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REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA

UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CATEDRA DE FARMACOLOGIA

Anual 2014

AMINOGLICOSIDOS
ORIGEN.
Los aminoglicsidos son de origen natural o semisintticos. El aminoglicsido ms antiguo usado
actualmente es la Estreptomicina, aislado en 1943 de una cepa de Streptomyces griseus; ste
agente no tiene el mismo espectro antimicrobiano de los otros aminoglicsidos y slo es utilizado
en el tratamiento de la tuberculosis, tularemia, plaga y ciertos tipos de endocarditis por
estreptococos o enterococos. En 1949, se descubri la Neomicina B del cultivo de Streptomices
fradiae; debido a su severa toxicidad renal y auditiva cuando se administra por va parenteral, sta
es usada slo en forma tpica, o por va oral; por esta ltima va, en forma semejante a todos los
aminoglicsidos, no es absorbida pero se obtienen efectos antibacterianos en la luz intestinal. En
1957, se obtuvo la Kanamicina, elaborada por Streptomyces kanamyceticus; tambin debido a su
toxicidad y a la emergencia de microorganismos resistentes, la kanamicina ha sido reemplazada
casi totalmente por otros aminoglicsidos desarrollados posteriormente. En 1963, se descubri la
Gentamicina, derivada del actinomiceto Micromonospora purprea y en 1970 se descubri la
Tobramicina, producida por Streptomyces tenebrarius, muy similar en actividad y toxicidad a
gentamicina. Otros aminoglicsidos son semisintticos: Paromomicina, de uso slo intestinal (deriva
de la Neomicina B); Amikacina y Dibekacina (de la Kanamicina), y Netilmicina (de la Sisomicina).
ESTRUCTURA QUMICA.
Los aminoglicsidos estn constituidos por dos o ms aminoazcares unidos por una unin
glicosdica a un ncleo de hexosa, el cual se encuentra usualmente en la posicin central. Esta
hexosa o aminociclitol puede ser estreptidina (encontrado en la estreptomicina) o 2deoxiestreptamina (en el resto de los aminoglicsidos). Estos compuestos son por lo tanto
aminociclitoles aminoglicosdicos.
CLASIFICACIN DE ACUERDO A SU ESTRUCTURA QUMICA.
De acuerdo al nmero de aminoazcares unidos al aminociclitol y a semejanzas en estructura
qumica algunos autores clasifican a los aminoglicsidos por familias.
1. Familia Neomicina (Neomicina B y Paromomicina).
2. Familias Kanamicina (Kanamicina, Amikacina, Tobramicina y Dibekacina).
3. Familia Gentamicina (Gentamicina y Netilmicina).
CLASIFICACION SEGN SU USO.1. Uso Sistmico: Estreptomicina, Kanamicina, Gentamicina, Tobramicina, Netilimicina, Amikacina,
Dibekacina.
2. Uso Intestinal: Neomicina, Paromomicina.
3. Uso Tpico: Gentamicina, Tobramicina, Neomicina, Kanamicina, Amikacina.
MECANISMO DE ACCION.
Son poderosos y rpidos BACTERICIDAS, siendo este efecto dependiente de su concentracin: a
mayor concentracin, mayor la tasa de muerte bacteriana. Adems poseen efecto postantibitico,
es decir, persistencia de actividad bactericida residual despus que la concentracin srica cae

debajo de las concentraciones inhibitorias mnimas, siendo la duracin de este efecto tambin
dependiente de su concentracin.
Los aminoglicsidos pueden actuar sobre microorganismos grampositivos y gramnegativos . En los
gramnegativos, difunden al espacio periplsmico a travs de las porinas de la membrana externa.
Luego, en ambos tipos de microorganismos, deben ser transportados a travs de la membrana
citoplasmtica por procesos activos que requieren de O2 y son dependientes del transporte de
electrones, a esta primera fase de entrada de aminoglicsidos al citoplasma se le denomina Fase I
dependiente de energa. Puede ser bloqueada o inhibida en condiciones de anaerobiosis, pH cido,
hiperosmolaridad, y por cationes divalentes (Ca y Mg). Al alcanzar el citoplasma, los aminoglicsidos
se unen a los ribosomas. El sitio primario de unin es la subunidad ribosomal 30S, aunque tambin
pueden unirse a receptores en la subunidad 50S. Ellos interfieren con la sntesis proteica en forma
irreversible, provocando: a) salida prematura de ribosomas inmaduros. b) creacin de complejos de
iniciacin anormales, c) lecturas errneas del cdigo gentico con incorporacin de aminocidos
incorrectos a las cadenas polipeptdicas y d) terminacin prematura de la traduccin del ARNm.
Parte de las protenas aberrantes producidas por estas acciones, son incorporadas a la membrana
celular, alterando su estructura y permeabilidad, lo cual favorece una entrada masiva del
aminoglicsido incrementndose sus acciones, permitiendo el escape de contenido citoplasmtico
esencial para la bacteria, producindose rpidamente el efecto letal. Esta segunda fase del
transporte de aminoglicsidos se denomina Fase II dependiente de energa.
MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA.
1. Inactivacin de la droga por enzimas microbianas que fosforilan, acetilan adenilan grupos
hidroxilo o amino especficos (mecanismo ms importante). La informacin gentica para estas
enzimas es adquirida por conjugacin o por medio de plsmidos y factores de transferencia de
resistencia. La Amikacina es la menos vulnerable a estas enzimas, en consecuencia cepas
resistentes a los otros aminoglicsidos pueden ser sensibles a la amikacina.
2. Incapacidad del antibitico para penetrar el citoplasma bacteriano: falla para penetrar a travs
de los poros de la membrana externa de los gramnegativos, o a travs de la membrana
citoplasmtica o interna. Tal como se mencion, el transporte a travs de la membrana
citoplsmica es un proceso dependiente de oxgeno lo que explica la resistencia natural de las
bacterias anaerobias estrictas y las aerobias facultativas en condiciones de anaerobiosis.
3. Alteracin de la estructura ribosomal: baja la afinidad por el ribosoma bacteriano, disminuyendo
la fijacin del aminoglicsido (mecanismo menos frecuente).
FARMACOCINTICA.
Vas de administracin:
- Va oral: Se absorben muy pobremente por va oral (menos del 1%), sin embargo en ciertas
condiciones patolgicas (lceras, enfermedad inflamatoria intestinal, enterocolitis necrotizante) su
absorcin puede incrementarse.
- Instilacin en cavidades con superficies serosas y en forma tpica: puede resultar en rpida
absorcin y consiguiente toxicidad.
- Va intramuscular: Todos los aminoglicsidos se absorben rpidamente de inyeccin
intramuscular. Las concentraciones plasmticas mximas ocurren a los 30 a 90 minutos y son
similares a las observadas con la administracin EV de la misma dosis.
- Va intravenosa: son frecuentemente utilizados injustificadamente por esta va a pesar de su
excelente absorcin por va IM. Esta va debera reservarse para casos donde exista insuficiencia
circulatoria perifrica, que no garantice su absorcin IM. Deben administrarse en forma lenta (1530 minutos). Deben conocerse adems las caractersticas de solubilidad, incompatibilidad y otras
interacciones in vitro.
- Va tpica: existen preparados de administracin drmica, tica, oftlmica y pulmonar (inhalacin)

Distribucin: Debido a su naturaleza polar, los aminoglicsidos no alcanzan el compartimiento

intracelular. La unin a protenas es baja, con excepcin de Estreptomicina. Sus concentraciones
en tejidos y secreciones son bajas, excepto en la corteza renal y en la endolinfa y perilinfa del odo
interno. Las concentraciones en bilis son 30% las del plasma. Despus de repetidas
administraciones pueden alcanzarse niveles teraputicos en los lquidos pleurales y sinoviales. No
alcanzan concentraciones efectivas en el LCR (excepto en el recin nacido). Atraviesan placenta,
pudiendo llegar a producir efectos txicos en el feto (categora D en el embarazo).
Metabolismo: Los aminoglicsidos no son metabolizados.
Excrecin: Son excretados casi completamente por filtracin glomerular, y sufren algn grado de
reabsorcin tubular. Las medias vidas varan de 2 a 3 horas. Existe una correlacin lineal entre los
niveles de creatinina y la vida media de los aminoglicsidos. Debe ajustarse la dosis en pacientes
con insuficiencia renal, bien sea reduciendo la dosis diaria, aumentando el intervalo de
administracin, o ambos.
La medicin de las concentraciones plasmticas de los aminoglicsidos es una gua esencial para
su administracin adecuada, especialmente en casos de insuficiencia renal.
Por razones desconocidas, la media vida de los aminoglicsidos est reducida en pacientes con
fibrosis qustica, el volumen de distribucin es mayor en pacientes con leucemia y los pacientes con
anemia tienen una concentracin plasmtica mayor.
ESPECTRO ANTIMICROBIANO.
1. Todos los aminoglicsidos son de amplio espectro.
2. Contra la mayora de los grampositivos su actividad es limitada. Gentamicina y Tobramicina
son activas contra el 90% de las cepas de S. aureus MET-S y 75% de cepas de S.
epidermidis MET-S, sin embargo no deberan ser usados solos en estos casos pues se ha
descrito la emergencia rpida de cepas resistentes durante el tratamiento con estas drogas.
Para lograr efectividad clnica en infecciones por cepas sensibles de Enterococcus, Str. bovis,
Str. agalactiae, Str.viridans, Difteroides y L. monocitogenes (usualmente Gentamicina), se
requiere su administracin en combinacin con un inhibidor de la sntesis de pared celular:
Penicilina G, Ampicilina Vancomicina. Dicha combinacin tiene un efecto sinrgico.
3. S. aureus y S. epidermidis Met-R, Str. pyogenes, Str. Pneumoniae, Salmonella, Legionella,
Neisseria, Mycoplasma, Rickettsia y las bacterias anaerobias son resistentes a los
aminoglicsidos.

4. La mayor actividad esta dirigida contra bacilos gramnegativos aerbicos estrictos y facultativos,
especialmente Enterobacteriaceas y Ps. aeruginosa, los cuales varan en susceptibilidad a los
aminoglicsidos. Estreptomicina, Gentamicina y Tobramicina son las ms efectivas contra Y.
pestis.
5. Otros microorganismos sensibles a los aminoglicsidos son: Acinetobacter (Amikacina), Brucella
(Gentamicina), F. tularensis (Estreptomicina, Gentamicina o Tobramicina), M. tuberculosis
(estreptomicina, ms activa, y amikacina), M. avium y Nocardia asteroide (Amikacina).
6. Amikacina es la que tiene el espectro ms amplio. Es la ms activa de este grupo contra
Providencia stuartii y Citrobacter.
7. Amikacina y Netilmicina son los menos vulnerables a la inactivacin enzimtica, teniendo accin
contra algunas cepas resistentes a gentamicina y tobramicina.
8. Tobramicina y Gentamicina tienen un espectro similar. Tobramicina es ms activa contra
Pseudomona y Proteus. Gentamicina es ms activa contra Serratia. Usualmente se desarrolla
resistencia cruzada para ambas.

9. El espectro de Kanamicina y Estreptomicina son los ms limitados en comparacin al de los

restantes aminoglicsidos (siendo inactivas contra Providencia, Pseudomona, Serratia). Adems
se ha desarrollado resistencia a la Kanamicina, y solo se utiliza en circunstancias muy
especiales cuando as lo indica el antibiograma. Este aminoglicsido adems requiere CIM muy
elevadas para la mayor parte de su espectro. El espectro de Estreptomicina se estudia aparte
en el captulo de drogas antituberculosas.
10. Carecen de actividad contra anaerobios estrictos, o contra facultativos en condiciones de
anaerobiosis.
INDICACIONES.
Se utilizan con mayor frecuencia en infecciones por bacterias gramnegativas entricas, y en
combinacin con un inhibidor de la sntesis de pared celular en infecciones por grampositivos.
Grampositivos: Combinados con Penicilina G o Ampicilina o Vancomicina:
- Enterococcus
- Str.bovis
- Str.viridans
- Str.agalactiae
- Diphteroides
- Listeria monocytogenes
Gramnegativos:
- Providencia stuartii: Amikacina + Carbapenmico o Cefepima.
- Y. pestis: Estreptomicina o Gentamicina.
- Ps. Aeruginosa: Tobramicina + TIC o PIP o Ceftazidima (CTZ) o Cefepima (CFP).
- Acinetobacter: Amikacina + Fluoroquinolona.
- Brucella: Gentamicina o Estreptomicina + Doxiciclina
- Francisella tularensis: Estreptomicina, Gentamicina o Tobramicina.
EFECTOS ADVERSOS.
Los efectos adversos ms frecuentes observados con el uso de los aminoglicsidos son la
ototoxicidad y nefrotoxicidad, con mayor riesgo cuando se utilizan por ms de 5 das, a dosis altas,
en pacientes de edad avanzada o con patologa renal previa.
1. Ototoxicidad: todos los aminoglicsidos pueden producir disfuncin tanto vestibular como
coclear. Dicha ototoxicidad es irreversible y resulta de la destruccin progresiva de las clulas
sensoriales cocleares y vestibulares. Una vez que estas clulas sensoriales se pierden no
vuelven a regenerarse. El grado de disfuncin permanente esta correlacionado con el nmero
de clulas sensoriales destruidas y est en relacin directa con la administracin prolongada de
los aminoglicsidos. Estreptomicina y Gentamicina afectan principalmente la funcin vestibular
(siendo particularmente alta con la Estreptomicina); Amikacina, Kanamicina y Neomicina afectan
principalmente la funcin auditiva, mientras que Tobramicina afecta ambas funciones por igual.
El dao auditivo suele manifestarse inicialmente con tinnitus, por lo que de presentarse debe
suspenderse el tratamiento. La aparicin de cefalea puede preceder a la disfuncin vestibular.
2. Nefrotoxicidad: Aproximadamente 8 al 26 % de los pacientes que reciben aminoglicsidos por
varios das desarrollan dao renal moderado. Dicha toxicidad se debe a su acumulacin en las
clulas tubulares proximales. El dao de la funcin renal es casi siempre reversible debido a la
capacidad de regeneracin de las clulas tubulares. La toxicidad est directamente relacionada
con la cantidad de droga administrada y la duracin del tratamiento. Ciertas condiciones

favorecen la nefrotoxicidad: edad (ancianos), deshidratacin, hipokalemia (inducida por

frmacos como los glucocorticoides, diurticos, digitlicos, procesos diarreicos, entre otros) y la
administracin conjunta con otras drogas nefrotxicas. La menos nefrotxica es la
estreptomicina, ya que no se concentra en la corteza renal. Neomicina, Tobramicina y
Gentamicina son las ms nefrotxicas.
3. Bloqueo de la placa neuromuscular (BPNM): Pueden causar parlisis respiratoria. Ocurre
mediante la inhibicin de la liberacin presinptica de Acetilcolina y reduccin de la sensibilidad
postsinptica a la misma. Puede presentarse cuando se instilan grandes dosis por va
intrapleural o intraperitoneal, si se administra por va EV en forma rpida o debido a la
asociacin con otros bloqueantes neuromusculares. Sin embargo puede ocurrir con la
administracin IM y hasta oral. El orden decreciente de potencial de bloqueo es el siguiente:
Neomicina, Kanamicina, Amikacina, Gentamicina, Tobramicina. Los pacientes con miastenia
grave son particularmente susceptibles a este tipo de efecto.
4. Otros: reacciones de hipersensibilidad son raras e incluyen: rash, eosinofilia, fiebre,
angioedema, dermatitis exfoliativa, estomatitis, y shock anafilctico. Trastornos
gastrointestinales con los preparados de administracin oral.
Diciembre, 2014