INTRODUO

A Hipercolesterolemia Familiar (HF) uma doena gentica autossmico codominante do

metabolismo das lipoprotenas e que se caracteriza por nveis muito elevados do colesterol da
lipoprotena de baixa densidade (LDL-c), e pela presena de sinais clnicos caractersticos, como
xantomas tendneos e risco aumentado de doena arterial coronariana prematura.
As primeiras observaes sobre esta doena foram feitas pelo patologista Harbitz, que em
meados do sculo XVIII relatou pela primeira vez casos de morte sbita em portadores de
xantomas.
A hipercolesterolemia familiar (HF) um problema de sade mundial reconhecido pela
Organizao Mundial de Sade (OMS). Segundo a "World Health Organization. Familial
hypercholesterolemia (FH). Report of a WHO consultation. Paris: WHO: Human Genetic
Programme", estima-se que no mundo todo existam mais de 10.000.000 de indivduos
portadores de HF; e que destes menos de 10% tm diagnstico conhecido de HF, e menos de
25% recebem tratamento hipolipemiante. J no Brasil, segundo a Primeira Diretriz Brasileira
da HF, as pesquisas apontam valores similares em relao a este tema, diante da estimativa de
que h 250.000-300.000 portadores dessa doena no pas. Novos fatores como o diagnstico
precoce e a triagem em cascata das famlias, podem mudar a histria natural dessa grave
enfermidade, j que o risco de um portador no tratado de desenvolver uma doena
coronria ou morrer chega a 50% nos homens e 12% das mulheres aos 50 anos de idade.
Segundo a "Familial hypercholesterolaemia: a look back, a look ahead" a HF responsvel por
cerca de 5%-10% dos casos de DAC em indivduos abaixo dos 55 anos e sem tratamento 50%
dos homens heterozigotos desenvolvero DAC antes dos 50 anos.
Segundo Goldstein JL, Brown MS em Familial hypercholesterolemia, a HF uma das doenas
monognicas herdadas mais comuns na populao geral, com uma frequncia em sua forma
heterozigtica de cerca de 1:500 indivduos, sendo muito rara na forma homozigtica
(1:1.000.000 de indivduos afetados). Entretanto, a HF mais prevalente em algumas
populaes como sul-africanos (1:100), libaneses (1:170), franco-canadenses (1:270) e
finlandeses devido a um efeito "fundador", fenmeno identificado em alguns estudos feitos
("Homozygous familial hypercholesterolemia among French Canadians in Qubec Province,
Arteriosclerosis", "Phenotypic variation among familial hypercholesterolemics heterozygous
for either one of two Afrikaner founder LDL receptor mutations. Arterioscler Thromb" e
"Serum low-density lipoprotein cholesterol level and cholesterol absorption efficiency are
influenced by apolipoprotein B and E polymorphism and by the FH-Helsinki mutation of the
low-density lipoprotein receptor gene in familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb").
Pelas razes expostas, a identificao de indivduos portadores de HF e de seus familiares, e a
instituio precoce de terapia hipolipemiante e sua manuteno ao longo da vida so aspectos
importantes na preveno da doena cardiovascular prematura e do risco de morte nessa
populao.

Este trabalho platea-se como objetivo fazer uma recopilao bibliogrfica das diferentes
pesquisas desenvolvidas neste tema, evaluando as causas da enfermidade estabelecidas , os
aspectos para um diagnostico clinico, e o seu tratamento na atualidad.

DESENVOLVIMENTO
Segundo o Gene Reviews a hipercolesterolemia familiar (FH) caracterizada por nveis de
colesterol LDL severamente elevado (LDL-C) que causam a deposio de placas aterosclerticas
nas artrias e um risco significativamente aumentado de doena arterial coronariana em uma
idade precoce. Depsitos de colesterol tambm so encontradas s vezes nos tendes
(xantomas) e / ou ao redor dos olhos (xantelasmas). Na FH, a doena cardiovascular mais
comum a doena arterial coronariana (DAC), que pode se manifestar como angina e infarto
do miocrdio; AVC ocorre mais raramente.
O fentipo clnico de HF geralmente decorrente de defeitos no gene LDLR, que codifica o
receptor de LDL (LDL-R) (OMIM# 143890), sede de mais de 1.600 mutaes descritas at o
momento; pode tambm ser secundrio a defeitos no gene APOB, que codifica a
apolipoprotena B-100 (Apo B-100) (OMIM# 144010), onde a Apo B-100 defeituosa possui
menor afinidade pelo LDL-R; ou ainda, quando existe catabolismo acelerado do LDL-R, devido a
mutaes com ganho de funo no gene pr-protena convertase subutilisina/ kexina tipo 9
(PCSK-9), que codifica a protena NARC-1 (OMIM# 603776), que participa do catabolismo do
LDL-R.
Todas essas condies so associadas a nveis elevados de LDL-c. O fentipo clnico muito
semelhante entre as trs formas mais comuns de HF, porm, segundo Brown em "Receptormediated control of cholesterol" os defeitos do gene APOB so mais comuns entre algumas
populaes europeias (1:300 a 1:700 na Europa central), enquanto mutaes do gene PCSK9 no tm uma frequncia estabelecida e so infrequentes em nosso meio.
A HF possui penetrncia de quase 100%, o que significa que a metade dos descendentes em
primeiro grau de um indivduo afetado sero portadores do defeito gentico e iro apresentar
nveis elevados de LDL-c desde o nascimento e ao longo de suas vidas, sendo homens e
mulheres igualmente afetados. Os heterozigotos possuem metade dos receptores de LDL
funcionantes, afirmao exposta na Primeira Diretriz Brasileira de Hipercolesterolemia
Familiar.

FISIOPATOLOGIA
O metabolismo lipdico na hipercolesterolemia familiar foi relatado em varias
bibliografias como a Primeira Diretriz Brasileira onde relata que a homeostase do
colesterol no organismo depende do equilbrio entre a sntese heptica e absoro
intestinal desse composto, de um lado, e a sua excreo, especialmente pelas vias
biliares, de outro. Ao existir um desequilbrio dessa equao, como acontece na
hipercolesterolemia familiar, o colesterol acumulado forma depsitos como os
xantomas e placas de ateroma.
"A entrada e a sada do colesterol corpreo so reguladas por
sistema de feedback em que o aumento do contedo e
absoro do colesterol da dieta determina a diminuio da
sntese pelo fgado. Ao contrrio das gorduras alimentares,
que so absorvidas pelo intestino quase completamente, a
absoro do colesterol parcial, e quando a quantidade do
composto na dieta aumenta, a absoro diminui
proporcionalmente."
No homem, a maior parte do colesterol presente no plasma compe a frao
lipoprotena de baixa densidade (LDL). Em indivduos normolipidmicos, por volta
de 70% do colesterol esto contidos nas LDL. As LDL so o produto de degradao
das VLDL, lipoprotenas ricas em triglicrides que, na superfcie dos capilares,
sofrem liplise continuada, pela ao da lipase lipoproteica. Nessa cascata de
degradao, em paralelo com a perda dos triglicrides, o contedo de colesterol vai
proporcionalmente aumentando nas partculas lipoproteicas at chegar ao produto
final, as LDL. Nessa, o contedo de triglicrides apenas residual e o colesterol,
especialmente na forma esterificada, constitui a maior parte dos lipdios
constituintes da lipoprotena.
Parte substancial dos produtos de degradao das VLDL, os remanescentes de VLDL
e as IDL, lipoprotenas de densidade intermediria, removida pelos tecidos antes
de sofrer catabolismo completo, ou seja, antes de chegar ao produto final, as LDL.
Uma proporo menor das LDL no produto de degradao das VLDL, mas
sintetizada pelo fgado j em forma de LDL.
As LDL so removidas da circulao para o interior das clulas por receptores da
membrana celular que reconhecem a apolipoprotena (apo) B100, a nica protena
existente nas LDL. Remanescentes e IDL so removidos tambm por esses
receptores, mas de forma bem mais rpida que a LDL. Isso se d porque essas
partculas, alm da apo B100, tm apo E na superfcie, e a apo E tem afinidade
bem maior pelos receptores do que a apo B100.
Na hipercolesterolemia familiar ocorrem defeitos genticos afetando o receptor da
LDL e que resultam em diminuio da endocitose da lipoprotena, afirmao
relatada na "International Panel on Management of Familial Hypercholesterolemia".
A existncia da endocitose da LDL mediada por receptor e os defeitos que resultam
em deficincia da funo dos receptores e em hipercolesterolemia foram descritas
por Brown e Goldstein na dcada de 1970. As vrias centenas de polimorfismos no
gene do receptor podem afetar tanto a estrutura do receptor que liga a apo B100
da LDL quanto outros domnios da protena e at mesmo a recirculao dos
receptores que normalmente so reciclados aps a endocitose, voltando
membrana celular. Defeitos na apo B100, bem mais raros do que os do receptor da
LDL (LDL-R), tambm so causa de hipercolesterolemia grave, sempre tendo em
conta que a designao hipercolesterolemia familiar refere-se aos defeitos do

receptor, segundo Soria na Association between a specific apoprotein B mutation

and familial defective apo B 100.
H tambm casos de hipercolesterolemia familiar em razo de mutaes com
ganho de funo no gene pr-protena convertase subutilisina/ kexina tipo 9 (PCSK9), que codifica a protena NARC-14, que participa do catabolismo do LDL-R tema
referido em "Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia".
Assim descrita, a hipercolesterolemia familiar um defeito de remoo das LDL da
circulao. Como as partculas da LDL circulam por mais tempo nos pacientes com
hipercolesterolemia familiar, esto mais sujeitas a oxidao e outras
transformaes qumicas. Isso resulta na captao aumentada da LDL modificada
pelos macrfagos, deflagrando mecanismos pr-aterognicos.
Os estudos de Mller, na Noruega, e Khachadurian, do Lbano, na dcada de 1960,
foram pioneiros para o estabelecimento da hipercolesterolemia familiar como
doena de carter autossmico monozigtico e dominante. Na forma heterozigtica,
metade dos receptores est comprometida e a outra metade normal, enquanto na
forma homozigtica todos os receptores esto afetados.
Para o diagnstico clnico a Primeira Diretriz Brasileira de Hipercolesterolemia
Familiar planteia vrios aspectos a ter em conta:

"Os critrios clnicos e laboratoriais para o diagnstico da

Hipercolesterolemia Familiar (HF) so arbitrrios e baseiam-se nos
seguintes dados:
sinais clnicos de depsitos extravasculares de colesterol;
taxas elevadas de LDL-c ou colesterol total no plasma;
histria familiar de hipercolesterolemia e/ou doena
aterosclertica prematura;
identificao de mutaes e polimorfismos genticos que
favoream o desenvolvimento da HF".
Existem alguns critrios diagnsticos que tm sido propostos na tentativa de uniformizar e
formalizar o diagnstico de HF, como por exemplo, os da Dutch Lipid Clinic Network (Dutch
MEDPED, ver tab. 1), os do US Make Early Diagnosis Prevent Early Death Program (USA
MEDPED) e os do Simon Broome Register Group.
Gene Reviews tambm coincide na forma de diagnostico clinico ao propor a evaluao da
histria clnica de doena coronria prematura (CHD) causada por acmulo de placa e
posterior ruptura da placa nas artrias coronrias , assim como os achados do exame fsico
(xantomas, arco corneal), histrico mdico familiar e a presena de uma variante patognica
num gene conhecido por estar associado com FH.
Embora no esteja disponvel at o momento uma validao para a populao
brasileira. Em Dutch MEDPED realam um mtodo muito mais restrito que pode ser
empregado para melhor preciso diagnstica.

Na busca de hipercolesterolemia familiar na anamneses deve-se incluir a pesquisa de

histrico familiar de hipercolesterolemia, uso de medicamentos hipolipemiantes e doena
aterosclertica prematura, incluindo a idade de acometimento, aes destacada na Primeira
Diretriz Brasileira da doena tratada e no Gene Reviews.
Como j falado o diagnostico da HF sempre reforada na presena de histria familiar de
hipercolesterolemia e/ou doena aterosclertica prematura.
J na pesquisa pelos sinais clnicos da HF (xantomas, xantelasmas e arco corneano) a Primeira
Diretriz destaca a importncia do exame fsico rotineiro que poder ser complementada por
exames subsidirios, como o ultrassom de tendo, em casos selecionados.
Apesar dos sinais clnicos no serem muitos sensveis para o diagnostico da HF, so bastante
especficos, j que quando identificados sugerem esta etiologia.

Os xantomas tendinosos (Figura 1 e Figura 2) so mais comumente observados no tendo de

Aquiles e nos tendes extensores dos dedos, mas tambm podem ser encontrados nos
tendes patelar e do trceps. Eles devem ser pesquisados no s pela inspeo visual, mas
tambm pela palpao. So praticamente patognomnicos de HF, mas, como fue destacado
por Hopskin em "National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia"
ocorrem em menos de 50% dos casos. Podem ser encontrados tambm xantomas planares
intertriginosos, especialmente na HF forma homozigtica (Figura 2).
Segundo a Primeira Diretriz Brasileira de Hipercolesterolemia Familiar:
"Os xantomas tuberosos amarelo-alaranjados e os xantelasmas de
plpebras no so especficos de HF e devem ser valorizados quando
encontrados em pacientes com idade em torno de 20-25 anos. A
presena de arco corneano, parcial ou total, sugere HF quando
observada antes dos 45 anos de idade (Fig. 3).
Portadores da forma homozigtica da HF podem apresentar tambm
sopro sistlico ejetivo decorrente de estenose da valva artica e da
regio supra-artica".
A Primeira Diretriz destaca a importncia da coleta de sangue para determinao de nveis de
colesterol total e LDL-c visando rastrear a HF:
" de fundamental importncia para o diagnstico do maior nmero
possvel de casos e, consequentemente, para reduzir o impacto da HF
sobre a morbimortalidade cardiovascular na populao geral. Esse
rastreamento pode ser realizado por meio de dois mtodos: o
chamado rastreamento universal e o rastreamento em cascata".
No Gene Reviews tambm se destaca o aparecimento de Xanthomas ao redor das plpebras,
tendes dos cotovelos, mos, joelhos e ps, particularmente o tendo de Aquiles e Xantomas
interdigitais. No caso da presena do arco corneal (branco, cinza ou azul anel opaco na
margem da crnea): a biografia nos lembra que este signo apenas de diagnstico em
indivduos mais jovens, particularmente antes dos 45 anos.
O gene reviews tambm destaca que comum para indivduos com FH no ter sinais visveis
da doena.
Na Primeira Diretriz Brasileira destaca-se que todas as pessoas acima dos 10 anos de idade
devem ser submetidas ao anlise do perfil lipdico. E prope a obteno dos lpides
plasmticos a partir dos 2 anos de idade nas seguintes situaes:
" quando houver histria familiar de doena aterosclertica
prematura (homens < 55 anos ou mulheres < 65 anos) e/ou de
dislipidemia;

 se a prpria criana apresentar xantomas ou arco corneano, fatores

de risco (hipertenso arterial, diabete melito, fumo, obesidade) ou
doena aterosclertica."
A periodicidade recomendada para a determinao dos lpides plasmticos motivo de
debate. De uma forma geral, se o perfil lipdico for normal, mas existirem outros critrios de
possvel HF, como histria familiar de doena aterosclertica precoce ou hipercolesterolemia
significativa, o exame pode ser repetido aps um ano. Na ausncia desses fatores, o exame
pode ser repetido em at cinco anos. Outros dados, como idade, presena de outros fatores de
risco para aterosclerose, grau de controle dos fatores de risco, hbitos de vida e eventual uso
de medicamentos que possam interferir com o metabolismo lipdico podem ser considerados
para individualizar a periodicidade das dosagens lipdicas.
A Primeira Diretriz declara que o diagnstico de HF deve sempre ser suspeitado em adultos
(> 20 anos) com valores de LDL-c > 190 mg/dL.
J Williams em " Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical
criteria validated by molecular genetics" declarou que na populao geral, a probabilidade de
HF de aproximadamente 80% na presena de LDL-c > 250 mg/dL em indivduos > 30 anos, ou
LDL-colesterol > 220 mg/dL em indivduos entre 20-29 anos, ou LDL-c > 190 mg/dL em
indivduos < 20 ano.
O diagnstico de HF tambm mais provvel em portadores de LDL-c > 190 mg/dL em famlias
caracterizadas por uma distribuio bimodal do LDL-c, nas quais alguns membros apresentam
nveis tipicamente baixos (LDL-c < 130 mg/dL), enquanto outros (os afetados por HF)
apresentam taxas tipicamente > 190 mg/Dl, dados recolhidos no estudo feito por Hopkins no
"National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia".
E importante ressaltar o conselho dado pela primeira Diretriz a qual prope que antes de se
fazer o diagnstico de HF, devem ser afastadas causas secundrias de hipercolesterolemia,
incluindo hipotireoidismo e sndrome nefrtica, assim como a presena de
hipertrigliceridemia no exclui o diagnstico de HF.
Por fim, deve-se considerar que a determinao do perfil lipdico est sujeita a uma srie de
variaes relacionadas tanto ao mtodo e procedimentos utilizados como a fatores intrnsecos
do indivduo como estilo de vida, uso de medicaes e doenas associadas. Dessa forma, a
confirmao de uma alterao laboratorial com nova amostra, idealmente colhida com
intervalo mnimo de uma semana aps a primeira coleta, aumenta a preciso diagnstica.

O rastreamento em cascata, mtodo utilizado e proposto por muitas pesquisas como e

Hopkins na National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia; envolve
a determinao do perfil lipdico em todos os parentes de primeiro grau (pai, me e irmos)
dos pacientes diagnosticados como portadores de HF. As chances de identificao de outros
portadores de HF a partir de um caso-ndice so: 50% nos familiares de primeiro grau, 25% nos
de segundo grau e 12,5% nos de terceiro grau. medida que novos casos vo sendo

identificados, novos parentes vo sendo recomendados para o rastreamento. Essa

considerada a forma mais custo-eficaz para a identificao de portadores de HF.
A Primeira Diretriz prope algumas recomendaes no diagnostico clinico da
hipercolesterolemia familiar
Sinais clnicos de HF e histria familiar de doena aterosclertica
precoce e/ou dislipidemia devem ser pesquisados em todos os
indivduos (Classe I, Nvel de evidncia C).
O perfil lipdico deve ser obtido em todos os indivduos acima dos
10 anos de idade (Classe I, Nvel de evidncia C).
A determinao do perfil lipdico deve ser considerada a partir dos
2 anos de idade na presena de fatores de risco, sinais clnicos de HF
ou doena aterosclertica, bem como na presena de histria
familiar de doena aterosclertica prematura e/ou de dislipidemia
(Classe I, Nvel de evidncia C).
O perfil lipdico deve ser obtido em todos os parentes de primeiro
grau dos indivduos diagnosticados como portadores de HF (Classe I,
Nvel de evidncia C).

Segundo Abifadel em "Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia"

O defeito primrio na hipercolesterolemia familiar uma mutao no gene especfico do
receptor para LDL plasmtico. Localizado na superfcie das clulas hepticas e de outros
rgos, o receptor se liga ao LDL e facilita sua captao, realizada por endocitose mediada pelo
prprio receptor. A LDL degradada nos lisossomos e o colesterol liberado na clula para
uso metablico. Quando os receptores de LDL so defeituosos, o nvel de remoo de LDL do
plasma diminui, e o nvel plasmtico de LDL aumenta em proporo inversa ao nmero de
receptores funcionais presentes, afirmao tambm destacada no estudo feito no
"International Panel on Management of Familial Hypercholesterolemia".
Em pacientes heterozigotos, segundo Goldstein e Brown em Familial hypercholesterolemia,
um gene defeituoso para o receptor de LDL herdado de um dos pais e um gene normal, do
outro. Como dois genes funcionais so necessrios para manter o nvel plasmtico normal de
LDL-c, a ausncia de um gene funcional causa um aumento no nvel de LDL para
aproximadamente duas vezes o normal j na infncia.
Estes mesmos autores tambm destacam que os pacientes homozigotos herdam dois genes
defeituosos, consequentemente os receptores de LDL no tm funcionalidade e os pacientes
tm uma hipercolesterolemia grave (650 a 1.000 mg/dL).
Na mesma pesquisa feita por Goldstein e Brown referem que o gene que codifica o receptor
humano para LDL compreende aproximadamente 45 mil pares de bases de DNA e se localiza
no cromossomo 19. O gene est dividido em 18 xons e 17 ntrons. H uma forte correlao

entre os domnios estruturais na protena (receptor de LDL) e a sequncia dos xons no gene.
O receptor de LDL uma protena composta de 839 aminocidos, contendo vrios domnios
funcionais. A produo finamente regulada por um mecanismo de retroalimentao
sofisticado que controla a transcrio do gene LDLR em resposta a variaes no contedo
intracelular de esterois e da demanda celular de colesterol.
A Primeira Diretriz tambm alude que existem mais de 1.600 mutaes do gene LDLR
documentadas como causadoras de HF at o momento. Essas representam cerca de 85%-90%
dos casos de HF. Um grande nmero de mutaes no LDLR foi catalogado em todo o mundo e
os recursos de listagem podem ser pesquisados.
Algumas bibliografias revisadas ("Identification of deletions inthe human low density
lipoprotein receptor gene" e "Characterization of six partial deletions in the low-densitylipoprotein (LDL) receptor gene causing familial hypercholesterolemia ") ressaltam que a HF
mais comumente atribuvel a mutaes (incluindo delees, missense, nonsense e inseres)
no gene LDLR, resultando em receptores de LDL com redues funcionais (parcial a completa)
em sua capacidade de remover LDL-c da circulao. Os pacientes podem ser receptor
negativos, expressando pouca ou nenhuma atividade do receptor de LDL, ou receptor
defeituoso, levando expresso de isotipos de LDLR com afinidade reduzida para LDL na
superfcie dos hepatcitos.
Nas pesquisas "The LDL receptor locus in familial hypercholesterolemia: mutational analysis of
a membrane protein" e "Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial
hypercholesterolemia"; foram relatadas as cinco principais classes de defeitos no gene LDLR;
Classe I: receptor de LDL no sintetizado, j na Classe II o receptor de LDL no
devidamente transportado do retculo endoplasmtico para o aparelho de Golgi e h menor
expresso na superfcie celular, na Classe III: o receptor de LDL no se liga corretamente ao
LDL na superfcie da clula graas a um defeito em qualquer apolipoprotena (apo) B-100
(R3500Q) ou no receptor de LDL, quando as protenas transportadoras ligam-se normalmente
LDL, mas no se situam nas depresses revestidas e, portanto, a LDL no internalizada, este
e classificado como classe IV e a Classe V e quando o receptor de LDL no reciclado de volta
para a superfcie celular.
A hipercolesterolemia devida mutao no gene APOB referida como Familial Defective apo
B ou defeito familiar da apo B (FDB) nas pesquisas feitas por Innerarity e Whitfield. A FDB
declaradamente menos grave do que a HF tpica causada por mutaes noLDLR50 segundo
Ejarque em Evaluation of clinical diagnosis criteria of familial ligand defective apoB 100 and
lipoprotein phenotype comparison between LDL receptor gene mutations affecting ligandbinding domain and the R3500Q mutation of the apoB gene in patients from a South European
population.
Outra etiologia para o fentipo HF apresentada por Varret em Genetic heterogeneity of
autosomal dominant hypercholesterolemia; hipercolesterolemia autossmica dominante
atribuvel ao aumento da atividade de PCSK9, tambm chamada HF3, onde mutaes com
ganho de funo levam a maior degradao do receptor de LDL. Essa a causa menos comum
de HF, representando menos de 5% dos casos.

O gene causal, se LDLR, APOB, ou PCSK954, no pode ser determinado clinicamente, sendo
necessrio teste gentico para sua verificao.
O colesterol elevado hereditrio pode incluir outras formas de hipercolesterolemia, tais como
a disbetalipoproteinemia (tipo III de Friedrickson), hiperlipidemia familiar combinada,
hipercolesterolemia por polimorfismos no gene APOE, bem como hipercolesterolemia
polignica, alm de outras variantes em genes ainda no identificados, que podem mimetizar a
HF, mas que no formam parte do tipo hipercolesterolemia familiar.

Metodologias para diagnstico gentico

Na pesquisa realizada por Watts em "A new model of care for familial hypercholesterolaemia
from Western Australia: closing a major gap in preventive cardiology" prope-se que o
mtodo de diagnstico gentico deve incluir o sequenciamento da regio codificadora do gene
LDLR, polimorfismos do gene APOB e PCSK960, isto pelo grande nmero de mutaes possveis
causadoras da doena tratada.
Portanto, para o estudo gentico efetuada coleta de sangue perifrico em tubo contendo
EDTA, obtendo-se o DNA genmico de leuccitos. As regies de interesse do(s) gene(s) em
estudo so amplificadas por meio da reao em cadeia da polimerase (PCR). Os produtos de
amplificao obtidos pela PCR so analisados por meio de eletroforese e submetidos a
digesto por enzimas de restrio, no caso da APOB e PCSK9, e comparados com sequnciaspadro, ou sequenciados, no caso do gene LDLR.
Rastreamento em cascata
Segundo a Primeira Diretriz "o rastreamento em cascata para HF geralmente no necessrio
para diagnstico ou tratamento clnico, mas pode ser til quando o diagnstico incerto e
para diagnstico de familiares de um indivduo afetado".
Foi observado em algumas pesquisas que a identificao de uma mutao causal pode
fornecer uma motivao adicional para alguns pacientes iniciarem o tratamento adequado, e o
teste gentico padro de referncia para o diagnstico de certeza de HF. O descobrimento
de uma mutao pode tambm ser til nos casos de familiares com diagnstico clnico
equivocado ou apenas com nvel de LDL-c sugestivo de HF. Testes genticos tambm podem
ser importantes para a identificao de uma mutao causal em famlias recm-identificadas
ou com forte suspeita de HF.
Alm disso, quando encontrada a mutao, segundo Ose em "An update on familial
hypercholesterolaemia", o teste fornece uma resposta simples e definitiva para o diagnstico
da HF, sendo assim ferramenta definitiva para a presena de hipercolesterolemia como trao
familiar.
No entanto Ose e Pollex reforam as limitaes dos teste genticos. Assim, entre os pacientes
hipercolesterolmicos com diagnstico de HF possvel, a taxa de identificao de uma mutao
causal por meio do teste gentico de 50% ou menos, enquanto em pacientes com HF
definitiva, a taxa de identificao da mutao pode ser to alta quanto 86%.

Deste jeito, importante ressaltar que um teste gentico negativo no exclui a HF. Alm disso,
indivduos com LDL-c elevado segundo a Primeira Diretriz permanecem em alto risco e devem
ser tratados de acordo com diretrizes aceitas, independentemente dos resultados dos testes
genticos.
Segundo Watts e Marks a estratgia mais custo-efetiva para diagnstico de HF o
rastreamento de mutaes em parentes de primeiro grau de indivduos onde uma mutao
causal para HF tenha sido identificada. Os indivduos diagnosticados como HF por meio de
teste gentico passam a ser os casos-ndice, sendo a partir desses rastreados os parentes de
primeiro grau, e subsequentemente os demais parentes (segundo e terceiro graus) numa
abordagem gentica combinada anlise do perfil lipdico dos familiares suspeitos e de uma
anamnese dirigida e exame fsico, pesquisando-se os achados clnicos tpicos da HF (arco
corneal precoce, xantomas tendneos, xantelasmas). Isso referido como rastreamento
gentico em cascata. Pode-se, no entanto, como primeira abordagem segundo Abifadel,
realizar o teste gentico, onde se busca a mesma alterao do caso-ndice. Nesta pesquisa
demostra-se que h 50% de probabilidade de deteco em parentes de primeiro grau; 25% de
probabilidade em parentes de segundo grau; e 12,5% de probabilidade em parentes de
terceiro grau.
O rastreamento em cascata aumenta o nmero de diagnsticos e diminui a idade com que o
indivduo diagnosticado, havendo maior chance de tratamento precoce e diminuio do risco
cardiovascular global.
Em relao a este aspecto a Primeira Diretriz Brasileira prope algumas recomendaes como
que:
"O diagnstico gentico (anlise dos genes LDLR, APOB e PCSK9) padro
de referncia para diagnstico de Hipercolesterolemia Familiar (HF), e,
quando disponvel, deve ser oferecido para pacientes com diagnstico
provvel ou definitivo (certeza) para HF com o objetivo de viabilizar
rastreamento familiar em cascata de maneira mais custo-efetiva. O
oferecimento do teste gentico para casos em que o diagnstico de HF
possvel deve ser analisado caso a caso. O melhor mtodo para
diagnstico gentico de HF o sequenciamento da regio codificadora do
gene LDLR, e de hot-spots nos genes APOB e PCSK9, associado pesquisa
de microdelees no gene LDLR em casos em que uma mutao no seja
identificada. A realizao do teste gentico deve ser realizada por equipe
especializada e oferecida dentro de um contexto de aconselhamento
gentico, compreendendo informaes pr- e ps-teste e
encaminhamento para tratamento especfico. O rastreamento em cascata
custo-efetivo e deve ser realizado em todos os pacientes e familiares em
primeiro grau de pacientes com diagnstico de HF. O rastreamento em
cascata mais custo-efetivo o que utiliza informao gentica de
indivduos afetados, no qual uma mutao causadora da doena tenha
sido identificada. No entanto, o rastreamento clnico/bioqumico deve ser
realizado mesmo quando a realizao de teste gentico no possvel".

Fatores de Risco
A associao entre Hipercolesterolemia Familiar (HF) heterozigtica e Doena Arterial
Coronariana (DAC) est bem estabelecida. Existe um risco cumulativo na ausncia de terapia
hipolipemiante de doena coronariana fatal e no fatal na proporo de 50% em homens de
50 anos, e de 30% em mulheres de 60 anos, segundo a pesquisa feita por Stone e Levy.
Em relao ao risco cardiovascular a Primeira Diretriz faz referencia ao fato do aumento
acelerado de risco cardiovascular em pacientes com HF, assim prope a estratificao de risco
cardiovascular como uma tarefa que deve ser estimulada a ser realizada.
Os fatores de risco clssicos para DAC na HF tambm apresentam importncia na estratificao
de risco dessa populao, pelo que devem ser pesquisados de forma ativa. Assim na Primeira
Diretriz Brasileira de HF mostra como fazer a estratificao de risco CV dos pacientes com HF
na prtica clnica na tabela 3.

Recomendaes nutricionais no tratamento da hipercolesterolemia

familiar
No estudo feito por Gylling prope-se a recomendao de medidas dietoterpicas e
relacionadas a mudanas de estilo de vida para a preveno da doena cardiovascular.
Entretanto, geralmente em razo das elevadas concentraes de LDL-c decorrentes dos
defeitos genticos que caracterizam a Hipercolesterolemia Familiar (HF), essas tm menor

impacto sobre os lpides e possivelmente sobre a evoluo da aterosclerose do que na

populao em geral. No entanto, recomendaes dietticas podem produzir benefcios sobre a
colesterolemia, os triglicrides, a parede vascular, o ajuste do peso, o controle de outras
doenas concomitantes como o diabete melito e a hipertenso arterial, e deve ser incentivada
a todos os portadores de hipercolesterolemia, especialmente as crianas.
Segundo Apesar da associao entre consumo de colesterol e doena coronariana no
tratamento da hipercolesterolemia, sabe-se que o colesterol alimentar exerce pouca influncia
sobre a concentrao plasmtica de colesterol e aterosclerose precoce, j que
aproximadamente 56% do colesterol da dieta absorvido. Os cidos graxos (saturados e trans)
exercem maior influncia sobre a colesterolemia.
Em razo da controvrsia sobre efeito colesterolemizante do colesterol alimentar, diversas
diretrizes24,113recomendam a restrio de gorduras totais e do colesterol da dieta,
objetivando a reduo e o controle do colesterol e de LDL-c plasmticos.