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PLAN

LES PREPARATIONS
POUR USAGE PARENTERAL
Dr I. LIMAYEM BLOUZA
Pr.Ag Ph. Galnique
2013-2014

1. Gnralits
2. Diffrentes catgories
3. Proprits des prparations injectables
4. Les substances auxiliaires
5. Fabrication des formes injectables
6. Contrles des prparations injectables

1.1. Dfinition des prparations pour


usage parentral
Prparations striles destines tre
injectes, perfuses ou implantes dans le
corps humain ou animal

1. GNRALITS

Les prparations injectables


Les prparations pour perfusion
Les prparations diluer pour injection ou pour perfusion
Les poudres pour injection ou pour perfusion
Les gels injectables
Les implants

1.3. Diffrentes voies dadministration

1.2. Dfinition de la voie parentrale

Voie dadministration par effraction travers la


peau.
Matriel appropri qui
perfore la peau (aiguille hypodermique,
picrnienne, cathter)
Injecte le mdicament (seringue hypodermique,
perfuseur)

Voies majeures
Intraveineuse
Intramusculaire et Sous cutane
Intradermique
Voies mineures
Intraartrielle
Intraarticulaire
Intrarachidienne
Intracardiaque

1.4. Avantages et inconvnients


Avantages

Inconvnients

Pas dinteraction entre les PA et


les aliments ou le tube digestif

Exigences particulires / strilit,


absence de substances pyrognes

Pas deffet de 1er passage


hpatique

Administration ncessite matriel


adapt et personnel qualifi

Action rapide

Voie invasive, parfois douloureuse

Absence de dgot d lodeur


ou la saveur

Danger en cas datteinte des


nerfs, des vaisseaux par voie IM

Absorption intgrale du
mdicament assure

Risque dinfection
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2. DIFFRENTES CATGORIES
2.1. Les prparations injectables
2.2. Les prparations pour perfusion
2.3. Les prparations diluer pour injection ou pour perfusion
2.4. Les poudres pour injection ou pour perfusion
2.5. Les gels injectables
2.6. Les implants
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2.1. Les prparations injectables

2.1. Les prparations injectables


Solutions, suspensions ou mulsions striles
Dissolution ou dispersion des PA et des adjuvants
dans leau, dans un liquide non aqueux ou dans un
mlange des deux.

Prsentes sous forme unidose ou multidose.


Prparations unidoses
o

Le conditionnement doit renfermer un volume suffisant pour


permettre le prlvement et ladministration de la dose
nominale par une technique normale.
Prparations multidoses

Solutions : limpides
mulsions : pas de sparation de phase, phase
disperse de taille bien matrise dans le cas de
prparation IV
Suspension : le sdiment ventuel facilement
dispersible

o
o
o

o
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2.2. Les prparations pour perfusion

Elles servent plusieurs prlvements, diffrents moments


de la journe.
Ce sont des flacons sertis par un bouchon en polymre
Prsence dagents antimicrobien
Prciser les conditions dadministration et de conservation
entre les prlvements
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2.2. Les prparations pour perfusion

Solution aqueuse ou mulsion phase externe


aqueuse

Pas de conservateurs antimicrobiens


Solutions : limpides

Prparations striles exemptes de pyrognes


et normalement rendues isotoniques au sang
Prparations destines tre utilises en
grand volume
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mulsions : pas de signe de sparation de


phase

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2.3. Les prparations diluer pour


injection ou pour perfusion

2.4. Les poudres pour injection ou pour


perfusion

Solutions concentres et striles destines


tre injectes ou administres par perfusion
aprs dilution dans un liquide appropri
Aprs dilution, elles satisfont aux exigences
des prparations injectables ou des
prparations injectables pour perfusion

Substances solides et striles, rparties


dans leur rcipients dfinitifs
Dilution avec un volume prescrit de liquide
appropri et strile solution limpide ou
suspension
Aprs dissolution ou dispersion, la prparation
satisfait aux exigences des prparations
injectables ou des prparations injectables
pour perfusion

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2.5. Les gels injectables

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2.6. Les implants

Gels striles dont la viscosit permet de


garantir une libration modifie de la (ou
des) substances actives au site dinjection

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Prparations solides striles, dune taille et


dune forme adaptes limplantation
parentrale.
Assurent une libration prolonge des PA
Conditionns individuellement dans des
rcipients striles

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3.1. Limpidit

3. PROPRITS DES
PRPARATIONS PARENTRALES
3.1. Limpidit
3.2. Neutralit
3.3. Isotonie
3.4. Apyrognicit
3.5. Strilit

Les solutions pour usage parentral,


examines
dans
des
conditions
appropries de visibilit, sont limpides et
pratiquement exemptes de particules
Dans ces conditions, dtection de particules
50 m

Limpidit assure par filtration clarifiante


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3.1. Limpidit
Origine et inconvnients des particules:
Matires 1res : SA. ou adjuvants
Contamination accidentelle : poussire dans les
rcipients ou les bouchons ou particules de
latmosphre
Prcautions pour viter la
contamination particulaire au cours de la fabrication
Par voie IV ou I. rachidienne, ces particules peuvent
entraner la mort/ phnomne de choc ou par
embolie
Problme de toxicit long terme pour les
perfusions sur de longues priodes
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3.1. Limpidit
Contrle de la limpidit (particules visibles)
Mirage optique : examen visuel sous clairage
brillance
diffrente entre les particules en suspension et la
solution et entre les particules et le fond sur lequel sont
observes les ampoules
Limite de la taille des particules dtectes : 50 100 m
Examen obligatoire pour toutes les units de chaque lot
Examinateurs trs srieusement slectionns
Invention de machines : ne peuvent dceler que les
particules en suspension
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3.1. Limpidit
Contrle de la contamination particulaire des prparations
injectables et des prparations pour perfusion (particules
non visibles)
Mthode par blocage de la lumire :

Mesurer la lumire intercepte ou diffuse par chacune des particules


en suspension dans la solution traverse par le rayon lumineux
En dduire la taille quivalente de chacune delles
Totaliser les particules > 10 et 25 m dans un volume donn

Mthode au microscope optique :

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3.1. Limpidit

Filtrer la solution sur membrane


Observer la membrane sous microscope
Ne permet de compter que les particules > 10 m

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3.2. Neutralit
Volume > 100 ml

Volume

100 ml

Mthode par
blocage de la
lumire

Particules 10 m

25 / ml max

6000 / rcipient

Particules 25 m

3 /ml max

600 / rcipient

Mthode
microscopique

Particules 10 m

12 /ml max

3000 / rcipient

Particules 25 m

2 /ml max

300 / rcipient

pH de tolrance (pH du sang 7,35 7,4)


pH dactivit
pH de stabilit
3 pH peuvent tre priorit au pH stabilit et au pH activit
Ex : Prparation dadrnaline : 3,5 < pH < 4
Prparation dinsuline : 2,5 < pH < 3,5
Vitamine C nest stable qu pH 5 6
Systmes tampons naturels pour tolrer des pH entre 4 et 10

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24

3.2. Neutralit

3.2. Neutralit

Ajustement du pH

Contrles :

Si stabilit exige un pH non physiologique : utiliser


un acide (acide chlorhydrique) ou une base (tanolamine,

Mesure du pH par les mthodes classiques : pHmtre.

hydroxyde de sodium)

Mesure du pouvoir tampon

Si stabilit dans une zone troite au voisinage de la


neutralit : utiliser un tampon (mlange de phosphates
monosodiques et disodique)

Grands volumes perfuser : viter les tampons

Essais de conservation diffrentes tempratures


en fonction du pH et en fonction des agents utiliss
pour lajustement du pH

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3.3. Lisotonie

3.3. Lisotonie

Ajustement

Isotonie = la prparation injecter se trouve


en quilibre avec le milieu interne des
hmaties : mme P. osmotique
Une solution de NaCl est isotonique 9

Solution hypotonique (< 279 mosmoles/kg) ajouter


la quantit de mosmoles manquants sous forme dun
agent isotonisant (NaCl, Glucose)
Utiliser la mthode de labaissement cryoscopique
-
formule de Lumire et Chevrotier
x % = t 2
1
Rq : la tonicit est ralise aprs avoir dissout les PA et les
substances auxiliaires

On peut injecter des prparations


hypertoniques (injection lente par voie IV)
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3.4. Apyrognicit

3.4. Apyrognicit

Pyrognes : substances responsables de ractions fbriles


Origine : naturelle, bactries vivantes ou mortes dsintgres.
Les endotoxines sont responsables des accs fbriles

Rsistance la chaleur humide, passage travers la plupart


des filtres

limination : il est plus facile dobtenir une prparation


apyrogne que de vouloir enlever les pyrognes
Adsorption sur charbon actif
Traitement par les oxydants
Filtration : porosit entre 0,2 et 0,002 m
Chauffage en milieu acide ou alcalin

Ne sont dtruites que par la chaleur sche leve (180-200C)


et sont adsorbes par certaines substances/ charbon actif

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3.5. Strilit
Strilit maintenue jusqu lutilisation de la prparation
Prparations liquides thermostables: strilisation la
chaleur humide 121C, on peut diminuer cette
temprature si ncessaire
Prparation liquides thermolabiles : filtration
strilisante puis rpartition aseptique (addition dun
bactriostatique utile)
Poudres : prparation et rpartition aseptiques dans
des flacons striles
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4. LES SUBSTANCES AUXILIAIRES


UTILISES POUR LOBTENTION DES
PRPARATIONS INJECTABLES

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4.1. Choix des solvants

4.1. Choix des solvants


Solutions aqueuses :

Demeurer liquide dans les conditions dutilisation


Devra tre limpide et de prfrence incolore
Doit avoir un pH proche de la neutralit
Doit tre non inflammable
Ne doit pas prsenter de toxicit
Doit tre compatible avec le ou les principes actifs

EPPI, le plus utilis (EPPI en vrac et Eau strilise PPI)


Solvants miscibles leau : thanol, polyols/ propylne glycol,
glycrol (adjuvant de solubilisation), esters de polyols/ glycride
polyglycos (labrafil)
- En mlange avec leau lorsque mulsion et suspension nont pas
t retenues.
- Utiliss des doses limites vus leurs effets secondaires

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4.1. Choix des solvants

4.2. Les adjuvants

Solutions non aqueuses: Solvants non miscibles leau :


huiles vgtales
olive, Mais, Ricin, soja,
- Neutralises et strilises
Autres esters dacides gras
- olate dthyle
- Myristate disopropyle

De solubilisation : PA peu soluble dans leau


tensio-actifs : polysorbate 20 ou 80, Pluronic 68, lcithine
Agents complexants : cyclodextrines, Polyvinylpyrrolidone

Rgulateurs de pH : Acides ou bases ou systmes tampons

Ajustement de lisotonie : ajustement de la quantit dions ou de


molcules ncessaires pour obtenir une solution isotonique
Agent isotonisant / NaCl, Glucose

Prparations huileuses
formes libration prolonge (SC, IM)
Phase dispersante de suspensions
effets trs prolongs (SC, IM)
Phase disperse dmulsions phase continue aqueuse (IV possible
avec diamtre < 5 m)
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4.2. Les adjuvants


-

Conservateurs antioxydants : PA sensibles lO2.


Antioxydants autoriss par la Pharmacope pour la voie
parentrale (thiosulfate de Na, sulfite de Na, acide
ascorbique, pour les prparations huileuses :
tocophrol et palmitate dascorbyle)
Conservateurs antimicrobiens : prparation dans des
conditions aseptiques
Obligatoire pour les prparations multidoses sauf si le
volume injecter en une seule fois >15 ml ou si la voie
dinjection ne le permet pas/ voie donnant accs au LCR
(voie intracisternale, pridurale, intrarachidienne) ou voie
intra ou rtro-oculaire

5. FABRICATION DES FORMES


PARENTRALES

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5.2. Poudres pour prparation injectable

5.1. Solut de petit et moyen volume


Strilisation dans le rcipient final, la plus utilise pour les solutions,
chaque fois que le ou les PA sont stables en solution et la chaleur
Eau ppi
+ excipients

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Forme adapte aux PA instables en milieu liquide


Eau ppi

Principe(s) actif(s)

Principe actif

+ excipients

Mise en solution

Mise en solution

Classe D ou C
Filtration clarifiante

Classe C
Filtration clarifiante
Filtration strilisante

Rpartition
- en ampoules
- en flacons

Rpartition en flacons

scellage
fermeture

Classe A dans
Environnement B

Classe C (ou A)

Lyophilisation
Bouchage

Autoclavage

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5.4. Suspensions injectables

5.3. Les mulsions injectables


mulsions L/H : alimentation parentrale
mulsions H/L : effet prolong (vaccins)
Rduction pousse de la taille des
globules de la phase disperse (< 5m)
Pas de strilisation terminale
strilisation des diffrents constituants
puis prparation et rpartition de
lmulsion dans des conditions aseptiques

PA insoluble dans leau et dans les solvants habituels,


injecter par voie IM (suspension dactate
dhydrocortisone)
Forme LP : prparations dinsuline
Suspensions aqueuses ou huileuses. Adjuvants :
agents mouillants, viscosifiants et isotonisants.
Granulomtrie : 0,1 10 m
Pas de strilisation terminale
constituants striliss
sparment puis prparation et rpartition aseptiques

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6.1. Contrle en cours de fabrication

6. CONTRLE DES
PRPARATIONS PARENTRALES

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Cartes de contrle : paramtres Volume ou


Masse
tanchit des rcipients aprs scellage, sur
tout le lot, juste aprs strilisation : immersion
dans un bain de colorant froid la diffrence de
T cre une diffrence de P qui pousse le liquide
monter dans les ampoules mal scelles.
Rinage des ampoules finies

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6.2. Contrle du produit fini

6.2. Contrle du produit fini

6.2.1. valuation du volume extractible


Rcipients unidoses :
-

6.2.1. valuation du volume extractible


Rcipients multidoses :

Volume nominal 10 ml : prlever 1 rcipient


3 ml < Volume nominal < 10 ml : 3 rcipients
Volume nominal 3 ml : prlever 5 rcipients

Prlever le contenu de chaque rcipient individuellement,


laide dune seringue sche (nexcdant pas 3 fois le volume
mesurer)
vacuer le contenu de la seringue dans une
prouvette sche (capacit / volume occupe au moins 40% de
son volume) aucun ne doit tre < volume nominal

Spcification sur ltiquette du nombre de doses


(dun volume indiqu) par rcipient
Prlever un rcipient et procder comme pour les
rcipients unidoses, en utilisant autant de seringues
que de doses spcifies.
Le volume libr par chaque seringue nest pas
infrieur au volume nominal

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6.2. Contrle du produit fini

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6.2. Contrle du produit fini

6.2.1. valuation du volume extractible

6.2.1. valuation du volume extractible

Cas des seringues pr-remplies:

Cas des prparations pour perfusion

- Volume nominal 10 ml : prlever 1 rcipient


- 3 ml < Volume nominal < 10 ml : 3 rcipients
- Volume nominal 3 ml : prlever 5 rcipients
Transvaser le contenu de chaque rcipient individuellement
dans un rcipient tar sec
peser et dduire le poids
du contenu
calculer le volume de chaque seringue en
divisant la masse en grammes par la masse volumique
aucun ne doit tre < volume nominal
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Transvaser le contenu dun rcipient dans une


prouvette sche (capacit / volume occupe au
moins 40% de son volume) le volume ne doit
pas tre < volume nominal

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6.2. Contrle du produit fini

6.2. Contrle du produit fini

6.2.2. Limpidit et granulomtrie

6.2.3. Strilit

Limpidit :
- solutions : mthodes prcdentes
Granulomtrie :
- suspensions : taille des particules de la
phase disperse
- mulsions : taille des globules

Technique de filtration sur membrane en


ester de cellulose (0,20 ou 0,22 m)
Incubation dans 2 milieux de culture
pendant 14 jours
Thioglycolate de sodium : bactries arobies
et anarobies, 30-35C
Hydrolysat de casine de soja : bactries
arobies, levures et moisissures, 20-25C

Absence de pousse de microorganismes

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6.2. Contrle du produit fini

6.2. Contrle du produit fini

6.2.4. Substances pyrognes

6.2.4. Substances pyrognes

Essai ralis sur des lapins endotoxines


Poids des lapins > 1,5 kg, mis dans une cage
individuellement, une semaine avant lessai, soumis
un rgime complet et uniforme
vrifier avec une
sonde ( N : 39 C)
injecter dans la veine marginale
de loreille des quantits de substances pyrognes
et vrifier leur sensibilit
liminer les lapins qui ne
ragissent pas

4 h avant lessai, les lapins sont maintenus dans


des conditions constantes, les liquides tester
sont amens 38,5C, la quantit injecter
dpend du produit tester
Linjection se fait lentement et on contrle la
toutes les (30 min) laide dun thermomtre
sensible au 1/10me de degr
Lessai est ralis sur 3 lapins et on note la
diffrence entre max et initiale
si lessai est redoutable, on le refait sur un 2me
lot de 3 lapins et ventuellement sur un 3me
groupe

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6.2. Contrle du produit fini

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6.2. Contrle du produit fini

6.2.4. Substances pyrognes

6.2.5. Recherche des endotoxines

Nombre de lapins

La substance satisfait
lessai si la somme
des rponses
nexcde pas :

La substance ne
satisfait pas lessai
si la somme des
rponses est > :

3
6
9
12

1,15C
2,80C
4,45C
6C

2,65C
4,30C
5,95C
6,60C
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Essai = LAL
Ractif dun lysat damoebocyte dun
crabe dAmrique (limule) = limulus test
Raction avec lendotoxine type Ag-Ac
Sur une lame de verre : ractif + solution
injectable Raction + si viscosit ou
coagulation
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6.2. Contrle du produit fini


6.2.6. Uniformit de masse et de teneur
Uniformit de masse : poudres pour usage parentral.
Peser individuellement 20 units prleves au hasard
et dterminer la masse moyenne. Lcart tolr dans
le cas o la Mm > 40 mg est de 10%
Uniformit de teneur : 10 units prleves au hasard,
les teneurs individuelles en PA se trouvent dans les
limites de 85 115% de la teneur moyenne
Si une valeur sort de ces limites et se trouve entre 75
et 125%, recommencer sur 20 autres units, sur les
30, aucune valeur ne doit se trouver en dehors de 75
125%
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Exemples dimplants
Implanon : Etonogestrel 68 mg, dure
daction (3 ans), progestatif utilis comme
contraceptif
Zoladex : Goserline 3,6 mg et 10,8 mg,
dure daction (1 et 3 mois), traitement du
cancer de la prostate mtastas et la
radiothrapie externe du cancer de la
prostate localement avanc.
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