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17-066-A-70

Leucodystrophies de ladulte
F. Sedel
Le terme de leucodystrophies dsigne, en pratique clinique, des affections gntiques diverses dont le
point commun est une atteinte de la myline du systme nerveux central. Les progrs des techniques
diagnostiques, que ce soit en imagerie, en biochimie ou en gntique ont permis de dnombrer un
nombre croissant de leucodystrophies. Bien quelles dbutent le plus souvent dans lenfance, la plupart de
ces maladies ont des formes cliniques plus insidieuses qui peuvent se rvler lge adulte. Certaines sont
accessibles un traitement et leur diagnostic parat donc indispensable. La dmarche diagnostique doit
tre guide par lexamen clinique (neurologique, ophtalmologique et gnral), llectromyographie et
limagerie par rsonance magntique (IRM), ainsi que par la recherche des causes potentiellement
traitables.
2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Leucodystrophie ; Leucoencphalopathie ; Gntique ; Erreurs innes du mtabolisme

Tableau 1.
Leucoencphalopathies potentiellement rversibles aprs traitement.

Plan
Introduction
Gnralits
Orientation diagnostique devant une leucodystrophie de ladulte

1
1
2

Maladie

Leucodystrophies avec neuropathie


Maladies lysosomales
Xanthomatose crbrotendineuse
Troubles de la remthylation de lhomocystine
Cytopathies mitochondriales
Porphyrie aigu intermittente
Maladie de Pelizaeus-Merzbacher
Maladie dpts de polyglucosans
Maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT X)

2
2
5
5
6
6
6
7
7

Leucodystrophies sans polyneuropathie


Leucodystrophies sus-tentorielles
Leucodystrophies touchant la fosse postrieure

7
7
9

Leucodystrophies avec lsions vasculaires


Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical
infarcts and leucoencephalopathy
Maladie de Fabry

9
9
10

Conclusion

10

Introduction
Gnralits
Le terme de leucodystrophie dcrit stricto sensu une maladie
dorigine gntique voluant de faon progressive et responsable
dun dfaut de dveloppement ou dune destruction progressive
de la myline encphalique (revues dans [1-3] ). Lapproche
diagnostique des leucodystrophies a t profondment modifie
au cours des dix dernires annes avec la dcouverte de gnes
responsables de nouvelles leucodystrophies et le dveloppement
de limagerie crbrale qui a permis lidentification de nouvelles
entits clinicoradiologiques. En raison de ces progrs et de la
quasi-disparition en pratique clinique de la biopsie crbrale
Neurologie

Test de dpistage

Dficit en MTHFR

Homocystine

Cbl C

Homocystine

Xanthomatose crbrotendineuse

Cholestanol

Aminoacidopathie

Chromatographie des acides


amins

Acidurie organique

Chromatographie des acides


organiques

Porphyrie aigu intermittente

Porphobilinogne, acide d
aminolvulinique

Noter quau cours des mutations de la connexine 32 et dexceptionnelles


adrnoleucodystrophies on peut galement observer une leucoencphalopathie
spontanment rversible. MTHFR : mthylne ttrahydrofolate rductase.

vise diagnostique, la classification des leucodystrophies, qui


tait fonde traditionnellement sur des critres neuropathologiques, repose dsormais sur des critres cliniques, radiologiques
et molculaires. Progressivement, le terme de leucodystrophie
est devenu synonyme, en pratique clinique, de leucoencphalopathie gntique qui englobe un groupe de maladies
hrditaires au cours desquelles on peut observer des anomalies
diffuses de la substance blanche en imagerie par rsonance
magntique (IRM) (Tableau 1). Dans une premire tentative de
classification pragmatique nous avions distingu :
les leucodystrophies diagnostiques grce une approche
mtabolique ;
les leucodystrophies diagnostiques par une approche gntique ;
les leucodystrophies dfinies sur le plan clinique et radiologique mais pour lesquelles lanomalie gntique ou mtabolique causale ntait pas encore identifie [4].
Dans cette revue, nous avons tent de privilgier une classification reposant sur la clinique, llectromyogramme (EMG) et
lIRM, plus proche du raisonnement du clinicien et ce, dans le
souci dbaucher une dmarche diagnostique devant une
leucodystrophie. Ainsi, nous avons distingu :

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Tableau 2.
Causes acquises de leucoencphalopathies (daprs Filley et al.

[5]).

Infectieuses

VIH, CMV/VZV, panencphalite


sclrosante subaigu, Lyme, rubole,
leucoencphalopathie multifocale
progressive

Tumorales

Paranoplasique, lymphome, gliomatose

Vasculaires

Binswanger, angiopathie amylode,


syndrome des antiphospholipides

Inflammatoires

Sclrose en plaques, encphalomylite


aigu dissmine, encphalomylite aigu
hmorragique, Goujerot-Sjgren, maladie
cliaque, lupus rythmateux aigu
dissmin.

Mtaboliques acquises

Toxiques

Dficit en vitamine B12/folates, hypoxie,


encphalopathie hypertensive, clampsie,
dme daltitude.
Anticancreux, tacrolimus, ciclosporine,
amphotricine B, hexachlorophne,
tolune, cocane, hrone, amphtamines,
psilocybine, CO, arsenic.

VIH : virus de limmunodficience humaine ; CMV : cytomgalovirus ; VZV :


varicelle zona virus ; CO : monoxyde de carbone.

les leucodystrophies avec polyneuropathie ;


les leucodystrophies isoles que nous avons subdivises en
leucodystrophies sus-tentorielles et leucodystrophies touchant
la fosse postrieure ;
les leucodystrophies avec lsions vasculaires.
Cette classification est forcment imparfaite et lexistence de
formes atypiques doit mettre en garde contre une lecture trop
stricte. Il faut garder lesprit que les leucodystrophies sont des
pathologies en cours de description et que nos connaissances
sont rgulirement remises en question. Lidentification des
anomalies gniques responsables de certaines leucodystrophies
a permis de montrer quil existait un continuum entre les
formes pdiatriques svres et des formes modres pouvant
parfois dbuter des ges avancs de la vie et prenant alors
souvent un aspect diffrent de celui de lenfant. Nous rduirons
ici notre propos aux seules formes de ladulte et de ladolescent.

Orientation diagnostique
devant une leucodystrophie de ladulte
La dmarche diagnostique devant une suspicion de leucodystrophie doit toujours dbuter par la recherche de toutes les
causes acquises, potentiellement rversibles, pouvant tre
responsables dun aspect de leucoencphalopathie diffuse en
IRM. Ces causes sont trs nombreuses et peuvent tre de nature
inflammatoire, infectieuse, mtabolique acquise, paranoplasique tumorale, ou vasculaire (Tableau 2) [5]. Une fois limines
ces causes, on retient souvent par dfaut le diagnostic de
leucodystrophie. La plupart des signes neurologiques observs
au cours des leucodystrophies de ladulte sont peu spcifiques :
troubles psychiatriques, atteinte cognitive de type sous-cortical,
paraparsie spastique, ataxie crbelleuse, crises dpilepsie.
Certains dentre eux sont cependant vocateurs de quelques
tiologies et il faut sattarder la recherche dune polyneuropathie, de myoclonies du voile (maladie dAlexander), dun
nystagmus multidirectionnel (maladie de Pelizaeus Merzbacher),
dpisodes neurologiques aigus inexpliqus (Tableau 3). En
revanche, les signes extraneurologiques, lorsquils sont prsents,
ont une valeur dorientation dcisive (Tableau 3) : des kystes
osseux orientent vers une maladie de Nasu-Hakola, une ichtyose
vers un syndrome de Sjgren-Larsson ou une maladie de
Refsum, des xanthomes vers une xanthomatose crbrotendineuse, une insuffisance surrnale vers une adrnoleucodystrophie, des troubles digestifs vers une xanthomatose
crbrotendineuse, un syndrome MNGIE (mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy) ou une porphyrie aigu
intermittente. LEMG, lexamen ophtalmologique ventuellement complt par un lectrortinogramme et des potentiels

voqus visuels ainsi quune spectro-IRM, quand elle est


possible, permettent dorienter ensuite le diagnostic. Toutefois,
50 % des leucoencphalopathies gntiques restent sans diagnostic (Tableau 3) tiologique chez lenfant et probablement
plus chez ladulte. On ne saurait proposer un bilan biologique
systmatique devant toute leucoencphalopathie mais il faut
avoir lesprit que certaines leucodystrophies sont accessibles
un traitement et le bilan tiologique doit permettre de ne pas
passer ct de ces causes curables. Enfin, du fait de la raret
et de la complexit de ces pathologies, un avis spcialis
pluridisciplinaire demeure essentiel devant toute leucodystrophie non identifie.

Leucodystrophies
avec neuropathie
Maladies lysosomales
Les lysosomes sont des organelles intracellulaires contenant
des enzymes dont la fonction essentielle est de dgrader des
molcules complexes afin den assurer le recyclage ou llimination. Les dficits en enzymes lysosomales sont donc essentiellement responsables de maladies de surcharge . Deux maladies
lysosomales sont responsables, chez ladulte, dune atteinte
primitive de la myline centrale et, en gnral, priphrique : la
leucodystrophie mtachromatique et la maladie de Krabbe. Par
ailleurs, un aspect de leucoencphalopathie peut sobserver au
cours de la mucolipidose de type IV ou la maladie de Fabry. Ces
maladies seront dcrites au cours des paragraphes suivants.

Leucodystrophie mtachromatique
La leucodystrophie mtachromatique, de transmission autosomique rcessive, est due un dficit en arylsulfatase A,
enzyme lysosomale implique dans la dgradation des sulfatides
qui sont des composants essentiels de la myline. La surcharge
en sulfatides est responsable dune dgnrescence oligodendrocytaire et dune dmylinisation progressives. Les formes
dbutant lge adulte reprsentent 20 % des cas et lge de
dbut peut atteindre la 7e dcennie [6, 7]. Ces formes de ladulte
dbutent le plus souvent par des troubles psychiatriques puis
apparaissent progressivement un syndrome sous-cortico-frontal,
une paraparsie spastique, une ataxie crbelleuse, des crises
convulsives, une atrophie optique, une polyneuropathie
dmylinisante souvent asymptomatique [8, 9] . Des formes
monosymptomatiques ont t dcrites, se rsumant parfois
une polyneuropathie motrice isole [10] ou un tableau psychiatrique pur sans polyneuropathie [11]. LIRM met en vidence
une leucoencphalopathie bilatrale et symtrique touchant la
substance blanche priventriculaire sus-tentorielle, prdominance frontale et pargnant relativement les fibres en U (Fig. 1).
La spectroscopie par rsonance magntique (spectro-IRM) peut
montrer une diminution du pic de N-actyl-aspartate, signe de
perte axonale progressive, ainsi quune augmentation du pic de
myo-inositol, tmoignant de la gliose ractionnelle [12].
Diagnostic et traitement
Le diagnostic repose sur le dosage de larylsulfatase A dans les
leucocytes. Ce test diagnostique nest cependant pas suffisant
car 1 2 % de la population est porteuse dun pseudodficit en
arylsulfatase A sans traduction clinique. Le diagnostic doit donc
tre confirm par la mise en vidence dune accumulation de
sulfatides dans les urines. Le diagnostic dfinitif sera confirm
par lanalyse molculaire du gne de larylsulfatase A. Le seul
traitement qui peut tre discut lheure actuelle est la greffe
de moelle osseuse qui, grce la scrtion darylsulfatase par les
macrophages provenant du donneur, permet de restaurer en
partie le dficit enzymatique [13]. Le bnfice de la transplantation est mettre en balance avec le risque de mortalit (environ
10 % pour un donneur human leucocyte antigen [HLA]compatible, 25 % pour un donneur HLA-non compatible).

Maladie de Krabbe
La maladie de Krabbe, de transmission autosomique rcessive,
est due un dficit en galactocrbrosidase responsable dune
Neurologie

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Tableau 3.
Leucodystrophies : orientation diagnostique en fonction des principaux signes associs (voir abrviations sous le tableau).
Signes cliniques
Polyneuropathie

Leucodystrophie mtachromatique, maladie de Krabbe, adrnoleucodystrophie, maladie de Refsum, troubles


de la biogense des peroxysomes, dficit en MTHFR, CblC, maladie de Pelizaeus-Merzbacher, cytopathies
mitochondriales (dont syndrome MNGIE), porphyrie aigu intermittente, maladie dpts de polyglucosans,
Charcot-Marie-Tooth de type X

Signes neurologiques aigus : encphalopathie Porphyrie, dficit en MTHFR, CblC, aciduries organiques, cytopathies mitochondriales (MELAS), CACH
subaigu, accidents vasculaires crbraux
syndrome, Charcot-Marie-Tooth de type X, CADASIL, maladie de Fabry
(AVC ou pseudo-AVC)
Anomalies de la peau des parties molles

Maladie de Fabry (angiokratomes), Sjgren-Larsson (ichtyose), adrnoleucodystrophie (mlanodermie),


xanthomatose crbrotendineuse (xanthomes)

Myopathie

Dficit en mrosine, dystrophies myotoniques, cytopathies mitochondriales.

Macrocphalie

Leucodystrophie mgalencphalie avec kystes sous-corticaux, acidurie glutarique de type 1

Anomalies IRM
Hypersignal des faisceaux corticospinaux

Adrnoleucodystrophie, maladie de Krabbe, xanthomatose crbrotendineuse, cytopathies mitochondriales,


Pelizaeus-Merzbacher, maladie dpts de polyglucosans, leucodystrophie avec lactates levs,
leucodystrophie avec sphrodes neuraxonaux

Atrophie prcoce du tronc crbral et/ou de la Xanthomatose crbrotendineuse, adrnomyloneuropathie, leucodystrophie avec lactates levs, maladie
moelle pinire
dAlexander, maladie dpts de polyglucosans, leucodystrophie avec sphrodes neuraxonaux
Perte de substance blanche (dgnrescence
kystique)

CACH syndrome, leucodystrophie mgalencphalie avec kystes sous-corticaux

Anomalies de signal des noyaux lenticulaires

Xanthomatose crbrotendineuse, cytopathies mitochondriales, maladie de Nasu Hakola, CADASIL, maladie


dAlexander

Atteinte prcoce des fibres en U

Aciduries organiques, cytopathies mitochondriales, porphyrie aigu intermittente, maladie de PelizaeusMerzbacher, CACH syndrome

Anomalies ophtalmologiques
Dpts cornens

Mucolipidose de type IV, maladie de Fabry

Cataracte

Xanthomatose crbrotendineuse, troubles de la biogense des peroxysomes, cytopathies mitochondriales,


dystrophies myotoniques

Dgnrescence rtinienne

Xanthomatose crbrotendineuse, CblC, troubles de la biogense des peroxysomes, maladie de Refsum,


cytopathies mitochondriales, syndrome de Sjgren-Larsson, mucolipidose de type IV

Atrophie optique

Leucodystrophie mtachromatique, maladie de Krabbe, adrnoleucodystrophie, cytopathies mitochondriales,


aciduries organiques, maladie de Pelizaeus-Merzbacher, CACH syndrome, maladie dpts de polyglucosans,
mucolipidose de type IV

IRM : imagerie par rsonance magntique ; MTHFR : mthylne ttrahydrofolate rductase ; CACH : childhood ataxia with CNS hypomyelinisation ; CADASIL : cerebral autosomal
dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy ; MNGIE : mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy.

Une vingtaine de cas dbutant lge adulte ont t rapports


dont un ayant dbut 60 ans [14-20]. Dans ces cas adultes, le
phnotype clinique associait une paraparsie spastique (65 %
des cas), des pieds creux (50 %), une neuropathie motrice
dmylinisante souvent asymtrique (50 %), un syndrome
cordonnal postrieur (45 %), une atteinte bulbaire (35 %) avec
atrophie de la langue ou de lhmilangue et dysarthrie. Les
autres signes taient plus rares : syndrome crbelleux modr,
troubles
vsicosphinctriens,
polyneuropathie
sensitive,
dmence, atrophie optique. En IRM, on observe une atteinte
bilatrale et symtrique des faisceaux corticospinaux, parfois
associe une atteinte du splnium du corps calleux, des
radiations optiques et de la substance blanche crbelleuse [19,
21]. Exceptionnellement, lIRM peut tre normale [16].
Diagnostic

Figure 1. Leucodystrophie mtachromatique. Imagerie par rsonance


magntique (IRM) encphalique selon un plan axial en squence T2.
Plage dhypersignal diffus touchant la substance blanche priventriculaire
stendant dans les rgions sous-corticales pargnant les fibres en U. Cet
homme de 36 ans avait commenc prsenter des troubles du comportement vers lge de 15 ans. Un diagnostic de schizophrnie avait alors t
port. Progressivement sont galement apparus un syndrome dficitaire
de type sous-cortico-frontal et une polyneuropathie dmylinisante infraclinique (non publi).

accumulation de galactocrbrosides et de galactosyl sphingosine, mtabolite toxique pour les oligodendrocytes.


Neurologie

Lanalyse du liquide cphalorachidien peut mettre en vidence, inconstamment, une hyperprotinorachie modre mais
le diagnostic repose sur le dosage de lenzyme galactocrbrosidase dans les leucocytes ou dans les fibroblastes. Le seul
traitement pouvant tre discut est la greffe de moelle osseuse
qui peut tre efficace dans les formes dbut tardif o il existe
une activit enzymatique rsiduelle [22].

Maladies peroxysomales
Les peroxysomes sont des organelles qui jouent un rle
essentiel dans le mtabolisme des lipides. Ils interviennent
dans la dgradation ou la synthse de certains constituants
majeurs de la myline (acides gras trs longues chanes,
plasmalognes).

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des ALDc [34]. Exceptionnellement, les lsions IRM de lALDc


ainsi que les signes cliniques peuvent rgresser
spontanment [35].
Adrnoleucodystrophie chez les femmes htrozygotes
Environ 50 % des femmes htrozygotes prsentent aprs
40 ans une exagration des rflexes ostotendineux et des
troubles sensitifs distaux sans retentissement fonctionnel
important. Toutefois, 15 % des htrozygotes dveloppent en
plus une paraparsie spastique et une ataxie proprioceptive de
rvlation tardive en gnral sans polyneuropathie [24, 36]. Dans
1 3 % des cas, les femmes peuvent galement prsenter des
troubles du comportement, psychiatriques ou visuels, et des
lsions IRM ressemblant celles de ladrnoleucodystrophie
crbrale [37].
Insuffisance surrnale
Figure 2. Adrnomyloneuropathie. Imagerie par rsonance magntique (IRM) encphalique selon un plan axial en squence fluid attenuated
inversion recovery (FLAIR). Hypersignal bilatral et symtrique touchant le
genou (A) et le bras postrieur (B) des capsules internes (non publi).

Elle peut mettre en jeu le pronostic vital et doit tre systmatiquement dtecte. Elle affecte 75 % des hommes et moins de
1 % des femmes htrozygotes [38] ; elle peut tre uniquement
biologique do lintrt du test ladrenocorticotrophic hormone
(ACTH). Enfin, elle peut tre isole (sans signes neurologiques
associs) dans 10 % des cas.

Adrnoleucodystrophie

Diagnostic et traitement

Cette maladie de transmission rcessive lie lX est due un


dfaut de dgradation peroxysomale des acides gras trs
longues chanes (AGTLC). Le gne dficient code pour ladrenoleucodystrophy protein (ALDP) qui joue un rle dans le transport
peroxysomal des AGTLC (revue dans [23, 24]). Plusieurs formes
clinicoradiologiques peuvent tre distingues chez ladulte.

Le diagnostic dadrnoleucodystrophie repose sur le dosage


des AGTLC plasmatiques. Ce dosage doit tre rpt en cas de
forte suspicion clinique chez les femmes htrozygotes car il
existe 20 % de faux ngatifs. Le diagnostic sera confirm par
lanalyse molculaire du gne. Un rgime remplaant les graisses
naturelles par des acides gras mono-insaturs (huile de Lorenzo
compose de glutaryl triolate et glutaryl trierucate dans un
rapport 4 : 1) permet de normaliser la concentration plasmatique des AGTLC en inhibant llongation microsomale des
AGTLC. Les limites de ce rgime, outre quil prsente des effets
secondaires (thrombopnie, gingivite, lvation des enzymes
hpatiques, troubles digestifs) sont lies au fait que le glutaryl
tierucate, qui est le compos le plus actif, ne passe pas la
barrire hmatoencphalique. Les rsultats des tudes cliniques
sont contradictoires mais, dans lensemble, sil ne semble pas y
avoir deffet important sur les signes neurologiques dj
existants [24], ce rgime permettrait dviter au stade prsymptomatique lapparition de lsions IRM [39]. Il faut cependant
noter que le caractre trs contraignant du rgime na pas
permis de raliser des tudes randomises contre placebo. La
greffe de moelle a t propose avec des rsultats parfois
spectaculaires [40] . Lattitude actuelle est de la rserver aux
formes crbrales de lenfant un stade peu symptomatique.

Adrnomyloneuropathie
Chez lhomme adulte, la forme clinique la plus frquente est
ladrnomyloneuropathie (AMN) qui reprsente 40 % environ
des formes cliniques dadrnoleucodystrophie [24]. Il sagit dune
axonopathie distale non inflammatoire touchant les fibres
longues, en particulier de la moelle pinire. Elle associe une
paraparsie spastique, un syndrome cordonnal postrieur, des
troubles urinaires, une polyneuropathie axonale ou mixte et des
troubles cognitifs discrets [24, 25]. Latteinte crbelleuse est
possible mais rare [26]. Dans prs de la moiti des cas dAMN,
des anomalies sont observes en IRM (on parle parfois dAMN
crbrale) : hypersignal symtrique des faisceaux corticospinaux
(Fig. 2), du splnium du corps calleux, de la substance blanche
parito-occipitale. Plus rarement, les lsions touchent le genou
du corps calleux et la substance blanche frontale [27, 28]. La
prsence de lsions visibles en IRM est associe lexistence de
troubles cognitifs et, constitue, surtout sil existe une prise de
gadolinium, un facteur de pronostic dfavorable dvolution
vers une adrnoleucodystrophie crbrale (ALDc) [29]. La spectroIRM peut montrer une baisse du N-actyl-aspartate et une
augmentation de la choline dans la substance blanche en
apparence normale [28, 30].
Adrnoleucodystrophie crbrale de ladulte
Aprs 10 ans, lAMN volue dans 20 % des cas vers une forme
clinique rapidement progressive appele adrnoleucodystrophie
crbrale (ALDc) [31]. Cette forme peut aussi tre inaugurale dans
3 5 % des cas [24] . linverse de lAMN, lALDc est une
affection dmylinisante caractrise par une importante
raction inflammatoire. Le tableau clinique associe des troubles
psychiatriques qui peuvent prcder de plusieurs annes
lapparition de troubles cognitifs, dune para- ou hmiparsie,
de crises dpilepsie conduisant habituellement au dcs en
quelques annes [32, 33]. LIRM met en vidence des lsions
extensives de la myline dbutant le plus souvent au niveau du
splnium du corps calleux et stendant progressivement la
substance blanche parito-occipitale. Rarement, les lsions
prdominent dans les rgions frontales. On peut observer une
prise de contraste en priphrie des plages de dmylinisation,
tmoignant du processus inflammatoire avec rupture de la
barrire hmatoencphalique. Un aspect de lsion unique,
volumineuse, pseudotumorale a t parfois dcrit au cours

Maladie de Refsum
La maladie de Refsum de ladulte est due un dficit en
phytanoyl-CoA-hydroxylase, enzyme peroxysomale implique
dans ltape initiale doxydation de lacide phytanique [41, 42].
Cette maladie associe, dans sa forme complte, une polyneuropathie axonale ou dmylinisante, une anosmie, une rtinite
pigmentaire, une ataxie crbelleuse, une hypoacousie, une
ichtyose, une hyperprotinorachie et des anomalies squelettiques (raccourcissement des 3 e et 4 e mtatarsiens et de la
dernire phalange du pouce). Une leucoencphalopathie
priventriculaire, souvent modre et asymptomatique, peut
sobserver en IRM (Fig. 3). Le diagnostic repose sur un taux
lev dacide phytanique (de 10 100 fois la normale) puis sur
le dosage de lactivit enzymatique. Un rgime pauvre en acide
phytanique, essentiellement associ des low density lipoproteins
(LDL)-aphrses peut avoir une efficacit sur la neuropathie.

Troubles de la biogense des peroxysomes


On peut observer des leucoencphalopathies diffuses en cas
danomalies congnitales de la structure ou de la fonction
globale des peroxysomes [43, 44]. Cette entit regroupe au moins
12 maladies de transmission autosomique rcessive, gntiquement distinctes, lies des anomalies de protines indispensables pour le maintien de la membrane peroxysomale ou
limportation des enzymes lintrieur du peroxysome [45]. Les
Neurologie

Leucodystrophies de ladulte 17-066-A-70

Figure 3. Maladie de Refsum. Imagerie par rsonance magntique


(IRM) encphalique selon un plan axial en squence fluid attenuated
inversion recovery (FLAIR). Plage dhypersignal intressant la substanche
priventriculaire. Cette patiente de 54 ans prsentait des difficults pour la
vision nocturne (mralopie) depuis lenfance. lge de 27 ans, elle
commena prsenter des troubles sensitifs distaux des membres infrieurs voluant progressivement vers une polyneuropathie dmylinisante
sensitivomotrice. Lexamen ophtalmologique montrait une cataracte bilatrale et une rtinite pigmentaire. Elle prsentait en outre une surdit de
perception (non publi).

formes dbutant lge adulte ont t exceptionnellement


dcrites mais sont probablement sous-diagnostiques. Les
quelques cas rapports chez ladulte associaient diversement
troubles cognitifs, surdit, rtinite pigmentaire, polyneuropathie, ataxie crbelleuse et parfois leucoencphalopathie plus ou
moins tendue [43, 44]. Les anomalies observes en IRM, dans les
rares cas adultes dcrits, taient peu spcifiques : leucoencphalopathie priventriculaire, hypersignal des faisceaux pyramidaux. Le diagnostic des troubles de la biogense des peroxysomes repose sur la mise en vidence dune altration diffuse des
fonctions peroxysomales : lvation de lacide phytanique, de
lacide pristanique, des AGTLC, des drivs des acides biliaires
plasmatiques, diminution des plasmalognes rythrocytaires,
peroxysomes absents ou de morphologie anormale en immunofluorescence sur cultures de fibroblastes ou dhpatocytes.
Lacide docosahexanoque (DHA), a pu tre propos mais sans
effet clairement tabli.

Xanthomatose crbrotendineuse
Cest une maladie de transmission autosomique rcessive, due
un dficit en strol-27-hydroxylase mitochondriale, impliqu
dans la voie de synthse des acides biliaires partir du cholestrol [46, 47]. Ce bloc enzymatique conduit laccumulation dun
mtabolite peu soluble, le cholestanol et laccumulation de
cholestrol dans les tissus. Cette accumulation est en partie lie
la diminution de formation de lacide chnodoxycholique
qui inhibe normalement la cholestrol 7-a-hydroxylase, enzyme
implique dans la synthse du cholestanol.
Les symptmes dbutent en gnral dans lenfance ou
ladolescence par des troubles cognitifs (difficults scolaires,
stagnation des acquisitions), une diarrhe chronique ou des
crises dpilepsie. Une cataracte est prsente ds lenfance ou
apparat ensuite dans 90 % des cas. Entre les 2e et 4e dcennies,
le tableau clinique se complte progressivement par un syndrome pyramidal, des troubles psychiatriques et/ou cognitifs,
une ataxie crbelleuse, une neuropathie axonale ou dmylinisante, souvent infraclinique, parfois un syndrome parkinsonien [48]. Les xanthomes sont contemporains de lapparition des
troubles neurologiques et apparaissent essentiellement au niveau
des tendons achillens. Une forme spinale rvle lge adulte
par un tableau de sclrose combine de la moelle et une
cataracte a aussi t dcrite [49].
En IRM, on observe des hypersignaux en plages touchant
prfrentiellement les noyaux dentels du cervelet, les pdoncules crbelleux, la substance blanche priventriculaire, parfois
Neurologie

Figure 4. Xanthomatose crbrotendineuse. Imagerie par rsonance


magntique (IRM) encphalique selon un plan axial en squence fluid
attenuated inversion recovery (FLAIR). Hypersignal bilatral de la partie
externe des noyaux dentels, de la substance blanche crbelleuse, de la
partie antrieure des pdoncules crbraux associ un hyposignal de la
partie mdiane des noyaux dentels. Cet homme de 43 ans prsentait un
retard scolaire et avait t opr dune cataracte juvnile. Vers lge de
20 ans, des troubles de la marche apparurent en rapport avec un syndrome pyramidal et crbelleux et saggravrent progressivement. Il
prsentait galement des troubles cognitifs modrs et une dysarthrie
svre. Vers lge de 30 ans, on nota une augmentation de volume des
parties molles en regard des tendons dAchille correspondant des
xanthomes. Llectromyogramme (EMG) montrait une polyneuropathie
dmylinisante infraclinique (non publi).

les pallidums et les faisceaux pyramidaux (Fig. 4) [50] . Des


hyposignaux correspondant des dpts lipidiques peuvent
galement tre observs en particulier au niveau des noyaux
dentels du cervelet. La spectro-IRM montre en gnral une
augmentation isole du pic de choline.

Diagnostic et traitement
Le diagnostic repose sur le dosage anormalement lev du
cholestanol plasmatique. Le traitement associe lacide chnodoxycholique qui diminue la formation de cholestanol en
inhibant la cholesterol 7-a-hydroxylase, un inhibiteur de
lHMG CoA rductase qui diminue la synthse du cholestrol.
Ce traitement permet de prvenir, voire damliorer les signes
neurologiques [51].

Troubles de la remthylation
de lhomocystine
Lhomocystine est un acide amin soufr produit partir de
la mthionine (Fig. 5) et qui peut tre transform en cystine
par lenzyme cystathionine b synthase (voie de la transsulfuration) ou bien tre remthyle en mthionine par
lenzyme mthionine synthase (voie de la remthylation). Cette
raction de remthylation utilise deux cofacteurs : le 5-mthyl
ttrahydrofolate et lhydroxocobalamine (vitamine B12). Deux
groupes de maladies mtaboliques peuvent tre responsables
dun trouble de la remthylation de lhomocystine [52] :
les dficits des enzymes impliques dans le mtabolisme
cellulaire de la cobalamine et dont il existe cinq types
(appels CblC, CblD, CblE, CblF et CblG) ;
le dficit en mthylne ttrahydrofolate rductase (MTHFR).
Au cours de ces maladies, lhyperhomocystinmie est en
rgle suprieure 100 M (normale < 15 M).
Quelques cas adultes de dficit en MTHFR et de troubles du
mtabolisme de la cobalamine (essentiellement CblC et CblG)
ont t dcrits. On a pu observer chez ces patients des troubles
psychiatriques de nature psychotique, une atteinte mdullaire
du type sclrose combine de la moelle ou de type paraplgie
flasque, une polyneuropathie priphrique et des lsions diffuses
de la substance blanche en IRM responsables dun aspect de
leucodystrophie potentiellement rversible sous traitement [53,
54]. On peut observer, de faon assez caractristique, surtout au

17-066-A-70 Leucodystrophies de ladulte

Figure 5. Mtabolisme de lhomocystine.


MTHFR : mthylne ttrahydrofolate rductase ; THF : ttrahydrofolate.

Mthionine

Ttrahydrofolate

S-adnosyl mthionine

Hydroxocobalamine

Mthionine synthase
5,10 - mthylne THF
MTHFR
5-Mthyl THF

S-adnosyl homocystine
Mthylcobalamine
Homocystine

Vitamine B6
Cystathionine bta-synthase

Cystathionine

cours du dficit en MTHFR, des pisodes dencphalomylopathie dvolution subaigu, associant cphales, syndrome
confusionnel, troubles de lquilibre, syndrome pyramidal
(paraplgie) et coma spontanment rversible.

Diagnostic et traitement
Le diagnostic des troubles du mtabolisme de la cobalamine
repose sur lhyperhomocystinmie (en gnral suprieure 100
M), lhypomthioninmie, et lexistence (dans le cas du dficit
CblC en particulier) dune augmentation de lacide mthylmalonique urinaire (la cobalamine intervient galement dans la
transformation du mthylmalonyl CoA en succinyl CoA). Le
traitement des troubles du mtabolisme de la cobalamine repose
essentiellement sur ladministration dhydroxocobalamine
intramusculaire. Le diagnostic de dficit en MTHFR doit tre
suspect devant une hyperhomocystinmie (en rgle suprieure
100 M), avec mthioninmie et folates rythrocytaires
abaisss. Il est confirm directement par la recherche de
mutations du gne de la MTHFR ou, ventuellement, par la
mesure de lactivit de la MTHFR sur leucocytes ou fibroblastes.
Le traitement, qui vise faire baisser lhomocystinmie tout en
maintenant une mthioninmie leve, associe un apport de
folates, de vitamine B12 et de btane.

Cytopathies mitochondriales
Outre les lsions des noyaux gris centraux caractristiques,
des anomalies diffuses de la substance blanche, parfois isoles,
ont t dcrites en IRM au cours de plusieurs cytopathies
mitochondriales dont le syndrome de Leber [55], le syndrome de
Kearns-Sayre [56] ou le MELAS (myopathie mitochondrialeencphalopathie-acidose lactique) [57, 58]. Le syndrome MNGIE
de transmission autosomique rcessive, li une mutation dans
le gne de la thymidine phosphorylase, est responsable dune
leucoencphalopathie diffuse habituellement asymptomatique [59]. Les autres signes qui dominent le tableau clinique sont
les troubles digestifs type dpisodes pseudo-occlusifs alternant
avec des pisodes de diarrhe. Ces troubles digestifs sont
responsables dune cachexie progressive qui met en jeu le
pronostic vital. En outre, les patients prsentent souvent une
polyneuropathie sensitivomotrice dmylinisante ou mixte [60],
des troubles oculomoteurs (ptosis, ophtalmoplgie) et une
rtinite pigmentaire. Le diagnostic repose sur le dosage de la
thymidine plasmatique anormalement lev et sur la mesure de
lactivit de la thymidine phosphorylase.

Cystine

Porphyrie aigu intermittente


Elle est due le plus souvent un dficit en porphobilinogne
daminase, enzyme intervenant dans la voie de synthse de
lhme partir de lacide d aminolvulinique [61]. Cette affection
est de transmission autosomique dominante mais de pntrance
incomplte (10 % environ). Elle volue par crises (attaques)
pouvant tre dclenches par le stress, lalcool, certains mdicaments, qui dbutent en gnral entre 20 et 30 ans et qui sont
plus frquentes chez les femmes. Notons que dautres porphyries dont le dficit en d aminolvulinate synthtase, la porphyrie variegata, la coproporphyrie peuvent exceptionnellement se
prsenter par des attaques neurologiques, parfois associes des
troubles cutans (fragilit, rosions, crevasses aggraves par
lexposition solaire). Au cours des attaques, les patients peuvent
prsenter pendant plusieurs jours ou semaines des douleurs
abdominales diffuses, des urines qui foncent la lumire
(couleur porto), une neuropathie axonale motrice aigu ou
subaigu, des troubles neurovgtatifs (constipation, tachycardie, hypertension, hyponatrmie), des troubles psychiatriques,
un syndrome confusionnel ou des crises dpilepsie. Il a
galement t dcrit au cours de ces attaques des anomalies en
IRM touchant lectivement la substance blanche : dans plusieurs cas, il sagissait dune leucoencphalopathie sus-tentorielle
postrieure (parito-temporo-occipitale) transitoire [62]. Parfois, il
sagissait danomalies en hypersignal en mottes de la
substance blanche juxtacorticale (fibres en U), pouvant tre
rehausses aprs injection de produit de contraste et rgressant
spontanment aprs traitement [63].

Diagnostic et traitement
Le test de dpistage repose sur le dosage du porphobilinogne
urinaire, ventuellement complt par celui de lacide d aminolvulinique, des porphyrines, de la coproporphyrine fcale et
des dosages enzymatiques spcifiques. Le traitement de lattaque
associe larrt de tous les traitements inducteurs de la synthse
de lhme, les analgsiques, la perfusion de solut glucos et
ladministration dhme par voie parentrale.

Maladie de Pelizaeus-Merzbacher
De transmission rcessive lie lX, elle est due une
anomalie (dltion, duplication, ou mutation ponctuelle) dans
Neurologie

Leucodystrophies de ladulte 17-066-A-70

dpts de collagne PAS-positifs (polyglucosans) sur une biopsie


nerveuse ou du creux axillaire. Il ny a pas de traitement connu
de cette affection.

Maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT X)

Figure 6. Maladie de Pelizaeus-Merzbacher (paraparsie spastique de


type SPG2). Imagerie par rsonance magntique (IRM) encphalique
selon un plan axial en squence en cho de spin pondre en T2.
Hypersignal de la substance blanche priventriculaire prdominance
postrieure associ une perte du contraste normal entre la substance
grise et la substance blanche, ralisant un aspect inhomogne de cette
dernire. Cet homme de 38 ans, caissier dans une grande surface,
prsentait des troubles de la marche depuis lenfance. Lvolution avait t
trs lentement progressive sur le mode dune paraparsie spastique
progressive associe depuis lge de 20 ans des troubles sphinctriens,
un nystagmus et une parsie de la verticalit du regard (cas non publi).

le gne de la protine protolipidique (PLP), constituant majeur


de la myline [64, 65]. Il existe une variabilit phnotypique
importante qui va des formes dbut prinatal, rapidement
ltales, aux paraparsies spastiques pures (paraparsie de type
SPG2).
Des formes dbutant lge adulte ont t exceptionnellement rapportes [66-68] qui associaient une paraparsie spastique

un
syndrome
crbelleux,
un
nystagmus
pluridirectionnel, une atrophie optique, une polyneuropathie
prdominance axonale et des troubles cognitifs. Laltration
multimodale des potentiels voqus auditifs, moteurs et
sensitifs est vocatrice du diagnostic. Bien que le gne soit
port par le chromosome X, les femmes htrozygotes peuvent exceptionnellement dvelopper la maladie lge
adulte [69]. En IRM, les altrations sont diffuses et touchent
aussi bien les fibres en U que la substance blanche priventriculaire. Lalternance de zones dhypomylinisation et de
zones normalement mylinises donne un aspect inhomogne sale de la substance blanche en IRM sur les squences
pondres en T2 (Fig. 6). En squence T1, on observe une perte
de lhyposignal physiologique de la substance blanche avec
perte du contraste entre substance blanche et substance grise.
Chez les femmes htrozygotes, on observe souvent une
atrophie corticale isole sans anomalies de la substance blanche
en IRM. Le diagnostic repose directement sur lanalyse molculaire du gne de la protine protolipidique.

Des atteintes de la substance blanche ont t dcrites au


cours de la maladie de Charcot-Marie-Tooth lie des mutations
de la connexine 32. Cette affection de transmission lie lX est
habituellement responsable dune polyneuropathie sensitivomotrice dmylinisante ou mixte dvolution chronique.
Certains patients peuvent prsenter en outre des signes neurologiques centraux transitoires (ataxie, dysarthrie, mono- ou
paraparsie, paralysies des paires crniennes) durant plusieurs
heures plusieurs jours, parfois dclenchs par des sjours en
altitude. En IRM, on observe un aspect de leucoencphalopathie
diffuse qui accompagne les troubles neurologiques centraux et
rgresse habituellement spontanment [73, 74].

Leucodystrophies
sans polyneuropathie
Leucodystrophies sus-tentorielles
Aminoacidopathies et aciduries organiques
Chez les patients adultes atteints de phnylctonurie et dont
le rgime pauvre en phnylalanine a t interrompu, il a t
dcrit, associs des phnylalaninmies trs leves, des
troubles neurologiques (syndrome pyramidal, syndrome parkinsonien, ataxie) ou psychiatriques. Une leucoencphalopathie
diffuse, souvent asymptomatique et rversible avec la normalisation des taux de phnylalanine, peut aussi tre observe
(Fig. 7) [75]. Certaines aciduries organiques comme lacidurie
glutarique de type 1 [76], lacidurie 2-hydroxy-glutarique [77],
lacidurie 3-mthylglutaconique [78] ou le dficit en 3-HMG CoA
lyase [79] peuvent se rvler lge adulte par des troubles
neurologiques (crises dpilepsie, cphales, dmence, atrophie
optique, syndrome pyramidal), associs, dans le cas de lacidurie
glutarique de type 1, une macrocphalie. LIRM montre des

Maladie dpts de polyglucosans


Elle est caractrise sur le plan neuropathologique par
laccumulation de corps periodic acid Schiff (PAS) positifs
contenant du glycogne dans le systme nerveux central et
priphrique. Le mode de transmission est habituellement
autosomique rcessif. Dans certains cas, lanomalie gntique
concerne lenzyme branchante du glycogne (glycognose de
type IV) [70]. Le phnotype clinique est variable, associant une
atteinte des motoneurones corticaux et mdullaires, des troubles
sphinctriens et un syndrome dmentiel. Il existe frquemment
une polyneuropathie axonale ou mixte et quelques cas de
syndromes parkinsoniens ont t rapports [71]. LIRM peut
mettre en vidence une atteinte diffuse de la substance blanche
supratentorielle parfois tendue la substance blanche du
msencphale et du cervelet [72], ainsi quune atrophie corticosous-corticale pouvant intresser le cervelet et la moelle
pinire. Le diagnostic repose sur la mise en vidence des
Neurologie

Figure 7. Phnylctonurie. Imagerie par rsonance magntique (IRM)


encphalique selon un plan axial en squence fluid attenuated inversion
recovery (FLAIR). Plages dhypersignal bilatrales et symtriques prdominance priventriculaire stendant principalement dans les rgions
sous-corticales. Cette femme de 25 ans prsentait une phnylctonurie
dpiste la naissance par un test de Guthrie. Elle avait suivi un rgime
jusqu lge de 5 ans puis lavait interrompu. Son dveloppement intellectuel et moteur avait t normal. lge de 25 ans, une IRM fut ralise
en raison de sensations vertigineuses, associes des douleurs diffuses mal
systmatises. La phnylalaninmie tait 1 399 mol/l (N < 150). Les
lsions disparurent en 6 mois aprs la reprise du rgime (IRM de contrle
non montre, cas non publi).

17-066-A-70 Leucodystrophies de ladulte

crbelleuse progressifs associs des crises dpilepsie prcoces


et une prservation relative des fonctions cognitives. Chez
lenfant, la macrocphalie est caractristique. Dans la plupart
des cas, lvolution est relativement lente avec perte de la
marche au cours de la premire dcennie, mais la survie lge
adulte est possible [83] . Des formes sans macrocphalie et
pouvant se rsumer des crises dpilepsie isoles lge adulte
ont galement t rapportes [84]. L encore, laspect en IRM est
trs vocateur du diagnostic : on observe des zones kystiques
sous-corticales prdominant dans les lobes temporaux et
paritaux, associes des anomalies diffuses de la substance
blanche.
Figure 8. Childhood ataxia with CNS hypomyelinisation (CACH) syndrome. Imagerie par rsonance magntique (IRM) encphalique selon un
plan axial en squence fluid attenuated inversion recovery (FLAIR). Plages
diffuses dhypersignal touchant la substance blanche priventriculaire
sous-corticale atteignant les fibres en U, htrogne comportant des
anomalies en hyposignal tmoignant dune perte tissulaire ralisant un
aspect pseudokystique. Cette femme de 68 ans, sans antcdent, prsentait depuis lge de 50 ans une affection neurologique progressive associant dmence sous-cortico-frontale, ataxie crbelleuse, et syndrome
ttrapyramidal. Sa sur tait dcde vers 60 ans dune affection neurologique similaire (cas non publi).

anomalies diffuses de la substance blanche dont la particularit


est de toucher prcocement les fibres en U (fibres dassociation
intrahmisphriques). Dans certains cas, un traitement base de
carnitine et de rgime pauvre en protines sest rvl
efficace [77].

Childhood ataxia with CNS hypomyelinisation


syndrome
Cest une affection de transmission autosomique rcessive et
lie des mutations touchant un des cinq gnes codant pour les
sous-units du facteur dinitiation de la traduction EIF2b .
Une dizaine de cas dbutant lge adulte ont t rapports [80].
Par ailleurs, une forme de transmission autosomique dominante, dont le gne nest pas encore connu, a t rcemment
dcrite [81].
Chez lenfant, les signes cliniques associent une ataxie
crbelleuse, un syndrome pyramidal, des troubles cognitifs, et
parfois une atrophie optique ou une pilepsie. Llment
caractristique est lexistence de comas dclenchs par des
infections ou des traumatismes [82]. Chez ladulte, le tableau
clinique est peu spcifique et associe une dmence souscorticale progressive, une ataxie et un syndrome pyramidal. Les
femmes atteintes peuvent prsenter une insuffisance ovarienne
vocatrice (le CACH syndrome avait t initialement appel
ovarioleucodystrophy syndrome ). Laspect en IRM du CACH
syndrome est caractristique : on observe une rarfaction
progressive de la substance blanche remplace au fur et
mesure que la maladie volue par du LCR bien visible sur les
squences FLAIR (Fig. 8). La spectro-IRM montre une diminution progressive de tous les mtabolites, correspondant la
perte progressive de la myline, parfois associe un pic de
lactates. Le diagnostic molculaire repose sur lanalyse des gnes
codant pour les sous-units de EIF2b. La mutation R113H de la
sous-unit EIF2B5 parat plus frquente dans les formes de
ladulte [82]. Il nexiste pas de traitement spcifique de cette
affection mais les corticodes peuvent avoir une efficacit lors
des pisodes de dcompensation aigu [82].

Leucodystrophie mgalencphalique avec kystes


sous-corticaux
De transmission autosomique rcessive, elle est lie dans la
plupart des cas une anomalie du gne MLC1 codant pour une
protine membranaire de fonction inconnue. Le tableau clinique est caractris par un syndrome pyramidal et une ataxie

Syndrome de Sjgren-Larsson
De transmission autosomique rcessive, il est d un dficit
en fatty aldehyde deshydrogenase (FALDH), enzyme implique
dans la transformation des aldhydes gras et alcools gras en
acides gras polyinsaturs. Le bloc enzymatique est responsable
dune accumulation daldhydes gras cytotoxiques et dune
modification de la composition lipidique des membranes
cellulaires. Environ 200 cas ont t recenss dans le monde. Ce
syndrome associe une ichtyose svre qui apparat au cours de
la premire anne de vie, une paraparsie spastique, un retard
mental, une dystrophie maculaire avec dpts rtiniens. Les
troubles neurologiques peuvent apparatre lge adulte [85].
LIRM met en vidence une atteinte diffuse de la substance
blanche supratentorielle prdominant dans les rgions priventriculaires [86]. Le diagnostic repose sur le dosage de la FALDH
sur culture de fibroblastes. Le zyleuton, inhibiteur de la synthse
des leucotrines, a une efficacit sur le prurit et lichtyose, mais,
en revanche, son effet sur les troubles neurologiques nest pas
dmontr.

Mucolipidose de type IV
Cest une maladie de surcharge de transmission autosomique
rcessive, caractrise par laccumulation dinclusions lysosomiales faites de matriel lipidique [87]. La maladie est due une
mutation du gne de la mucolipine, canal cationique sensible
au pH dont la fonction prcise est pour le moment non
lucide. Environ 100 patients atteints de cette affection ont t
dcrits. Dans 80 % des cas, il sagissait de juifs ashknazes. Les
signes cliniques dbutent dans lenfance et associent un retard
psychomoteur peu volutif, des troubles visuels progressifs
complexes (dystrophie cornenne, dgnrescence rtinienne,
atrophie optique) et une paraparsie spastique. Certaines formes
modres peuvent passer inaperues jusqu ladolescence, voire
lge adulte [88]. LIRM met en vidence une atrophie diffuse du
corps calleux associe une atteinte de la substance blanche
priventriculaire et une atrophie crbelleuse [89]. Le diagnostic
est orient par laugmentation de la gastrinmie secondaire
une achlorhydrie gastrique, lexistence dune carence martiale
frquente, la mise en vidence dinclusions lysosomiales
ubiquitaires caractristiques sur la biopsie de peau ou de muscle
et lexistence de fibroblastes autofluorescents en culture. Le
diagnostic dfinitif repose sur lanalyse du gne de la mucolipine. Il ny a pas de traitement connu de cette affection.

Maladie de Nasu Hakola (ou ostodysplasie


polykystique lipomembraneuse avec
leucoencphalopathie sclrosante )
Cest une affection de transmission autosomique rcessive lie
des anomalies des gnes DAP12 et TREM2, codant pour les
sous-units dun rcepteur membranaire exprim dans certaines
cellules du systme immunitaire et dans les cellules microgliales [90]. Environ 160 cas ont t recenss dans le monde, avec
une prdominance au Japon et en Finlande [91]. Les troubles
neurologiques apparaissent en gnral lge adulte, associant
une atteinte prcoce des fonctions instrumentales et des crises
dpilepsie. Lexistence de kystes osseux responsables de
fractures et de douleurs qui prcdent lapparition des symptmes neurologiques est trs caractristique. Laspect IRM est celui
Neurologie

Leucodystrophies de ladulte 17-066-A-70

dune leucoencphalopathie priventriculaire sus-tentorielle avec


atrophie cortico-sous-corticale, associe des calcifications
bilatrales des putamens [91].

Leucoencphalopathies au cours des myopathies


hrditaires
Certaines affections musculaires gntiques peuvent saccompagner dun aspect de leucoencphalopathie en IRM. Latteinte
centrale est en gnral peu symptomatique et le syndrome
myogne domine le tableau clinique. Le dficit en mrosine, de
transmission autosomique rcessive, est li une mutation du
gne de la sous-unit a-2 de la laminine. Certaines mutations
qui entranent une absence complte de la protine sont
responsables dune dystrophie musculaire svre de dbut
prinatal. linverse, les mutations qui entranent un dficit
partiel entranent des symptmes musculaires qui peuvent
dbuter lge adulte. Lhistologie musculaire peut tre celle
dune dystrophie ou bien ressembler une myosite inclusions.
La particularit du dficit en mrosine est lexistence dune
leucoencphalopathie le plus souvent asymptomatique [92] .
Dautres myopathies de transmission autosomique dominante
comme la dystrophie myotonique de type 1 (myotonie de Steinert)
ou la dystrophie myotonique de type 2 (myopathie myotonique
proximale [PROMM]) peuvent sassocier des anomalies diffuses
de la substance blanche en IRM [93, 94]. Au cours de la dystrophie myotonique de type 1, les anomalies de signal touchent
lectivement la substance blanche des ples temporaux. De
plus, il existe frquemment des hypersignaux multiples de la
substance blanche encphalique dont le nombre et la taille sont
corrls la dure dvolution de la maladie [93]. Au cours de la
dystrophie myotonique de type 2, les anomalies de signal
peuvent tre beaucoup plus diffuses [94].

Leucodystrophie orthochromatique pigmentaire


Elle est caractrise par lexistence de pigments intramacrophagiques brun jauntre aprs coloration par lhmatoxillineosine, PAS positifs et colors en vert fonc par la mthode de
Nissl. La prsentation clinique est domine par les troubles
psychiatriques et le dclin cognitif [95]. En IRM, il existe une
dmylinisation diffuse, respectant relativement les fibres en U
et la substance blanche crbelleuse.

Leucodystrophies touchant la fosse


postrieure
Maladie dAlexander
De transmission autosomique dominante, cest une affection
dfinie en neuropathologie par lexistence de fibres de Rosenthal. Elle est responsable chez lenfant dune leucodystrophie
priventriculaire prdominant dans les rgions frontales.
Rcemment, on a dcouvert que des mutations dans le gne de
la GFAP, neurofilament intermdiaire spcifiquement exprim
dans les astrocytes, taient responsables des formes autosomiques dominantes et de certaines formes sporadiques de la
maladie [96]. Une quinzaine de cas, trs diffrents de ceux de
lenfant, ont t rapports chez ladulte [97, 98] . Le tableau
clinique chez ladulte est marqu par des signes datteinte de la
moelle pinire et de la fosse postrieure : paraparsie spastique
progressive, signes bulbaires (dysarthrie, vomissements rpts,
myoclonies du voile, dysautonomie) et une ataxie crbelleuse.
Les fonctions cognitives sont en gnral prserves. En IRM, on
observe une atrophie progressive du bulbe, de la moelle pinire
et du cervelet alors que la leucoencphalopathie priventriculaire est modre, voire absente. Il peut sassocier des hypersignaux du tronc crbral et des ganglions de la base, dont
certains peuvent tre rehausss aprs injection de gadolinium [98], ainsi que des hypersignaux nodulaires en chapelets
(ou guirlandes) observs le long de la paroi interne des ventricules latraux [99].
Neurologie

Fragile X tremor ataxia syndrome


Il a t dcrit rcemment, chez des patients porteurs dune
prmutation de lX fragile (55 200 triplets CCG dans le gne
FRM1), un syndrome associant ataxie crbelleuse et tremblement dintention. Dautres signes peuvent tre associs dont un
syndrome parkinsonien, une dysautonomie, un syndrome
dmentiel et, plus rarement, une polyneuropathie. Les signes
cliniques dbutent en gnral aprs 50 ans chez lhomme. La
transmission est lie lX mais les femmes htrozygotes
peuvent prsenter une mnopause prcoce ainsi que des signes
neurologiques plus modrs que chez lhomme [100]. LIRM
montre une atrophie corticale diffuse, ainsi quune leucoencphalopathie touchant les rgions priventriculaires et,
surtout, de faon trs caractristique, les pdoncules crbelleux
moyens [101]. Le diagnostic repose directement sur la recherche
dexpansion de triplets CCG dans le gne FRM1.

Leucoencphalopathie lie au chromosome 5q


Elle a une transmission autosomique dominante [102]. Les
signes cliniques apparaissent vers 40 ans et associent en gnral
un syndrome pyramidal, un syndrome crbelleux et une
dysautonomie alors que les fonctions cognitives sont prserves.
LIRM met en vidence une leucoencphalopathie diffuse
prdominance priventriculaire touchant aussi la substance
blanche crbelleuse et le tronc crbral. Trs rcemment,
Padiath et al. (2006) [103] ont mis en vidence quune duplication du gne de la lamine B1 tait en cause dans cette
leucodystrophie.

Leukoencephalopathy with brainstem


and spinal cord involvement and high lactate
Le tableau clinique de cette nouvelle leucoencphalopathie de
transmission autosomique rcessive associe un syndrome
crbellopyramidal, un syndrome cordonal postrieur discret et
une relative prservation des fonctions cognitives. Les signes
cliniques peuvent apparatre ladolescence [104]. En IRM, il
existe un hypersignal du splnium du corps calleux, des
faisceaux pyramidaux, de la substance blanche priventriculaire,
de la substance blanche crbelleuse et des faisceaux cordonaux
postrieurs de la moelle pinire. La spectro-IRM met en
vidence une lvation importante de lacide lactique. Lanomalie gntique en cause est en cours didentification.

Leucoencphalopathie hrditaire diffuse


avec sphrodes neuroaxonaux
Cest une affection de transmission autosomique dominante
dont lanomalie gntique causale nest pas encore identifie [105]. Elle est lorigine de troubles psychiatriques, dun
dclin cognitif et dun syndrome ttrapyramidal. Laspect en
IRM est caractris par latteinte des faisceaux corticospinaux sur
toute leur tendue en plus dune atteinte plus diffuse de la
substance blanche priventriculaire. Le diagnostic final repose
sur lexamen neuropathologique qui met en vidence, outre la
perte mylinique et axonale, la prsence de renflement axonaux
sphriques ou ovodes caractristiques.

Leucodystrophies avec lsions


vasculaires
Cerebral autosomal dominant arteriopathy
with subcortical infarcts
and leucoencephalopathy
Cette maladie, de transmission autosomique dominante, est
due des mutations du gne Notch3, codant pour un rcepteur
membranaire et exprim dans les cellules musculaires lisses des
parois vasculaires de nombreux organes [106, 107]. Les mutations
de Notch3 sont responsables de laccumulation de la partie
extracellulaire du rcepteur dans les parois vasculaires. Latteinte

17-066-A-70 Leucodystrophies de ladulte

neurologique est lie aux lsions des petites artres (artrioles et


capillaires) crbrales. Un syndrome dpressif peut prcder
pendant une dizaine dannes les signes neurologiques. Des
crises de migraine, le plus souvent avec aura, apparaissent
quelques annes avant les accidents vasculaires (accidents
ischmiques transitoires, ou constitus de type lacunaire) qui
apparaissent souvent aprs lge de 30 ans. Lvolution se fait
vers un tat multilacunaire avec syndrome dmentiel souscortical, syndrome extrapyramidal et syndrome pseudobulbaire.
Les patients peuvent prsenter en outre des pisodes
dencphalopathie prcds de manifestations migraineuses et
associant troubles de la vigilance (confusion), fivre, cphales
et crises dpilepsie spontanment rgressifs en 1 2 semaines.
LIRM montre des squelles de lacunes multiples, une leucoencphalopathie priventriculaire qui touche galement et ce,
de faon trs caractristique, la capsule externe, la substance
blanche des ples temporaux et le corps calleux. Le diagnostic
repose sur lanalyse molculaire du gne Notch3. Il nexiste pas
de traitement connu de cette affection.

Plages diffuses d'anomalie de signal en IRM


(leucoencphalopathie)

liminer une leucoencphalopathie acquise (Tableau 2)

Bilan gnral (clinique, ophtalmologique, lectromyographique)


Rechercher une cause potentiellement rversible (Tableau 1)

Raisonner en fonction des signes associs


et de l'aspect IRM (Tableau 3)

Maladie de Fabry
La maladie de Fabry, de transmission rcessive lie lX, est
due un dficit en a-galactosidase lysosomale, responsable de
laccumulation pathogne de globotriaosylcramides essentiellement dans les lysosomes des cellules endothliales [108]. Laccumulation se fait aussi, un moindre degr, dans de nombreux
autres types cellulaires expliquant latteinte multisystmique de
la maladie. Chez lhomme hmizygote, les premiers symptmes
apparaissent habituellement dans lenfance mais parfois au
cours des 2e ou 3e dcennies et associent le plus souvent des
acroparesthsies (crises douloureuses rcurrentes touchant les
extrmits, souvent dclenches par leffort, la chaleur, la fivre,
le stress) ; des angiokratomes (dilatations veineuses souscutanes localises prfrentiellement entre lombilic et les
genoux) et une hypohydrose (intolrance la chaleur). Lexamen ophtalmologique permet de retrouver une corne verticille (dpts cornens disposs en rayons de roue ), souvent
associe des dpts cristalliniens, voire une cataracte. Les
atteintes cardiaque et rnale, plus tardives, font la gravit de la
maladie. Des accidents vasculaires crbraux surviennent chez
un tiers des hommes hmizygotes et peuvent parfois tre
rvlateurs de la maladie [109, 110] . Il sagit le plus souvent
daccidents ischmiques transitoires (AIT), parfois daccidents
ischmiques constitus. Ils sont lis une atteinte des petites
artres crbrales avec, dans 20 40 % des cas, des dolichomga-vaisseaux. Dans plus de 60 % des cas, les accidents
vasculaires crbraux (AVC) intressent le territoire vertbrobasilaire et ont un caractre rcidivant [109]. En IRM, outre une
possible leucoencphalopathie vasculaire et des squelles dAIC
le plus souvent de petite taille, on peut observer, dans environ
20 % des cas, un hypersignal des pulvinars en squence T1
(signe du pulvinar) [111]. Les femmes htrozygotes prsentent
des signes attnus de la maladie : ceux-ci se limitent en gnral
une corne verticille (70 % des cas), des angiokratomes
(30 %) ou des acroparesthsies (10 % des cas). Cependant, les
accidents ischmiques ainsi que la leucoencphalopathie
priventriculaire IRM semblent aussi frquents que chez
lhomme hmizygote [109, 112].

Figure 9. Arbre dcisionnel. IRM : imagerie par rsonance magntique.

lavnement de lIRM crbrale. travers cette prsentation


gnrale, nous avons voulu montrer que de nombreuses pathologies gntiques peuvent en tre lorigine, le terme de
leucoencphalopathie gntique ayant supplant progressivement celui de leucodystrophie . Certaines rpondent un
traitement spcifique et doivent tre recherches en priorit. Du
fait de la raret de ces pathologies, une approche pluridisciplinaire incluant neurologues, neuroradiologues, mtaboliciens,
gnticiens et neuropdiatres est indispensable.
.

Rfrences
[1]
[2]

[3]
[4]

[5]
[6]

[7]

[8]

[9]

Diagnostic et traitement
Le diagnostic de la maladie repose sur le dosage de lagalactosidase leucocytaire, ventuellement complt par la
recherche de globotriaosylcramides urinaires. Depuis plusieurs
annes, une enzyme recombinante est disponible pour le
traitement de la maladie de Fabry. Leffet de ce traitement a t
dmontr sur latteinte cardiaque et rnale. Toutefois, leffet sur
la prvention des AVC reste dterminer.

Conclusion (Fig. 9)
La dcouverte dune leucoencphalopathie dorigine inexplique est devenue une situation relativement frquente avec

10

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F. Sedel (frederic.sedel@psl.ap-hop-paris.fr).
Fdration des maladies du systme nerveux, centre de rfrence des maladies lysosomales expression neurologique, Groupe hospitalier Piti-Salptrire,
AP-HP, 47, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France.
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Sedel F. Leucodystrophies de ladulte. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie, 17-066-A-70, 2007.

Disponibles sur www.emc-consulte.com


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