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Infection par un protozoaire parasite:

exemple de Plasmodium,
agent du paludisme

Aurlien Dumtre
Maitre de confrences
UMR MD3 Infections Parasitaires: transmission, Physiopathologie etThrapeutique
Facult de Pharmacie de Marseille
aurelien.dumetre@univ-amu.fr

Plasmodium
Protozoaire parasite Apicomplexe
Invasion active de la cellule hte

Eradication ?
Sanguicole

Polychimiorsistance parasite/vecteur
Pas de vaccin

Anmie hmolytique

5 espces pathognes
chez lhomme
P. falciparum

Paludisme
Endmique dans ~100 pays (inter-tropicaux)
216 millions de cas (2010)
655 000 morts (2010)
enfants <5ans, Afrique sub-saharienne

Vecteur
Moustique Anopheles femelle

P. ovale

P. vivax
P. malariae

P. knowlesi

Apicomplexes

Adhsion / GR

Pntration

Pntration

Adhsion / GR

Vacuole
parasitophore
Cowman & Crabb, Cell, 2006

Apicomplexes

Complexe apical

Adhsion

Invasion
Dubey et al., CMR, 1998

Morrissette & Sibley, MMBR, 2002

Apicomplexes

Mode de dplacement

Gliding motility

Morrissette & Sibley, MMBR, 2002

Meissner et al. , Trends Parasitol 2008

Apicomplexes

Invasion de la cellule hte

Besteiro et al. , Cell Microbiol, 2011

Boothroyds Lab

Besteiro et al. , Cell Microbiol, 2011

Waller et al., EMBO, 2000

Plasmodium

Cycle de vie

Su et al., Nature Rev, 2007

Plasmodium

Gardner et al., Nature, 2002

Mtabolisme

PALUDISME

Zones de transmission du paludisme en 2010

Gay 2011 (OMS ,2011)

Paludisme en France
Plasmodium falciparum paludisme mortel (neuropaludisme)
Plasmodium vivax bnin mais qq cas svres mortels
Plasmodium ovale bnin
Plasmodium malariae bnin
Plasmodium knowlesi ~ malariae qq cas svres

Monde 216 millions de cas (Pf) 655 000 morts


France 2200 dclars en 2009 au CNR Paludisme 7 dcs

PHYSIOPATHOLOGIE

Squestration crbrale

Neuropaludisme

Plasmodium
Squestration placentaire

Non infect

infect

Ftopathies

Impact Malaria / Neredes et al. Plos One 2008

Vakonakis

PlasmoDB

ANTIMALARIQUES
activit-cible

CLASSIFICATION DES ANTIMALARIQUES


SITE DACTION
Schizonticides rythrocytaires
Lysosomotropes (vacuole digestive)
Production de radicaux libres (stress oxydatif)
Antimtabolites
analogue du PABA (Synthse de lacide folique)
analogue de lubiquinone (cytochrome b)
antibiotiques

Schizonticides tissulaires / gamtocytes

Schizonticides rcents / nouvelles associations

SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
LYSOSOMOTROPES
Amino-alcools: Quinoline mthanol
QUININE
chlorydrate

Quinine* cp 250, 500mg (sel)


Lafran

QUININE
formiate

Quinoforme* inj (2ml=500mg de sel)


Delalande;

QUININE
Chlorydrate,quinidine,
cinchonine, cinchonidine

Quinimax* cp de 125 et 500mg


Sanofi Winthrop

QUININE
dichlorhydrate

Quinine PCH* inj (10ml =100mg

300mg

SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
LYSOSOMOTROPES
Quinoline mthanol
MEFLOQUINE
Phnanthrne mthanol
HALOFANTRINE
LUMEFANTRINE
Amino-4-quinoline
CHLOROQUINE
sulfate

AMODIAQUINE
base

Lariam *

cp: 250mg

Halfan*

cp 250mg
buv : 100mg/5ml

Nivaquine *

cp:100, 300mg ;

inj : 2ml/ 100mg; susp : 5ml/25mg

Flavoquine *
pdre :50mg

cp :200mg

SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
LYSOSOMOTROPES
Amino-alcools : Quinoline mthanol
QUININE chlorydrate ; QUININE formiate,
QUININE dichlorhydrate .......

QUINIMAX (Quinine chlorydrate + Quinidine Cl,


Cinchonine Cl, Cinchonidine Cl)

SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
LYSOSOMOTROPES
Quinoline mthanol
MEFLOQUINE/ Lariam

Phnanthrne mthanol
HALOFANTRINE / Halfan

SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
LYSOSOMOTROPES
Phnanthrne mthanol
LUMEFANTRINE

Coartem ou Riamet

SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
LYSOSOMOTROPES
CHLOROQUINE sulfate/ Nivaquine

Amino-4-quinoline
AMODIAQUINE
base/ Flavoquine

PYRONARIDINE

MECANISMES DACTION

Amino-4-quinolines et amino-alcools
Action sur le mtabolisme de lhmoglobine
(dtoxification des hmes dans la vacuole digestive)
Accumulation dans les hmaties
parasites
Inhibition de la cristallisation de
lhme (ferriprotoporphyrine IX)

Chloroquine

Modification du pH
(vacuole digestive)

Inhibition de lactivit de protases


acides, pompe H+, transport.

lipases

synthse protique, ADN/ARN

Accumulation de chloroquine (CQ) qui inhibe


la digestion de lhmoglobine
plasma

CQ x 1
pH 7.4

cytosol
rythrocytaire
noyau

CQ x 5
pH 7.2
CQ x 600
pH 5.2
CQ x 20
pH 6.8
vacuole digestive

CQ

Cytoplasme
parasitaire

CHLOROQUINE
CQ [1]

pH 7,4

Hmatie

pH 7,2

Hmoglobine

pH 6,8

Parasite

Hme-Fe2+

Globine

pH 5,2

CQH+

Hmatine
soluble

f(pH) [2]

Hmatine
insoluble

Hmozone

[1] Basco et al. 1994


[2] Ginsburg et al. 1999

AA

Noyau

Vacuole
digestive

Amino-4-quinolines et amino-alcools
Amodiaquine, mfloquine,
halofantrine
Action identique sur la
cristallisation de lhme

Quinine

transport ionique

cristallisation de lhme

Complexe quinine-hme

peroxydation lipidique
des membranes

QUININE
Schizonticide rythrocytaire actif sur Pf, Pv, Po, Pm
proxydation des membranes
inhibition de la dgradation de Hb
Antimalarique majeur en traitement curatif,
mdicament de lurgence
TTT de laccs palustre simple si rsistance aux
amino-4-quinolines et de laccs pernicieux

Utilis per os ou i.v.


Prise du mdicament toutes les 6 8 heures (agit vite
(2h),limination rapide urinaire
Effets secondaires:
Glycmie, cinchonisme, fivre bilieuse hmoglobinurique
Veinite (i.v.), toxicit cardiaque dose-dpendante (15mg/L)
torsade de pointe et collapsus

Amino-4-quinolines et amino-alcools
EFFETS SECONDAIRES
dgradation de lhmoglobine par inhibition de
la cristallisation de lhme
Chloroquine : bien tolre
signes cutans, tbles digestifs, tbles CV (bolus)
Amodiaquine : agranulocytose et hpatite grave

Mfloquine : Tbles neuropsychiatriques, vomissements


Halofantrine : Tbles digestifs et cutans
Tbles cardiaques (QT, rythme ventriculaire)
Lumfantrine : pas de toxicit cardiaque, action plus lente

Amino-4-quinolines et amino-alcools
RESISTANCE

Quinine : rsistance partielle (Asie Sud-Est et Amazonie)

Chloroquine : rsistance +++


(diminution de laccumulation dans la vacuole digestive)
Flavoquine : idem et rsistance croise

Mfloquine et Halofantrine : rsistance croise (pfmdr1)

SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
ANTIMETABOLITES
Antifolates

Mtabolisme des folates

Pyrimidines
Purines

Polyamines

SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
ANTIMETABOLITES
Antifolates
ANTIFOLIQUES :
Sulfamides (inhibition de la DHPS)
SULFADOXINE

Fanasil

ANTIFOLINIQUES (inhibition de la DHFR)


PYRIMETHAMINE
PROGUANIL

Malocide cp
Paludrine cp

Sulfamides

enzyme spcifique au parasite :


dihydroptroate-synthase

ANTIBIOTIQUES SULFAMIDES
MODE DACTION

Sulfadoxine

ANTIFOLINIQUES (inhibition de la DHFR)

Pyrimthamine
cycloguanil

cycloguanil

SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
ANTIMETABOLITES

Naphtoquinones : Analogue de lubiquinone


ATOVAQUONE

Wellvone

ATOVAQUONE
Cl

OH
O

inhibe le transport des lectrons et diminue la synthse

dATP (agit sur la respiration)

inhibe la DHOD (synthse des pyrimidines)

CHAINE ELECTRONIQUE MITOCHONDRIALE

SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
ANTIMETABOLITES - RESISTANCE
ANTIFOLIQUES (DHPS)
SULFADOXINE

Fanasil*

Sulfone (Dapsone)
ANTIFOLINIQUES (DHFR)
PYRIMETHAMINE

Malocide* cp

PROGUANIL

Paludrine* cp

Mutation sur le gne


codant pour lenzyme
S108N

SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
ANTIMETABOLITES
ANTIBIOTIQUES
Action sur la mitochondrie

DHOD

(70S, agit sur la respiration)

Action sur la synthse protique (80S) + (apicoplaste)


Doxycycline : doxypalu *, Clindamycine
ASSOCIATIONS

sulfadoxine + pyrimthamine

Fansidar * cp

sulfadoxine + pyrimthamine + mfloquine

Fansimef* cp

pyrimthamine + sulfone

Maloprim*

chloroquine + proguanil

Savarine* cp

atovaquone + proguanil

Malarone* cp

CIBLE SPECIFIQUE DE LA DOXYCYCLINE


Mtabolisme procaryotique

Synthse acides gras, isoprnodes


Gnome de 35 kb (23 protines)

Inhibiteurs
Ttracyclines

Ribosomes 80s
540 protines importes
Granule dense

Golgi

Apicoplaste

RER
Micronme

Conode

Noyau

Rhoptrie
Mitochondrie

Voies des Pyrimidines des Plasmodium humains


doxycycline ?

atovaquone

CO2 + aspartate
dihydroorotate
orotate

ubiquinone H2

DHOD

UDP

PABA

cytochrome

ubiquinone

cytochrome H2

1/2 O2

H2O

dUTP

GTP

dUDP

pteridine

dUMP

TS

dTMP

DHPS

dihydropteroate

DHF

sulfadoxine
pyrimthamine
cycloguanil

DHFR

N5,N10-CH3THF

THF

ADN

SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
LYSOSOMOTROPES / RADICAUX LIBRES
QINGHAOSU :

artmisine

( Artemisia annua )
ARTEMETHER
ARTESUNATE

Paluther*
Arsunax*

vie trs courte, association


avec Mfloquine ou Doxycycline

Pont endoperoxyde
Radicaux libres (fer)

ARTSUNATE

STRUCTURE

MCANISME DACTION DES DRIVS


DE LARTMISINE

Cible : Ca2+-ATPase du RE
(PfATP6)

Fe 2+

Stress oxydatif
Inhibition de protines
parasitaires
Radicaux libres

Aggrgation des ribosomes


Synthse protique

MCANISME DACTION DES DRIVS


DE LARTMISINE

(Nature, 2003)

SCHIZONTICIDES HEPATIQUES
AMINO-8-QUINOLEINE : lysosomotropes (gamtocytes)
Inhibe la respiration parasitaire
Primaquine
(Bayer, ICI Pharma )
Tafnoquine

Etaquine

ANTIMETABOLITES
Antibiotiques= ribosomes mitochondriaux
Doxycycline
Doxypalu
Proguanil
ASSOCIATIONS
Quinine + Doxycycline

NOUVEAUX
ANTIMALARIQUES
NOUVEAUX
ANTIMALARIQUES
Pyronaridine (amino-4-quinoline)

benzonaphtyridine (mpacrine)

mode daction identique la chloroquine

utilise en coblister sous forme dassociation avec


lartsunate (OMS)

Tafnoquine (amino-8-quinoline)

driv de la primaquine

vie de 14 jours, bonne tolrance, CI (G6PD)

agit sur phase hpatique et sanguine, en prophylaxie


(1cp 3 jours avt le dpart puis 1/sem)
ou en curatif contre P. vivax et ovale

NOUVELLES ASSOCIATIONS
1)

1 seul cp

Artmether + lumfantrine (Coartem, Riamet)


Chlorproguanil + dapsone (Lapdap)
Dihydroatmisine + pipraquine (Artkin)
2) coblister

Artsunate + mfloquine (Artquin)


+ amodiaquine (Arsucam)

+ sulfadoxine-pyrimthamine (Arsudar)

CIBLES PARASITAIRES DES ANTIMALARIQUES

Inhibiteurs DHFR
(Proguanil, Pyrimthamine)

Doxycycline

Hmatie

Mitochondrie
Transport dlectrons
ADN (6 kb)

Acides nucliques
Voies des bases puriques

Sulfamides

Synthse des bases


pyrimidiques

Folates, ARN/ADN
PfATP6
Entre/
sortie
du produit

ADN Plastid-like
(35 kb)

Synthse
protique

Macrolides
Cyclines

Mtabolisme
phospholipidique
Polymrisation de lhme

Quinine

Vacuole
digestive

Digestion de lhmoglobine
Stress oxydatif
pH

Sesquiterpnes
(Artmisinine)

Hydroxy-naphtoquinone
Atovaquone

Glycolyse

Transport
Permabilit
membranaire

Halofantrine
Quinolines
Chloroquine
Amodiaquine
Mfloquine

PALUDISME
STRATEGIES THERAPEUTIQUES
Traitement tient compte :

de lespce de Plasmodium en cause

de sa chimiorsistance (origine gographique)

de lvolution possible de la maladie :


Accs simple / Accs pernicieux

PALUDISME
TRAITEMENT CURATIF
SUJET IMMUN
Calmer la crise
Supprimer les signes cliniques
Faire tomber la fivre
Permettre le dveloppement de l immunit

SUJET NON IMMUN


Cure radicale

ACCES PERNICIEUX = URGENCE


Schizonticides action rapide

Quinine

Quinimax* :
Quinoforme*

25 mg/kg/J perfusion lente


dans srum glucos
(risque dhypoglycmie)
pendant 3 6 j

Quinine Lafran* : Associe Doxycycline


Quinghao

Artmisine et ses drivs : Paluther* ampoule de 80 mg IM


adulte : 160 mg / 1j puis 80 mg /j/ 4j
- Traitement de choix de laccs pernicieux - Infections P. falciparum chloroquinorsistant - Peuvent tre utiliss chez la femme enceinte + fonction des troubles observs : anticonvulsif, oxygnation

ACCES SIMPLE
sans chloroquinorsistance : Amino-4-quinolines

Nivaquine* (chloroquine):
Adulte: 600mg en 1p + 300mg 6h aprs puis 300mg les 2 jours suivants
Enfant: 10 mg / kg /j voie orale en 1 prise puis 5mg/kg 6 h aprs
puis 5 mg/kg en 1 prise les jours suivant.
Si intolrance gastrique : 10mg/kg en perfusion i.v. lente sur 8 12h
puis 5mg/kg toutes les les 8h
Voie injectable IM contre-indique chez l enfant de moins de 5 ans

Flavoquine* ( amodiaquine ) : 35 mg / kg pdt 3 5 j


- A utiliser dans le cas daccs simple - Sur des plasmodium chloroquinosensibles - Peuvent tre utiliss chez la femme enceinte (chloroquine) -

ACCES SIMPLE
avec risque de chloroquinorsistance

Associations : Pyrimthamine + Sulfadoxine : Fansidar*


Chloroquine + Proguanil : Savarine* (femme enceinte)
Mfloquine: Lariam* cpm 250 et 50 mg
25 mg / kg en 2 ou 3 prises espaces de 8h
Nombreux effets secondaires
Ne pas utiliser chez lenfant <15kg

Utilisable chez la femme enceinte

Malarone* cpm ( atovaquone : 250mg + proguanil:100mg )


4 cpm /j / 3j
femme enceinte

enfant >11kg en prophylaxie

Halofantrine : Halfan* cpm 250 mg, suspension buvable 20mg/ml


24 mg/kg/3prises espaces de 6 h
Faire un ECG (risque d allongement de QT)

INFESTATIONS P. FALCIPARUM
POLYCHIMIORSISTANT
Antibiotique : Doxycycline : Vibramycine* Doxypalu* cpm 100mg
Vibraveineuse* IV 100mg/5ml
3 mg / kg / j (>8 ans) CI femme enceinte
- Sujets polyinfects ou P. falciparum chimiorsistant -

- Agit galement sur les formes hpatiques Gamtocytocides : amino-8-quinoline : Primaquine*


peu utiliss, nombreux effets secondaires

PALUDISME - PROPHYLAXIE
Prvention du paludisme

Protection contre les piqres danophle


Chimioprophylaxie antipalustre
(

Traitement de rserve )

Choix d une chimioprophylaxie antipalustre

Pays visit ( classement en zones 0, 1, 2, 3 )


Conditions de sjour
Dure du sjour ( < 3 mois, > 3 mois )
Voyageur : enfant, adulte, femme enceinte
tat de sant prexistant
allergies mdicamenteuses

PALUDISME - PROPHYLAXIE

N'empche pas l'impaludation


Ne met pas l'abri des rechutes P. vivax et P. ovale

PALUDISME - PROPHYLAXIE
Prophylaxie individuelle
Protection contre les piqres :
Vtement manches longues
Moustiquaire imprgne
Rpulsifs ....

Prophylaxie collective
Destruction des anophles (larves + adultes)
Traitement de masse : femmes enceintes, enfants

Garder en mmoire un voyage en zone


dendmie palustre

Toute fivre au retour dune zone dendmie


doit tre suspecte de paludisme
PALUDISME = URGENCE