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captulo 13
ALTERACIONES GENTICAS QUE AFECTAN LA GESTACIN

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Clara Eugenia Arteaga D.

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n los ltimos aos la investigacin en embriologa molecular ha

mostrado que una importante proporcin del genoma humano
est implicado en procesos de embriognesis y desarrollo. Se calcula,
por ejemplo, que para desarrollar un sistema nervioso son necesarios
ms del 60% de los genes del genoma humano. Esto supone, con alta
probabilidad, que mutaciones genticas o alteraciones cromosmicas
producirn anomalas del desarrollo fetal las cuales dependiendo de
su gravedad llevarn a la muerte fetal o a defectos estructurales o funcionales evidenciables al nacimiento (anomalas congnitas). As por
ejemplo se sabe que ms de la mitad de los abortos espontneos del
primer trimestre son ocasionados por anomalas cromosmicas (1).
El conocimiento de la etiologa y la etiopatogenia de las anomalas
congnitas (AC) es fundamental, dados sus graves efectos sobre la salud, la expectativa y la calidad de vida de los afectados, sobre su entorno social y las consecuencias emocionales y econmicas. Las AC constituyen la primera causa de mortalidad infantil en los Estados Unidos
y las enfermedades genticas la principal razn de admisin en los
hospitales peditricos; en el ao 1999 las AC ocasionaron una tasa de
mortalidad infantil (TMI) de 138,2 por cada 100.000 nacimientos, superando a la prematurez, cuya TMI fue de 110,9 por cada 100.000 (2).
La mortalidad durante el primer ao de vida se puede analizar ms detalladamente observando las muertes ocurridas en el perodo neonatal
y el posneonatal. La mortalidad neonatal (MN) incluye las muertes
sucedidas en los primeros 28 das de vida extrauterina. La mortalidad
posneonatal (MPN), las muertes acaecidas desde el da 29 hasta los 11

meses. Del anlisis separado de cada uno de estos grupos se ha concluido que el mayor descenso en las cifras de mortalidad ocurri a expensas del grupo de MPN, a consecuencia del manejo ms adecuado
de situaciones como la isoinmunizacin, el parto complicado, el trauma de parto, la inmadurez o la prematurez, etctera, lo que ha llevado
a la disminucin de su peso relativo sobre la mortalidad, quedando en
los primeros lugares otras causas ms difciles de reducir como las AC.
En Colombia la mortalidad infantil ha descendido tambin aceleradamente durante el presente siglo: de 196 por 100.000 en 1938, a 135
por 100.000 en el periodo de 1950 a 1955 y a 46% en el de 1985 a 1990,
mientras que la mortalidad por AC aument de 151 a 162 por 100.000
y pas de ocupar el quinto lugar como causa de mortalidad neonatal
en 1979 al cuarto en 1981 y al segundo en 2005 (3-5).
Las AC muestran frecuencias muy estables del 3 al 5% que slo parecen verse modificadas por algunas variaciones geogrficas y por el
mejoramiento en los mtodos diagnsticos y de deteccin.
La mayora de los programas de deteccin de defectos congnitos surgen a partir de 1961, cuando es reconocida en Europa la epidemia
de talidomida, con el propsito de detectar factores ambientales que
pudieran tener una influencia adversa sobre la reproduccin humana.
Estos programas han sido bsicamente de tres tipos: seguimiento de
una cohorte de gestaciones, registro de defectos congnitos al nacimiento y deteccin de defectos congnitos a cualquier edad.
En Europa funciona desde 1979 un programa de cooperacin internacional, logrado a travs de registros regionales existentes an antes de

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1961 denominado Eurocat, que cuenta con el apoyo de la Comunidad

Econmica Europea (CEE), incluyendo hasta 1981 17 centros en 10
pases miembros de la CEE y cubriendo cerca de 200.000 nacimientos
al ao.
En Estados Unidos el Centro de Control de Enfermedades de Atlanta
(CDC) inici en 1967 el MACDP (Programa de Defectos Congnitos
del rea Metropolitana de Atlanta), uno de los dos programas independientes que buscan estudiar la magnitud del problema de las anomalas congnitas, cubriendo cerca de 24.000 nacimientos anuales.
En Latinoamrica, en 1967, surgi el Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congnitas (ECLAMC), un programa
para la investigacin clnica y epidemiolgica de los factores de riesgo
en la etiologa de las anomalas congnitas usando la aproximacin
metodolgica de casos y controles. Hasta 2004 la cobertura inclua todos los pases de Amrica del Sur, adems de Costa Rica y Repblica
Dominicana (6,7).
El inters creciente en el estudio del desarrollo embrionario y fetal ha
permitido el conocimiento de un gran nmero de alteraciones de la
morfognesis presentes al nacimiento y producidas o bien por factores genticos o ambientales, o bien por el concurso de ambos. En este
proceso la gentica clnica ha sido de gran ayuda, puesto que a travs
del estudio de pacientes con un fenotipo anormal se han podido en
muchos casos identificar los genes involucrados y los mecanismos por
los cuales la mutacin genera el desarrollo anormal, lo cual significar
el comienzo de la prevencin y del tratamiento de las anomalas congnitas.

MECANISMOS GENTICOS ASOCIADOS A

ANOMALAS CONGNITAS
Varios son los mecanismos genticos involucrados en la generacin de
anomalas del desarrollo. Podemos sealar los siguientes:
Genes que codifican protenas estructurales: en el caso del colgeno,
por ejemplo, las molculas de procolgeno son enrolladas en estructuras tridimensionales para formar la fibra rgida de colgeno. La mutacin en colgeno 1 causa osteognesis imperfecta, cuya severidad
depender de manera predecible de cmo y cundo ocurra la alteracin en la formacin de las fibrillas; el colgeno tipo IV es necesario en
la membrana basal de los riones y el odo y su mutacin ocasiona el
sndrome de Alport, caracterizado por sordera y nefritis; el colgeno
tipo VII mantiene la dermis y la epidermis juntas y sus alteraciones
ocasionan la epidermlisis bullosa.
Genes relacionados con la regulacin de la mitosis: Mutaciones en
estos genes pueden verse en sndromes asociados con poco crecimiento o con sobrecrecimiento. En la microcefalia primaria, por ejemplo,
se han descrito mutaciones en 5 loci; uno de los ms frecuentes es el
gen ASPM, el cual determina la orientacin del huso mittico durante
la divisin de las clulas radiales de la gla de la zona ventricular, y se
puede predecir que la mutacin del gen lleva en el caso de la microcefalia a una disminucin en el nmero de mitosis y en consecuencia en
el nmero de neuronas de la corteza en desarrollo. Igualmente, exceso
de divisin con apoptosis disminuida ha sido asociado con sndromes
de sobrecrecimiento como en el de Proteus o el de Becwith Wiedeman.

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Genes relacionados con la migracin celular: en desrdenes tales como

el Hirshprung, donde la migracin de las clulas de la cresta neural no
alcanza su localizacin final para formar los ganglios entricos. Varias
mutaciones gnicas han sido asociadas con este mecanismo.
Genes para activacin o inactivacin de otros genes: esta funcin es crucial en los procesos de diferenciacin celular, basados en el control de
la transcripcin. En algunos sndromes de ambigedad sexual, verbigracia, la mutacin en el gen SRY, un factor de transcripcin, puede
reprimir el desarrollo testicular, impidiendo la activacin de otro gen,
el SOX9, el cual acta normalmente diferenciando clulas de la gnada
primitiva en clulas de Sertoli y en consecuencia desarrollando testculo (8).

CLASIFICACIN DE LAS ANOMALAS CONGNITAS

Las anomalas del desarrollo pueden presentarse como alteraciones
aisladas comprometiendo un rgano o una sola regin corporal o formando un patrn de mltiples alteraciones. Los defectos congnitos
aislados pueden ser subdivididos, a su vez en las categoras de mayores
o menores, dependiendo de su severidad (Figura 1).
Las anomalas mayores se definen como aquellas desviaciones del
desarrollo que daan significativamente la funcin normal corporal
o reducen la expectativa normal de vida. Cerca del 3% de los recin
nacidos tienen tales anomalas mayores. Alrededor de 2/3 de todos
los defectos congnitos mayores son aislados, pero algunos de ellos

pueden ser lo suficientemente severos como para comprometer la vida

de los pacientes o producir incapacidad fsica.
Las anomalas menores son aquellas que no ocasionan dao esttico
ni funcional grave, ni comprometen la vida de quien las porta. Existe
debate con relacin al hecho de considerar a las anomalas menores
como francas desviaciones del desarrollo, pues son observadas en ms
del 4% de las personas normales y no ha sido posible establecer su
relevancia biolgica; algunos las denominan alteraciones de la fenognesis. Tal consideracin ha hecho sugerir que la denominacin de
anomala menor se reserve para los casos en los cuales exista un contexto de anormalidad que en trminos prcticos signifique que existen
al menos tres de estas anomalas, para explorar activamente la bsqueda de otras anomalas mayores ocultas. Por ejemplo, las hendiduras
palpebrales oblicuas, o hendiduras mongoloides, deben considerarse como anomala menor en los nios con sndrome de Down, pero
como variantes normales en el caso de personas de origen asitico.
Por esta razn, aun cuando se presentan en forma aislada, no tienen
significado clnico, pero de encontrarse varias en un individuo pueden
alertar sobre un cuadro dismrfico (9).
Sin embargo, la definicin de anomala menor ha incluido tradicionalmente a un grupo de alteraciones que, a pesar de no tener importancia
esttica o funcional, s constituyen francas desviaciones del desarrollo
normal. Un ejemplo de estas alteraciones son las fstulas preauriculares o las mamilas supernumerarias. Estas alteraciones, a diferencia de
las anomalas menores, tienen importancia desde el punto de vista cl-

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nico y deben considerarse para propsitos de asesoramiento gentico

aun encontrndose en forma aislada. Por esta razn se ha considerado
la opcin de introducir en esta clasificacin una tercera categora, que
se ha denominado anomalas moderadas.

CLASIFICACIN ETIOPATOGNICA
El conocimiento de la etiopatogenia de las anomalas del desarrollo
ha permitido establecer una adecuada denominacin y clasificacin
que ha suplantado a las puramente descriptivas. Utilizamos para este
propsito las definiciones recomendadas por un grupo de trabajo internacional (Figura 2) (10).
Esta clasificacin parte de considerar el problema de las anomalas
congnitas de acuerdo a su origen, es decir, intrnsecas, o producidas
por alguna alteracin en la informacin gentica del propio embrin,
y extrnsecas, esto es, que obedecen a alteraciones externas al embrin,
o dependientes del microambiente materno o del macroambiente. De
esta consideracin surgen dos denominaciones: malformacin y disrupcin.
Malformacin es un trmino asignado a un defecto morfolgico de un
rgano o de una regin ms grande del cuerpo, debido a un proceso
de desarrollo intrnsecamente anormal. La designacin de intrnseco,
como lo mencionbamos, hace referencia a los factores hereditarios y
determina que la alteracin en la morfognesis se produzca en el primordio de la estructura, como ocurre, digamos, en el labio y paladar

hendidos de origen gentico. En contraste con esta definicin, aparece

la de disrupcin, antes llamada malformacin secundaria, y que hace
referencia a cierto defecto morfolgico de un rgano o parte de l, o
una regin ms grande el cuerpo, a consecuencia de una interferencia
extrnseca con un proceso de desarrollo originalmente normal. Esta
definicin excluye la participacin etiolgica de factores hereditarios,
e implica la presencia de factores externos tales como infecciones, drogas, agentes fsicos, etctera, como ocurre, por citar un caso, en una
hendidura labial secundaria a una brida amnitica. Sin embargo, los
factores hereditarios pueden jugar un papel predisponente e influir sobre el desarrollo de disrupciones.
La denominacin de deformacin surge como derivada de la definicin de disrupcin y se refiere a aquellas anomalas causadas por fuerzas mecnicas inusuales sobre el feto en desarrollo, particularmente en
el tercer trimestre. Estas fuerzas mecnicas surgen de varias fuentes,
incluyendo la presin ejercida por un gemelo o anomalas uterinas
maternas, ologohidramnios, o aun por daos neurolgicos del feto
que impiden la funcin muscular normal y el movimiento articular y
que podran llevar, por ejemplo, a una artrogriposis mltiple (10,11).

COMPLEJOS DE MLTIPLES ANOMALAS

En lo que se refiere a los patrones de mltiples anomalas presentes
en un individuo, stas pueden estar etiopatolgicamente relacionadas,
o ser el producto de un solo proceso patognico, ocurrir simultnea-

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mente en un mismo individuo por razones puramente estadsticas o

de probabilidad. Con el propsito de expresar cada una de estas posibilidades, diversos trminos han sido recomendados:
Defecto de campo de desarrollo. Es el patrn de anomalas derivadas
de la alteracin de un solo campo de desarrollo, definindose campo
de desarrollo como aquellas partes del embrin en las cuales se controlan y coordinan los procesos de desarrollo de estructuras complejas
relacionadas e interactuantes entre s. Esta definicin implica un solo
proceso malformativo o disruptivo. John Opitz ha postulado que durante la blastognesis temprana el embrin representa una sola unidad
morfogentica, es decir, un campo primario de desarrollo. Un ejemplo de defecto de campo de desarrollo es el complejo de malformaciones relacionado con la holoproscencefalia o las anomalas que surgen
cuando se altera el campo de desarrollo de la lnea media. Martnez
Fras y colaboradores consideran que los defectos de lateralidad, tales
como las dextrocardias y dextroposiciones, pueden ser consecuencia
de defectos en el campo de desarrollo de la lnea media (12,13).
Secuencia. Es el patrn de anomalas derivadas de una nica, anterior,
conocida o presunta anomala o factor mecnico. La secuencia se considera, entonces, como un concepto patognico, es decir, hace referencia al mecanismo que desencadena la cascada de anomalas, y no como
un concepto etiolgico. Esto ocurre, por ejemplo, en el complejo de
anomalas secundario al oligohidrarmios, conocido como secuencia
de Potter, o la secuencia de anomalas derivadas de las valvas uretrales.

Sndrome. Es un patrn de mltiples anomalas relacionadas etiolgicamente y que no representan ni una secuencia ni un defecto de
campo. El sndrome generalmente implica una causa nica. En esta
definicin se incluyen las anomalas cromosmicas y los desrdenes
determinados por mutaciones gnicas.
Asociacin. Es el patrn de anomalas que ocurren juntas en un
individuo con una frecuencia mayor que la esperada por la probabilidad. De acuerdo con esto, la posibilidad de que un recin
nacido tenga dos anomalas congnitas no relacionadas es la probabilidad (frecuencia) de que tenga una por la probabilidad (frecuencia) de que tenga la otra. Cuando la frecuencia real con la que
aparecen estas dos anomalas es mayor que la esperada, hablamos
de asociacin. La relacin entre cada una de las anomalas en una
asociacin no tiene connotacin etiolgica o patognica, sino puramente estadstica. El valor diagnstico de una asociacin estriba, en primer lugar, en que el reconocimiento de dos o tres de
las anomalas estimula a la bsqueda de otras quiz ocultas, y en
segundo lugar, en que el riesgo de recurrencia para los otros descendientes es muy bajo. Una de las asociaciones ms conocidas es
la Asociacin VATER. Las asociaciones se denominan mediante
siglas formadas por la primera letra de los rganos o estructuras
comprometidos. As, VATER deriva de V: anomalas vertebrales,
A: ano imperforado, TE: fstula traqueo-esofgica, y R: anomala
renal o radial (14).

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Malformaciones aisladas y herencia multifactorial

Las anomalas aisladas representan, sin lugar a dudas, las ms frecuentes anomalas congnitas, y la mayora de ellas entran en la categora
de desrdenes de herencia polignica o multifactorial. Dentro de las
ms comunes se encuentran los defectos del tubo neural, las anomalas
cardiacas, las hendiduras labiopalatinas, la luxacin de cadera, el pie
equinovaro y otras no detectables al nacimiento que son enfermedades
crnicas del adulto, como la diabetes, la enfermedad coronaria, etctera. La herencia multifactorial supone que el componente hereditario
de un padecimiento particular depende de varios genes menores que
actan juntos, con la participacin de factores ambientales. Los desrdenes multifactoriales tienden a presentarse en grupos familiares en
una distribucin dispersa, sin un claro patrn mendeliano. Segn esto,
la heredabilidad depender de muchos genes (polignica) que conjuntamente producen una susceptibilidad o predisposicin a determinada
anomala. La expresin clnica de dicha anomala se dara cuando un
nmero suficiente de genes en combinacin con factores ambientales
excede un nivel umbral (15).
Este modelo predice, entonces, que los familiares de un individuo
afectado compartiran con l, genes alterados en proporcin directa
a la cercana del parentesco. Predice igualmente que el riesgo para los
descendientes ser mayor si el afectado pertenece al sexo menos frecuentemente comprometido.
De acuerdo, tambin, con este modelo, el riesgo de recurrencia para
nuevos descendientes aumenta con el nmero de parientes afectados y
con la gravedad de la anomala del individuo originalmente afectado.

Una de las ms frecuentes anomalas aisladas es el labio hendido con

o sin paladar hendido LH (P). El labio hendido ocurre entre la cuarta
y octava semana del desarrollo embrionario por una alteracin en la
formacin del paladar primario. Esta alteracin puede interferir tambin en el desarrollo del paladar secundario dando como resultado el
labio y el paladar hendidos. Sin embargo, si la alteracin inicial es en
el paladar secundario, sta no interfiere con el desarrollo del paladar
primario que ya se ha formado, producindose solamente un paladar
hendido. As que existe una diferencia embriolgica entre estas dos
entidades y, adems, una diferencia epidemiolgica, por lo cual, para
efectos etiolgicos, son consideradas como dos entidades independientes. El LH (P) es uno de los defectos congnitos ms comunes y
representa la mitad de las anomalas craneofaciales, el 80% de los casos
ocurre en el sexo masculino y existe una considerable variacin entre
grupos tnicos. As por ejemplo, en caucsicos su frecuencia vara del
1 al 1,27%, en japoneses 1,7% y en negros americanos 0,4%.
En el paladar hendido la frecuencia general es de 0,4%, con muy poca
variacin tnica y mayor compromiso del sexo femenino. Las hendiduras labiopalatinas son clasificadas como no sindrmicas, es decir,
aisladas y sindrmicas o asociadas a otras anomalas, como ocurre
con los ms de 400 sndromes monognicos en los que las hendiduras
son parte del cuadro clnico (OMIM). En los casos en los cuales las
hendiduras labiopalatinas se encuentran aisladas, la etiologa suele ser
multifactorial, sin que an se puedan establecer factores ambientales
especficos. Sin embargo, muchas investigaciones indican que los factores genticos juegan un papel mayor en su etiologa, y se han sugeri-

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do patrones de herencia dominante, recesiva y compleja que suponen

la interaccin entre varios genes y entre genes y factores ambientales.
Dentro de los genes candidatos se han sugerido loci sobre la regin
2p13 (TGFA), 4p16 (MSX1), 6p23-25, 14q24 (TGFB3), 17q21 (RARA)
y 19q13 (CLPTM1,BCL3), entre otros (8).
Un grupo muy importante y el ms numeroso de malformaciones
aisladas son las cardiopatas congnitas (CC), con una frecuencia de
1% en recin nacidos y del 10% de malformacin cardiaca severa en
abortos espontneos. Durante muchos aos se atribuy a las CC una
etiologa multifactorial, pero hoy se sabe que muchos defectos cardacos estn relacionados con mutaciones en genes, relacionados directa
o indirectamente con la morfognesis cardiaca. El desarrollo de un
rgano tan complejo como el corazn, con sus muchas estructuras
asociadas y tipos celulares, supone una serie de eventos moleculares
y genticos que hasta ahora empiezan a ser dilucidados con la utilizacin de modelos de desarrollo en vertebrados e invertebrados. Estos
modelos han mostrado mecanismos altamente conservados evolutivamente, disparados por seales moleculares especficas y mediados por
factores igualmente especficos de transcripcin de tejidos. Este programa controla la diferenciacin a cardiomiocitos de las clulas stem
del mesodermo embrionario y la subsiguiente activacin de genes de
morfognesis y de contractilidad. Genes como el de la protena morfogentica del hueso (BMP) y el Nkx2.5, son los ms tempranos marcadores de morfognesis cardiaca. Los genes GATA, actuando como
factores de transcripcin, juegan un papel importante en la formacin
del tubo cardiaco; y el Sonic hedgehog y Nodal, pertenecientes a la

familia de factores de crecimiento transformante en el establecimiento

de la direccin del asa cardiaca y el Ptx-2, en la interpretacin de seales derecha-izquierda. As mismo, genes especficos actuando para la
formacin de las cmaras, los septos, los sistemas de conduccin y la
vasculatura del corazn, han sido hoy elucidados, y este conocimiento
ha permitido empezar a descubrir los eventos que subyacen a la cardiopata congnita (16,17).
Otro grupo de especial importancia por su frecuencia en RN y en mayor proporcin en mortinatos, son las anomalas del SNC. Dentro de
stas, los defectos del tubo neural tienen la importancia adicional de
contar con la posibilidad de un diagnstico prenatal preciso, a partir
del establecimiento de una poblacin de riesgo, conformada por las
parejas con antecedentes de hijos previos afectados y por gestantes con
valores elevados (percentil 95) de alfafetoprotena srica.

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Estas alteraciones incluyen la anencefalia (ausencia parcial o completa

de bveda craneana y ausencia de cerebro), meningoceles (protrusin
de las meninges a travs de defectos de cierre de los arcos vertebrales),
encefalocele (protrusin del cerebro y sus membranas a travs del crneo) y espira bfida (defecto de cierre de los arcos vertebrales).
En estos defectos existe una notable variacin geogrfica con relacin
a su frecuencia general; as por ejemplo, la incidencia total sealada
para las Islas Britnicas es de 4,5 a 5% RN y en EE. UU. la frecuencia
sealada es de 1,5 a 2% RN, con menor incidencia en negros y orientales. Sin embargo, en sitios considerados como de mayor incidencia,
como es el caso de Irlanda oeste, sta ha descendido desde 1976, cuan-

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do se implement el programa de screening masivo para diagnstico

prenatal con la determinacin en suero de alfafetoprotena en mujeres
gestantes entre las semanas 16 y 20. Adicionalmente haba sido establecido que la deficiencia de cido flico estaba relacionada con la
aparicin de defectos del tubo neural. En 1976 la tasa era de 5,1% y en
1980 de 4%, sugiriendo que es posible la prevencin primaria de los
defectos del tubo neural. En 1996 la U. S. Preventive Services Task Force (USPSTF) recomend, en base a varios estudios que demostraron
una reduccin estadsticamente significativa de los defectos del tubo
neural en mujeres que tomaron cido flico en el perodo periconcepcional, que quienes estuvieran planeando un embarazo tomaran una
dosis diaria de multivitaminas con un contenido de cido flico de 0,4
a 0,8 mg, empezando por lo menos 1 mes antes de la concepcin y continuando durante el primer trimestre recomendacin grado A y el
consumo de multivitaminas conteniendo una dosis diaria de 0,4 mg
de cido flico para mujeres en riesgo de embarazo no planeado, con
la finalidad de reducir los defectos del tubo neural recomendacin
grado B (Tabla 1) (18).

La etiologa de esta entidad puede ser polignica, ligada al cromosoma

X, autosmica recesiva, o deberse a una alteracin cromosmica o a
una infeccin intrauterina (particularmente toxoplasmosis) o a alteraciones en el desarrollo del SNC como holoproscencefalia, hidranencefalia, encefalomalasia, quistes, papilomas de plexos coroideos, etctera. La incidencia encontrada en la zona metropolitana de Atlanta entre
1970 y 1983 fue de 0,48 a 0,56% RN.

La hidrocefalia es otra de las anomalas del SNC que puede presentarse en forma aislada e implica un riesgo alto de muerte perinatal o
de secuelas neurolgicas graves. Esta entidad es muy heterognea en
su origen (gentica, infecciosa, asociada a prematurez) y se considera
que alrededor del 50% de las hidrocefalias infantiles tienen un origen
prenatal, muchas con aparicin congnita, o sea, con manifestaciones
al nacimiento.

En el grupo de los sndromes, examinaremos los de etiologa monognica y las anomalas cromosmicas.

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Otras patologas polignicas de menor importancia por su ms bajo

impacto sobre la salud y la expectativa de vida, registran las siguientes
incidencias:
Estenosis pilrica

1,52% RN
Pie equinovaro

1,77%, 2,56-2,74% RN
Atresia esofgica

0,31% RN
Luxacin congnita de cadera
0,79-0,89% RN
Complejos de mltiples anomalas: del complejo de malformaciones
congnitas consideraremos, como fue sealado, los sndromes, secuencias, asociaciones y defectos de campo de desarrollo.

Los desrdenes monognicos son individualmente entidades muy raras, pero en conjunto pueden afectar al 1% de los RN vivos y al 7%
de los mortinatos. La frecuencia total de desrdenes monognicos es
difcil de establecer porque slo un 25% de ellos se manifiestan al nacimiento.

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El primer grupo a considerar son las entidades de herencia autosmica

dominante. En este tipo de herencia la enfermedad es expresada en el
heterocigoto, es decir, que basta la presencia de un alelo mutante del
par para producir una alteracin del fenotipo. En trminos generales,
el producto del gen normal es, la mayora de las veces, una protena
estructural, no enzimtica, tal como el colgeno o protenas componentes de un receptor de membrana, aun cuando para la gran mayora
de los defectos autosmicos dominantes la naturaleza de la protena
defectuosa o anormal es completamente desconocida.
La probabilidad que tiene un individuo afectado de transmitir el gen
a la progenie en cada embarazo es del 50%, siendo igual la proporcin
de hombres y mujeres afectados. En estos desrdenes la transmisin
ocurre verticalmente de padre a hijo; sin embargo, la gravedad de la
mayora de estas enfermedades puede disminuir en los individuos su
capacidad reproductiva, haciendo que muchas de estas enfermedades
se presenten por primera vez en una familia como el producto de una
mutacin nueva. Por ejemplo, en la acondroplasia cerca del 80% de los
casos corresponden a mutaciones nuevas.
Se sealan las frecuencias en RN de algunas entidades con herencia
dominante que pueden manifestarse en el nacimiento:

Osteognesis imperfecta

0,04% RN

Acondroplasia

0,02% RN

Sndrome de Marfan

0,04% RN

Sndrome de Van der Woude

0,01 RN

Algunas otras patologas de herencia autosmica dominante pueden

ser muy frecuentes aun cuando no dan manifestaciones tempranas,
como ocurre en el caso de la hipercolesterolemia familiar, cuya incidencia sealada es del 2%.

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En las entidades con herencia autosmica recesiva el producto del gen

mutante para la mayora de las entidades descritas hasta la fecha es una
enzima defectuosa o en cantidad anormal. Estos desrdenes son clnicamente aparentes slo en estado homocigoto, esto es, cuando ambos
alelos de un locus particular son anormales.
En dichas patologas los progenitores son sanos, pero portadores de un
gen mutado; ambos sexos son igualmente afectados, no ocurre transmisin vertical y el riesgo para la progenie despus de un hijo afectado
es del 25%. Son desrdenes que se presentan con ms frecuencia en
uniones consanguneas, de tal manera que si el riesgo de base para
cualquier anomala es del 3%, para un hijo de padres consanguneos,
ser del 4 al 5% para productos de primos en primer grado.
Una de las patologas recesivas ms frecuentemente observadas al nacimiento es la hiperplasia suprarrenal congnita por deficiencia de la
enzima 21 hidroxilasa, la causa ms frecuente de ambigedad sexual;
en recin nacidos se seala una frecuencia de 0,2% para esta enfermedad en general y de 0,03 a 0,06% RN para la forma perdedora de sal.
En otras patologas recesivas manifiestas en el RN, se sealan las siguientes frecuencias:

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Fibrosis qustica

0,5 % RN (caucsicos)

Fenilcetonuria clsica

0,1 RN

Enf. poliqustica renal

0,1 % RN

Sndrome de Meckel-Gruber

0,3 RN

El ltimo grupo de las patologas monognicas son los desrdenes ligados a X. Los genes responsables de ellos estn localizados sobre el
cromosoma X, de manera que el riesgo clnico y la severidad de la enfermedad es diferente en cada uno de los dos sexos. Para este grupo el
hombre es considerado hemicigtico en relacin con los genes ligados
a X, puesto que al tener un solo cromosoma X la presencia de un alelo
mutante en dicho cromosoma es suficiente para que la enfermedad se
exprese; mientras que las mujeres pueden ser homocigotas, es decir,
presentar el alelo mutado en ambos locus y padecer la enfermedad,
situacin muy infrecuente; o ser heterocigotas, esto es, presentar la
mutacin en un solo locus y tener la condicin de portadoras sanas.
Cuando es el padre el afectado, todos sus hijos varones sern sanos,
pues del padre reciben el cromosoma Y, y todas sus hijas mujeres sern
heterocigotas portadoras; para las madres portadoras, los hijos varones tendrn un 50% de riesgo de ser hemicigotos afectados y el 50%
hemicigotos sanos, y las hijas mujeres un riesgo del 50% de ser heterocigotas portadoras sanas y el 50% de ser homocigotas sanas. Por tal
razn las caractersticas principales de este tipo de patologas son, en
primer lugar, una notoria mayor incidencia en varones, y en segundo
lugar, ser transmitida a travs de una serie de mujeres portadoras y de
hombres afectados (19).

La mayora de las patologas ligadas a X no se manifiestan en el RN.

Dentro del grupo de aqullas manifiestas al nacimiento, se sealan las
siguientes frecuencias:

Hidrocefalia ligada a X

0,1% RN

Ictiosis congnita ligada a X

0,1% RN

Retardo mental ligado a X

0,1% RN

Otro gran grupo de sndromes de mltiples malformaciones lo constituyen las anomalas cromosmicas. Desde los ltimos aos de la dcada de los cincuenta, cuando se cre la tcnica que permiti observar y contar los cromosomas humanos, hasta el momento actual, en
que se dispone de tcnicas para identificar con precisin cada uno de
los cromosomas e identificar mnimas alteraciones estructurales, ha
sido posible acumular suficiente experiencia que resume el impacto
de la anomala cromosmica sobre las malformaciones congnitas, las
muertes perinatales y las prdidas fetales tempranas y tardas.
Dentro de las anomalas cromosmicas se distinguen dos categoras:
las anomalas numricas, casi todas resultado de una mutacin nueva
que involucra una no disyuncin de los cromosomas durante la divisin celular, dando como resultado exceso de uno o ms cromosomas,
o sea, un complemento cromosmico de 47 (trisoma), 48 (tetrasoma) etctera, o el dficit de un cromosoma dando un complemento
de 45 (monosoma) (Figura 3). Dentro de este grupo cromosmico
pueden observarse tambin duplicaciones completas del set cromosmico, produciendo poliploidas.

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El ejemplo mejor conocido de una trisoma es el de la trisoma 21 o

sndrome de Down, la causa ms frecuente de retardo mental en nios
preescolares. Para este sndrome se sealan cifras de frecuencia del
1,6% RN, 1,45% RN, 1,25% RN, 0,96% RN, etctera, mostrando un
aumento significativo de las frecuencias con el incremento de la edad
materna.
La alta frecuencia de sndrome de Down en mujeres sin riesgo previo
por edad hizo que metodologas de tamizaje masivo fueran introducidas en el diagnstico prenatal. El tamizaje en suero materno para sndrome de Down ha sido ofrecido en el Reino Unido desde 1980, cuando se estableci la asociacin de sndrome de Down con niveles bajos
de alfafetoprotena y de estriol no conjugado (nE3). Slo hasta 1992
fue posible determinar que esta metodologa era til y se incorpor
a la rutina de diagnstico prenatal. Las pruebas de tamizaje han evolucionado y nuevos mtodos ecogrficos, como la sonolusencia nucal
o bioqumicos como la protena A del embarazo, han empezado a ser
utilizados en la rutina clnica. El tamizaje del primer trimestre solo o
en combinacin con tamizaje de segundo trimestre mostraba una rata
de deteccin total de casos de sndrome de Down de por lo menos 75%
y una rata de falsos positivos del 3% hasta abril de 2007 (20).
Para otras anomalas cromosmicas numricas se sealan las siguientes frecuencias:

Trisoma 18

0,2% RN

Trisoma 13

0,06% RN

47 XXY (Klinefaelter)

1,25-1,58% RN masculinos

47 XYY

1,4% RN

45 X0 (Turner)

0,66%-1,41% RN femeninos

Las anomalas estructurales surgen como el resultado de rupturas y

reuniones anormales dentro de dos cromosomas. Una proporcin importante de ellas son transmitidas de padres a hijos. Las principales
son las translocaciones, las cuales involucran un intercambio de fragmentos entre dos cromosomas y pueden ser balanceadas cuando el
rearreglo no implica ni prdida ni ganancia de material cromosmico
y desbalanceadas cuando el rearreglo conduce a prdida o ganancia de
material cromosmico; las deleciones, que implican prdida parcial
de fragmentos cromosmicos; las duplicaciones, cuando hay ganancia
de fragmentos de cromosomas especficos; y otras menos frecuentes,
como inversiones y anillos cromosmicos.

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Otros complejos de malformaciones congnitas son las asociaciones.

Para el caso de la asociacin VATER la frecuencia es de de 0,16% RN.

Anomalas congnitas y factores ambientales

Se considera que cerca del 10% de todas las anomalas congnitas
son el resultado de la exposicin a un agente teratognico in tero.
Un teratgeno puede ser definido como una droga, o agente qumico,
infeccioso o fsico, enfermedad materna o estado metablico materno alterado, que actuando sobre el embrin o el feto interrumpen su

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desarrollo normal y causan una anomala estructural o funcional evidenciable posnatalmente. La tragedia de la talidomida abri el campo
de la investigacin en teratologa. Uno de los ms grandes estudios
sobre la posible asociacin entre el uso de drogas durante la gestacin
y malformaciones congnitas data de 1958, como parte del Proyecto
Colaborativo Perinatal, que colect informacin de 12 hospitales estadounidenses; el reporte termin en 1965 y fue publicado 12 aos
despus, describiendo el uso de drogas y los efectos sobre el feto en
ms de 50.000 gestaciones. Muchos estudios han sido publicados desde entonces.
La exposicin a ciertos frmacos y agentes de fuentes ambientales
como los qumicos de la industria agrcola o petroqumica, son una
amenaza creciente. Entre los frmacos con mayor efecto teratognico conocido, adems de la talidomida, se encuentran los retinoides.
Estas sustancias, incluida la vitamina A, son esenciales en la embriognesis normal; mediando procesos como proliferacin y diferenciacin actan en conjunto con la familia de genes llamada receptores de
retinoides, y se considera que su efecto deletreo sobre el feto puede
comprometer cualquier rgano o sistema. El cido valproico, al igual
que casi todos los medicamentos anticonvulsivantes, tiene efecto teratognico, afectando el sistema nervioso y el desarrollo craneofacial,
cardiovascular y musculoesqueltico. Se calcula que del 1 al 2% de los
fetos expuestos a cido valproico desarrollarn DTN.
A pesar del poco conocimiento sobre las vas moleculares que son alteradas para generar el efecto teratognico, nueva tecnologa como la de

los microarreglos y el conocimiento creciente sobre la identificacin y

clasificacin de los genes podrn generar informacin valiosa sobre las
alteraciones que ocurren en el genoma global y conocer los genes involucrados en estos procesos anormales para posibilitar la prevencin
en forma racional (21,22).

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Anomala menor Anomala moderada Anomala mayor
Lnea Simiana
Fstula preauricular Labio hendido

Figura 1
Tipos de anomalas congnitas segn su severidad
(Pacientes del Instituto Materno Infantil del Bogot D.C.)

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Figura 2
Mecanismos etiopatognicos de las anomalas congnitas

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Trisoma 18

Sndrome de Turner (45, X) Trisoma 21 Trisoma 13

Figura 3
Sndromes de anomalas cromosmicas (Pacientes del Instituto Materno Infantil de Bogot D.C.)

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Tabla 1
cido flico en la prevencin de los defectos del tubo neural (DTN)
POBLACIN
Mujeres planeando un embarazo o en riesgo de embarazo
RECOMENDACIONES
Tomar diariamente suplemento vitamnico conteniendo 0.4 a 0.8 mg de

cido flico

GRADO A
DETERMINACIN DEL RIESGO Factores de riesgo incluyen:

Una historia personal o familiar de embarazo con feto afectado con DTN

El uso de ciertos medicamentos anticonvulsivantes

Mutaciones relacionadas con enzimas del cido flico

Diabetes materna

Obesidad materna

Nota: esta recomendacin no aplica para mujeres que han tenido embarazos

previos afectados por DTN o mujeres tomando ciertas medicinas

anticonvulsivantes. Estas mujeres deben ser advertidas de tomar dosis ms

altas de cido flico
TIEMPO DE LA MEDICACIN
Iniciar suplementacin por lo menos 1 mes antes de la concepcin

continuar a travs de los primeros 2 a 3 meses del embarazo
OTRAS RECOMENDACIONES
ACOG, AAFP y otras organizaciones recomiendan 4 mg diarios de cido

flico para mujeres con una historia de embarazos con fetos afectados con

DTN o tomando anticonvulsivantes
(AAFP: American Academy of Family Physicians; ACOG: American College of Obstetricians)
Tomada y traducida de Folic Acid for the Prevention of Neural Tube Defects: U.S. Preventive Services Task Force
Recommendation Statement de Ann Intern Med. 2009; 150:626-631.

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