DANNO EPATICO DA

ETANOLO

Alcool etilico

la sostanza di pi comune abuso nel mondo

il 75% degli adulti consuma bevande alcoliche
regolarmente

luso moderato di alcool protettivo per le malattie
cardiovascolari

consumi di alcool in Friuli Venezia Giulia* in aumento,
soprattutto tra i giovani e in particolar modo tra le donne

in regione, in tre anni sono decedute oltre 5000 persone
per patologie alcol-correlate

incidenti stradali: i problemi alcol-correlati costituiscono
la prima causa di morte dei giovani tra i 18 e i 25 anni

lalcolismo un disordine complesso con componenti
genetiche e ambientali
*

Rapporto su alcoldipendenza, Regione FVG, triennio 2005-2008

Farmacocinetica
CH3-CH2-OH
piccola molecola organica, solubile in acqua, composta da un
singolo gruppo idrossilico (OH) e da una corta catena alifatica
con 2 atomi di carbonio (molecola anfipatica)
rapidamente assorbito da stomaco ed intestino tenue (75%)
dopo lingestione (velocit di assorbimento gastrico ridotta dalla
presenza di cibo)
picco di concentrazione nel sangue in 30 min
a parit di dose orale assunta, nelle donne il picco pi
elevato rispetto agli uomini (e gli effetti dellalcool sono
maggiori) sia a causa della pi bassa quantit di acqua corporea,
sia per linferiore espressione (50%) di alcol deidrogenasi (ADH)
nella mucosa gastrica

CH3-CH2-OH

Farmacocinetica

dopo lassorbimento si distribuisce nei vari tessuti in misura

proporzionale al contenuto in H2O degli stessi e con una velocit
che dipende dal grado di vascolarizzazione (equilibrio rapido in:
cervello, fegato, polmoni, rene)
>90% metabolizzato nel fegato
<10% escreto con lurina ed eliminato per via respiratoria e con
la sudorazione
letanolo nellaria alveolare in equilibrio con quello ematico e
viene misurato negli alcol-test con etilometro
la quantit di etanolo ossidata per unit di tempo approssimativamente proporzionale al peso corporeo/epatico
un uomo adulto di 70 kg pu metabolizzare circa 100 ml di vino/
una lattina di birra allora

Vie metaboliche

a livello gastrico:
alcol deidrogenasi (ADH)
enzima citosolico contenente zinco e gruppi -SH
ossida lEtOH ad acetaldeide
donne 50% in meno

CH3CH2OH + NAD CH3CHO + NADH + H+

a livello epatico:
alcol deidrogenasi (ADH)
principale via di ossidazione dellEtOH
sistema microsomiale di ossidazione delletanolo (MEOS)
via alternativa di ossidazione dellEtOH (< 5% in bevitori abituali)
diventa importante a concentrazioni ematiche > 1g/L
indotto nellalcolismo cronico

Vie metaboliche epatiche

Ethanol
CH3CH2OH

NAD+

cytosol

ADH

NADPH + O2

MEOS
NADP+ + H2O

NADH

Acetaldehyde
CH3CHO

NAD
+

mitochondria

aldehyde dehydrogenase
NADH

Acetate
nel caso di elevate conc. di EtOH
lattivit del MEOS aumenta
attivit MEOS negli alcolisti cronici

CH3COO-

blood
clearence EtOH

Via metabolica principale

ETANOLO

alcol
deidrogenasi

NAD+

ACETALDEIDE

NADH

cinque classi di ADH, a loro volta

suddivise in sottoclassi (varianti
alleliche), alcune delle quali
sembrano associate ad
unaumentata suscettibilit
allepatopatia alcoolica
ruolo fisiologico principale:
liberare lorganismo dalle piccole
quantit di alcol prodotte per
fermentazione nellintestino

acetaldeide
deidrogenasi

NAD+

ACETATO

NADH

variante allelica dellALDH

flushing reaction nel 5075% degli asiatici (sembra
avere un ruolo protettivo nei
confronti dellalcolismo)
disulfiram: inibisce lattivit
dellALDH livelli plasmatici
di acetaldeide 5-10 pi
elevati

Rapporto NADH/NAD aumentato promossi la sintesi di acidi grassi

e laccumulo di trigliceridi

Ossidazione microsomiale
delletanolo (MEOS)
ETANOLO + O2

citocromo P450 2E1

(CYP2E1)
NADPH
+ H+

ACETALDEIDE + H2O

NADP+

MEOS: superfamiglia di enzimi epatici microsomiali citocromi P450

CYP2E1: isoenzima principale. Lunico fortemente inducibile da EtOH!
Esistono polimorfismi genetici che correlano con la
suscettibilit al danno da alcool.
Metabolizza unampia gamma di xenobiotici con strutture
differenti, compresi alcuni potenziali agenti carcinogeni ed
epatotossici

lattivit di CYP2E1 porta alla produzione di grandi quantit di ROS

(O2-, H2O2, OH)

Interazioni alcool-farmaci
Il funzionamento di CYP2E1 pu spiegare:

suscettibilit (fenomeni di tossicit) a certi farmaci*
con assunzione moderata in bevitori normali

resistenza degli alcolisti, in assenza di etanolo, a certi
farmaci

tossicit di certi farmaci e sostanze chimiche (es.:
tetracloruro di carbonio, benzene, nitrosamine) negli alcolisti

stress ossidativo dipendente dallEtOH (O2-, H2O2)

* ansiolitici/sonniferi, antidepressivi, antibiotici, anticoagulanti, antiulcera,

CYP2E1
SUBSTRATI

INIBITORI

Acetaminofene
Disulfiram
Isoniazide
Etanolo
Metanolo
Benzene
Dietiletere
Cloroformio
Tetracloruro di
carbonio
Acidi grassi
(linoleico, linolenico,
arachidonico)

INDUTTORI
Etanolo
Isoniazide
Imidazolo
Ketoconazolo
Acetaldeide
Dietiletere
Benzene

Danno da etanolo
1. da IPOSSIA:

inizialmente soprattutto a livello centrolobulare
 minore PO2
maggiore espressione CYP2E1!

deficit energetico legato anche alla NADH
2. da RADICALI LIBERI:

iperattivit MEOS

iperattivit xantina ossidasi (acetaldeide: substrato!)

blocco ciclo del glutatione (acetaldeide)

richiamo cellule infiammatorie (formazione di neoantigeni
per denaturazione proteine da parte dellacetaldeide)

Danno da etanolo
3. da ACETALDEIDE:

indiretto: contributo al danno da radicali liberi

diretto:
 inattivazione enzimi (es.: ALDH; meccanismi di rip. DNA)
 intossicazione mitocondriale
 danno diretto alle membrane
 danno al citoscheletro secrezione pr. compromessa!
 promuove sintesi collagene fibrogenesi!
4. da SQUILIBRI METABOLICI:

per NAD:
 -ossidazione mitocondriale ac. grassi (no energia!)
 sintesi acidi grassi
 blocco glicolisi e gluconeogenesi (deficit energetico +ipoglicemia)

Danno da EtOH: conseguenze

EPATOMEGALIA (anche 4 nellalcolista!)

ipertensione portale
per diminuzione deflusso ematico attraverso la vena
centrale (compressione sinusoidi!)

ristagno di bile
per ostruzione canalicoli biliari

Epatopatia alcoolica: fasi

1. STEATOSI:
accumulo lipidico per:
 alterazioni metaboliche
 danno ipossico ( sintesi proteica)
2. FIBROSI PRECOCE:

deposizione di collagene per:
 effetto acetaldeide sulle cell. stellate
NECROSI e scoppio epatociti
3. EPATITE:
risposta infiammatoria e danno ulteriore
4. CIRROSI:
processo fibrotico esteso
 formazione setti che intersecano il lobulo

Epatopatia alcoolica

a) Micronodulare
cicatrici connettivali e cellule
ripiene di lipidi, vacuolizzate
b) Macronodulare
innesco fenomeni di rigenerazione
con formazione pseudolobuli non
funzionanti e neovascolarizzazione

Fatty Liver Disease

normal liver

cirrhosis

fatty liver (steatosis)

steatohepatitis
- inflammation
- fibrosis