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17-059-C-50

Maladie de Huntington :
aspects diagnostiques actuels
et applications pratiques
K. Youssov, A.-C. Bachoud-Lvi
La maladie de Huntington est une maladie neurodgnrative autosomique dominante rvlation
tardive, qui se caractrise cliniquement par la survenue de troubles moteurs, psychiatriques et cognitifs.
Elle est lie une expansion de trinuclotides CAG dans le gne IT15, situ sur le chromosome 4 et codant
pour la protine huntingtine. Sur le plan anatomopathologique, on constate une dgnrescence
neuronale qui touche en premier lieu le striatum. La maladie, dont on ne peut prdire lge de dbut,
volue toujours inexorablement vers un tat grabataire et la mort aprs une aggravation progressive des
symptmes pendant 10 20 ans. Les axes fondamentaux de la prise en charge des patients comportent
un conseil gntique aux familles, des mesures efficaces daccompagnement social et psychologique, la
mise en route de traitements symptomatiques visant amliorer la qualit de vie. Il nexiste pas
actuellement de traitement curatif de la maladie en dpit dune recherche active dont on peut esprer
quelle conduira des thrapeutiques neuroprotectrices, ventuellement associes des thrapies
cellulaires.
2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Huntington ; Polyglutamines ; Thrapie cellulaire

Plan
Introduction

pidmiologie

Aspects gntiques
Maladies polyglutamines et autres expansions de triplets
Gne de la maladie de Huntington et sa transmission
Du gne aux symptmes
Cas particulier des homozygotes
Diagnostic gntique

2
2
2
3
3
3

Aspects anatomopathologiques

Physiopathologie
Excitotoxicit directe
Excitotoxicit indirecte
Dcouverte du gne et de la protine

4
4
5
5

Aspects cliniques de la maladie de Huntington


Troubles moteurs
Signes vgtatifs
Troubles cognitifs
Troubles psychiatriques et comportementaux
Formes atypiques

5
5
6
6
7
7

Diagnostics diffrentiels
Chores non hrditaires
Chores hrditaires

8
8
8

Imagerie crbrale

Prise en charge symptomatique


Objectifs de la prise en charge
Traitements symptomatiques
Rducations
Prise en charge sociale

8
8
8
9
9

Neurologie

Essais thrapeutiques
Cibles thrapeutiques potentielles bases sur les mcanismes
pathologiques
Greffes intrastriatales de neurones ftaux
Facteurs neurotrophiques et neuroprotection

10
10
11
11

Conclusion

11

Introduction
La maladie de Huntington (MH), encore appele de manire
restrictive Chore de Huntington , est une maladie neurodgnrative dorigine gntique, autosomique dominante, cause
par une expansion de triplets CAG dans le gne de la huntingtine, localis sur le bras court du chromosome 4.
Il sagit de lune des plus frquentes des maladies rares
avec une prvalence de 5 10 pour 100 000. Sur le plan
anatomopathologique, la dgnrescence touche en premier lieu
le striatum qui est le sige dune atrophie majeure. La MH
provoque classiquement une dtrioration intellectuelle, des
dsordres moteurs et des troubles psychiatriques svres,
daggravation progressive, conduisant en 10 20 ans un
tableau de rigidit posturale, de cachexie et de dmence. Lordre
dapparition des troubles est variable ainsi que lge de dbut de
la maladie qui, cependant, se manifeste classiquement entre
30 et 40 ans, cest--dire en pleine priode dactivit professionnelle, et chez des patients ayant souvent de jeunes enfants
lever. Aucun traitement de la MH nest actuellement valid, en
dpit dune recherche intensive visant lucider les mcanismes
conduisant la mort neuronale dans le striatum. En labsence
de traitement curatif, un projet thrapeutique doit tre mis en
place avec les patients (et leurs familles), comportant une prise
en charge symptomatique, rducative, psychologique, et
sociale.

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pidmiologie
La publication de George Huntington, dans le Medical and
Surgical Reporter davril 1872 comportait une description
originale de la MH qui, si elle ntait pas la premire, eut du
moins le mrite didentifier la maladie comme une entit
clairement spare des autres formes de chores et de reconnatre son caractre hrditaire, ses symptmes cardinaux (moteurs,
cognitifs et psychiatriques), ainsi que son volutivit [1]. Elle
comportait galement une distinction gographique, localisant
la MH en Nouvelle-Angleterre, au sein de familles descendant
de migrants anglais.
La plupart des grandes tudes pidmiologiques sur la MH
ont t conduites avant la dcouverte du gne en 1993. Dans
ces analyses statistiques, la prvalence de la MH se situait entre
5 et 8 pour 100 000 en Amrique du Nord, 4 et 10 en GrandeBretagne (o la maladie a t tudie plus quailleurs), entre 3 et
5 dans les autres pays europens ou ayant accueilli une immigration europenne ces trois derniers sicles (2 pour 100 000
en Afrique du Sud, entre 2 et 6 en Australie et en
Nouvelle-Zlande) [2].
Dans les populations noires africaines, la prvalence est
nettement plus basse, et estime 0,01 pour 100 000 en Afrique
du Sud [3]. Aux tats-Unis, on peut citer des tudes dont les
rsultats sont trs diffrents, montrant chez les Afro-Amricains
des prvalences comparables celles des populations blanches
ou environ 5 fois moindres [4, 5].
On doit signaler galement des foyers trs localiss de haute
prvalence, lis lisolement de communauts ayant chacune
probablement un anctre commun, comme en Tasmanie ou au
Lac Maracaibo au Venezuela : cest dailleurs ltude des donnes
concernant les familles vnzuliennes qui a permis de localiser
puis de caractriser le gne de la MH [6, 7].
Il est habituel, ces dernires annes destimer la prvalence en
France comme approchant 10 pour 100 000, ce qui permet
dvaluer le nombre de patients atteints environ 6 000 ; ces
donnes sont congruentes avec les tudes europennes dincidence qui font tat de chiffres atteignant entre 4,7 et
6,9 patients pour 1 million de nouveaux cas par an [8, 9].

Aspects gntiques
Maladies polyglutamines
et autres expansions de triplets
La MH est une affection dont lhrdit est autosomique
dominante pntrance complte. Elle appartient la famille

des maladies expansions de triplets (Tableau 1), dcrites pour


la premire fois en 1991 lors de la dcouverte de lexpansion
dune squence de CAG en rgion codante dans le gne dune
protine responsable de la maladie de Kennedy [10], et la mme
anne, par la mise en vidence dune expansion dun trinuclotide CGG en rgion non codante dans le syndrome de lX
fragile [11] . Ces maladies peuvent tre spares en deux
catgories.
Les maladies polyglutamines, parmi lesquelles figure la MH,
sont des affections neurodgnratives lies des expansions de
triplets CAG localises dans un exon o elles codent pour des
polyglutamines (contenues dans la protine qui est le produit
du gne), avec un seuil pathologique autour de 40 copies. Ces
maladies partagent avec la MH plusieurs caractristiques : un
dbut lge adulte, un phnomne danticipation, cest--dire
lapparition plus prcoce des symptmes cliniques dune
gnration lautre (en dehors de la maladie de Kennedy et de
SCA17), la possibilit de nomutations partir dun allle
intermdiaire dans les transmissions paternelles (particulirement pour SCA7), la prsence dinclusions intranuclaires
formes par laccumulation de la protine anormale dans les
tissus crbraux des patients atteints [12, 13].
La deuxime catgorie regroupe dautres maladies expansion
de trinuclotides survenant en rgion non codante, non
traduites par une squence de polyglutamine dans la protine
cible. Il peut sagir par exemple de rptitions de triplets CAG
(SCA12), de CGG (X-fragile), ou de CTG (dystrophie myotonique de Steinert). Ces affections comportent galement un
phnomne danticipation.

Gne de la maladie de Huntington


et sa transmission
Le gne de la MH, IT 15, est connu depuis 1993. Il est localis
sur le bras court du chromosome 4, dans sa partie N-terminale
(4p16) et la mutation lorigine de la maladie est une augmentation du nombre de rptitions dun trinuclotide CAG dans le
premier exon du gne [7]. Il code pour la huntingtine (Htt), une
protine dont la fonction nest pas totalement lucide.
Les allles normaux du gne IT15 comportent entre 6 et
35 rptitions (avec un pic de frquence 16), et les allles
pathologiques entre 36 et 121 rptitions (avec un pic 40) [14].
Le phnotype de MH napparat quau-dessus de 35 rptitions,
bien que le gne prsente une instabilit dans sa transmission
entre 27 et 35 rptitions [15]. Un allle comportant moins de
27 rptitions nest, en rgle, jamais associ un phnotype de
MH, et reste stable pour la descendance.

Tableau 1.
Maladies polyglutamines et autres maladies rptitions de triplets.
Maladies

Gne

Transmission

Rptition

Maladies polyglutamines
Maladie de Huntington

IT15

AD

CAG

Maladie de Kennedy (SBMAa)

Rcepteur aux andrognes

XR

CAG

SCA1

SCA1

AD

CAG

SCA2

SCA2

AD

CAG

SCA3 (Machado-Joseph)

MJD1

AD

CAG

SCA6

CACNL1A4

AD

CAG

SCA7

SCA7

AD

CAG

SCA17

TBP

AD

CAG

DRPLAb

B37

AD

CAG

X-Fragile (FRAXA)

FMR1

XD

CGG

Retard mental li lX (FRAXE)

FRM2

XR

CGG

Dystrophie myotonique

DMPK/DMAHP

AD

CTG

Ataxie de Friedreich

X25

AR

GAA

SCA8

SCA8

AD/AR

CTG

SCA12

PPP2R2B

AD

CAG

Expansion en rgion non codante

AR : autosomique rcessif ; AD : autosomique dominant ; XR : rcessif li lX ; XD : dominant li lX.


a
Amyotrophie bulbospinale lie lX.
b
Atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne.

Neurologie

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La frquence de la transmission paternelle des formes juvniles de MH a t dcrite trs prcocement [16] et est dsormais
bien tablie. Elle est lie linstabilit miotique de la rptition
de triplets CAG. Dans le cas des transmissions paternelles, il
existe une tendance lexpansion, y compris de trs grande
taille, qui rend compte de la plus grande frquence des formes
juvniles dans ce cas de figure [17, 18]. A contrario, dans les
formes rvlation tardive, entre 50 et 70 ans, il existe une
forte prdominance des cas de transmission maternelle [19].

Du gne aux symptmes


Le phnotype de la MH peut tre trs variable, et lge de
dbut en est le premier exemple. La taille de lexpansion
conditionnerait selon les tudes entre 47 % et 73 % de sa
variabilit selon une corrlation inverse, cest--dire que plus le
nombre de rptition CAG est lev, plus lge de dbut est
prcoce. Cependant, il est unanimement admis quil est impossible de prdire lge dapparition des symptmes un individu
en fonction de son nombre de CAG [20-22]. Plus rcemment, des
tudes ont montr que dautres facteurs de variabilit intervenaient, galement gntiques, comme la taille de lallle
normal [23], ou des gnes modificateurs tel le CA150 [24].
Le caractre hrditaire de lge de dbut, indpendamment
du nombre de CAG est estim entre 56 et 65 % [21, 23], ce qui
suggre lexistence dautres gnes modifiant lexpression
clinique. Une vaste tude gnomique a montr une corrlation
entre lge de dbut de la MH, ajust pour la taille des allles
muts et normaux, et plusieurs loci, dont un situ dans le gne
de la MH lui-mme, 4p16 [25, 26].
Sil est vrai que le nombre de rptitions CAG influence lge
de dbut, linverse il ninfluence ni lordre dapparition des
symptmes, ni leur prdominance ou la rapidit du dclin
clinique [27-30].

Cas particulier des homozygotes


On a longtemps considr la MH comme lune des rares
maladies ayant une dominance vraie, cest--dire dont les
homozygotes ntaient pas plus svrement atteints que les
htrozygotes. Ces considrations reposaient sur ltude de
petites populations (1 2 cas) qui ne montraient pas de
corrlation entre la prsence de deux allles muts et un ge
plus prcoce ou des symptmes plus svres [31-33]. Une tude
plus rcente, mene sur un plus grand nombre de patients a
montr que lge de dbut est comparable entre les htrozygotes et les homozygotes ayant le mme nombre de CAG, mais
que les homozygotes semblent avoir des troubles psychiatriques
importants, davantage de syndromes parkinsoniens associs, et
une volution plus rapide [34].

Diagnostic gntique
Cest dsormais lanalyse molculaire qui permet de poser le
diagnostic de faon certaine, en mettant en vidence lanomalie
prsente sur un des allles. Les techniques de dtection utilisent
la polymerase chain reaction (PCR), puis lanalyse de la taille des
produits de PCR : elles permettent de dterminer la taille de
lexpansion de triplet sur lallle pathologique ainsi que la taille
de la rptition CAG sur lallle normal.
Trois grands cadres peuvent tre distingus : le diagnostic
symptomatique (cest--dire la confirmation diagnostique), le
diagnostic prsymptomatique (ou prdictif), et le diagnostic
antnatal.

Confirmation diagnostique
Lorsque les symptmes sont vidents et que le patient est
demandeur dun diagnostic, capable de recevoir toutes les
informations relatives la maladie, et de signer un consentement clair, le diagnostic en biologie molculaire peut tre
demand par le neurologue traitant. Il vient confirmer limpression clinique, mais, compte tenu de la lourdeur des implications
de lannonce dun diagnostic positif, y compris chez des
patients prsentant dj des symptmes, il est recommand
Neurologie

davoir recours des consultations spcialises o le neurologue


peut se faire assister par un psychiatre ou un psychologue avant
et/ou aprs le rendu du rsultat. Il ny a pas durgence
confirmer limpression clinique, et prendre le temps dtablir
une relation de confiance avec le patient afin de le rassurer sur
le cadre de prise en charge qui lui sera propos ultrieurement
peut permettre de choisir un moment favorable pour le test (en
particulier aprs rsolution dun pisode dpressif) et limiter le
sentiment dabandon rapport par de nombreux patients
aprs lannonce diagnostique. Chez les patients incapables de
fournir un consentement (troubles cognitifs ou psychiatriques
graves), on peut avoir recours une procdure particulire
impliquant le reprsentant lgal (tuteur).
Lintrt du diagnostic gntique est particulirement vident
chez des patients prsentant des symptmes vocateurs mais pas
dhistoire familiale, ce qui est une situation approchant 8 % de
lensemble des individus affects par la maladie [35]. Cependant,
certaines tudes ont suggr que, parmi les nouveaux patients
diagnostiqus, jusqu 24 % navaient pas dhistoire familiale [9],
ce qui a permis de rvaluer la hausse les estimations de
prvalence faites avant la dcouverte du gne. Plusieurs causes
peuvent tre voques : les nomutations partir de rptitions
de triplets intermdiaires (27-35), le phnomne danticipation,
le dcs prcoce ou un dfaut de diagnostic chez le parent
atteint, ladoption, les ruptures avec la famille naturelle, ou
encore les cas de fausse paternit.

Diagnostic prsymptomatique (DPS)


Il sadresse des sujets ayant des antcdents familiaux de
MH, ne prsentant aucun symptme, et dsirant connatre leur
statut gntique vis--vis de la maladie qui touche dautres
membres de leur famille. Seul le sujet risque peut dcider de
mener bien (ou pas) la dmarche qui le conduira la connaissance de son statut. Les enjeux de la rvlation de ce statut, en
labsence de traitement curatif ou prventif, sont tels que cette
prise en charge ne peut avoir lieu que dans le cadre de centres
de diagnostic prdictif, rfrencs, o une information complte
sur la maladie est dlivre. Les individus (ou les couples) sont
accompagns dans leur rflexion par des quipes pluridisciplinaires comportant un neurologue connaissant la maladie, un
gnticien, un psychologue averti des problmatiques particulires de lhrdit autosomique dominante, une assistante
sociale rompue aux consquences sociales du diagnostic, y
compris dans le domaine des assurances, et une infirmire. La
varit des interlocuteurs va permettre au candidat au test de
poursuivre sa rflexion, de formuler les motivations qui le
conduisent cette consultation, avant de dcider de faire le
prlvement gntique ou dy renoncer (il est primordial de
respecter le droit de ne pas savoir).

Diagnostic prnatal et primplantatoire


La localisation puis lidentification du gne ont permis de
proposer des couples prsentant un risque de transmission de
la MH de sengager dans une dmarche de diagnostic prnatal
(DPN) pour une grossesse dbute ou dans une dmarche de
diagnostic primplantatoire (DPI) par fcondation in vitro.
Deux cas de figure pour ces deux mthodes peuvent tre
distingus.
Le parent risque sait quil est porteur de la mutation
de la MH
Un test prnatal peut tre alors effectu par recherche de
lexpansion de triplets chez le ftus. Le diagnostic se fait par
amniocentse, classiquement partir de la 14e semaine damnorrhe (SA), mais on peut pratiquer des amniocentses prcoces ds la 12e SA, ou encore une biopsie de villosits choriales,
par voie vaginale, entre la 8e et la 12e SA. Il doit tre convenu
avec les parents candidats au DPN quen cas de diagnostic
dfavorable chez le ftus une interruption de grossesse sera
pratique : en effet, la poursuite dune grossesse dans ce cas de
figure correspondrait un diagnostic prsymptomatique chez
un mineur, et ne respecterait pas le droit de lenfant de ne pas
connatre son statut vis--vis du gne.

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Le diagnostic primplantatoire (DPI) permet de ne pas risquer


de subir une interruption mdicale de grossesse puisquil sagit
dune procdure permettant la dtection de lanomalie gntique chez les embryons obtenus par fcondation in vitro (FIV).
Trois jours aprs linsmination, deux cellules sont prleves, sur
plusieurs embryons qui en comportent habituellement 8, et
lanalyse molculaire est ralise sur ces cellules. Lobjectif est de
transfrer deux trois embryons sains chez la femme. Le
diagnostic primplantatoire prsente les difficults lies toute
FIV : lourdeur de la procdure, absence de garantie de succs
pour mener bien une grossesse (seulement 20 30 % de
chances dobtenir une grossesse par FIV).
Le parent risque ne souhaite pas connatre son statut
On peut avoir recours un DPN par exclusion alllique
qui consiste raliser une tude de la rgion IT15 du grandparent malade afin de dterminer lorigine du chromosome
4 des ftus, sans jamais rechercher lexpansion de CAG, et
donc en respectant la dcision de ne pas savoir du parent
risque. Cette mthode entrane linterruption thrapeutique de
grossesse (ITG) dans le cas o le ftus a hrit dun chromosome 4 de son grand-parent malade, y compris si le chromosome en question nest pas celui comportant un allle
pathologique (cest--dire quon a une probabilit de 1 sur 2 de
procder une ITG pour un ftus indemne, ce qui ne va pas
sans poser des problmes thiques). Le DPI peut aussi tre
ralis avec la technique de lexclusion alllique avec les mmes
mthodes et dans les mmes conditions pour le parent risque
souhaitant garder le doute sur son statut : on prend dans ce cas
le risque de ne pas implanter des embryons sains, puisque
seront exclus de la procdure tous les embryons porteurs dun
chromosome 4 du grand-parent atteint.

Aspects anatomopathologiques
Latrophie bilatrale du striatum est la caractristique la plus
prcoce et la plus marque [36], prcdant lapparition des signes
cliniques (Fig. 1). Latrophie touche 60 % du noyau caud et du

putamen dans les formes courantes volues (90 % dans les


formes infantiles). Les neurones les plus touchs sont dits Golgi
Type II et correspondent lessentiel des voies de sortie du
striatum et 95 % du total des neurones striataux. La destruction
neuronale suit deux gradients dvolution : lun postroantrieur, avec une atteinte primitive des rgions postrieures du
putamen qui progresse vers lavant en respectant partiellement
le noyau accumbens et lautre, oblique, qui dbute dans les
rgions dorsales et mdianes des noyaux cauds et du putamen
et stend secondairement vers les rgions ventrales et latrales.
Des grades anatomocliniques dvolution de la maladie fonds
sur latrophie striatale et lvolution clinique ont t dfinis par
Vonsatell [37].
Dautres rgions des ganglions de la base sont concernes par
la perte neuronale : le globus pallidus, le noyau sous-thalamique
et la substance noire. Par ailleurs, latrophie concerne aussi le
cortex crbral, le cervelet, lhippocampe, lhypothalamus et le
thalamus.
La neurodgnrescence qui survient au cours de la MH
apparat comme un processus au cours duquel les neurones
subissent un stress, expriment des changements molculaires et
structuraux, puis meurent. Les lsions neuronales concernent les
corps cellulaires mais aussi les dendrites et les axones. Une
gliose est associe latteinte neuronale, et progresse avec
lvolution de la maladie : la microglie est le sige dune
raction inflammatoire, en particulier proximit des neurones
atteints [38].
La MH est caractrise, sur le plan neuropathologique par la
prsence dinclusions intranuclaires composes de fragments
N-terminaux de la huntingtine mutante (qui contiennent la
rptition de polyglutamine), dubiquitine et dautres protines.
Ces agrgats intranuclaires de protine mute sont communs
toutes les maladies polyglutamine. On retrouve les inclusions essentiellement dans les noyaux des neurones mais
galement dans le cytoplasme et les terminaisons axonales. La
recherche des agrgats sest tendue, chez les souris Huntington,
dautres tissus, en dehors du systme nerveux central : on a pu
les dtecter dans le muscle stri, le muscle cardiaque, le foie, les
glandes surrnales, le pancras, les reins, le duodnum et la
paroi gastrique [39]. Dans un modle de souris transgniques,
lapparition dun diabte a t dcrite mise en rapport avec une
expression anormale du gne de linsuline, lie au dveloppement des inclusions dans le pancras [40].

Physiopathologie
Les mcanismes pouvant induire la mort neuronale dans la
maladie de Huntington ont t avancs avant mme la dcouverte du gne et de la protine mutante. Plus de 13 ans aprs, la
cascade dvnements intra- et extracellulaires potentiellement
impliqus dans le processus pathologique est toujours incompltement lucide et sujette dbat. Nous avons dcid de
prsenter diffrentes hypothses comme des pistes qui ont
progressivement enrichi la connaissance de la MH et sont autant
de voies vers la recherche de nouvelles thrapeutiques [41, 42].

Excitotoxicit directe

Figure 1. Comparaison anatomique dune coupe coronale passant par


le striatum dun sujet non atteint de MH (A) et dun sujet atteint (B). Les
flches indiquent latrophie du noyau caud, du putamen et du cortex
(clich d P. Rmy, URA-CEA-CNRS 2210, Orsay).

Selon cette hypothse, une activation excessive des rcepteurs


membranaires du glutamate, et plus particulirement du
N-mthyl-D-aspartate (NMDA) li un canal calcique, provoque
une mort slective des neurones par le biais dune entre
massive de calcium dans la cellule. Pour la MH, il sagit du plus
ancien concept, illustr ds 1976 grce un modle animal
chez le rat obtenu par injections striatales dacide kanique, un
analogue du glutamate, produisant des lsions excitotoxiques [43]. Cependant, en dpit de la similarit entre les lsions
provoques chez lanimal par les analogues du glutamate et les
lsions de la MH chez les patients similarit lorigine de
lhypothse excitotoxique [44] il na pas t possible de
dmontrer une anomalie de la transmission glutamatergique, ni
daugmentation du glutamate extracellulaire chez les patients.
Neurologie

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Excitotoxicit indirecte
Le concept dexcitotoxicit a subi une avance significative
lorsquon a dcouvert quun dficit nergtique li un
dysfonctionnement mitochondrial tait suffisant pour induire
une cascade excitotoxique des concentrations physiologiques
de glutamate [45]. Plus tard, un nouveau modle animal illustrant ce mcanisme indirect a t dcrit : ainsi, ladministration systmique dacide 3-nitropropionique (3-NP), une toxine
mitochondriale, provoque dans le striatum des primates des
lsions similaires celles de la MH et, cliniquement, des
troubles moteurs et cognitifs chez ces animaux [46].

Dcouverte du gne et de la protine


Fonction de la huntingtine sauvage
Aprs le clonage du gne en 1993, de nouvelles hypothses
concernant les mcanismes physiopathologiques ont merg.
La fonction exacte de la huntingtine (Htt) nest pas encore
parfaitement connue mais on sait dsormais quelle est essentielle au bon dveloppement embryonnaire et cette caractristique nest probablement pas lie la portion N-terminale de la
protine puisque les homozygotes pour le gne mut se dveloppent normalement, mais que les souris knock-out nullizigotes pour le gne sont ltales au stade embryonnaire. La Htt est
galement un facteur antiapoptotique, par le biais de linhibition de la pro-capsase-9, et elle intervient dans le transport
vsiculaire du brain-derived neurotrophic factor (BDNF), un facteur
neurotrophique important. Le concept selon lequel une perte de
fonction de la Htt sauvage contribuerait au dveloppement de
la maladie, en plus du rle dltre de la Htt mutante, est
dsormais avanc [47].

Rle de la huntingtine mute


Lune des premires dcouvertes de la nouvelle re de recherche ouverte par le clonage du gne est celle des agrgats
contenant de grandes quantits de fragments de Htt mute,
dans le noyau des neurones et dans le cytoplasme. La formation
de ces agrgats reprsente pour certains auteurs un mcanisme
dfavorable, contribuant au blocage physique du transport
axonal [48], mais pour dautres, elle serait le reflet dun mcanisme cellulaire protecteur pour dgrader ou inactiver la
protine Htt mute [49].
La mutation de la huntingtine modifie de nombreuses
interactions avec des protines, favorisant des mcanismes
dltres.
Apoptoses et capsases : tandis que la maladie progresse, les
capsases-3, -8 et -9 sont actives et on assiste une libration
de cytochrome C qui amplifie le signal de lapoptose [50]. Par
ailleurs, lors de lapoptose, on remarque un effondrement du
potentiel de membrane mitochondrial dans lequel serait
impliqu le pore mitochondrial de transition de permabilit
(MPTP), calcium-dpendant. La mitochondrie aurait donc, en
dehors de son implication potentielle dans les mcanismes
dexcitotoxcit indirecte, un rle central dans la transduction du
message apoptotique de la MH [51].
Blocage du systme ubiquitine-protasome : les protines
chaperons permettent aux protines nouvellement synthtises
dadopter une conformation fonctionnelle. Lorsque les protines
sont mal replies, elles sont conjugues avec lubiquitine ce qui
favorise la dgradation par le protasome. La Htt mute est
ubiquitinyle et interagit avec les protines chaperons de la
famille Hsp40/70 [52]. Il a t avanc que le systme ubiquitineprotasome serait bloqu par laccumulation de Htt mute et ne
pourrait plus remplir son rle de protection vis--vis des
protines mal configures potentiellement toxiques.
Drglement de la transcription : plusieurs des protines
interagissant avec la Htt mute sont des facteurs de transcription ; la Htt mute affecte probablement directement la machinerie transcriptionnelle en squestrant des activateurs ou des
coactivateurs de transcription dont lune des caractristiques est
davoir une squence de polyglutamine (tels que la CREB
binding-protein, CBP). De mme, les facteurs de transcription
Neurologie

altrs dans la MH interagissent de faon directe ou indirecte


avec lactylation des histones indispensables la transcription
car permettant la dcondensation de lADN [53].

Aspects cliniques de la maladie


de Huntington
Troubles moteurs
La chore est en gnral au premier plan chez les adultes
malades et est prsente dans deux tiers des cas ds le dbut de
la maladie [54]. La traduction franaise de sa dfinition, propose
pour la World Federation of Neurology en 1981, est la suivante :
une succession de mouvements spontans excessifs, abrupts,
imprvisibles et irrguliers. Sa svrit peut varier de lgre,
intermittente, se traduisant par une simple exagration des
gestes et de lexpression, des mouvements continus des mains,
une marche instable et dansante, jusqu un flux continu de
mouvements violents et handicapants [55] . Au dbut, elle
sintgre dans la gestuelle habituelle du patient tel point quil
est difficile de certifier sa prsence [56]. Elle est majore, comme
la plupart des symptmes neurologiques par le stress, la fatigue,
lmotion ou la fivre, et peut tre volontairement interrompue
de faon transitoire. Il est frquent de constater, surtout au
dbut, que les patients nont pas conscience de leurs mouvements anormaux [57]. Le repos complet peut la faire disparatre,
mais pas toujours, et il arrive que la chore persiste dans le
sommeil.
Lvolution du syndrome chorique au fil du temps se fait en
rgle vers une aggravation jusqu un plateau, et on peut
assister une rgression mesure que samplifient dautres
signes moteurs.
La dystonie peut dominer le tableau clinique, y compris dans
les formes de ladulte, mais elle est dautant plus frquente et
prononce que les patients ont dbut leur maladie un ge
prcoce. Elle concerne le tronc, le visage, les membres et son
volution semble progressive et corrle celle de la bradykinsie et des troubles oculomoteurs [58].
Une bradykinsie, bien que parfois difficile mettre en
vidence initialement du fait de la chore et de la dystonie,
saggrave habituellement au cours de la maladie. On peut la
mesurer par des preuves de temps de raction qui montrent un
retard linitiation et une lenteur du mouvement en gnral.
Elle domine souvent le tableau dans les formes tardives, associe
une rigidit svre et la dystonie.
Les troubles de la marche sont plurifactoriels, lis la chore,
la dystonie, aux troubles de la posture, une ventuelle ataxie
crbelleuse associe ou un syndrome parkinsonien (deux
ventualits plus rares, mais dcrites, en particulier chez le sujet
jeune). En labsence dune plainte spcifique concernant la
marche, on peut parfois noter dans les premires annes
dvolution, lors de lexamen clinique, des difficults pour la
marche en tandem (cest--dire en funambule , le long dune
ligne) ou encore une rponse inapproprie aux dsquilibres
forcs.
Il nest pas exceptionnel de voir un syndrome pyramidal
fruste, le plus souvent limit une hyperrflexie, parfois un
signe de Babinski.
Les troubles oculomoteurs apparaissent prcocement. Initialement nots comme un simple retard linitiation des saccades
ou une poursuite saccadique, ils voluent vers une limitation de
la poursuite oculaire et des saccades qui tendent devenir
impossibles, entranant une gne fonctionnelle.
Une dysarthrie sinstalle progressivement, souvent jusqu
rendre le discours inintelligible.
Les fausses routes sont plus frquentes que la dysphagie dans
la MH, et reprsentent une cause non ngligeable daggravation
brutale de la symptomatologie (dans le cadre dune pneumopathie de dglutition par exemple) et de dcs. Elles sont multifactorielles et par consquent difficiles prendre en charge,
tant la fois lies la chore oro-bucco-pharynge, lapraxie
bucco-linguo-faciale ( laquelle sintgre sans doute un trouble

17-059-C-50 Maladie de Huntington : aspects diagnostiques actuels et applications pratiques

Tableau 2.
Comparaisons des caractristiques neuropsychologiques de diffrentes maladies neurodgnratives.
MH

MP

MA

Type dmence

Sous-corticale

Sous-corticale

Cortico-sous-corticale

ge moyen de dbut

44 ans

69 ans

> 55 ans

Mmoire antrograde

(verbale plus que visuelle)

(verbale)

Amnsie globale

Encodage

ou

ou

Rappel

(persvrations >> intrusions)

(persvrations >> intrusions)

(intrusions >> persvrations)

Indiage

Efficace

Efficace

Inefficace

Reconnaissance

Mmoire rtrograde

sans gradient temporel

sans gradient temporel

avec gradient temporel

Mmoire implicite

amorage

amorage

amorage

variable des procdures

variable des procdures

Procdures stables

(corrl aux Tr. mnsiques)

(corrl aux Tr. mnsiques)

(non corrl aux Tr. mnsiques)

Ralentissement intellectuel

Ralentissement intellectuel

planification

planification

planification

stratgies dalternance

stratgies dalternance

stratgies dalternance

rsolution de problmes

rsolution de problmes

rsolution de problmes

attention divise

attention divise

attention divise

calcul mental

calcul mental

calcul mental

fluence catgorielle

fluence catgorielle

fluence catgorielle

fluence littrale

fluence littrale

fluence littrale

Dpression > psychose

Dpression

Dpression, anxit, irritabilit

(hallucinations rares)

Hallucinations iatrognes

Attention et fonctions
excutives

Tr. du caractre

Impulsivit, irritabilit apathie


Tr. visuospatiaux

perception gocentrique

visuospatial

mmorisation spatiale
Langage

(extrapersonnelle > gocentrique)


visuoconstructif

Dysarthrie tardive

Dysarthrie

accs lexical

accs lexical

Simplification syntaxique

Simplification syntaxique

Aphasie

liens smantiques

connaissances smantiques

Paraphasies tardives

Paraphasies prcoces

Apraxie

Tardive

Agnosie

Relative, tardive

Prcoce
Relative, tardive

Prcoce

MA : maladie dAlzheimer ; MP : maladie de Parkinson ; MH : maladie de Huntington ; Tr : troubles.

de la coordination pneumophonique), la tendance la


gloutonnerie qui caractrise souvent les patients, et aux
troubles de lattention.

dvolution anatomopathologique mais cela reste dmontrer.


Le Tableau 2 donne un aperu schmatique de quelques comparaisons classiques entre la MH et dautres maladies
dgnratives.

Signes vgtatifs
On rencontre galement des signes dysautonomiques, en
particulier des troubles vsicophinctriens caractriss par des
mictions imprieuses plus ou moins associes des mictions
compltes inopines. Par ailleurs, une hypersudation peut tre
note, parfois trs svre, plus frquente que lhypersialorrhe.
Une hypotension orthostatique est dcrite, bien que se manifestant rarement (moins de 10 patients sur 450 parmi ceux
suivis en consultation lhpital Henri-Mondor). Lamaigrissement est quasi constant au cours de lvolution et semble
davantage rsulter dun trouble mtabolique que de lhyperactivit lie aux mouvements anormaux puisquil a t galement
rapport chez des patients dits prsymptomatiques, en labsence
de mouvements anormaux [59].

Troubles cognitifs
Discrte, voire inexistante chez certains patients au dbut de
la maladie, la dtrioration cognitive progresse en senrichissant
de nombreux symptmes. Elle peut prcder les troubles
moteurs de quelques annes [60-62]. Il est habituel de la classer
parmi les dmences sous-corticales mme si ce concept reste
discut. La progression de la MH ne perturbe pas les fonctions
intellectuelles de faon uniforme et diffuse mais semble dabord
se focaliser prfrentiellement sur certaines fonctions. La
dgradation intellectuelle des patients suit peut-tre le gradient

Troubles de lattention et des fonctions


excutives
Les patients signalent spontanment une labilit attentionnelle, des troubles de la concentration et de la planification qui
induisent des comportements inadapts dans la vie quotidienne,
notamment lincapacit grer deux tches simultanes. Les
familles rapportent une perte dinitiative, une inertie importante
et une perte dintrt ce qui les entoure. Pour tous, la lenteur
des rponses et du cours de la pense est un des aspects saillants
de la maladie.
Linflexibilit cognitive peut prcder lapparition des signes
moteurs [60] et tre relie une incapacit sadapter au
contexte, aux persvrations, et une inflexibilit caractrielle.
Les patients rencontrent des difficults pour rediriger leur
attention lorsquils sont focaliss sur une tche. Ces dficits se
traduisent par une baisse des performances et des persvrations
au Wisconsin Card Sorting Test (WCST) ainsi que des erreurs
dalternance au Trail Making Test B (TMT B) [63]. Sur le plan
anatomofonctionnel, certains arguments plaident pour le rle
prgnant du striatum dans la flexibilit, comparativement au
cortex frontal, avec une corrlation entre le mtabolisme striatal
et les performances au WCST [64, 65].
Outre la perte de flexibilit, les patients produisent un grand
nombre derreurs lors de la ralisation de tches complexes.
Neurologie

Maladie de Huntington : aspects diagnostiques actuels et applications pratiques 17-059-C-50

Certains apprentissages procduraux qui reposent sur le raisonnement et le dveloppement de stratgies pendant les premires
tapes de lapprentissage, et font appel aux fonctions excutives,
sont altrs. Ils ont galement un dficit de la mmoire de
travail, particulirement vident dans les tches visuelles [66].
Les troubles de lattention et de la planification, prcoces,
sont une des caractristiques de la MH [63, 67], tandis que les
capacits de prise de dcision, lies une boucle orbitofrontale,
sont initialement prserves [68]. De plus, la dtrioration des
performances dans les tches de planification semble corrle
avec celle des activits de la vie quotidienne, mesure par le
score fonctionnel de rfrence de la MH, le Total Functional
Capacity (TFC) de lUnified Huntingtons Disease Rating Scale
(UHDRS) [69] , et avec la perte de potentiels de liaison des
rcepteurs dopaminergiques du noyau caud et du putamen [70].

Troubles mnsiques
Il existe des troubles de la mmoire pisodique qui apparaissent trs prcocement, signals par les patients comme des
oublis en vie quotidienne. Ce dficit de la mmoire antrograde
se manifeste par des difficults dapprentissage et de rtention
dinformations nouvelles ou des troubles du rappel, trs
amliors dans les stades prcoces par lindiage verbal (plus que
visuel). La mmoire rtrograde est longtemps prserve, autant
pour le rappel des faits du pass que pour les connaissances sur
le monde et le sens des mots.
Lapprentissage et la gnralisation des procdures acquises
sont altrs dans la MH. En effet, lacquisition des tches
procdurales repose essentiellement sur la mmoire de travail
qui permet, aprs des rptitions, dautomatiser des routines. Les
procdures sont dautant plus difficiles acqurir pour les
patients quelles comportent des composantes motrices [71].

Troubles du langage
Il est classique de dcrire les troubles du langage comme
survenant de faon tardive dans la MH. Certains sont attribus
des troubles moteurs plus gnraux. Ainsi, les troubles du
contrle temporel de la parole (anomalies de dure des syllabes,
des pauses, bradyarthrie) apparaissent un stade modr de la
MH [72]. Les mouvements anormaux bucco-linguo-faciaux et
ororespiratoires sont lorigine de sons interfrents mal
articuls et dune variation du volume vocal ; ils peuvent
contribuer, conjugus aux difficults douverture de la bouche,
de protrusion de la langue et lapraxie buccofaciale, aux
troubles prosodiques et la dysarthrie [73]. La dysgraphie et les
troubles de la lecture sont plus tardifs, probablement aggravs
par les troubles oculomoteurs et perceptifs, ainsi que les
mouvements anormaux.
La rduction progressive de la fluence verbale est attribue
aux difficults dinitiation, de stratgie de rappel des mots [74],
au dclin cognitif gnral [75] mais aussi des troubles de laccs
lexical, qui sont peut-tre au premier plan [76]. Rcemment, des
troubles du langage prcoces ont t mis en rapport avec un
trouble de lapplication des rgles linguistiques (conjugaison et
syntaxe) [77].

Troubles visuospatiaux et visuoperceptifs


Les troubles visuospatiaux sont prcoces et pourraient tre
lune des caractristiques de la MH par rapport dautres
dmences [63]. On dcrit des difficults de perception et de
jugement des relations spatiales, de dtection de diffrences
entre deux patterns visuels, dorientation ou de copie de plans,
et dvocation visuelle des objets en dehors dune reconnaissance correcte (certains troubles sont plus marqus sur des tests
ayant une composante motrice). Les troubles spatiaux observs
chez les patients MH pourraient tre enracins dans les
connexions corticostriatales entre le noyau caud et le cortex
parital et confortent lhypothse du rle du striatum dorsal
dans la mmorisation de localisations prcises [78].

Apraxie
Dans les formes volues de la maladie, on observe un
trouble de la commande motrice volontaire se manifestant par
Neurologie

une apraxie diffuse pour les gestes symboliques, les pantomimes


et les mimes de squences dutilisation dobjets. Les erreurs
ralises par les patients sont davantage comparables celles
observes dans les lsions vasculaires plutt qu celles retrouves dans la maladie dAlzheimer [79] . De plus, elles sont
corrles latteinte cognitive et non pas la dgradation
motrice.

Troubles psychiatriques
et comportementaux
Ils apparaissent ds le dbut de la maladie dans un tiers des
cas [54]. Ils vont conditionner en partie la dsinsertion professionnelle et familiale des patients et retentir sur le niveau de
leurs performances cognitives. Leur frquence varie selon les
tudes entre 35 et 73 % au cours de lvolution [80, 81] : dpression justifiable dun traitement (9-41 %), manie et tats
hypomanes (10 %), dysthymie (5-9 %), psychose (6-25 %),
hallucinations (1,6 %). Ils doivent tre recherchs systmatiquement afin de proposer une prise en charge spcifique, ventuellement des mesures de protection juridique. Les troubles de la
personnalit et du caractre saggravent souvent au cours de la
maladie et limpulsivit est une caractristique frquente.
Lapathie et lirritabilit, souvent lies, touchent 50 % des
patients. Soixante pour cent des patients prsentent des conduites htroagressives (particulirement diriges contre le conjoint
et les autres membres de la famille) ou autoagressives [80]. Ainsi,
le taux de suicide est lev (1 5,7 %) et augment en labsence
de descendance [82]. Des personnalits antisociales ont t
dcrites (11 %), avec des comportements derrance et de fugues.
Les troubles obsessionnels compulsifs sont certainement frquents mais encore mal valus [83]. Les troubles des conduites
sexuelles (25 %), rarement abords, constituent parfois un point
crucial des conflits quotidiens. Il peut sagir de dgot (plus
frquent chez les femmes) ou au contraire dune augmentation
de la libido avec parfois des viols intraconjugaux. Les troubles
des conduites alimentaires sont varis, avec plus souvent des
comportements de gloutonnerie ou de grignotage, mais aussi
des refus alimentaires (parfois dans un contexte dlirant de peur
dempoisonnement). Les conduites addictives ont t encore
peu tudies : lalcoolisme est prsent dans 16 30 % des cas,
mais dautres addictions semblent plus frquentes que dans la
population gnrale (tabac, benzodiazpines, cannabis, drogues
dures...).

Formes atypiques
Formes juvniles
Dans 10 % des cas, la maladie apparat avant lge de 20 ans,
et dans 2 % des cas, avant lge de 10 ans [84]. Ainsi que nous
lavons dj voqu, les formes juvniles sont caractrises par
une corrlation inverse entre lge de dbut et la taille de
lexpansion de triplets, avec classiquement des tailles dpassant
50 rptitions. Les premires manifestations de la maladie chez
les enfants sont souvent un dclin scolaire et des troubles
comportementaux, suivis, souvent quelques annes plus tard,
par les dsordres moteurs, domins par la bradykinsie et la
rigidit, la chore tant classiquement modre, et transitoire
dans lvolution. Lpilepsie est plus frquente dans les formes
juvniles que chez les adultes et parfois difficile contrler
(pilepsie myoclonique progressive).

Formes tardives
Ces formes cliniques taient volontiers regroupes sous le
terme de chore snile jusqu lidentification du gne qui a
permis de les relier la MH. Les patients (environ 25 % de
lensemble des MH connues) prsentent un dbut au-del de
50 ans, une progression plus lente que celle observe classiquement (bien que la survie ne soit pas diffrente des autres
patients). Les troubles cognitifs y seraient moins svres que
chez des patients plus jeunes, et parfois absents, de mme que
les manifestations psychiatriques [85]. On a dcrit des familles

17-059-C-50 Maladie de Huntington : aspects diagnostiques actuels et applications pratiques

dans lesquelles une chore tardive tait la seule manifestation


de la maladie, les troubles cognitifs et psychiatriques faisant
dfaut [86].

recommand de raliser un test gntique pour exclure la MH


mais toutes les tiologies non hrditaires peuvent tre son
origine.

Diagnostics diffrentiels

Chores hrditaires

Le problme du diagnostic diffrentiel se pose de moins en


moins depuis la dcouverte du gne. Nanmoins, il reste
lgitime de limiter les indications du diagnostic molculaire de
confirmation en orientant au pralable le diagnostic par la
clinique, afin de reconnatre les autres causes de chore.

Chores non hrditaires


Les principales tiologies non hrditaires des syndromes
choriques [35, 87], sont rsumes dans le Tableau 3. Les dyskinsies tardives des neuroleptiques sont les plus frquentes des
causes mdicamenteuses mais il est ncessaire de conduire une
enqute rigoureuse sur les autres mdicaments utiliss. ct
des causes iatrognes, le diagnostic diffrentiel le plus significatif
est bien entendu la chore de Sydenham. Elle sintgre dans une
raction auto-immune un streptocoque btahmolytique du
groupe A, le rhumatisme articulaire aigu (RAA), qui survient 1
5 semaines aprs un pisode dangine. Le RAA comporte des
atteintes cardiaques, qui font la gravit du tableau, des atteintes
articulaires, et cutanes. La chore est une manifestation tardive
du RAA (4 8 semaines plus tard) et parfois isole. Classiquement, on assiste une rsolution des signes neurologiques en 8
9 mois mais des rcurrences sont possibles.
La chore snile est difficilement diffrentiable dune
forme tardive de MH sans histoire familiale : il est donc
Tableau 3.
Syndromes choriques non gntiques.
Chores induites par des mdicaments
Antiparkinsoniens (L-dopa, agonistes dopaminergiques,
anticholinergiques)
Antipileptiques (carbamazpine, acide valproque)
Dyskinsies tardives des neuroleptiques
Psychostimulants (cocane, amphtamines)
Opiacs (mthadone)
Inhibiteurs calciques (vrapamil, flunarizine...)
Lithium, tricycliques, digoxine, contraceptifs oraux, baclofne...
Chores auto-immunes
Chore de Sydenham
Lupus rythmateux dissmin
Chore gravidique
Syndrome des antiphospholipides
Chore paranoplasique
Encphalites postinfectieuses ou postvaccinales
Lsions des ganglions de la base
Chores vasculaires
Tumeurs (lymphomes, mtastases...)
Infectieuses (tuberculome)
Chores infectieuses
Chores du VIH (encphalite VIH, toxoplasmose)
Neuroborreliose, brucellose, neurosyphilis, tuberculose (par
tuberculome), cysticercose
Endocardites bactriennes (Osler)
Chores mtaboliques ou toxiques
Porphyrie aigu
Hyponatrmie ou hypernatrmie
Hypocalcmie, hypoparathyrodie
Thyrotoxicose ou Hashimoto
Insuffisance rnale (et hmodialyse)

Rcemment, une nouvelle maladie a t identifie comme


tant lorigine dun tableau tout fait comparable la
MH [88] , en rapport avec une mutation dans le gne de la
junctophiline 3 (JPH3), plus frquente chez les patients dorigine
africaine, dsormais rapporte sous le terme dHDL2, Huntington
disease-like 2. Chez les patients japonais en particulier, latrophie
dentato-rubro-pallido-luysienne peut galement donner des
formes difficilement diffrentiables dune MH. La neuroacanthocytose, comme la MH, peut associer un syndrome chorique,
des troubles psychiatriques et une dtrioration intellectuelle :
cest lun des diagnostics diffrentiels les plus pertinents de MH.
Le Tableau 4 runit les principales tiologies gntiques responsables de tableaux comparables la MH ou comportant une
chore [35, 87].

Imagerie crbrale
Les modifications morphologiques qui surviennent au cours
de la MH (Fig. 2) sont observables par les techniques dimagerie
et ont fait lobjet de multiples tudes danalyses volumtriques
utilisant le scanner [36] ou lIRM [89] et dmontrant latrophie
striatale progressive, prcdant lapparition des symptmes
moteurs [90]. Plus rcemment, les tudes dimagerie fonctionnelle en tomographie mission de positons (TEP ou PET en
anglais) ou monophotonique (TEMP ou SPECT en anglais),
montrent un hypomtabolisme striatal prcdant les modifications du dbit sanguin dans dautres rgions crbrales [91]. Cet
hypomtabolisme varie de 37 91 % et semble crotre de 7 %
par an [92] ; il peut prcder de plusieurs annes lapparition des
anomalies limagerie conventionnelle (IRM et scanner), ce qui
traduit lexistence dun dysfonctionnement striatal prcdant
latrophie (Fig. 3). La plupart des tudes mettent aussi en
vidence un hypomtabolisme frontal.
Des techniques nouvelles dimagerie et de traitement dimages comme la morphomtrie voxel--voxel permettent dsormais de raliser des corrlations anatomocliniques beaucoup
plus fines (Fig. 4) [93].

Prise en charge symptomatique


Objectifs de la prise en charge
Il est frquent de noter, chez les patients atteints de MH, une
expression rduite des plaintes somatiques ou psychologiques,
ce qui doit toujours inciter le praticien raliser une anamnse
dirige, la recherche des difficults spontanment tues.
Lefficacit de la prise en charge, globale et structure, repose
sur une explication claire des symptmes (aux patients et sa
famille) et du projet thrapeutique. Elle vise une amlioration
de la qualit de vie, un contrle (et souvent une rgression
initiale) des symptmes par lusage des thrapeutiques mdicamenteuses pertinentes et des rducations.
Lannonce du diagnostic correspond pour le patient
lannonce dune catastrophe , car il se rfre souvent une
histoire familiale et sinforme dans les mdias, dont Internet.
Lvolution est longue, imprvisible, et impose une prise en
charge prolonge. Elle doit permettre bien sr damliorer les
symptmes, mais aussi de limiter limpact de la maladie en
structurant lorganisation du quotidien, en aidant ladaptation
de lenvironnement chaque tape de la progression, en
soutenant au maximum le maintien dans lemploi (au prix
damnagements moyen ou long terme), et veillant la
prservation optimale du rseau social, amical et familial autour
du patient.

Insuffisance hpatique
Monoxyde de carbone, mercure, manganse, organophosphates

Traitements symptomatiques

Chores sniles

Pour le syndrome chorique, les neuroleptiques sont trs


utiliss, bien quils ne rduisent les mouvements anormaux

VIH : virus de limmunodficience humaine.

Neurologie

Maladie de Huntington : aspects diagnostiques actuels et applications pratiques 17-059-C-50

Tableau 4.
Principales maladies hrditaires comportant une chore.
Maladies dominantes

Caractristiques

Huntington disease-like 2

Expansion CTG (chr16) ; tableau similaire la MH ; surtout patients dorigine africaine. Dbut 20-40 ans

Atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne

Expansion CAG gne de latrophine 1 (chromosome 12). Phnotypes variables (chore, ataxie, pilepsie..) ;
plus frquente au Japon. Dbut autour de 20 ans

SCA17

Expansion CAG, gne TBP (chr 6) ; chore, ataxie, dmence. Dbut entre 10 et 30 ans

Autres atrophies crbelleuses AD (SCA2,


SCA3)

Expansion CAG gne SCA2 ou SCA3. Dbut 30-40 ans

Chore hrditaire bnigne

Gne TITF-1 (chr 14) et autres probables ; chore isole et dbut dans lenfance

Maladie de Creutzfeldt-Jakob hrditaire

Mutation du gne de la PrP (chr 20) ; volution de la MCJ

Neuroferritinopathie

Mutation gne FTL (chr 19) ; chore, dystonie. Dbut 20-50 ans

Choroathtose kinsignique
paroxystique/convulsions infantiles et
choroathtose

Mouvements paroxystiques plus ou moins associs des antcdents de convulsion dans lenfance. Dbut
dans lenfance ou lge adulte ; chr 16 ?

Maladies rcessives

Caractristiques

Neuroacanthocytose

Gne VPS13A (chr 9) ; troubles psychiatriques et cognitifs, chore, automutilations, myokymies anomalies
neuromusculaires et CPK leves ; acanthocytes. Dbut 20-50 ans

Syndrome de McLeod

Rcessif li lX (gne XK) ; tableau proche du prcdent

Neurodgnrescence associe la
pantothnate kinase

Hyposignal T2 en il de tigre LIRM. Dbut dans lenfance mais cas tardifs

Gne PANK2 (chr 20) ; chore, dystonie, syndrome parkinsonien

Maladie de Wilson

Gne ATP7B (chr 13) ; syndrome parkinsonien, dystonie, tremblement, chore (rare), troubles psychiatriques
et cognitifs, anneau de Kayser-Fleischer, anomalies hpatiques. Dbut avant 40 ans

Ataxie-apraxie oculomotrice type 1

Gne APTX (chr 9) ; ataxie, neuropathie, apraxie oculomotrice, chore possible, hypoalbuminmie,
hypercholestrolmie

Ataxie-tlangiectasie

Gne ATM (chr 11) ; ataxie, tlangiectasies, dficit immunitaire (surtout humoral) ; cancers ; augmentation de
lalphaftoprotine ; chore possible. Dbut dans lenfance

Syndrome de Lesch-Nyhan

Rcessif li lX (gne HPRT) ; hyperuricmie et hyperuricosurie, choroathtose, spasticit, retard mental et


automutilations. Dbut dans lenfance

Autres maladies rcessives

Maladies lysosomales (Niemann-Pick C, crodo-lipofuchsinose neuronale)

quau prix, souvent, deffets indsirables non ngligeables


(rigidit et bradypsychie). Ils ne sont donc pas toujours trs bien
tolrs par le patient qui est souvent moins gn que son
entourage par la chore. La prescription des neuroleptiques ne
devrait donc pas tre systmatique lorsquil nexiste aucune
plainte du patient vis--vis de la chore, et surtout aucune gne
fonctionnelle. En pratique, il reste trs frquent de devoir y
recourir pour limiter des mouvements devenus invalidants ;
actuellement, comme il nexiste aucune tude comparative
permettant de dterminer les mdicaments les plus adapts, la
prescription reste une affaire dhabitude. Lhalopridol est
actuellement dpass par des neuroleptiques de nouvelle
gnration comme la rispridone, lolanzapine qui sont mieux
tolrs ; lorsquon ne recherche pas un effet psychotrope, on
peut aussi proposer la ttrabnazine qui a obtenu lAMM pour
les mouvements anormaux de la MH et qui trouve une place
utile dans cette indication [94].
Les troubles psychiatriques doivent bnficier dune prise en
charge comparable celle propose en dehors du contexte de
MH : les antidpresseurs sont trs efficaces pour contrler les
troubles thymiques et lanxit ; les neuroleptiques vise
psychotrope (syndrome dlirant, hallucinations, troubles du
comportement) et les thymorgulateurs sont galement largement employs, lavis dun psychiatre tant cependant recommand. Le recours une psychothrapie de soutien, pour le
patient ou les aidants doit tre propos de faon systmatique
ds que des difficults font jour (mais il est utile de rencontrer
un psychologue ou un psychiatre de temps en temps, mme en
labsence de problme identifi, afin davoir un rfrent
psychologique).
Les troubles mictionnels type dimpriosits, souvent avec
fuites, ou encore de mictions compltes inopines bnficient des traitements anticholinergiques (oxybutynine ou
trospium), avec les prcautions habituelles concernant les effets
indsirables cognitifs. La carbamazpine a montr son efficacit
pour les pisodes dincontinence [95].
Neurologie

Lamaigrissement doit tre surveill attentivement (il peut


tre symptomatique dune dpression, de la progression des
troubles de la dglutition). Les aliments hyperprotidiques sont
un appoint intressant, et peuvent tre rembourss.

Rducations
La prise en charge en orthophonie a de multiples objectifs :
elle peut tre propose pour amliorer les stratgies de mmorisation et de planification, pour rduire la dysarthrie, travailler
les praxies. ct de cette rducation tourne vers la prservation de la communication chez des patients dont la fluence
se rduit progressivement jusquau mutisme, lorthophonie est
trs efficace pour rduire les fausses routes (travail de la
coordination pneumophonique, conseils de posture de tte) ; la
relaxation fait aussi partie des mthodes utilises par les
praticiens.
La kinsithrapie est une prescription ncessaire ds que
surviennent des difficults dquilibre gnantes sur le plan
fonctionnel : la rducation des troubles posturaux, de la
coordination et de la marche permet significativement de faire
reculer la frquence des chutes. La relaxation et le ta chi chuan
sont des activits qui bnficient souvent aux patients respectivement pour lamlioration de lquilibre et le syndrome
chorique (dans sa part accentue par le stress en particulier) et
ont le mrite dtre assimiles des loisirs et non mdicalises.

Prise en charge sociale


La MH bnficie dsormais dune prise en charge 100 % au
titre des ALD30 : le mdecin traitant doit faire les dmarches
pour lobtenir, ds quune prise en charge taye est propose
au patient. La rencontre prcoce avec une assistante sociale est
fortement recommande car elle permet, en tenant compte du
contexte familial mais aussi professionnel, de lisolement
ventuel, didentifier les besoins actuels et venir pour maintenir des revenus suffisants, obtenir une reconnaissance sociale et

17-059-C-50 Maladie de Huntington : aspects diagnostiques actuels et applications pratiques

Figure 2. Reconstruction manuelle tridimensionnelle des deux striatum, partir dune IRM crbrale, chez un sujet normal (A), et chez un
sujet atteint de MH (B). Lchelle est la mme pour A et B (on constate
latrophie et lcartement de la structure pour le patient atteint de maladie
de Huntington) (clich d P. Rmy, URA-CEA-CNRS 2210, Orsay).

professionnelle du handicap (carte dinvalidit, reconnaissance


travailleur handicap...), mais aussi, des stades plus avancs,
le financement des aides de vie, des sjours de rpit, une
orientation vers un lieu de vie mdicalis. Il faut galement
savoir proposer une mesure de protection juridique face des
difficults de gestion du budget et lorsque les troubles psychiatriques ou cognitifs le justifient.

Figure 3. Images du mtabolisme crbral acquises avec la tomographie par mission de positon (TEP) et le 18-fluoro-dsoxy-glucose
(18FDG) qui mesure lactivit synaptique (A = sujet normal et B = patient
atteint de MH). Chez le sujet B, on constate une diminution svre du
mtabolisme nergtique dans le striatum (noyau caud indiqu par une
flche verticale, et putamen par une flche horizontale) (clich d P.
Rmy, URA-CEA-CNRS 2210, Orsay).

Essais thrapeutiques
La maladie de Huntington ne bnficie actuellement
daucune thrapeutique valide agissant sur son cours volutif.
Face cette ralit, on peut partager les travaux de recherche
actuelle en deux grands courants dont les concepts et les
mthodes diffrent. Le premier courant, que lon pourrait
qualifier de dterministe , tente dlaborer des traitements
susceptibles dinterfrer avec les processus qui conduisent les
neurones la mort, en se basant sur lidentification des
mcanismes molculaires mortifres. Cette recherche sappuie
sur le dchiffrage des cascades dvnements intracellulaires qui
peuvent contribuer la mort neuronale [41, 42, 96] , elle est
particulirement active depuis le dveloppement des modles
animaux transgniques de la maladie (souris, drosophile). Le
second, plus pragmatique , est fond sur lessai de traitements
potentiels labors indpendamment de leurs cibles physiopathologiques, il sagit des greffes intracrbrales et de ladministration de facteurs neurotrophiques.

Cibles thrapeutiques potentielles bases


sur les mcanismes pathologiques
Selon les hypothses excitotoxiques, directe et indirecte, le
riluzole ou la lamotrigine ont t proposs pour diminuer la

10

Figure 4. Latrophie du striatum nest pas homogne ; elle suit un


gradient dorsoventral reprsent par lchelle de couleur. En effet, plus
latrophie est intense, plus on se rapproche du rouge sur cette chelle.
Limage a t obtenue par comparaison entre des patients et des tmoins,
et lutilisation de la morphomtrie voxel voxel (clich d P. Rmy,
URA-CEA-CNRS 2210, Orsay).

concentration prsynaptique de glutamate, mais les rsultats


sont dcevants. Certaines molcules, comme le rmacmide
sont capables de bloquer le canal calcique li au NMDA [97] mais
les essais cliniques nont pas t concluants. La piste mitochondriale a conduit proposer lutilisation du coenzyme Q10 ou de
Neurologie

Maladie de Huntington : aspects diagnostiques actuels et applications pratiques 17-059-C-50

la cratine, qui permet de restaurer les stocks dadnosine


triphosphate (ATP), sans davantage de succs. On signale
nanmoins des essais encourageants dans les modles murins
(avec la cystamine ou le FK506).

Rfrences

Greffes intrastriatales de neurones ftaux

[3]

En 2006, dj cinq essais pilotes dans le monde ont t


officiellement mens, ne permettant pas tous de tirer des
conclusions fermes sur les rsultats obtenus. Nanmoins, ces
tudes suggrent que pour des patients un stade peu avanc
la procdure de greffe est relativement sre lorsquelle est
ralise par des quipes entranes [98-100]. lheure actuelle, une
seule tude sest attache valuer lefficacit des greffes, en
plus de leur faisabilit. Elle a montr un bnfice moteur
denviron 4-5 ans et un bnfice cognitif prolong au-del de
6 ans, chez trois des cinq patients ayant t traits par greffes
de cellules ftales humaines [101, 102]. Elle suggre que le greffon
est toujours actif mais que le processus dgnratif se poursuit
autour de la zone de greffe [102, 103] . Dautres essais plus
grande chelle sont en cours de ralisation en France et en
Belgique, et ils stendent lEurope. La greffe semble donc tre
un moyen potentiel de rmission et de stabilisation de quelques
annes, mais le dveloppement parallle de traitements neuroprotecteurs est une ncessit absolue.

[4]

Facteurs neurotrophiques
et neuroprotection
Les mcanismes de lexcitotoxicit et de lapoptose peuvent
tre rduits de faon significative dans les modles animaux
lorsque les neurones subissent leffet de molcules regroupes
sous le terme de facteurs neurotrophiques . Parmi ces
facteurs, le ciliary neurotrophic factor (CNTF), une cytokine de la
famille de linterleukine 6 (IL6), stimule la pousse neuritique et
rduit la mort neuronale. Les neurones gabaergiques du striatum en sont une cible privilgie [104]. Cependant, certaines
caractristiques pharmacocintiques et toxicologiques du CNTF
en rduisent les possibilits dutilisation (capture hpatique
quasi immdiate, mauvais passage de la barrire hmatoencphalique) et la tolrance est mdiocre (effet inflammatoire et cachectisant ayant fait interrompre un essai dans la
sclrose latrale amyotrophique). Un essai de phase I a t men
dans la MH, utilisant une technique de microencapsulation
(libration des molcules neuroactives et passage des nutriments
et de loxygne ncessaire la survie des cellules produisant le
CNTF dans les capsules implantes dans le ventricule latral
droit [105, 106]). Ce protocole visait avant tout confirmer la
tolrance du produit, qui a t avre. De bons rsultats
lectrophysiologiques ont t observs, mais il faudrait une
autre tude pour tester lefficacit du produit.
Le traitement de la MH pourrait donc a priori associer chez
les patients symptomatiques une reconstruction (greffes striatales) et une neuroprotection (CNTF dlivr dans le systme
nerveux central) dans lattente dun traitement intervenant sur
les mcanismes physiopathologiques et modifiant lhistoire
naturelle de la MH.

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Conclusion
La maladie de Huntington reste incurable, mais depuis la
dcouverte du gne en 1993, les avances considrables concernant les mcanismes physiopathologiques et les nouvelles pistes
thrapeutiques ont chang les perspectives et la prise en charge
des patients. Ces dcouvertes pourraient bnficier dautres
maladies neurodgnratives, en particulier les affections des
noyaux gris centraux ou les autres maladies polyglutamines,
car cest un modle unique, bien identifi, daffection striatale
et de neurodgnrescence neuronale.
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K. Youssov.
Service de neurologie du professeur Cesaro, CHU Henri Mondor, 51, avenue du Marchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Crteil, France.
Centre de rfrence pour la maladie de Huntington, CHU Henri Mondor, 51, avenue du Marchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Crteil, France.
A.-C. Bachoud-Lvi (anne-catherine.bachoud-levi@hmn.ap-hop-paris.fr).
Service de neurologie du professeur Cesaro, CHU Henri Mondor, 51, avenue du Marchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Crteil, France.
Centre de rfrence pour la maladie de Huntington, CHU Henri Mondor, 51, avenue du Marchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Crteil, France.
INSERM U421, quipe Avenir Neuropsychologie Interventionnelle , IM3 Paris XII, Crteil et ENS, Paris.
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Youssov K., Bachoud-Lvi A.-C. Maladie de Huntington : aspects diagnostiques actuels et applications
pratiques. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie, 17-059-C-50, 2008.

Disponibles sur www.emc-consulte.com


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