRM permet parfois la visualisation dabcs piduraux,
souvent secondaires une infection contigu, gnralement vertbrale [17].
Lassociation une atteinte pulmonaire ou sinusienne oriente vers une
mucormycose ou une aspergillose. Le traitement repose sur lamphotricine
B associe la 5-fluorocytosine ainsi que sur les drivs imidazols,
notamment litraconazole, pris en association ou en relais. En fonction de la
tolrance, ces antifongiques doivent tre prescrits plusieurs mois [2]. En raison
page 4

2 Scanner X aprs injection de produit de contraste : lsions hmisphriques diffuses


dont une dallure abcde avec prise de contraste en anneau . Origine aspergillaire.

des difficults diagnostiques, la chirurgie garde sa place, notamment les


biopsies, permettant la caractrisation aprs mise en culture de lagent
infectieux. Le pronostic en partie conditionn par la prcocit de la mise en
route du traitement, reste sombre, la mortalit avoisinant les 95 % des cas
chez les patients granulopniques, et les 75 % en labsence de dficit
immunitaire [17].

Mucormycoses
Les infections secondaires aux mycoses de la famille des Mucoraceae sont
connues depuis le XIXe sicle, mais la triade classique de la mucormycose :
diabte, infection orbitaire et mningoencphalite na t dcrite quen
1943 [34]. Lusage permet dutiliser le nom de mucormycose des infections
champignons filaments divers de la classe des Zygomyctes qui inclut lordre
des Mucorales et lordre des Entomophtorales. Les agents pathognes les plus
frquents appartiennent la famille des Mucoraceae et comprennent surtout
les genres Rhizopus, Mucor et Absidia.
De nombreuses conditions favorisent ces infections qui restent nanmoins
trs rares : le diabte est le facteur de risque le plus caractristique, retrouv
dans 42 % dans la srie de Parfrey [63] et dans environ 70 % des cas dans
certaines sries de forme rhinocrbrale [78] . Les pisodes dacidose,
davantage que les hyperglycmies, favoriseraient les mucormycoses. Il a t
signal des cas de gurison de mucormycoses par simple traitement du
diabte. Les autres situations risque sont les toxicomanies intraveineuses,
les immunodpressions induites pour le traitement dhmopathies aprs
greffe dorganes et peut-tre les patients traits au long cours par un chlateur
du fer : la dfroxamine [14, 82]. Dans six cas sur 33, aucun facteur favorisant
na t retrouv dans la srie de Parfrey [63] et dans de nombreux cas
isols [70, 83].
La forme rhinocrbrale est la plus caractristique. Plus que dautres mycoses
du SNC, elle volue volontiers de faon aigu. La symptomatologie associe
des degrs variables : des cphales, de la fivre, une rhinorrhe parfois noire,
une cellulite orbitofaciale, des symptmes oculaires et une atteinte
neurologique variable. Latteinte des nerfs oculomoteurs doit faire craindre
une extension orbitaire mais aussi du sinus caverneux. Des atteintes du nerf
facial, du trijumeau et des troubles sensorimoteurs sont dcrits [61]. Dans la
majorit des cas, ds le premier examen les sinus et les cavits
parasinusiennes sont envahis. Parfois cependant, lvolution est prolonge,
sous la forme notamment dune mningite chronique.
Plus rarement, il sagit dune forme crbrale pure, rencontre surtout chez le
toxicomane. Les noyaux gris centraux sont toujours lss, faisant voquer une
toxoplasmose [40]. Le diagnostic mycologique est toujours difficile, dans la
grande majorit des cas, obtenu grce la mise en culture des chantillons
prlevs par voie chirurgicale, une atteinte systmique, notamment
pulmonaire, intestinale ou cutane, facilite le diagnostic. Le traitement
repose, l aussi, sur lamphotricine B par voie systmique et irrigation locale,
associe au dbridement chirurgical et pour beaucoup, sur loxygnothrapie
hyperbare. Des associations amphotricine B et fluconazole sont lessai. La
mortalit reste leve, proche de 50 % en cas datteinte crbrale.

Blastomycoses
Blastomyces dermatitidis (beastomycose nord-amricaine) est le champignon
dysmorphique par excellence, en phase filamenteuse temprature ambiante
et sous forme de levure dans le tissu vivant. La majorit des cas ont t dcrits
en Amrique du Nord, dans la rgion des Grands Lacs, le Wisconsin et autour
du Mississippi. Linfection touche principalement les hommes. Mme si
linfection est dcrite aussi au cours du sida [62], aucun facteur favorisant na

Neurologie

MYCOSES DU SYSTME NERVEUX CENTRAL

t vraiment reconnu. La contamination se fait par inhalation de spores


provenant dun sol contamin. Linfection est souvent gnralise par
dissmination partir dun foyer pulmonaire. Latteinte neurologique dcrite
chez une centaine de patients est signale dans 6 33 % des cas des quelques
sries de la littrature [32]. Une mningite isole est le tableau le plus souvent
rencontr, et survient en rgle tardivement. Quelques cas dvolution
foudroyante ont t dcrits. Lassociation un foyer pulmonaire voque
volontiers une mningite tuberculeuse. La symptomatologie est parfois
secondaire des abcs, multiples dans 40 % des cas, de localisation crbrale
mais, de faon assez frquente, galement spinale. Sur le plan
neuropathologique, laspect est soit caractristique dun abcs, avec
volontiers une ncrose centrale lgrement caseuse, soit plutt celui dun
granulome. Tout comme la tuberculose, une localisation pidurale au niveau
crbral ou spinal serait vocatrice, responsable dun tableau de compression
mdullaire.
En cas de mningite, lanalyse du LCR montre une hypercytose souvent
leve, parfois plusieurs milliers dlments lymphocytaires, ou au contraire
prdominance neutrophilique [37]. Lhyperprotinorachie sassocie parfois
une hypoglycorachie. Les cultures sont rarement positives. Le tropisme
cutan permet parfois dobserver le champignon sur un fragment de peau. Les
srodiagnostics, par technique Elisa, dimmunodiffusion ou par fixation du
complment sont sensibles et relativement spcifiques. Le traitement repose
sur lamphotricine B, seule ou associe au ktoconazole. La place de la
chirurgie est discute dans la prise en charge de certains abcs [95].
Certains organismes tels que Paracoccidioides brasiliensis svissant ltat
endmique en Amrique centrale et du Sud sont responsables dabcs
crbraux et crbelleux [65].

Histoplasmose
Linfection Histoplasma capsulatum capsulatum est galement surtout
observe aux tas-Unis o elle svit ltat endmique dans certaines rgions
partir de rservoirs animaux. Dans ces zones endmiques, plus de la moiti
des adultes sont porteurs danticorps spcifiques. Des mningites
Histoplasma capsulatum duboisii sont dcrites en Afrique. Dans la trs
grande majorit des cas, linfection est pauci- ou asymptomatique et limite
aux poumons. Linvasion du SNC survient dans moins dun quart des cas
dinfections systmiques avec une atteinte hpatique, splnique ou
hmatopotique. La prsence dulcrations cutanes ou oropharynges est
vocatrice. Ces infections graves, parfois associes une tuberculose,
surviennent surtout chez les sujets fragiliss, notamment aprs transplantation
ou au cours dinfection hmatologique ou encore chez les sidens.
Les mningites sont de trs loin les infections du SNC les plus frquentes.
Plus rarement, laspect est celui dune miliaire et exceptionnellement celui
dun abcs histoplamique [82]. Le tableau est souvent subaigu ou chronique
associant cphales, syndrome confusionnel, troubles de la personnalit ou
cognitifs et, assez frquemment, atteinte de nerfs crniens. Des signes focaux
tmoignent de la dissmination au parenchyme sous-jacent. Contrairement
la mningite Blastomyces dermatitidis, lhypercytose du LCR est infrieure
300 lments lymphocytaires, associe une hyperprotinorachie modre
et parfois une hypoglycorachie. De mme, la culture du LCR est ici souvent
positive. La preuve mycologique peut galement tre obtenue partir des
prlvements cutans, hpatiques, ganglionnaires ou oropharyngs. Les
rsultats srologiques doivent tre interprts avec prudence sans zone
dendmie. En revanche, la dtection directe dantignes dHistoplasma
capsulatum capsulatum dans le LCR, le sang ou les urines, apporte une
rponse rapide et spcifique. Le titrage de ces antignes permet galement
dvaluer lefficacit du traitement [97]. Celui-ci, base damphotricine B,
doit tre prolong durant au moins 8 12 semaines. Des contrles
systmatiques du LCR durant au minimum 2 ans permettent la dtection des
rechutes.

Coccidiodomycose
Celle-ci partage de nombreux points communs avec lhistoplasmose. Elle est
galement frquente aux tats-Unis mais dans des zones plus chaudes,
notamment en Californie, au Texas et en Arizona. Le Mexique et lAmrique
du Sud sont galement touchs. Linfection se limite, dans la trs grande
majorit des cas galement, une atteinte pulmonaire banale. La
dissmination au SNC se fait par voie hmatogne par contigut partir
dune lsion dostomylite du crne ou dune vertbre. La prsentation
neurologique la plus classique est aussi une mningite volontiers subaigu ou
chronique. En revanche, linfection du SNC survient le plus souvent dune
faon isole et chez des sujets par ailleurs sains, mme si le sida, les
thrapeutiques immunosuppressives, la corticothrapie au long cours, mais
aussi la grossesse, sont des facteurs de risque reconnus [57, 89]. Outre les
syndromes mnings, des signes encphaliques ou mdullaires sont dcrits
soit par atteinte infectieuse directe, soit secondaire des lsions de
vascularite [57]. Lanalyse du LCR est comparable celle obtenue dans
lhistoplasmose mais peut tre normale. Les cultures sont positives dans

17-051-B-70

moins de 50 % des cas. Les srologies obtenues par raction de fixation du


complment par immunodiffusion sont positives dans plus de 95 % des cas.
Le titrage des anticorps aide au suivi thrapeutique des patients. Le traitement
par amphotricine B doit tre poursuivi plusieurs mois par voie systmique
mais, pour beaucoup et par cures rgulires, aussi par voie intrathcale [88].

Autres mycoses du systme nerveux central


Un grand nombre de champignons peuvent tre responsables datteinte du
SNC [10]. Les cas publis sont rares et souvent isols. Leur frquence est
probablement sous-estime car la majorit de ces mycoses surviennent sur des
terrains fragiliss, et la symptomatologie est parfois difficile cerner.
Une vingtaine dinfections du SNC Sporothrix schenckii (sporotrichose) ont
t observes en Afrique du Sud, aux tats-Unis, mais aussi en France. Ce
champignon ubiquitaire provoque surtout des atteintes cutanes et
ganglionnaires. Les atteintes neurologiques sont parfois isoles. Il sagit
essentiellement de mningites subaigus ou chroniques, lymphocytaires avec
hypoglycorachie [81]. Des cas de rsistance lamphotricine B ont t
observs. Dautres champignons tels que Fonsecala pedrosoi, Wangiella
dermatitidis (chromomycose), Xylohypha tsantiana (Cladosporium
trichoides), Drechslera hawaiiensis, Frichosporum cutaneum ou encore
Scedosporium apiospermum (ou Pseudallescheria boydii) peuvent tre des
agents responsables de mningites mycosiques (tableau IV) [15].

Diagnostic mycologique
Le diagnostic dune mycose, comme pour toute autre infection microbienne,
ncessite la confrontation des donnes suivantes :
les signes cliniques, le terrain (fragilis, immunodprim, pathologie sousjacente et antcdents mdicaux) et les donnes de limagerie mdicale
(radiologie, scanner X, IRM) ;
le diagnostic mycologique (isolement, identification, sensibilit du
champignon) qui ncessite un prlvement appropri et conforme (LCR ou
fragment organique biopsique) ;
anatomopathologie qui met en vidence le dveloppement in situ du
champignon et prouve sa responsabilit dans linfection en cause ;
les recherches srologiques :
dantignes (cryptococcique, candidosique, aspergillaire,...) signant la
prsence de fragments de champignons mais dont il faut bien matriser les
limites diagnostiques (seuil de dtection, spcificit) ;
danticorps mettant en vidence une raction dorganisme contre un
agent, mais l aussi il faut bien connatre les limites et la valeur de leur
prsence (possibilit de reconnaissance par un anticorps de plusieurs
pitopes appele raction croise , anticorps non dtectable car bloqu
sur des immuns complexes ou sur les sites antigniques du champignon,
anticorps non synthtis chez les patients immunodprims, prsents chez
les patients guris ou ayant une colonisation dans le cas des candidoses) ;
le traitement spcifique antifongique dpreuve.
Seul le diagnostic mycologique permet lidentification de lagent, car les
rsultats fournis par le laboratoire danatomopathologie prouvent la prsence
dun champignon, mais lidentification prcise de lespce nest pas possible.
Lexamen mycologique comprend les deux tapes suivantes : lexamen direct
et la mise en culture qui permet lisolement, lidentification et la ralisation
dun antifongigramme, sans oublier ltape pranalytique constitue par le
prlvement, dont la qualit conditionne celle des rsultats.

Diagnostic mycologique (diagnostic direct


ou de certitude) [35, 45]
Il est ralis par le laboratoire de mycologie et ncessite trois tapes :
le prlvement : il doit tre bien effectu, transport rapidement et
accompagn de renseignements cliniques ;
lexamen direct microscopique : cette tape peut fournir des informations
orientant immdiatement vers un champignon, ce qui permet linstauration
demble dune thrapeutique la plus adapte en fonction des donnes
pidmiologiques dans lattente des cultures et des tests de sensibilit ;
les cultures : elles permettent lisolement, lidentification et les tests de
sensibilit.

Prlvement
Cette tape est capitale car delle dcoule la qualit des tapes suivantes. Un
prlvement inappropri, mal transport ou mal conserv, ou mal tiquet
peut donner lieu un diagnostic erron ou engendrer un retard thrapeutique.
Le laboratoire doit veiller la conformit des prlvements.
Dans le cadre dune mycose du SNC, il sagit dans la majorit des cas de LCR
et plus rarement de biopsies (gnralement lors de diagnostic post mortem
pour les biopsies crbrales).
page 5

17-051-B-70

MYCOSES DU SYSTME NERVEUX CENTRAL

Dautres prlvements pourront tre raliss lorsque latteinte du SNC est


issue de mtastases par localisation secondaire dune mycose qui a dissmin
partir dun foyer primaire (pulmonaire par exemple, dans le cas de
cryptococcose, histoplasmose, coccidiodomycose, plus rarement
daspergillose) : hmoculture, urine, scrtion bronchique recueillie de faon
protge (LBA), ponction sinusale. Mais la prsence dun champignon dans
ces sites devra tre analyse et confronte aux rsultats dans le LCR, car la
prsence dans un autre site ne correspond pas forcment lagent de latteinte
du SNC. Cependant, ces prlvements peuvent fournir des indications
prcieuses.
Enfin, lorsque lagent a pntr loccasion de la mise en place dappareillage
(drivation), la culture de ces matriels sera indispensable pour prouver leur
implication dans lintroduction du champignon et dterminer son origine (cas
de candidose crbrale, notamment). La conduite thrapeutique dcoule de la
connaissance du mode de pntration dans le SNC.
Lorsque les examens sont raliss dans des laboratoires diffrents, des
chantillons distincts doivent tre adresss chaque laboratoire afin dviter
les manipulations qui sont source de contamination, derreurs et de retards
lis au temps de transmission. Tout prlvement doit tre considr comme
potentiel dangereux et doit tre manipul selon les bonnes pratiques.

Neurologie

3 Cryptococcus neoformans observ lexamen direct du liquide cphalorachidien


aprs coloration lencre de Chine.

Liquide cphalorachidien
Cest le prlvement de base qui permet de mettre en vidence lagent causal.
Il peut tre recueilli par ponction lombaire (PL) ou sur des drivations.
Le liquide de drivation sera obtenu soit directement par coulement dans un
rcipient strile, soit par ponction au travers de la drivation clampe aprs
dsinfection de la zone o est effectue la ponction. Les rsultats du liquide
de drivation vont tre interprts et confronts avec ceux dune ponction
pour confirmer que le champignon est bien prsent dans le SNC et ne pas
traiter une colonisation du drain. En revanche, la prsence dun champignon
devra amener la mise en place de mesures dhygine trs rigoureuses au
niveau du drain et son ablation immdiate si cela est possible, pour viter la
pntration crbrale.

Biopsies
Elles doivent tre fractionnes en petits morceaux, envoyes la fois au
laboratoire de mycologie dans un rcipient strile, et au laboratoire
danatomopathologie dans un liquide fixateur. Si les recherches bactriennes
et virales sont demandes, il faudra adresser chaque laboratoire des
fragments dans des rcipients striles. Le transport doit tre rapide ; en cas de
dlai, les prlvements doivent tre maintenus + 4 C.

Examen direct
Il doit tre ralis le plus rapidement possible et constitue une tape
importante du diagnostic, car il peut orienter vers une espce ou un genre de
champignon et permettre linstauration immdiate du traitement le mieux
adapt. Cependant, ses limites doivent tre bien connues. La quantit du
champignon est sa principale limite : il faut environ 1 000 10 000 lments
fongiques pour les visualiser lors de lexamen direct et, lexception de
Cryptococcus neoformans, les champignons sont rarement dtects dans le
LCR lors de lexamen direct car leur quantit est gnralement infrieure ce
seuil. Cet examen comprend deux tapes : lexamen macroscopique et
lexamen microscopique.
Examen macroscopique, aspect du liquide : la limpidit et la couleur sont
notes. Dans le cas de cryptococcose, le liquide peut tre limpide, et faire
penser un LCR normal.
Examen microscopique : Cryptococcus neoformans tant lespce la plus
frquente, sa recherche doit tre effectue systmatiquement et en urgence sur
le LCR par un examen lencre de Chine (fig 3) et une recherche dantignes
solubles cryptococciques. Si la quantit de LCR est suffisante (3 5 mL), le
LCR est centrifug. Sur le culot, lexamen direct et la mise en culture sont
effectus et sur le surnageant, la recherche dantignes solubles.
Deux types de technique sont utiliss :
les prparations ltat frais : le LCR est examin aprs montage dans un
liquide, il peut colorer les lments fongiques ou mettre en vidence une
capsule dans le cas de lencre de Chine. Elle repousse les grains et la levure
(lments bourgeonnants denviron 3 7 m), apparat entoure dune zone
claire sur le fond noir de la prparation ;
les talements ou les spots sur lame fixs puis colors (Gram : les
champignons sont Gram positif ; Giemsa : les champignons se colorent en
bleu).

Rsultats de lexamen direct


Contrairement aux infections bactriennes, il nest pas rare que laspect du
LCR et lanalyse cytochimique soient normaux. Dans le cas dune
cryptococcose, la formule sera lymphocytaire comme dans les mningites
tuberculeuses. Il faut toujours confronter ces rsultats ceux de lexamen
microscopique des prparations et de la recherche dantignes solubles et, en
cas de ngativit, attendre les cultures.
page 6

Colonies de Candida albicans sur milieu de Sabouraud.

Il pourra tre visualis :


des levures (lments bourgeonnants ne pas confondre avec des hmaties
ou des leucocytes) qui, si elles sont encapsules, orientent vers une
cryptococcose ;
des filaments mycliens non septs, caractristiques des mucoraces, et
septs, caractristiques des Hyphomyctes.
Un examen direct positif va orienter vers un champignon, voire un genre ou
une espce qui est pathogne car, dans ces prlvements normalement striles,
il ny a pas lieu dinterprter la prsence dun agent fongique : la mise en
vidence lexamen direct donne lagent en cause.
Un examen direct ngatif nexclut en rien la possibilit dune mycose, car la
quantit est souvent trop faible et, lors de lexamen direct, le champignon
nest pas visualisable.

Cultures
La mise en culture doit tre toujours ralise car elle permet de diagnostiquer
une mycose, mme si lexamen direct est ngatif (trop faible quantit dans
lchantillon) et surtout, didentifier lespce en cause et de tester, si
ncessaire, sa sensibilit aux antifongiques.

Milieux
En considrant la frquence des espces isoles, la grande varit des espces,
le fait que dans le cas des prlvements analyss il y a exceptionnellement
plusieurs espces en cause, le milieu de choix reste le milieu de Sabouraud
additionn dantibiotiques (fig 4).
Les milieux destins lidentification de Candida albicans (milieu
chromogne ou enzymatique) prsentent peu dintrt (trs faible frquence
de Candida albicans) et sont mme contre-indiqus pour trois raisons.
Dabord, la croissance est moins importante : les colonies sont toujours plus
petites avec bien souvent une perte de leur aspect caractristique ; ensuite,
certaines espces ne sy dveloppent pas ou trs mal ; enfin, les champignons
filamenteux prennent des couleurs diffrentes qui dsorientent, car ils perdent
de leur aspect morphologique macroscopique caractristique qui consiste le
premier temps de leur caractrisation.

Neurologie

MYCOSES DU SYSTME NERVEUX CENTRAL

Aspect microscopique dune tte aspergillaire dune culture dAspergillus niger.

Mise en culture
LCR : 4 5 gouttes du culot sont ensemences.
Les biopsies : aprs dilacration ou broyage peu agressif pour ne pas altrer
la viabilit du champignon, les fragments sont dposs strilement la surface
du milieu.
Lincubation est faite entre 30 et 35 C durant 7 30 jours. En cas de
suspicion dun champignon dysmorphique (Histoplasma, Blastomycetes
dermatitidis, Coccidioides immitis), les cultures seront incubes 30 C, ce
qui permet dobtenir la forme filamenteuse qui sera manipule sous hotte, et
les subcultures 35-37 C permettent la conversion en phase levure.

Identification
Les champignons levuriformes non dysmorphiques sidentifient avec ltude
conjointe :
des caractristiques morphologiques macroscopiques (aspect des colonies,
plus ou moins lisses : couleur blanche crme ou ocre ou rose) et
microscopiques obtenues par repiquages sur des milieux pauvres (aspect des
levures ; formation de pseudofilaments, de filaments, de chlamydospores,
darthrospores) (fig 5) ;
des caractristiques physiologiques (assimilation et ventuellement
fermentation de substrats carbons ; prsence dactivit enzymatique :
urase ; phnoloxydase ; sensibilit la cycloheximide) dterminables avec
des galeries commercialises. Chez Cryptococcus neoformans par exemple,
trois caractres sont importants : la prsence dune phnoloxydase, dune
urase et lassimilation de linositol.
Cryptococcus neoformans peut tre identifi rapidement par laspect
muqueux des colonies et la mise en vidence dune activit urasique en 2
3 heures, le tout est confort par la prsence ventuelle de la capsule et la
prsence dantignes solubles dans le LCR.
Les champignons filamenteux sont identifis essentiellement avec les
caractres morphologiques macroscopiques (aspect des colonies : duveteuse
poudreuse, couleur recto et verso) et microscopiques (examen des spores de
reproduction asexues et sexues lorsquelles sont prsentes, avec
dtermination de leurs cellules productrices). Il sagit dans ce cas dune
reconnaissance visuelle lie aux connaissances du mycologue.

Test de sensibilit antifongigramme


Bien que la standardisation ne soit toujours pas ralise, il est utile pour les
champignons levuriformes de dterminer leur sensibilit vis--vis des
molcules systmiques. En effet, dune part lamphotricine B nest plus
systmatiquement utilise en raison de llargissement de la gamme des
antifongiques, ce qui a modifi les prescriptions initiales. Dautre part,
certaines espces sont peu sensibles certains produits telle Candida krusei
vis--vis du fluconazole et des rsistances apparaissent par modification de la
cible, par efflux et par dautres mcanismes qui commencent seulement tre
connus.
Une technique de rfrence existe, celle du NCCLS (la macromthode en
dilution), mais elle nest pas entirement satisfaisante. Le milieu unique
utilis est pauvre, la croissance est lente et linoculum faible. La technique est
trs lourde, difficilement utilisable en routine sur un grand nombre de souches.
Beaucoup de laboratoires de grands centres mycologiques utilisent une
variante : la micromthode en plaques qui est plus facile mais nest plus la
technique de rfrence.
Des techniques commercialises sont disponibles et certaines ont fait lobjet
dtudes multicentriques de standardisation : la mthode de diffusion en

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glose standardise par le groupe dtude de la Socit franaise de mycologie


mdicale en 1981 (Sanofi Diagnostic Pasteur), et deux micromthodes semiquantitatives : Fungitotalt (International Microbiological) dvelopp par
Behring en 1988 et ATB Fungust (BioMrieux) en 1998. Les rsultats
comparativement la mthode de rfrence (dtermination des
concentrations minimales inhibitrices (CMI)) sont relativement satisfaisants
pour lamphotricine B et la 5-fluorocytoxine, mais moins bons pour les
azols, et aucune de ces techniques ne permet de tester le fluconazole et
litraconazole. Une autre technique plus rcente, le E-test, permet de tester
ces deux molcules, et sa standardisation est en cours. Cette dernire
technique prsente lavantage de dterminer les CMI selon un gradient de
concentration prtabli sur une bandelette qui est dpose sur un milieu
glos.
Lantifongigramme vis--vis des champignons filamenteux est plus dlicat
raliser.
Pour les espces qui pullulent abondamment, le problme se pose avec le
choix du test sur une suspension de spores qui sobtient facilement et se
standardise bien, ou du test sur les filaments mycliens, le gros problme alors
se situe au niveau de linoculum difficile standardiser, les rsultats tant peu
reproductibles.

Traitement
Le traitement des mycoses du SNC repose sur les antifongiques
systmiques [18, 22, 26, 30, 75], et ventuellement sur la chirurgie.
Cinq mdicaments sont actuellement notre disposition : lamphotricine B,
le chef de file chronologique et le premier en efficacit, la flucytosine et les
drivs azols (le ktoconazole, le fluconazole et litraconazole ; le
miconazole, premier azol connu, nest plus disponible sous forme IV, et il
nest plus utilis que comme topique).
Lamphotricine B reste lantifongique de rfrence, le plus largement
utilis en perfusion IV dans les mycoses profondes, malgr sa toxicit.
La flucytosine, active surtout dans les levuroses et apprcie en particulier
pour son association synergique avec lamphotricine B, est limite dans son
emploi en raison de laccroissement des phnomnes de rsistance.
Le fluconazole et litraconazole apportent un progrs considrable en
matire de thrapeutique antifongique, le premier dans le traitement des
levuroses et notamment de la cryptococcose, le deuxime dans celui de
laspergillose.
En revanche, le ktoconazole est moins utilis quautrefois, en raison de sa
mauvaise tolrance et surtout de la survenue des deux molcules prcdentes.
Mais il garde tout son intrt dans les mycoses avec atteinte cutane ou
osseuse.
Aucun de ces produits nest fongicide in vivo, qualit primordiale dans le
traitement des mycoses chez limmunodprim. Aussi, pour tre efficaces et
pour limiter les risques de rechute, ces antifongiques doivent tre administrs
posologie leve et pendant des priodes prolonges (plusieurs semaines,
voire plusieurs mois, et mme parfois vie).

Gnralits sur les antifongiques systmiques


Les tableaux VI, VII, VIII, IX, X schmatisent les principales caractristiques
des cinq antifongiques systmiques et montrent que le mdicament idal reste
encore trouver.

Traitement des mycoses du systme nerveux central


Cryptococcus neoformans est le principal champignon atteignant le SNC (en
France, 80 % des cryptococcoses surviennent chez le malade VIH + ,
frquentes aussi au cours des lymphomes, dune corticothrapie prolonge ou
dune maladie auto-immune).
Aspergillus sp est le second micromycte isol dans les atteintes du SNC
(15 % environ des aspergilloses invasives se compliquent de mtastases
crbrales, soit par dissmination hmatogne soit par extension dun foyer
sinusien).
Plus rarement, dautres mycoses peuvent concerner le cerveau : candidoses
mninges chez des malades chirurgicaux porteurs dune drivation du LCR
ou chez les prmaturs, mucormycoses rhinocrbrales surtout chez les
diabtiques ou encore infections dautres champignons filamenteux
opportunistes (12 % de localisation crbrale au cours de la
paracoccidiodomycose...).
Les diffrents traitements des mycoses du SNC sont rsums dans le tableau
XI.
Remerciements : nous remercions le professeur Alain Vernes pour ses conseils.

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MYCOSES DU SYSTME NERVEUX CENTRAL

Neurologie

Tableau VI. Antifongiques systmiques (mycoses profondes).


Classe

Principe actif (dci*)

Spcialit
Nom gnrique

Formes galniques

Voie
dadministration

Posologie

Prcautions demploi

IV (1)

0,3-0,5 1 mg/kg par


perfusion (posologie
cumulative totale :
1-2 g, voire 2,5 g)

Prparation extemporane de
la solution injecter- Perfusions
lentes (8 10 h) espaces de
48 h avec une posologie croissante en dbutant par 0,1 mg/kg
pour atteindre la dose maximale
de 1 mg/kg par perfusion (2)
Emploi systmatique daspirine,
dantihistaminiques et de corticodes

Comprims 500 mgsolution injectable


1%

per os (3) IV

100 200 mg/kg/24 h

Rpartis en 4 prises ou 4 perfusions par 24 h (1 h par perfusion)


ou en perfusion continue- Pas
dutilisation en monothrapie

Nizoral

Comprims 200 mgsuspension orale


1 mg/goutte

per os

100-800 mg/24 h
(adulte)4-7 mg/kg/24 h
(enfant)

prendre au cours du repas (pH


acide) ou lors dun repas riche en
graisses (rsorption orale augmente)

Fluconazole

Triflucan

Glule 50 mg-100 mg200 mg- solution injectable 2 mg/mL

per os (4) IV

200-400 mg/24 h

En 1 prise aprs un repas

Itraconazole

Sporanox

Glule 100 mg

per os (5)

100-400 mg/24 h
(adulte)
3-5 mg/kg/24 h
(enfant)

En 1 prise aprs le repas

Antibiotique polynique

Amphotricine B

Fungizone

Poudre 50 mg

Fluoropyrimidine

5-fluorocytosine (flucytosine)

Ancotil

Azols : imidazols

Ktoconazole

Triazols

*dci : dnomination commune internationale. (1) Injection par voie intrathcale possible trs exceptionnellement (0,2 0,5 mg : 1 2 fois par semaine). (2) Chez limmunodprim, on peut griller les tapes : 25 mg dampho B le premier jour,
50 mg les jours suivants, la pleine dose tant atteinte en 48 h. (3) Excellente rsorption digestive (> 90 %). (4) Biodisponibilit leve (90 %) - non influence par lalimentation. (5) Trs lipophile, bien rsorbe per os si prise en 1 seule fois aprs
le repas.

Tableau VII. Antifongiques systmiques (mycoses profondes).


Antifongique

Mode daction

Spectre

Rsistance, mutation

Indications*

Amphotricine B

Action sur la fonction membranaire

trs large

trs rare

candidoses
cryptococcose
aspergilloses
histoplasmoses
blastomycoses
coccidiodomycose
chromomycose
phycomycoses
sporotrichose

5-fluorocytosine

Action sur la synthse des acides nucliques

troit

frquente

candidoses
cryptococcose
chromomycose
aspergilloses

Ktoconazole

Inhibition de la biosynthse de
lergostrol membranaire

large

rare

candidoses
histoplasmoses
blastomycoses
coccidiodomycose
chromomycose
phycomycoses
myctomes fongiques

Fluconazole

Inhibition de la biosynthse de
lergostrol membranaire

troit

rare

candidoses
cryptococcose

Itraconazole

Inhibition de la biosynthse de
lergostrol membranaire

large

rare

aspergilloses
cryptococcose
histoplasmoses
blastomycoses
coccidiodomycose
chromomycose
sporotrichose

*Except mycoses superficielles.

Tableau VIII. Antifongiques systmiques (mycoses profondes).

page 8

Antifongiques

Poids molculaire

Hydrosolubilit

Liaison protique

Amphotricine B

924,09

non

trs leve (95 %)

5-fluorocytosine

129,1

oui

trs faible (11 %)


dialysable

Ktoconazole

531

non

leve (85 %)

Fluconazole

305

oui

trs faible (11 %)


dialysable

Itraconazole

706

non

trs leve (99 %)

MYCOSES DU SYSTME NERVEUX CENTRAL

Neurologie

17-051-B-70

Tableau IX. Antifongiques systmiques (mycoses profondes).


Antifongiques
Amphotricine B

Diffusion tissulaire

Diffusion LCR

Demi-vie
(dlimination)

Pic srique (heures)

+++

+/-

longue 18 - 24 h

6-8h
(3 - 4 g/mL aprs
perfusion de 1mg/kg*)

(foie, rate, reins, poumons)

Mtabolisme

Excrtion

hpatique ? (pas de
mtabolites identifis)

biliaire (20 %)
urinaire (20 %)

+/(liquide pritonal, pleural)


5-fluorocytosine

Ktoconazole

inconnue (60 %)

+++
(tous les liquides biologiques)

+++
(75 % du taux srique)

courte 5 h

3h
(10 - 25 g/mL aprs
prise orale de 25 mg/kg)

non mtabolis

urinaire (90 %)

+++
(peau, glandes sbaces)

+/-

courte 8 h

2-4h
(2 - 4 g/mL, voire 0,5
10 g/mL aprs prise
orale de 200 mg)

hpatique

fcale (60 %)
urinaire (12 %)

+/(mninges, salive, urines,


scrtions vaginales,
Fluconazole

+++
(tous les liquides biologiques)

+++
(70 % du taux srique)

longue 30 h

1 - 1 h 30
(2,5 g/mL aprs prise
orale de 100 mg)

trs faible (environ 10 %)

urinaire (90 %)

Itraconazole

+++
(poumons, muscles, os, peau)

+/-

longue 20 h

3-5h
(0,30 g/mL aprs prise
orale de 200 mg)

hpatique
mtabolite actif

biliaire (55 %)

+/(salive, urines)
* En pratique, un taux srique entre 0,5 et 1g/mL, se situant au-dessus des CMI des champignons usuels, est considr comme satisfaisant.
LCR : liquide cphalorachidien.

Tableau X. Antifongiques systmiques (mycoses profondes).


Antifongique
Amphotricine B

Toxicit
+++
Raction immdiate : fivre, frissons,
cphales, troubles digestifs, malaise
gnral
Exceptionnellement : collapsus
cardiovasculaire, arrt
cardiorespiratoire
Raction locale : thrombophlbite
Nphrotoxicit : tubulopathie distale
Hypokalimie (25 % des cas)
Hypomagnsmie
Toxicit hmatologique : anmie, plus
rarement leucopnie,
exceptionnellement thrombopnie
Toxicit hpatique : rare
Toxicit pulmonaire : syndrome de
dtresse respiratoire (chez les
malades agranulocytaires)

5- fluorocytosine

+
Bonne tolrance (en labsence
dinsuffisance rnale ou de tares
viscrales majeures)
Toxicit digestive : nauses,
vomissements, diarrhe, douleurs
pigastriques
Toxicit hmatologique (sur la moelle
osseuse) : leucopnie, plus rarement
thrombopnie, pancytopnie (au-del
de 100 g/mL)
Toxicit hpatique : augmentation des
transaminases et des phosphatases
alcalines

Ktoconazole

+
Bonne tolrance dans les traitements
courts
Troubles digestifs (nauses,
vomissements, diarrhe)
Effet - troubles cutans (prurit, urticaire
et rashs) antabuse (viter alcool)
Asthnie, cphales, vertiges
Toxicit hpatique : hpatite cytolytique immunoallergique (1 pour 10 000),
augmentation
asymptomatique des transaminases (2
5 % des cas)
Interfrences hormonales : chute
transitoire des taux sriques de
testostrone (diminution de la libido,
oligospermie, chute des cheveux, gyncomastie)

Interaction

Contre-indications

Surveillance

Association contre-indique :
aminosides (nphrotoxicit accrue)
Associations dconseilles :
antiarythmiques, halofantrine,
pentamidine (torsades de pointe)
Associations surveiller :
. ciclosporine
(nphrotoxicit accrue)
. hypokalimiants
. corticodes
. digitaliques
. diurtiques
. laxatifs
. perfusions insulinoglucoses

Insuffisance rnale

Cratininmie

Grossesse

Kalimie

Certaines associations
mdicamenteuses

Natrmie

Association synergique avec


lamphotricine B, additive avec le
ktoconazole
Mdicaments leucopniants
(hmotoxicit majore)

Grossesse

Hmogramme
Taux sriques du mdicament

Cratininmie
Hmogramme
Transaminases
Phosphatases alcalines

Taux sriques du mdicament


(ncessairement compris entre
25 g/mL et 100 g/mL)
Associations contre-indiques :

Grossesse

. grisofulvine et mdicaments
hpatotoxiques (ncessit dun
intervalle dau moins 1 mois)
. antihistaminiques (Hismanal )
torsades de pointe
. modulateur de la motricit intestinale
(Prpulsid ) torsades de pointe

Allaitement

Associations surveiller :
. antivitamines K
. sulfamides hypoglycmiants

Certaines associations
mdicamenteuses
Hypersensibilit aux imidazols

Transaminases (avant et pendant le


traitement)
arrt du traitement si > 2 ou 3 fois
la normale
Phosphatases alcalines
Taux sriques du mdicament
(> 1 g/mL ncessairement)
Prvenir le malade davertir le
mdecin de tout symptme
intercurrent ventuel

. ciclosporine
. rifampicine (ncessit dun intervalle
de 12 h)

. antiacides, antiscrtoires gastriques


et pansements gastro-intestinaux
(rsorption digestive du ktoconazole
diminue)ncessit dun intervalle
de 2 h

page 9

17-051-B-70

MYCOSES DU SYSTME NERVEUX CENTRAL

Neurologie

Tableau X. Antifongiques systmiques (mycoses profondes) (suite).


Antifongique

Toxicit

Interaction

+/-

Lgre potentialisation des antivitamines K

Fluconazole

Bonne tolrance
Effets indsirables rares :
nauses, vomissements, diarrhe
cphales, vertiges
allergies cutanes
augmentation des transaminases
Itraconazole

Contre-indications
Grossesse

Surveillance
Clairance de la cratinine (si insuffisance rnale)

Allaitement
Hypersensibilit aux triazols

+/Bonne tolrance dans les traitements


courts

Association contre-indique :
. antihistaminiques (Hismanal ) torsades de pointe

Grossesse
Allaitement

Effets indsirables plus levs si traitements prolongs (>1mois) :


. nauses, douleurs abdominales
. cphales, vertiges
. augmentation des transaminases
. trs rarement hypokalimie et hypocalcmie

Associations surveiller :

Certaines associations mdicamenteuses


Hypersensibilit aux triazols

. antivitamines K
. ciclosporine
. digitaliques
. dihydropyridines
. quinidiques
. inducteurs enzymatiques

Transaminases
Taux sriques du mdicament (surtout
si insuffisance rnale ou hpatique ou
si sujets sidens ou neutropniques)

Tableau XI. Traitement des mycoses du systme nerveux central (SNC).


Mycoses (SNC)

Schmas thrapeutiques

Cryptococcose

Non-sidens
. Ampho B IV (0,3-0,5 mg/kg/j) + 5-FC per os (150 mg/kg/j) 6 semaines [6] ou 4 semaines [20]
. Ampho B IV (0,5-1 mg/kg/j) + 5-FC per os (100 mg/kg/j) 6 semaines [99]
. Ampho B IV + 5-FC per os (ou ampho B seule) 2 semaines relaye par fluco per os ou itra per os 8-10 semaines [19]
. Ampho B IV (0,7 mg/kg/j) si intolrance la 5-FC 10 semaines minimum en monothrapie
. Ampho B intrathcale si ncessaire [67]
. Chirurgie parfois conseille (drivation LCR pour hypertension intracrnienne) [5]
Sidens
Traitement dattaque
. Ampho B IV (0,5-0,7 mg/kg/j) + 5-FC per os (75-100 mg/j) 6-10 semaines [68] ou 3-4 semaines [16]
. Ampho B liposomale (4 mg/kg) 3 semaines, relaye par fluco per os (400 mg/j) 7 semaines [46]
. Fluco per os (400 mg/j) 6 semaines [77] ou 2 mois minimum [26]
. Itra per os (400 mg/j) 2 mois [26]
. Ampho B IV (> 0,3 mg/kg/j) + 5-FC per os (150 mg/kg/j) + fluco per os (200-400 mg/j) 1-8 semaines [44]
. 5-FC + fluco ou 5-FC + itra ou fluco + itra ?
Traitement dentretien
. Fluco per os (200 mg/j) 6-12 mois minimum ou tant que dure limmunodficience [25, 26], ou vie [69] ou fluco per os (400 mg/j)
plusieurs mois ou vie [59]
. Itra per os (200 mg/j) 6-12 mois

Aspergillose

. Ampho B IV (1 mg/kg/j) associe ventuellement 5-FC per os ou IV (200 mg/kg/j)


. Ampho B-liposomale [66]
. 5-FC seul (200 mg/kg/j)
. Itra per os (200-400 mg/j) plusieurs mois (si intolrance ou inefficacit de lampho B)
. Exrse chirurgicale si possible [38, 91]

Candidose

. Ampho B IV (1 mg/kg/j - dose atteinte en moins de 48h) + 5-FC per os ou IV (200 mg/kg/j) plusieurs semaines [85]
. ventuellement ampho B intrarachidienne (1mg tous les 3 jours) [30]
. Fluco per os (400 mg/j seulement si Candida albicans ou Candida guilliermondii) 1 mois [74]
. Traitement de la porte dentre
. Chirurgie ?

Mucormycose (phycomycoses pro parte)

. Ampho IV (1 mg/kg/j et 1j/2 aprs stabilisation)


. Ampho B liposomale [28]
. Dbridement chirurgical large recommand [71]

Blastomycose nord-amricaine (maladie de Gilchrist)

. Ampho B IV (0,3-0,6 mg/kg/j dose totale 1,5 2,5 g) (Lockwood et al 1969)


. Chirurgie ? (Ward 1995)

Blastomycose sud-amricaine (paracoccidiodomycose)

. Ampho B IV (1 mg/kg tous les 2 jours)


. Ketoco per os (200-400 mg/j) 6-18 mois [55, 75]
. Itra per os (100 mg/j) 6 mois [72]
. Sulfones (dapsone, 100 mg/j) 2-3 mois

Chromomycose (chromoblastomycose)

. 5-FC per os (100-200 mg/kg/j) 1 an minimum [51]


. 5-FC per os + Ketoco per os (200-400 mg/j) plusieurs mois [84]
. ? Ampho B IV + 5-FC
. Itra per os (100-200 mg/j) 16-24 mois [73]
. Exrse chirurgicale si lsion non tendue

Coccidiodomycose

. Ampho B intrathcale (0,01mg-1,5 mg 3 fois/semaine pendant 3 mois puis 1 2 fois/semaine pendant plusieurs mois puis 1 fois
toutes les 6 semaines) [39] + ampho B IV (dose totale 0,5-1 g)
. ? Ketoco per os (800-1200 mg/j) [33]
. Fluco per os (400-600 mg/j) 6-12 mois [18, 87]
. Itra per os (200 mg 2 fois/j) [86]
. Chirurgie parfois conseille (drivation LCR pour hypertension intracrnienne)

Histoplasmose

. Ampho B IV (0,7-1 mg/kg/j dose totale 2,5 g) + ampho B intrathcale dans les cas svres (0,5-1 mg/5mL LCR
3-4 fois/semaine) [96]
Sidens
Traitement dattaque
. Ampho B IV (immdiatement 25-30 mg 6 premires heures puis 0,7-1 mg/kg/j et 1j/2 aprs stabilisation)
. Fluco per os (1600 mg le premier jour puis 800 mg/j pendant 3 mois)
Traitement dentretien
. Itra per os (200 mg 2 fois/j vie) ou ampho B IV (50 mg 1fois/semaine)

Sporotrichose

. Ampho B IV + 5-FC per os


. ? Itra per os

Ampho B = amphotricine B ; 5-FC = 5-fluorocytosine = flucytosine ; fluco = fluconazole ; itra = itraconazole ; ketoco = ktoconazole.

page 10

Neurologie

MYCOSES DU SYSTME NERVEUX CENTRAL

17-051-B-70

Rfrences
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