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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 9-014-C-10

9-014-C-10

Marqueurs tumoraux et cancers du tractus


gastro-intestinal
P Prost
M Ychou
D Azria
D Topart

Rsum. Les marqueurs tumoraux sriques sont des molcules le plus souvent glycoprotiques tmoins de
la maladie cancreuse. De nombreux marqueurs tumoraux ont t dcouverts ces 20 dernires annes,
notamment pour les tumeurs du tractus gastro-intestinal, mais leur intrt pratique est trs discut. En effet,
leur utilisation dans le dpistage, le diagnostic, le suivi et comme valeur pronostique des cancers ncessite
entre autres une sensibilit et une spcificit suffisantes dans ces diffrentes situations. Pour linstant, ils nont
aucune place dans le dpistage de ces tumeurs, mais ils peuvent constituer parfois une aide au diagnostic et
au suivi des patients. Lantigne carcinoembryonnaire (ACE) et le carbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9) ont
t les deux marqueurs les plus tudis jusqu prsent dans les tumeurs du tractus gastro-intestinal, et
surtout dans le cancer colorectal. Lutilisation de lACE pour le diagnostic et le suivi des patients aprs
rsection complte ou sous chimiothrapie est actuellement trs dbattue. Le dosage du CA 19-9, avec une
sensibilit et une spcificit infrieures celles de lACE, nest pas recommand dans cette localisation. Pour
les autres tumeurs gastro-intestinales, de rcentes publications ont montr un intrt particulier pour le CA
72.4 dans ladnocarcinome gastrique qui aurait une sensibilit et une spcificit au diagnostic et lors du suivi
de ces tumeurs suprieures celles de lACE et du CA 19-9. Le squamous cell carcinoma (SCC) a montr des
rsultats intressants dans les carcinomes pidermodes, notamment du canal anal et de lsophage. Plus
rcemment, dans cette dernire localisation, un nouveau marqueur, le cytokeratin fragment 21-1 (cyfra 211), a rapport des rsultats meilleurs que le SCC. Nanmoins, lutilisation de ces marqueurs reste trs
dbattue et ne modifie pas significativement la prise en charge des patients.
2002 Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : ACE, CA 19-9, SCC, CA 72-4, cyfra 21-1, marqueurs tumoraux, valeur pronostique, tractus
gastro-intestinal.

Introduction
Les marqueurs tumoraux ou marqueurs biologiques de cancer sont
des molcules glycoprotidiques le plus souvent, ou polypeptidiques,
produites par les cellules tumorales. Ils peuvent tre, soit
uniquement cellulaires ou tissulaires et souvent plus difficilement
accessibles lanalyse, soit aussi circulants, cest--dire sriques ou
plasmatiques, ou prsents dans les urines ou dans les liquides
deffusion. Seuls les marqueurs sriques et urinaires sont traits dans
cet article. Ils reprsentent des tmoins de la maladie cancreuse.
Durant ces 20 dernires annes, le dveloppement de nouvelles
techniques de dosage rapide avec lemploi danticorps monoclonaux
a permis de mettre en vidence de trs nombreux marqueurs
tumoraux sriques. Ceux-ci ont suscit initialement un grand espoir
pour le diagnostic, la surveillance thrapeutique, lvolution de la
maladie et le pronostic des diffrents cancers, et notamment des
cancers digestifs. Ils ont alors connu une utilisation clinique parfois
excessive. Mais trs vite, on a constat que peu de marqueurs
tumoraux avaient une sensibilit et une spcificit suffisantes pour
apporter un bnfice clinique aux patients.

Patricia Prost : Rsidente.


Marc Ychou : Praticien hospitalier, chef dunit, service doncologie digestive.
David Azria : Interne, service de radiothrapie.
Centre Val dAurelle, parc Euromdecine, rue de la Croix-Verte, 34098 Montpellier cedex 05, France.
Delphine Topart : Chef de clinique, service de mdecine interne, centre hospitalier Caremeau, CHU Nmes,
avenue du Professeur Debr, 30900 Nmes, France.

Dans une premire partie, nous dveloppons les caractristiques


ncessaires un marqueur tumoral et les rgles gnrales
dutilisation, puis nous numrons les principaux marqueurs
tumoraux utiliss en cancrologie digestive, et enfin leurs utilisations
dans les diffrentes localisations tumorales gastro-intestinales.

Caractristiques des marqueurs


tumoraux sriques
CRITRES DE QUALIT DUN MARQUEUR TUMORAL,
LECTURE DUN RSULTAT [27, 89]

Les marqueurs tumoraux sont utiliss pour le dpistage, le


diagnostic, le suivi pendant et aprs traitement et comme facteur
pronostique des tumeurs. Mais avant dtre employs en pratique
courante, les nouveaux marqueurs doivent faire lobjet dune analyse
rigoureuse de leur intrt dans ces diffrentes situations. Idalement,
un marqueur devrait tre prsent et augment chez tous les sujets
prsentant le cancer tudi, et seulement dans cette situation. En
ralit, les marqueurs ne slvent pas toujours en cas de prsence
de la tumeur. Ils peuvent aussi tre augments dans dautres
pathologies malignes ou bnignes, voire chez le sujet normal. Ceci
nous amne dfinir les trois notions suivantes : la sensibilit, la
spcificit et la valeur seuil, ou seuil de discrimination ou de
normalit dun marqueur.

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Prost P, Ychou M, Azria D et Topart D. Marqueurs tumoraux et cancers du tractus gastro-intestinal. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous
droits rservs), Gastro-entrologie, 9-014-C-10, 2002, 9 p.

Marqueurs tumoraux et cancers du tractus gastro-intestinal

9-014-C-10

spcificit pour tablir le diagnostic. Un marqueur est utile si son


lvation sobserve chez la majorit des personnes atteintes du
cancer tudi et peu dans dautres pathologies malignes ou bnignes
ou chez le sujet sain. Son augmentation est intressante si elle est
corrle la masse tumorale et la gravit de la maladie.

Sensibilit (P)
(%)
Dosage 1
100

Valeur pronostique, efficacit thrapeutique


et dtection des rcidives

Dosage 2
50

50

100

Gastro-entrologie

100 - spcificit (FP)


(%)

Construction dune courbe receiver operative curves. Variation de la spcificit et


de la sensibilit du dosage dun marqueur en fonction des diffrentes valeurs seuils. Le
dosage 1 est de meilleure qualit que le dosage 2.

La sensibilit correspond au pourcentage de sujets ayant un rsultat


positif par rapport une valeur seuil chez des patients porteurs du
cancer tudi (sensibilit en pourcentage = VP/(VP + FN) 100 avec
VP pour vrais positifs et FN pour faux ngatifs). Un test ayant une
bonne sensibilit donne peu de faux ngatifs (patients atteints du
cancer et ayant une valeur normale du marqueur).
La spcificit se dfinit par le pourcentage de sujets avec un rsultat
ngatif par rapport une valeur seuil parmi une population non
cancreuse (spcificit en pourcentage = VN/(VN + FP) 100 avec
VN pour vrais ngatifs et FP pour faux positifs). En pratique, cette
notion se confond avec celle de faux positifs, autrement dit les sujets
non atteints du cancer tudi ayant une valeur leve du marqueur.
Ils sont faibles si le marqueur est trs spcifique.
Les valeurs de sensibilit et de spcificit du dosage dun marqueur
varient en fonction de la valeur seuil de normalit choisie, audessous de laquelle le dosage est considr comme normal. Elles
permettent la ralisation de courbes receiver operative curves (ROC)
(fig 1). La courbe ROC indique la qualit globale du test. La courbe
dun test ou dun dosage ayant une sensibilit ou une spcificit
excellente a une forme qui pouse langle suprieur gauche du
graphique. En revanche, la courbe ROC dun test de validit
moyenne ou faible tend se rapprocher de la diagonale allant de
langle infrieur gauche langle suprieur droit o la proportion
de vrais positifs est aussi importante que celle de faux positifs. La
valeur seuil choisie de normalit doit tre un compromis entre
sensibilit et spcificit dans une localisation dfinie.
SITUATIONS CLINIQUES DINTRT

[14, 78, 89, 103]

Lanalyse dun marqueur tumoral doit tenir compte de ses


performances dans les situations cliniques suivantes.

Un marqueur a une valeur pronostique prthrapeutique ou aprs


traitement sil existe une bonne corrlation entre le taux srique du
marqueur et la survie des patients. La valeur initiale du marqueur
est donc importante, ainsi que sa normalisation ou non aprs le
traitement. Le marqueur doit permettre de juger de la qualit de
lexrse chirurgicale dune tumeur par la normalisation de son taux
srique dans les semaines qui suivent, si la rsection a t complte.
Il doit galement permettre de dtecter une reprise volutive de la
maladie (mtastase et/ou rcidive locale) par une rascension de
son taux srique. Celle-ci est dautant plus intressante quelle
survient avant les premiers signes cliniques ou radiologiques pour
permettre une prise en charge plus rapide. En cas de traitement par
chimiothrapie, pour une tumeur non rscable ou incompltement
rsque, un marqueur est utile si sa diminution est corrle avec
lefficacit du traitement, ou son ascension avec linefficacit de
celui-ci.
TECHNIQUES DE DOSAGE

[15, 27, 89]

La prsence de ces marqueurs dans les liquides biologiques est


recherche laide de techniques varies. Celles-ci mettent en jeu la
raction immunologique (systme anticorps antigne) et un traceur
(radiolment, enzyme, luminophore). Les premiers dosages radioimmunologiques, enzymo-immunologiques, immunoradiomtriques
employaient des immunoractifs base danticorps polyclonaux. Ils
taient composs de nombreuses varits dimmunoglobulines
diriges contre diffrents sites antigniques de la molcule ayant
servi leur production. Ces techniques base de prparations
polyclonales prsentaient plusieurs inconvnients. Les anticorps ne
reconnaissaient pas le mme dterminant antignique et ne
prsentaient alors pas tous la mme spcificit pour la molcule
doser, et mme spcificit gale, leurs caractristiques de ractivit
diffrentes (constante daffinit, nombre de sites reconnus) ne
permettaient pas dobtenir des immunoractifs identiques dun lot
lautre. Lintroduction de techniques rapides bases sur lemploi
danticorps monoclonaux a rsolu ces problmes : ces anticorps sont
dirigs contre un unique dterminant antignique. Leur production
par hybridation lymphocytaire avec une ligne de cellules tumorales
mylomateuses est illimite dans le temps. Ces techniques ont
permis de dcouvrir de nombreux antignes associs aux tumeurs,
et daugmenter la sensibilit et la spcificit des mthodes danalyses
et une standardisation plus rigoureuse de celles-ci.

Dpistage
Il sagit de dtecter une maladie chez des patients asymptomatiques,
donc un stade trs prcoce de la maladie encore curable. Un test
de dpistage sappliquant une large population doit tre sensible
et surtout trs spcifique (peu de faux positifs) et avoir une valeur
prdictive positive leve (cest--dire un risque associ au rsultat
positif lev). En effet, il ne doit tre quexceptionnellement anormal
chez des sujets sains et des patients ne prsentant pas le cancer
tudi. Actuellement, aucun marqueur srique ne satisfait les
conditions dun dpistage pour les cancers du tractus
gastro-intestinal.

Diagnostic
Les marqueurs tumoraux constituent, dans un plus grand nombre
de cas, une aide ltablissement du diagnostic de cancer chez des
sujets symptomatiques, et ce dans un contexte vocateur. Lefficacit
diagnostique dun marqueur est en rapport avec sa sensibilit et sa
2

RGLES DUTILISATION DES MARQUEURS


TUMORAUX [14, 64]

Les dosages doivent imprativement tre suivis par le mme


laboratoire ou par un laboratoire utilisant des techniques identiques
afin dviter les variations des taux dues lutilisation de ractifs
diffrents.
Un premier rsultat suprieur aux valeurs normales doit tre
vrifi sur un deuxime prlvement.
Le rsultat dun dosage de marqueur srique doit tre interprt
en fonction du contexte clinique et des rsultats des autres examens
cliniques, biologiques ou radiologiques.
Il faut viter de doser plusieurs marqueurs lorsquun seul est
informatif.
Un dosage de marqueur tumoral ne doit tre ralis que si le
rsultat est susceptible dentraner une dcision thrapeutique.

Gastro-entrologie

Marqueurs tumoraux et cancers du tractus gastro-intestinal

Principaux marqueurs des cancers


du tractus gastro-intestinal
ORIGINES DES MARQUEURS TUMORAUX

[27]

Leurs origines sont diverses : rapparition de protines dont la


synthse est normalement rprime aprs la naissance (antignes
oncoftaux), libration de dterminants antigniques par ncrose
cellulaire, scrtion inapproprie dhormones ou danticorps,
production de protines onco-induites ou encore passage denzymes
dans la circulation.
PRINCIPAUX MARQUEURS TUMORAUX

Antigne carcinoembryonnaire (ACE)


LACE est sans aucun doute le marqueur qui a t le plus tudi
ce jour, et notamment dans les localisations tumorales digestives. Sa
dcouverte par Gold et Freedman par immunisation dun lapin
contre une ligne cellulaire dun carcinome colique humain date de
1965 [37]. Cest une glycoprotine de haut poids molculaire (180
kDa), compose de 45 % de protines et de 55 % dhydrates de
carbone. Il a t appel antigne oncoftal car on le trouve
normalement dans lintestin, le foie et le pancras du ftus au cours
des premiers mois de la gestation. LACE appartient une famille
complexe avec un haut degr dimmunoractivit croise entre les
diffrentes macromolcules. Lutilisation danticorps monoclonaux
a permis disoler la molcule dACE avec la reconnaissance
spcifique dun seul dterminant antignique, ainsi quune parfaite
reproductibilit confrant une bonne fiabilit aux dosages. Sa valeur
srique normale varie de 2,5 10 ng/mL selon la technique de
dosage utilise qui est en gnral immunoradiomtrique [27]. LACE
est limin principalement par le foie. Lge, le sexe, la race nont
aucune influence sur les taux sriques dACE. Des lvations
modres peuvent sobserver chez les fumeurs et mme chez les
sujets sains dans 3 4 % des cas [2]. Cest le marqueur essentiel de
ladnocarcinome colorectal, mme sil est peu spcifique et se
trouve lev dans beaucoup dautres adnocarcinomes digestifs
(estomac, pancras, foie) ou non digestifs (poumon, sein, ovaire,
utrus, prostate) et dans dautres tumeurs malignes (cancer
mdullaire de la thyrode, mlanome, lymphome, tumeur
neuroendocrine [TNE]). Les tumeurs peu diffrencies produiraient
peu dACE [2, 39] . LACE peut augmenter aussi dans certaines
pathologies bnignes comme les cirrhoses alcooliques, les maladies
hpatobiliaires, les gastrites, les ulcres gastriques, les diverticuloses
coliques, les maladies inflammatoires de lintestin, lemphysme, les
bronchites, le diabte, les maladies du collagne et dans
linsuffisance rnale [2, 33].

Carbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9)

ou gastro-intestinal carbohydrate antigen (GICA)


Cest un des tout premiers marqueurs tumoraux mis en vidence
grce aux mthodes bases sur la production danticorps
monoclonaux. En 1979, Koprowski et al ont obtenu un anticorps
monoclonal (le 1116-NS-19-9) par immunisation de souris avec une
ligne cellulaire dadnocarcinome colique humain (ligne SW
1116) [56] . Cet anticorps monoclonal reconnat un dterminant
antignique, le CA 19-9, prsent la surface dune glycoprotine
mucineuse de masse molculaire leve. Cet antigne membranaire
est un monosialoganglioside de structure proche de celle de
lantigne de groupe sanguin Lewis a. Les sujets ayant un
phnotype Lewis ngatif (environ 5 % de la population) et porteurs
dune pathologie maligne sont incapables de le synthtiser. Le
dosage du CA 19-9 seffectue par une mthode immunomtrique
laide de lanticorps monoclonal 1116-NS-19-9 et fonde sur le
principe du sandwich . Cette mthode utilise un premier
anticorps froid fix sur une phase solide, capturant lantigne CA
19-9 et un deuxime anticorps marqu rvlant la liaison antigne
anticorps. Les rsultats du dosage sont exprims en units arbitraires

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par millilitre (U/mL). La limite suprieure de la normale


gnralement admise est de 37 U/mL. Il est retrouv dans de
nombreux tissus ftaux et chez ladulte. Il a t identifi dans
lensemble du tractus gastro-intestinal, dans les pithliums
salivaire, biliaire, pancratique et de lendocol utrin [3, 4, 7]. On peut
le trouver lev dans des affections bnignes comme les cirrhoses,
les hpatites aigus et chroniques, les lithiases biliaires, les
cholestases dorigines diverses et dans les affections pancratiques,
et mme chez les sujets diabtiques mal quilibrs o il serait corrl
aux valeurs de lhmoglobine glycosyle [28, 41, 73]. En gnral, dans
les pathologies bnignes, il ne dpasse pas une valeur de 120 U/mL.
La seule exception est la prsence dun ictre, et plus prcisment
dune cholestase ictrique, qui mme sil est le fait dune affection
bnigne, peut tre responsable dune augmentation majeure du CA
19-9 (> 1 000 U/mL) [101]. Il est donc toujours ncessaire de sassurer
de labsence de cholestase avant dinterprter une augmentation de
CA 19-9. Le CA 19-9 est le marqueur de premire intention du cancer
du pancras (sensibilit de 70 % 90 % et spcificit de 75 % 100 %
pour une valeur seuil de 37 U/mL) et un des marqueurs proposs,
mais trs contests des cancers colorectaux. Par ailleurs, on peut le
trouver lev dans les cancers de lestomac, des voies biliaires, mais
aussi dans des carcinomes extradigestifs comme les cancers du sein,
de lovaire, de lutrus et des bronches [41, 84, 105].

CA 50
Il est dfini par un anticorps monoclonal, le C 50. Lindholm, en 1983,
a obtenu une srie danticorps monoclonaux contre une ligne
cellulaire dadnocarcinome colorectal (colo 205) [57]. Lun de ces
anticorps (C 50 MAB) reconnat fortement des structures
carbohydrates (CA 50) existant dans les membranes cellulaires. Le
CA 50 est li un ganglioside et une glycoprotine. Il est proche
du CA 19-9 dans la mesure o tous deux ont le mme type de
structure carbohydrate, comparable lantigne du groupe sanguin
Lewis. Les rsultats du dosage, qui est le plus souvent
immunoradiomtrique, sont exprims en U/mL. Le seuil tabli se
situe aux alentours de 25 U/mL, mais en cas de pancratite, une
lvation jusqu 85 U/mL est habituelle. Il peut tre galement
augment dans les cirrhoses et dans certaines pathologies bnignes
pulmonaires et ovariennes. Cest un marqueur biologique des
cancers du pancras et colorectaux, et son ascension nest pas rare
dans les cancers ovariens et pulmonaires [27]. Il est peu utilis en
pratique courante. Cependant, on peut proposer son dosage dans
les cas o le CA 19-9 na pas apport le renseignement escompt. Il
a lavantage, par rapport au CA 19-9, dviter les faux ngatifs chez
des sujets Lewis ngatif.

Squamous cell carcinoma (SCC) antigen ou tumor


associated 4 (TA4)
Lantigne associ au SCC est une glycoprotine qui a un poids
molculaire denviron 48 kDa, contenant de lacide sialique, et qui
correspond une sous-fraction du TA4. Il a t mis en vidence en
1977 par Kato partir dun tissu cancreux de type carcinome
pidermode du col utrin [52]. Sa valeur seuil de normalit est de
1,5 ng/mL. Le SCC est dos par une technique
immunoradiomtrique. Cest un marqueur de premire intention des
cancers pithliaux du col de lutrus, mais aussi des carcinomes
pidermodes du poumon, de la sphre oto-rhino-laryngologique
(ORL), de lsophage, du canal anal, de la vulve, de la peau et des
tumeurs urothliales. Il peut exister des augmentations non
spcifiques dans les pathologies bnignes gyncologiques, cutanes,
des voies arodigestives suprieures et pulmonaires [88].

Cytokeratin fragment 21-1 (cyfra 21-1)


Il appartient la famille des cytokratines ou filaments
intermdiaires du cytosquelette qui sont des ttramres de
protofilaments. Ces protines cytoplasmiques sont exprimes par les
cellules pithliales normales et leur expression est maintenue par
les cellules qui ont effectu une transformation cancreuse [67]. La
cytokratine 19 est une sous-unit dtecte dans les pithliums
3

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Marqueurs tumoraux et cancers du tractus gastro-intestinal

simples et dans leurs contreparties noplasiques telles que les


carcinomes pidermodes. Elle est dose par une mthode
immunoradiomtrique utilisant deux anticorps monoclonaux :
Ks19-1 et BM 19-21. Le fragment reconnu est appel le cyfra 21-1.
Cest en 1992 que, pour la premire fois, lintrt du cyfra 21-1 a t
dmontr dans les carcinomes pidermodes bronchiques, aussi bien
dans le bilan dextension initial que dans le suivi et le pronostic [75].
Des taux levs sont constats aussi dans les cancers de la sphre
ORL et du col utrin. Des tudes rcentes ont montr galement des
rsultats intressants dans les carcinomes pidermodes
sophagiens (CEO) [53, 100]. Son taux est exprim en ng/mL et la
valeur seuil est de 3,6 ng/mL.

CA 72.4
La glycoprotine 72 ou tumor associated glycoprotein (TAG) 72 est
une protine mucine like de haut poids molculaire qui est
exprime la surface cellulaire de nombreux carcinomes
humains [50]. Elle est reconnue par deux anticorps monoclonaux :
le B 72-3, obtenu par immunisation dune souris partir dune
fraction de membrane enrichie provenant dune mtastase hpatique
dun adnocarcinome du sein ;
le CC 49 (pour colon cancer), produit partir de lantigne TAG 72
purifi, et issu dune ligne de cellules coliques cancreuses. Il se lie
un pitope diffrent sur TAG 72 et aurait une plus grande affinit
pour lantigne.
Ces deux anticorps ont t utiliss en combinaison pour dvelopper
un dosage immunoradiomtrique dsign sous le terme de CA 72-4
qui dtecte le TAG-72 dans le srum ou les liquides de patients
atteints de cancers digestifs, notamment gastriques et galement
coliques. Cependant, on le trouve augment aussi dans dautres
pathologies cancreuses extradigestives (ovaire, poumon, endomtre
et sein). Ce marqueur est rarement lev dans les pathologies
bnignes, ce qui lui confre une certaine spcificit, tout au moins
par rapport la pathologie non cancreuse [44, 87] . Il semble
particulirement intressant pour ladnocarcinome gastrique o il
se montre plus performant que lACE ou le CA 19-9 pour le
diagnostic, mais galement pour le suivi des patients [40, 79]. Ce
marqueur est dutilisation relativement rcente. La valeur seuil de
normalit est aux alentours de 6 U/mL.

Neuron specific enolase (NSE)


Cest un isomre dune enzyme cytoplasmique implique dans la
glycolyse, lnolase. Elle a dabord t identifie comme une protine
spcifique du cerveau, mais il a t montr par la suite, en
immunohistochimie, que la NSE existait de faon diffuse dans le
cytoplasme des cellules endocrines et des TNE (phochromocytome,
cancer mdullaire de la thyrode, neuroblastome, cancer du poumon
petites cellules, ainsi que dans les TNE gastro-entropancratiques), ce qui la fait considrer comme un excellent
marqueur de ces tumeurs. Cet lment a t remis en cause depuis
sa dcouverte dans dautres types de cellules. En fait, ce manque de
spcificit sexplique par le fait quil existe trois isoenzymes de
lnolase : alpha, bta et gamma. Ils se regroupent pour former
quatre isomres diffrents : alpha-alpha, bta-bta, gamma-gamma
et alpha-gamma. La NSE correspond lisomre gamma-gamma.
Les cellules neuroendocrines contiennent lisomre gamma-gamma
de la NSE, mais la sous-unit gamma est galement prsente dans
dautres cellules non neuronales et non neuroendocrines sous forme
de lisomre alpha-gamma de lnolase. La NSE nest donc pas
vraiment spcifique des TNE. Il existe de fortes concentrations de
lenzyme dans les rythrocytes et les plaquettes, et le prlvement
ne doit pas tre hmolys ou se faire sur anticoagulants. Le seuil de
normalit est estim 15 ng/mL. Cest un marqueur de premire
intention des carcinomes neuroendocrines petites cellules
pulmonaires o son taux srique est lev dans 70 % des cas au
moment du diagnostic. Son taux est corrl la masse tumorale.
Cest galement un marqueur defficacit thrapeutique et de suivi
aprs traitement de ces tumeurs. Son intrt dans les autres TNE est
moins bien tabli, et en particulier en ce qui concerne les
localisations digestives.
4

Gastro-entrologie

Chromogranine A
Il sagit dune glycoprotine du granule de scrtion prprohormone
implique dans la maturation des peptides intragranulaires. La
chromogranine A est considre actuellement comme le meilleur
marqueur gnral des TNE, suprieur la NSE en termes de
sensibilit et de spcificit [6, 12].

Acide 5 hydroxy-indol-actique (5 HIAA) urinaire,


srotonine plasmatique et urinaire
Lacide 5 HIAA est un mtabolite urinaire de la srotonine dont la
synthse est nettement accrue dans les tumeurs carcinodes
scrtantes. La srotonine est stocke dans des granules ou libre
dans le plasma. Cette hyperscrtion est mise en vidence par
llimination urinaire dacide 5-HIAA, dont le dosage ncessite
certaines conditions rigoureuses de prlvement pour tre
interprtable. Le patient doit viter les jours prcdant le dosage les
aliments riches en tryptophane : avocat, banane, noix, ananas, kiwi,
chocolat, crustacs, th, caf, vanille (faux positifs). Les mdicaments
inhibant le mtabolisme de la srotonine (phnothiazine, alphamthyl-dopa, salicylates) ne doivent galement pas tre utiliss (faux
ngatifs), de mme que ceux dont la prsence dans les urines
interfre avec le dosage fluoromtrique du 5 HIAA. Le dosage
seffectue sur un recueil durines des 24 heures dans un bocal acidifi
ou conserv au rfrigrateur. Il est recommand deffectuer ce
dosage 3 jours de suite, car lexcrtion urinaire peut tre
intermittente. Les valeurs normales sont comprises entre 2 et
8 mg/24 h, des valeurs suprieures 10 mg/24 h sont vocatrices
dune tumeur carcinode et lon peut considrer que si elles sont
suprieures 30 mg/24 h, elles sont quasiment spcifiques. En
revanche, la sensibilit de ce test ne semble pas optimale. Des taux
normaux nexcluent pas le diagnostic de tumeur carcinode
scrtante. De nombreux autres marqueurs sont retrouvs dans 8
15 % des tumeurs carcinodes : la substance P, lhistamine, les
catcholamines, les prostaglandines et la gastrine, mais leur
importance est bien moindre.
Llvation de la srotoninmie peut prcder lapparition du
syndrome carcinode et saccompagner au dbut dune excrtion
normale de 5 HIAA. Le dosage de la srotonine se fait sur du plasma
dplaquett, car la srotonine est en principe exclusivement
contenue dans les plaquettes. Une lvation au-del de 0,25 mg/L,
contrle plusieurs reprises, est en faveur du diagnostic de tumeur
carcinode scrtante. Sauf si elle est trs leve, une augmentation
de la srotoninmie a moins de valeur diagnostique que celle des 5
HIAA. Le dosage urinaire de la srotonine na galement
quexceptionnellement un intrt supplmentaire pour le diagnostic
par rapport au dosage du 5 HIAA urinaire.

Autres hormones digestives


Les hormones digestives produites et libres par certaines tumeurs
malignes ou bnignes gastro-entro-pancratiques reprsentent des
marqueurs intressant le diagnostic et le suivi de ces tumeurs.
Gastrine
Le gastrinome, responsable du syndrome de Zollinger et Ellison, se
rvlant cliniquement par des ulcres duodnaux ou une diarrhe,
est caractris par une hypergastrinmie non rgule ltat basal,
responsable dune hyperscrtion acide permanente. Le diagnostic
est suggr par une augmentation de la concentration de
gastrinmie basale (infrieure 100-110 pg/mL) dans 80 90 % des
syndromes de Zollinger et Ellisson, et un dbit acide basal horaire
suprieur 10 mM dions H+ par heure. Nanmoins, ces deux
anomalies peuvent se voir galement dans dautres maladies
ulcreuses digestives hautes (ulcre duodnal avec hyperscrtion
gastrique acide) et lsophagite par reflux. Un test la scrtine
(mesure des variations du dbit acide et de la gastrinmie aprs
administration de scrtine) affirme en gnral le diagnostic de
gastrinome. Les gastrinomes se localisent souvent dans le
duodnum, et un peu moins frquemment dans le pancras.

Marqueurs tumoraux et cancers du tractus gastro-intestinal

Gastro-entrologie
Somatostatine

Une hypersomatostatinmie en moyenne 50 fois suprieure la


normale est observe dans les somatostaninomes. Ces tumeurs se
dveloppent principalement au niveau pancratique et duodnal, en
particulier autour de lampoule de Vater. Cette
hypersomatostatinmie serait moins importante dans les
localisations duodnales. Dautre part, elle nest pas spcifique et
peut se rencontrer dans dautres pathologies : cancer mdullaire de
la thyrode, cancer du poumon petites cellules,
phochromocytome.
Insuline
Une hyperscrtion dinsuline se rencontre dans les insulinomes. Ils
sont principalement de sige pancratique, et exceptionnellement de
localisation extrapancratique (duodnum, antre...). Cette
hyperscrtion dinsuline dans le sang est responsable
dhypoglycmie. Elle peut fluctuer dans le temps et est
diagnostique par un test au glucagon qui est utile pour contrler la
qualit de lexrse de la tumeur ou suivre lefficacit du traitement
antitumoral. Une preuve de jene est galement intressante avec
labsence de diminution dinsuline endogne en cas dinsulinome.
Cette preuve est anormale dans plus de 80 % des cas ds la 24e
heure. Les insulinomes sont caractriss aussi par la prsence en
grande quantit de prcurseurs de linsuline (pro-insuline) ou des
fragments de chane comme le peptide C. Leur prsence en quantit
trs excessive se rencontre essentiellement dans les tumeurs
malignes, et notamment en cas de mtastases hpatiques.

9-014-C-10

Cest un cancer grave ; il est responsable de plus de 17 000 dcs


annuels. Le taux de survie 5 ans tous stades confondus est de
35 %. Le cancer colorectal est curable sil est diagnostiqu un stade
prcoce. Ce cancer pose donc un problme majeur de sant
publique, et sil existe actuellement des avances dans le traitement,
le dpistage et le diagnostic prcoce restent les lments cl pour
esprer rduire la mortalit.
Malheureusement, les marqueurs tumoraux sriques se rvlent bien
dcevants dans ce domaine. En effet, pour rpondre aux critres
dun dpistage, un test doit tre sensible, mais surtout spcifique.
Concernant lACE, les diffrentes tudes montrent une sensibilit de
40 % 63 %, et surtout une spcificit trs variable, de 57,1 %
95,6 % selon le seuil de normalit utilis (2,5 5,6 ng/mL) [20, 21, 29, 30,
31, 35, 93]
. La sensibilit varie en fonction du stade de la maladie.
Comme nous lavons vu prcdemment, lACE peut tre lev chez
le sujet sain, le fumeur, dans des pathologies bnignes diverses et
dans des noplasies autres que le cancer colorectal. Le CA 19-9 peut
tre galement augment dans dautres pathologies. Sa sensibilit et
sa spcificit dans le diagnostic du cancer colorectal sont infrieures
celles de lACE. Une lvation du CA 19-9 est observe dans 17
32,7 % des cas de cancers colorectaux [26, 30, 91], avec une corrlation
avec lextension de la maladie [1, 30, 91, 106] et une sensibilit plus
importante pour les patients mtastatiques hpatiques [91]. LACE et
le CA 19-9 sriques nont donc aucune place dans le dpistage et le
diagnostic prcoce du cancer colorectal, du fait dune sensibilit et
dune spcificit trop faibles. Ils ne doivent donc pas tre utiliss
dans cette indication [2, 10, 23, 64].

Bilan initial

Glucagon
Une hyperglucagonmie est observe dans les glucagonomes. Ces
tumeurs se dveloppent surtout au niveau du pancras. Une
augmentation de la scrtion de glucagon peut galement tre
rencontre dans dautres situations pathologiques : diabte sucr,
dficits du catabolisme du glucagon (insuffisance rnale, insuffisance
hpatocellulaire svre, hyperglucagonmie familiale). Les cirrhoses
avec anastomose portocave saccompagnent galement dune
hyperglucagonmie trs leve. La scrtion tumorale est inacheve,
comme le montre la forte proportion de proglucagon. Dautres
peptides (insuline, substance PP, somatostatine, adrenocorticotrophic
hormone [ACTH], vasoactive intestinal peptide [VIP], calcitonine)
peuvent tre scrts par les glucagonomes.
Vasoactive intestinal peptide
Une hyperscrtion de VIP (syndrome de Verner et Morrisson) dans
la circulation sanguine se rencontre dans les vipomes. Elle est le plus
souvent suprieure 50 pmol/L. Il est galement frquent de mettre
en vidence une lvation plasmatique du taux de substance PP
(70 %), de calcitonine, de srotonine, de gastrine, de prostaglandines
(PG) E2 ou F2 et de neurotensine dans ce type de tumeurs. Leur
localisation est surtout pancratique.

Choix des marqueurs selon les


localisations tumorales
CANCER COLORECTAL

Les marqueurs tumoraux sriques utiliss dans le cancer colorectal


sont surtout lACE, et dans une moindre mesure le CA 19-9. Dautres
marqueurs (CA 50, CA 72-4, CA 195, CA 242, tissue polypeptide
antigen [TPA], villine, leukocyte alkaline phosphatase [LAP], prolactine
plasmatique) ont t dcrits mais nont pas pour linstant montr de
supriorit, et leur place nest pas dfinie actuellement. Ils ne sont
pas dvelopps dans cette indication.

Dpistage et diagnostic prcoce


En France, le cancer colorectal est le plus frquent de tous les
cancers, les deux sexes confondus, avec 34 500 nouveaux cas par an.

Le taux dACE propratoire peut tre normal dans des tumeurs


peu diffrencies [2]. Lincidence de laugmentation initiale du taux
dACE et sa valeur moyenne sont corrles au stade de la maladie
dans de nombreuses tudes [21, 22, 31, 94, 96, 97, 99]. Dans ltude de
Wanebo, un taux dACE est suprieur 5 ng/mL chez 4 % des
patients Dukes A, 25 % des Dukes B, 44 % des Dukes C et 65 % des
Dukes D [94]. Dans ltude de Wang, ces chiffres sont respectivement
de 0 %, 32 %, 48 %, 80 % [96]. Une augmentation du taux dACE
propratoire est galement associe un risque de rcidive
postopratoire plus lev [21, 43, 94, 97, 99]. Le caractre indpendant de
lACE dans le pronostic du cancer colorectal reste discut.
Nanmoins, dans les tudes o lon a ralis une analyse
multivarie, lACE est le plus souvent un facteur pronostique
indpendant de la classification de Dukes, du type histologique, de
la localisation, de lge et du sexe. Une survie moins bonne aprs
exrse de la tumeur vise curative est rapporte en cas dACE
propratoire lev. Dans ltude de Slentz comprenant plus de 400
patients Dukes B et C, le taux de survie 5 ans est de 64 % en cas
dACE lev suprieur 5 ng/mL en propratoire versus 53 % si le
taux dACE est normal. La diffrence est statistiquement
significative [80]. Dans ltude de Wang [96] (318 patients de tous
stades), ces taux sont respectivement de 85 % et 55 % (diffrence
significative). En revanche, pour linstant, aucune tude na valu
lintrt dune chimiothrapie adjuvante sur la seule notion dun
taux dACE lev en propratoire, notamment pour les tumeurs
classes Dukes B. En cas de mtastases hpatiques rscables, la
valeur pronostique du taux dACE propratoire est moins bien
tablie, avec quelques tudes aux rsultats parfois contradictoires [19,
45, 71, 82, 95]
. Cependant, le plus souvent, un taux dACE propratoire
bas est un facteur de bon pronostic [19, 71]. En cas de mtastases
pulmonaires isoles opres, un taux dACE lev en propratoire
est un facteur de mauvais pronostic et un taux normal de bon
pronostic [9, 36].
Pour le CA 19-9, les donnes sont insuffisantes. Dans ltude de Diez,
son taux srique propratoire est un facteur pronostique
indpendant de la classification de Dukes, de la localisation de la
tumeur, du sexe, de lge et du taux dACE [26].
Le dosage propratoire de lACE, et encore plus du CA 19-9, restent
discuts. Le dosage de lACE propratoire ne doit pas influer sur
une dcision de traitement, en particulier dans lindication dun
5

9-014-C-10

Marqueurs tumoraux et cancers du tractus gastro-intestinal

traitement adjuvant [2, 10, 23, 64]. En revanche, un taux lev peut inciter
rechercher plus assidment des mtastases synchrones et suivre
sa normalisation postopratoire.

Suivi thrapeutique
Postopratoire immdiat
On observe une normalisation du taux dACE en 4 6 semaines
aprs la rsection chirurgicale vise curative de la tumeur
primitive et/ou des mtastases distance. Une lvation persistante
de ce taux au-del est en faveur dune maladie locale rsiduelle ou
dune maladie mtastatique.
Dtection dune rcidive locale ou mtastatique
La sensibilit de lACE pour dceler une reprise volutive tumorale
varie de 58 % 97 % selon les tudes [58, 62, 66, 96]. Elle est plus
importante, de lordre de 80 %, en cas de rcidive hpatique [62]. Une
augmentation de lACE est effectivement en rapport avec une reprise
volutive dans 84 93 % des cas [58, 62, 66, 96]. Des lvations du taux
dACE peuvent se rencontrer dans dautres situations qui ont t
dcrites prcdemment. Des faux positifs sont galement rapports
chez des patients traits par une chimiothrapie adjuvante de type
5-fluorouracile et lvamisole [65, 66]. Une lvation de lACE en
rapport avec une rcidive tumorale peut se voir, mme si la tumeur
primitive nest pas scrtante initialement. Le plus souvent (dans 60
75 % des cas), laugmentation apparat plusieurs mois (4 8 mois
en cas de rcidive locale ou de mtastases hpatiques et 3 mois pour
les carcinoses pritonales) avant la survenue des signes cliniques
ou radiologiques [5, 62, 63, 83, 98]. Une augmentation isole de lACE
permet de dcouvrir une tumeur lors dune laparotomie dans 72
95 % des cas et une exrse complte de la lsion dans 14 60 % des
cas, alors quelle est infrieure 30 % lorsque la rintervention est
guide par la clinique [5, 61, 63, 66] . Dans plusieurs tudes non
randomises, le dlai dintervention et la frquence de dosage de
lACE seraient les deux lments dterminants dans la rsection
complte de la rcidive, ce qui pourrait inciter raliser un dosage
dACE au moins tous les 2 mois [5, 63]. Les experts de lAmerican
Society of Clinical Oncology recommandent un dosage dACE tous
les 2 3 mois pendant 2 ans, mais uniquement pour les patients
pour qui, cliniquement, une rsection de mtastases hpatiques est
envisageable [2, 10]. Nanmoins, aucune tude na pour linstant
permis dtablir de faon formelle un gain de survie significatif en
dosant lACE rgulirement. En effet, une mta-analyse regroupant
sept tudes de surveillance non randomises ne montre pas
damlioration statistiquement significative de la survie par un suivi
intensif, bien quun gain de survie 5 ans de 9,1 % soit constat
dans les trois tudes ayant inclus une surveillance de lACE [17]. Mais
cette mta-analyse reste trs conteste en raison des tudes
anciennes qui la composent et des donnes parfois manquantes.
Dans la plupart des tudes non randomises plus rcentes, la
surveillance rgulire de lACE napporte quun faible bnfice de
survie, de 0,3 % 2 % [66, 98]. Une tude randomise comprenant plus
de 1 400 patients oprs dun cancer colorectal a t ralise par
Northover. Cette tude a seulement fait lobjet de communications
orales. Les patients taient surveills cliniquement tous les 3 mois et
un dosage de lACE tait ralis tous les mois pendant 3 ans, puis
tous les 3 mois pendant 2 ans. En cas dlvation de lACE, le
clinicien tait averti du rsultat, dans la moiti des cas, aprs
randomisation. Les rinterventions ont t plus frquentes lorsque
le clinicien tait inform (65 % versus 28 % et 16 % versus 8 % vise
curative). Les taux de survie 5 ans aprs rsection dune rcidive
ne diffraient pas aprs lvation de lACE communique ou non
au clinicien, ou en cas de rcidive diagnostique cliniquement [13].
Pour linstant, la surveillance intensive de lACE dans le suivi des
patients ayant bnfici dune rsection vise curative dun cancer
colorectal ne semble pas apporter un gain de survie et pourrait
mme altrer leur qualit de vie du fait des examens
complmentaires et du stress engendr lannonce de
laugmentation du taux dACE [13]. Le dosage de lACE dans la
surveillance dun cancer colorectal opr nest donc pas actuellement
6

Gastro-entrologie

recommand en dehors dessais contrls [23, 24, 64]. Malheureusement,


la difficult de mise en place dun essai prospectif randomis
suffisamment puissant risque de laisser encore longtemps la
communaut mdicale dans lincertitude sur cette question.
Le CA 19-9, moins sensible que lACE, napporte pas dinformation
supplmentaire dans le suivi dun cancer colorectal aprs rsection
vise curative par rapport lACE [32].
Place des marqueurs dans le suivi sous chimiothrapie dune
reprise volutive locale ou mtastatique
Le dosage de lACE dans la surveillance thrapeutique reste discut.
Il ne remplace pas les examens dimagerie mdicale, mais il peut
aider au suivi sil est lev avant le traitement et que lon observe
ou non une diminution pendant celui-ci. Une tude comprenant 65
patients traits par chimiothrapie pour une noplasie gastrointestinale mtastatique (dont 54 cancers colorectaux) montre une
bonne corrlation entre lvolution de lACE suivie chaque cure et
lvaluation scanographique avec une sensibilit et une spcificit
de lACE respectivement de 85 % et 90 % en cas de rponse objective
et de 71 % et 80 % pour les patients en progression tumorale. En cas
de stabilit de la maladie avec un taux dACE augment ou stable,
74 % des patients ont une progression sur le scanner aprs deux ou
trois cures de chimiothrapie supplmentaires [102]. Dautre part, la
nouvelle mthode dvaluation RECIST des traitements des tumeurs
solides prend en compte, dans les tumeurs non mesurables, la valeur
des marqueurs tumoraux. En effet, une rponse complte est dfinie
par une disparition complte de toute lsion et une normalisation
des marqueurs tumoraux, et une rponse incomplte ou une stabilit
correspond une persistance de une ou plusieurs lsions et/ou la
persistance du marqueur au-dessus de la valeur normale [86].
CANCER GASTRIQUE

Depuis une cinquantaine dannes, la frquence de


ladnocarcinome gastrique diminue rgulirement, mais il reste
nanmoins un des cancers les plus frquents dans le monde. En
France, il reprsente le deuxime cancer digestif, avec 8 000
nouveaux cas par an. Il est responsable de 6 000 dcs par an. La
survie globale 5 ans est faible, de lordre de 10 15 %. Trois
marqueurs ont t surtout tudis dans cette pathologie : lACE, le
CA 19-9, et plus rcemment le CA 72-4. Aucun dentre eux nest
satisfaisant pour le dpistage et le diagnostic prcoce de
ladnocarcinome gastrique, du fait dune sensibilit et dune
spcificit insuffisantes. La sensibilit du CA 19-9 pour le diagnostic
de ladnocarcinome gastrique varie de 16 % 46 % [18, 72, 76, 104], celle
de lACE est encore plus faible [18, 104]. Dans plusieurs tudes, les taux
dACE et de CA 19-9 propratoires sont corrls avec linfiltration
en profondeur de la tumeur, lenvahissement ganglionnaire et la
prsence de mtastases distance [49, 54, 55, 60, 68, 85]. Leur valeur
pronostique propratoire est discute. Dans deux tudes rcentes,
le taux de CA 19-9 propratoire est un facteur pronostique
indpendant, alors quil nexiste pas de diffrence significative pour
lACE [55, 92]. Dautres auteurs ont montr au contraire une valeur
pronostique du taux dACE propratoire [59, 70, 85], mais sa faible
sensibilit limite son utilit clinique. Plusieurs auteurs ont montr
un intrt du CA 19-9 dans le diagnostic de rcidive locale ou
mtastatique au cours de la surveillance dun adnocarcinome
gastrique compltement rsqu [8, 104]. Dans ltude de Ychou et al,
la sensibilit du CA 19-9 pour le diagnostic dune rcidive tumorale
est de 68,8 % pour une spcificit de 81,8 %. Llvation du taux
srique du CA 19-9 prcde de 4,5 mois en moyenne le diagnostic
de rcidive chez 40,6 % des patients [104] . Depuis 10 ans, de
nombreuses tudes sur le CA 72-4 ont t publies. Le marqueur est
rarement lev dans les pathologies bnignes, ce qui lui donne une
certaine spcificit, tout au moins par rapport la pathologie
maligne [44]. Il a une meilleure sensibilit et spcificit que le CA 19-9
et lACE dans ladnocarcinome gastrique [40, 42, 51, 79, 81]. Il est
augment dans 36 % 94 % des cas selon les auteurs et le seuil de
normalit choisi. Le taux de CA 72-4 est plus lev dans les tumeurs
gastriques peu diffrencies et de type histologique diffus compares

Gastro-entrologie

Marqueurs tumoraux et cancers du tractus gastro-intestinal

aux tumeurs bien diffrencies et de type intestinal [42]. Une bonne


corrlation entre le stade du cancer et le taux de CA 72-4
propratoire a t rapport [40, 42, 79, 81]. Le CA 72-4 est plus souvent
augment en cas datteinte de la sreuse et de mtastases
ganglionnaires. Plusieurs tudes ont rapport galement que les
patients chez qui une chirurgie complte na pas t possible ont
des taux de CA 72-4 propratoires plus levs, qui persistent en
postopratoire [60, 81]. Le taux de CA 72-4 propratoire est un facteur
pronostique dans certaines tudes [38, 47]. Aussi, plusieurs auteurs ont
observ un intrt du CA 72-4 dans la dtection prcoce de
rcidives [40, 51, 79].
CANCER DE LSOPHAGE

En France, le cancer de lsophage reprsente, en frquence, le


troisime cancer digestif aprs le cancer colorectal et le cancer
gastrique. Il sagit dans plus de 70 % des cas dun carcinome
pidermode (CEO). Son pronostic est sombre et essentiellement li
un diagnostic tardif. Malheureusement, aucun marqueur
biologique tumoral na pour linstant permis damliorer la prcocit
du diagnostic. Un intrt particulier a tout dabord t port au SCC.
Ikeda et al ont montr que 42,7 % des patients ayant un CEO ont un
taux de SCC lev et corrl au stade tumoral [46]. Une tude de la
FNCLC sur la valeur diagnostique du SCC dans quatre localisations
de cancers pidermodes (col utrin, sophage, sphre ORL,
bronche) a galement rapport des taux sriques de SCC plus levs
avec laugmentation de la taille tumorale et avec le statut
mtastatique du CEO [25]. La prsence de cytokratine 19 dans les
tissus des CEO a attir lattention sur lintrt du dosage du cyfra
21-1 dans cette pathologie. Yamamoto et al ont montr que ce
dernier a une sensibilit diagnostique suprieure celle du SCC et
de lACE (47,9 % versus 25,9 % versus 4,8 %) pour le CEO, et que le
taux du marqueur est corrl avec le stade tumoral, la rscabilit et
la curabilit [100]. Dautres tudes ont confirm lintrt de ce
marqueur [16, 53, 69, 77, 90]. Dans ltude de Kawaguchi, seul le taux de
cyfra 21-1 au diagnostic est significativement corrl au stade
pTNM, avec un taux augment dans 22,2 % des stades O-IIA et
77,8 % des stades IIB et III. La survie 2 ans est moins bonne si le
taux de cyfra 21-1 au diagnostic est suprieur la normale (78,7 %
versus 40,7 %). La diffrence nest pas significative mais leffectif est
petit et la priode dobservation courte. Aussi, une rcidive tumorale
clinique aprs exrse vise curative est-elle prcde dans 76,5 %
des cas par une lvation du cyfra 21-1 (en moyenne 3,8 mois avant)
contre 53,8 % pour le SCC et 15,4 % pour lACE [53].
CANCER DU CANAL ANAL

Le cancer du canal anal est rare. Il reprsente 1,2 % des cancers


digestifs. Il sagit le plus souvent de carcinomes pidermodes (dans
plus de 90 % des cas). En raison de la raret de ces tumeurs, peu
dtudes sont disponibles. Elles concernent le plus souvent de petits
effectifs, et sont donc dinterprtation plus difficile. Le marqueur le
plus intressant dans cette localisation est le SCC. Trente-trois
patients prsentant un carcinome pidermode du canal anal
ont t suivis sur une priode mdiane de 22 mois avec des
dosages rguliers de SCC sriques ; 234 chantillons ont t
prlevs. Les patients ont t traits initialement par amputation
abdominoprinale [7], traitement par chimiothrapie seule [1] ou
associe une radiothrapie [21] et une exrse locale [23] . La
sensibilit, la spcificit et la valeur prdictive positive du SCC sont
respectivement de 76 %, 86 % et 62 % [ 7 4 ] . Une autre tude
comprenant 66 patients atteints dun carcinome pidermode du
canal anal, avec lanalyse de 353 chantillons recueillis au diagnostic
avant le traitement et durant le suivi, rapporte une sensibilit et une
spcificit au diagnostic de 44 % et 92 % respectivement pour une
valeur seuil de 2 ng/mL. Le taux de SCC avant traitement nest pas
corrl la taille de la tumeur (T selon la classification de Papillon)
mais lenvahissement ganglionnaire. Il na pas de valeur
pronostique au moment du diagnostic initial. En revanche,
durant le suivi, le taux de SCC slve en cas de rcidive,
avec une sensibilit de 77 %, et cette augmentation a une valeur

9-014-C-10

pronostique [34]. La plus petite tude de Indinnimeo (18 patients)


confirme lintrt du SCC lors du diagnostic du cancer du canal
anal [48] . Dautres marqueurs tumoraux sriques peuvent tre
augments, comme lACE, le cyfra 21-1, le CA 19-9 et le tissue
plasminogen activator (TPA). Ce dernier a montr un intrt au
moment du diagnostic des cancers du canal anal malpighien et
lACE pour les cancers de type cloacognique [48].
TUMEURS NEUROENDOCRINES DU TRACTUS
GASTRO-INTESTINAL

Les TNE sont rares. Elles se dveloppent partir de cellules


exprimant des protines de structure et des produits de scrtions
hormonales communs aux neurones et aux cellules endocrines. Cette
dfinition ne se rsume ni un organe, ni une origine
embryologique particulire. Le tractus gastro-intestinal reprsente la
localisation la plus frquente des TNE (plus de 70 % des cas), avec
principalement des localisations ilales, appendiculaires, rectales, et
moins frquemment gastriques, coliques, duodnales et jjunales.
On distingue histologiquement les TNE bien diffrencies
(carcinodes typiques et atypiques) et les TNE peu diffrencies
(TNE grandes cellules et TNE petites cellules). La plupart de ces
tumeurs ont une activit scrtoire hormonale avec ou sans
consquences cliniques. Lintrt de ces scrtions dans le suivi des
patients, et en tant que marqueurs pronostiques, est en cours
dvaluation. On distingue les marqueurs biologiques gnraux et
les marqueurs des scrtions hormonales. La NSE et la
chromogranine A sont les deux principaux marqueurs gnraux. La
chromogranine A semble tre le marqueur le plus intressant, avec
une sensibilit (60 80 %) et une spcificit suprieures la NSE [6,
12]
. De plus, son taux srique est corrl lvolution tumorale [12]. Il
est galement indpendamment li au volume tumoral et aux
scrtions hormonales [12]. Le profil hormonal de ces tumeurs dpend
de lorigine embryologique du sige de la tumeur primitive (intestin
antrieur, moyen, postrieur) [11]. Les tumeurs carcinodes scrtant
de la srotonine proviennent presque exclusivement de lintestin
moyen (tumeur jjunale infrieure, ilale, appendiculaire, colique
droite). Cette hyperscrtion de srotonine est diagnostique sur le
dosage urinaire de son mtabolite, le 5 HIAA. Elle est prsente
surtout lorsque la tumeur est mtastatique. Le taux de 5 HIAA
unitaire est un marqueur trs sensible du syndrome carcinode
mieux corrl aux diarrhes quau flushs qui peuvent tre lis aux
scrtions dautres amines ou kinines [11]. Les tumeurs provenant de
lintestin antrieur (tumeur de lsophage, estomac, duodnum,
jjunum suprieur et pancras) sont caractrises par la diversit de
leurs productions hormonales [11]. Certaines de ces substances sont
responsables de syndromes cliniques spcifiques qui orientent le
diagnostic (gastrine dans le syndrome de Zollinger et Ellison,
somatostatine dans les somatostatinomes, insuline dans les
insulinomes, glucagon dans les glucagonomes). Les tumeurs qui
sont drives de lintestin postrieur (clon transverse gauche et
rectum) sont rarement scrtrices [11].

Conclusion
Ces deux dernires dcennies ont vu natre de nombreux marqueurs
tumoraux sriques avec la dcouverte de nouvelles techniques de
dosages rapides partir danticorps monoclonaux. Ces marqueurs ont
trouv difficilement une place dans la prise en charge des cancers du
tractus gastro-intestinal. Ils restent globalement bien dcevants dans
bon nombre de situations cliniques par manque de sensibilit et de
spcificit. Actuellement, aucun marqueur srique nest satisfaisant
pour le dpistage et le diagnostic prcoce de ces cancers, qui sont les
deux moments cls pour une action un stade encore curable de la
maladie. LACE est le marqueur srique le plus utilis en cancrologie
digestive, notamment pour le cancer colorectal. Il peut constituer une
aide au diagnostic et au suivi de ces tumeurs. Son taux propratoire
semble corrl au stade tumoral et il serait un facteur pronostique. Son
suivi aprs rsection complte de la tumeur permet de dcouvrir plus
prcocement des rcidives, notamment hpatiques, sans que lon ait
7

9-014-C-10

Marqueurs tumoraux et cancers du tractus gastro-intestinal

pu mettre en vidence jusqu prsent un bnfice significatif en termes


de survie. Son utilisation reste donc discute. Concernant le CA 19-9,
dont la sensibilit et la spcificit sont infrieures, son dosage nest pas
recommand pour le cancer colorectal. Rcemment, de nombreuses
publications ont rapport un intrt particulier pour le CA 72-4 dans le
cancer gastrique et le cyfra 21-1 dans le CEO. Leur utilisation reste

Gastro-entrologie

nanmoins limite et ne change pas significativement la prise en charge


de ces tumeurs. Actuellement, les espoirs se portent surtout sur le
dveloppement des marqueurs tumoraux cellulaires ou tissulaires
dtects par immunohistochimie et biologie molculaire. Ceux-ci
semblent intressants, notamment dans le diagnostic de certaines
tumeurs et comme valeur pronostique.

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