27/11/2014

MEDICINA

FARMACOLOGA
VI Unidad Temtica
ANTIFUNGICOS
2014-II

FARMACOLOGIA ANTINFECCIOSA

Hilda Jurupe

ANTIFUNGICOS

2) MICOSIS SITEMICAS PROFUNDAS o <<DISEMINADAS >>

TIPOS DE MICOSIS
1.

MICOSIS SUPERFICIAL

Candidiasis esofgica

a) Dermatomicosis :

Infecciones de piel ,pelos y uas ( onicomicosis)

Trycophyton,Microsporum ,Epidermophyton Tias

* Aspergilosis pulmonar invasiva (en receptores de trasplantes

de mdula sea o pacientes con neutropenia)
Aspergilosis bronco pulmonar alrgica ( colonizacin de
Aspergillus
en pulmones de asmticos o fibrosis qustica)

T.capitis :cuero cabelludo

T. cruris: ingle
T. pedis : pie de atleta

Meningitis y endocarditis criptococcica

b) Candidiasis :
Infecciones en mucosas oral y vaginal ( muguet) por
levaduriformes o piel
Las infecciones bacterianas pueden complicar la evolucin y
tratamiento de este proceso

Mucormicosis rinocerebral
Blastomicosis
Histoplasmosis

Coccidiomicosis , paracoccidiomicosis

ANTIFUNGICOS o ANTIMICOTICOS
Frmacos utilizados en el tratamiento de las infecciones por
hongos
MICOSIS SUBCUTANEAS Y SISTEMICAS
1. Anfotericina B :Antibitico macrlido polinico

Mucormicosis

Cromoblastomicosis

Histoplasmosis

INFECCIONES MICOTICAS

Se enlaza al ergosterol de las membranas de clulas fungales

formando poros o canales mediante un enlace hidrofbico
entre el esterol y el polieno
interfiere con la permeabilidad
y funcin de la barrera osmtica prdida de electrolitos (
K+) y otros constituyentes
muerte celular
Tiene menor afinidad por el colesterol

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MECANISMO DE ACCION DE LOS ANTIFUNGICOS POLIENICOS

ACTIVIDAD ANTIFUNGICA

* Fungisttica y fungicida depende de la dosis y

sensibilidad del microorgsnismo
*La resistencia no es habitual (puede deberse a de la
cantidad de ergosterol en la membrana )
Efectiva contra : Sp. Candida, Criptococus neoformans,
Hystoplasma capsulatum , Sp.Aspergilius , Blastomyces
dermatitides ,

Paracoccidioides brazilensis ,agentes de

mucormicosis

*Protozoos: cierta actividad frente a Leishmania

Farmacocintica
* Se absorbe poco en TGI < 5%
* Va oral solo para infecciones intestinales
* Infusin intravenosa ( Complejo-AMB- desoxicolato )
para efectos sistmicos. Preparados oleosos
* Se liga a lipoprotena Beta 90% . Se enlaza a los
tejidos (hgado, bazo ,articulaciones ,riones
pulmones, adrenales)
* La inflamacin favorece su penetracin a tejidos
* Pasa poco al LCR ( 2 al 3%) ,humor vtreo y fluido amnitico
normal ,t1/2 15 das

* En meningitis por coccidioides puede requerirse administrar la

anfotericina B por goteo intratecal
*La eliminacin no cambia en pacientes anfricos y en los sometidos a
hemodilisis
Reacciones adversas :
* Bajo ndice teraputico
Administracin i.v : escalofrios, fiebre , reacciones anafilactoides moderadas
(es necesario prueba de sensibilidad) y tratamiento con antihistaminicos ,
corticoides , aspirina o paracetamol si fuese necesario.
Los preparados en liposomas son menos txicos
irritacin local
*Nauseas, vmitos ,cefalalgia , prdida de peso ,calambres musculares,
hipotensin, arritmias.

Reacciones adversas ( anfotericina )

Dosis mayores : lesin renal ( 80%) de pacientes
hiperazoemia , depuracin de creatinina,

los agentes nefrotxicos (aminoglucsidos,

ciclosporina y otros ) la nefrotoxicidad .

* Anemia hipocrmica, normoctica ( Htc ~20 -25%)

por menor produccin de eritropoyetina
* Alteraciones neurolgicas

* La administracin intratecal poco tolerada :

nauseas , vmitos ,

retencin urinaria , dolor de

espalda, radiculitis,

parestesia, con alteracin

Toxicidad directa en tbulo renal acidosis tubular

renal y prdida de K+ y Mg ++(varias semanas)
Vasoconstriccin de arteria renal el flujo renal

de pares craneales I y VIII

Menor nefrotoxicidad con prep. oleosos

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Usos teraputicos de la anfotericina

Frmaco de primera lnea en infecciones
fngicas graves
Meningitis Coccidiodes ( goteo intrarraquideo en regin
lumbar)
Cistitis y esofagitis por Candida
Endoftalmitis mictica :ulceras micticas
Aspergilosis invasoras y murcomicosis
Blastomicosis ,tratamiento inicial de meningitis criptocococica

Histoplasmosis
En casos de neutropenia intensa y fiebre ( cuando no resulta la
administracin de antibiticos)

2. FLUCITOSINA ( 5-FC)

Pirimidina fluorada relacionada con el fluouracilo

Carece de actividad citotxica en clulas de mamferos
no poseen la citocina deaminasa

que

Actividad antimictica reducida a:

Contra Cryptococcus neoformans, Spp de Candida,
agentes causantes de cromoblastomicosis
( Phialophora , Claspodium )

Se usa asociada a otro antimictico

Profilaxis de recidivas criptococsis e histoplasmosis en pacientes con

SIDA

Mecanismo de accin
5-FLUCITOSINA

Farmacocintica
oSe absorbe bien en TGI
oSe distribuye fcilmente por todo el organismo
oSe liga poco a protenas
oEn LCR alcanza [ ] de 65 % de la [ ] plasmtica ,
penetra el humor acuoso y lquido sinovial
Se excreta por la orina la mayor parte inalterado ,
semejante a la creatinina ( requiere ajuste de dosis en
insf. renal )
o Es hemodializable

(desaminasa de citosina)
5-FU

pirofosforilasa de UMP

5-FUMP 5-FUDP 5-FUTP

(se incorpora)

reductasa de
ribonucletido

5-FdUMP
inhibe la

sintetasa de timidilato (ST)

dUMP

Usos teraputicos de la flucitosina

Se usa oralmente o por infusin intravenosa princ. combinada
con anfotericina B :

Meningitis criptocococica en pacientes con SIDA ( o asociada a

ketoconazol oral)
Infecciones del TU por Candida , Criptococcus neoformans
Reacciones adversas
Depresin de mdula sea ( leucopenia y
trombocitopenia ) en pacientes irradiados con cuadro
hematolgico anormal)

RNA

ST

dTMP

3. IMIDAZOLES y TRIAZOLES ( azlicos)

Mecanismo de accin
Inhibe la esterol 14 - -desmetilasa en los hongos en el complejo
P450 e impide la transformacin de lanosterol en ergosterol
3.1 Ketoconazol
Primer antifngico para administracin oral
Reemplazado por el itraconazol porque carece de
hepatotoxicidad y la supresin de corticoides

Erupciones cutneas, vmito, diarrea, enterocolitis

Mayor toxicidad en pacientes con SIDA o hiperazoemia

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Farmacocintica Itraconazol

3.2 Itraconazol
Actividad antifngica :
Mas amplia : H. capsulatum , Criptococcus Dermatofitos (
actividad excelente) , sp.Candida, sp Coccidiodes,
Paracoccidioides
Intermedia :Aspergillus, Sporothrix
Fluconazol : menor actividad del grupo
Voriconazol: Actividad mayor frente a Candida
resistente a los anteriores y muy activo frente a
Aspergillius

Absorcin : insoluble en agua fcilmente por va oral (

capsulas > despus de las comidas , soluc. Oral en
ayunas ). Puede administrarse IV y tpicamente .
Concentracin estable se alcanza a los 4 das
Distribucin :
Se fija a protenas 99%
alcanza [ ]s 10 veces superiores en el estrato crneo y
persiste 4 semanas . No atraviesa bien la BHE
Se metaboliza en hgado ( x CYP3A4) , metabolito
activo ( hidroxiitraconazol )

Usos clnicos Itraconazol

Reacciones adversas : Itraconazol

Oral :
Blastomicosis
Histoplasmosis no meningea

*Algunos casos de anafilaxia, sndrome de Stevens Johnson

*Disturbios GI ( diarrea , clicos, anorexia ) y alteraciones hepticas.
*Impotencia sexual

Aspergilliosis invasora no meningea

Onicomicosis subungueal

*Es teratgeno .

Interacciones :

Esporotricosis cutnea y extracutnea

Tia corporis y versicolor

* Aumentan la [ ] de Itraconazol : amprenavir, Claritromicina , Ritonavir,

indinavir , jugo de toronja

Adm. Intravenosa

Histoplasmosis en paciente con SIDA

*Disminuyen la [ ] de itraconazol : frmacos que reducen la acidez

gstrica ( ranitidina, omeprazol, etc) carbamazepina , Isoniazida,
fenobarbital , nevirapina ,rifampicina

No se recomienda para terapia de mantenimiento en pacientes con VIH

con meningitis criptocococica

El itraconazol los niveles sanguneos de terfenadina y astemizol

Pacientes febriles neutropnicos q no responden a antibioticos

FLUCONAZOL ( contiene fluor)

Reacciones adversas del fluconazol

* TGI : nauseas , vmitos, diarrea por uso prolongado o dosis altas

Farmacocintica
Se absorbe en TGI .muy hidrosoluble Los alimentos o la acidez gstrica ,no
modifican su biodisponibilidad
Semivida 25-30 h ,disponible para adm. i.v.
Pobre unin a protenas plasmtica
Difunde rpidamente a todos los tejidos pasa
fcilmente la BHE ( alcanza 50% de la concentracin plasmtica)
Inhibidor de CYP3A4 y CYP2C9
Se excreta por la orina : 80 - 90% sin metabolizar.

* Menos interacciones que el ketoconazol, puede los niveles sanguneos de

fenitoina , hipoglicemiantes orales
Usos Teraputicos
* Candidosis oral y esofgica en pacientes con SIDA
* Criptococosis en pac. con SIDA
* Meningitis por coccidioides ( mas conveniente )
Histoplasmosis , blastomicosis , esporotricosis y tias
No eficaz , en casos de aspergiliosis y mucormicosis

Requiere ajuste de dosis en insufic. renal y en hemodilisis

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MICOSIS SUPERFICIALES
1. Griseofulvina

Farmacocintica

( Griseofulvina )

* Se absorbe en TGI lentamente . Su absorcin mejora con

alimentos grasos

Extrada del Penicilimum grisofulvum

Actividad antimictica : es fungisttica
Spp de dermatofitos ( Microsporum, Tricophyton
Epidermophyton)

*Se deposita en las clulas precursoras de queratina naciente y

persiste en la queratina por buen tiempo
* Se detecta en el estrato crneo en 4 a 8 horas de
su ingestin .

Mecanismo de Accin

Metabolismo : Heptico 6-metilgriseofulvina

Inhibe la mitosis del hongo

* t 1/2 : 24-30 horas

Interacta con los microtbulos y rompe el huso mittico en

forma semejante a la colchicina

Es un inductor enzimtico

Acta solo en etapa de reproduccin del hongo.

Usos Teraputicos Griseofulvina

Reacciones adversas:
Cefaleas en mas 15 % de los pacientes
Neuritis perifrica , letargia, confusin fatiga ,
vrtigo , visin borrosa , edema
TGI: nauseas vmitos, diarrea , pirosis, flatulencia
prdida temporal del sabor , xerostomia
Renal: Albuminuria y cilindruria
Hematolgicos : leucopenia, neutropenia
Interacciones :
Acelera el metabolismo de warfarina puede requerir
ajuste de dosis , efecto de anticonceptivos orales

Terbinafina

* El tratamiento debe continuarse hasta que

aparezca tejido sano :
1 mes para tia de piel y cabellos
6 a 9 meses uas de dedos y manos
1 ao para uas de

dedos de pies .

Conraindicado en porfirias psoriasis, depresin e

insuficiencia heptica

Reacciones adversas

Alilamina sinttica
*Acta en la va del ergosterol inhibe la epoxidacin del escualeno

* Molestias gastrointestinales
* Alteraciones cutneas

escualeno acumulado txico al hongo

*Escasa afinidad por el P-450 ( no interfiere con la sntesis de hormonas

esteroideas )
Fungicida, queratonfila frente a Epidermophyton,
Tricophyton

Micosis de piel ,cabello , uas debidas a :

Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton

Microsporum ,

Farmacocintica
* Absorcin oral : buena ( muy liposoluble ) t 1/2 : 11-16 horas existe
preparados para aplicacin tpica
* Distribucin : todos los tejidos , se acumula en grasa y se fija en
estrato crneo de piel ,pelo y uas.

Sensacin de cansancio y malestar

Contraindicado en el embarazo ,hiperazoemia, insuficiencia
heptica grave
Usos Cnicos
* Tinea cruris y corporea : 2- 4 semanas
* Tinea pedis : 2-6 semanas
* Micosis de uas : puede requerir 15 meses

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2.

ANTIFUNGICOS LOCALES :

* Se utilizan solo para micosis superficiales en estrato corneo y

mucosa escamosa ( aplicacin tpica ) , no tienen penetracin
importante en lesiones hiperqueratsicas
* Clotrimazol, Miconazol : crema ,locin , solucin
para candidosis vaginal ,dematofitosis

Tia corporis

* Nistatina Polieno semejante a la Amphotericina B : Candidosis

Ciclopiroxolamina : De amplio espectro .
fungicida contra : C. Albicans, tia versicolor
Aplicacin de la crema 2-4 semanas
Puede causar irritacin local