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Diagnostico y tratamiento

Aspectos actuales de la enfermedad de Still del adulto

Current issues of adult-onset Stills disease
Carolina Dez Morrondo * y Lucia Pantoja Zarza
Unidad de Reumatologa, Hospital del Bierzo, Ponferrada, Leon, Espana

Concepto, epidemiologa y etiopatogenia

La enfermedad de Still del adulto (ESA) debe su nombre a
os que
George Frederic Still, que en 1897 la describio en 22 nin
ademas de artritis presentaban ebre y manifestaciones generales1,2. Bywaters, en 1971, observo esta enfermedad en 14 adultos
que presentaban sntomas similares a los de la artritis idiopatica
juvenil (AIJ) de inicio sistemico1,2. No obstante, en 1896 en The
Lancet ya se haban publicado datos relativos a un adulto
que presentaba signos y sntomas similares a los de la ESA y
que se diagnostico erroneamente de artritis reumatoide2.
La ESA es un proceso inamatorio que cursa con ebre alta de
caracter intermitente, erupcion maculopapular asalmonada evanescente y artritis36. Ademas, con frecuencia los pacientes
presentan odinofagia, adenopatas, hepatoesplenomegalia y pleuropericarditis36. En los datos de laboratorio destacan: leucocitosis
con neutrolia, alteracion de pruebas de funcion hepatica y
elevacion de ferritina y de reactantes de fase aguda2,4,5. Su
diagnostico constituye un reto, entrando muchas veces dentro del
diagnostico diferencial de sndrome febril de origen desconocido4,
simulando procesos infecciosos, paraneoplasicos o inamatorios.
Es una enfermedad poco frecuente; su incidencia es de 0,4-1,6
o4. Afecta fundamentalmente a
casos por 100.000 habitantes/an
os de edad, aunque puede presentarse
jovenes de entre 16 y 35 an
a cualquier edad, ya que se ha descrito en pacientes mayores de
os. Existe un ligero predominio en mujeres25.
60 an
Aunque su etiologa es desconocida, en ocasiones su inicio
coincide con una infeccion vrica o bacteriana, por lo que se deduce
que estos agentes pueden actuar como desencadenantes en un
huesped geneticamente predispuesto25,7. No se ha encontrado
agregacion familiar ni aumento de frecuencia en gemelos4. Sin
embargo, algunos estudios relacionan esta enfermedad con la
existencia de un factor genetico de predisposicion, a traves de
la asociacion con algunos antgenos del sistema HLA25,7. Se ha
ar un imporpropuesto que diversas citocinas pueden desempen
tante papel en la patogenia de la enfermedad, ya que muchas de
ellas se encuentran elevadas en el suero de los enfermos25,7. En los
pacientes con enfermedad activa y no tratada se ha encontrado en

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: cdiezmorrondo@saludcastillayleon.es (C. Dez Morrondo).

tejidos perifericos y en suero un predominio de citocinas Th1, con

un incremento de interleucina (IL)-2, interferon gamma (IFN-g) y
tumor necrosis factor (TNF, factor de necrosis tumoral)-a, que
producen activacion de macrofagos y celulas NK2,5,7. En la fase
aguda, la IL-18 esta elevada, siendo el factor que inicia la cascada
inamatoria (IL-6, IFN-g y TNF-a)3,7,8.
Diagnostico
La ESA se caracteriza por la ausencia de datos patognomonicos,
siendo una gran simuladora; su diagnostico es siempre de
exclusion y se incluye en el diagnostico diferencial de ebre
de origen desconocido.
Para el diagnostico se deben tener en cuenta los datos de
laboratorio y las manifestaciones clnicas, entre las que destacan:
- Fiebre: sntoma predominante (95% de los casos), de tipo
intermitente, en agujas, con uno o 2 picos diarios, suele durar
menos de 4 h, de predominio vespertino25.
ar a la
- Erupcion: su incidencia media es del 73%2. Suele acompan
ebre y aparecer solo por las tardes. Puede ser ligeramente
pruriginosa, confundirse con una reaccion alergica medicamentosa y existir un fenomeno de Koebner y dermograsmo2,5. La
erupcion tpica es evanescente, de color rosa asalmonado, con
maculopapulas localizadas en el tronco y la parte proximal de las
extremidades2,3,5. Histologicamente se caracteriza por un
inltrado supercial perivascular inamatorio (a expensas de
linfocitos y neutrolos)9. No obstante, recientemente se ha
observado que en algunos pacientes con ESA existen exantemas
cutaneos persistentes, en forma de placas hiperpigmentadas,
con apariencia lineal u ondulada911. Histologicamente
se caracterizan por queratinocitos disqueratoticos en la
epidermis y un deposito dermico de mucina911. En una
publicacion11 en la que se analiza de forma retrospectiva
(1988-2009) las caractersticas clnicas e histopatologicas de 36
pacientes que cumplan criterios de ESA, se observo que en el
78% haba exantemas cutaneos persistentes que se clasicaron
como: papulas urticariformes o liquenoides, similares a
dermograsmo, similares a dermatomiositis, similares a prurigo-pigmentoso y similares a liquen-amiloidosis; se concluyo
que sera recomendable realizar una biopsia cutanea en
pacientes con ESA que presenten erupciones cutaneas atpicas,

a, S.L. Todos los derechos reservados.

0025-7753/$ see front matter 2013 Elsevier Espan
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.06.001

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pues presentan rasgos distintivos histopatologicos que pueden

ayudar a clasicarlas. Prestar atencion a esta variante clnica e
histologica tendra importancia pues sera un marcador
pronostico de evolucion hacia la cronicidad y requerira, por
tanto, un tratamiento mas intensivo de inicio11.
Manifestaciones articulares: en todos los pacientes se observan
artralgias, y en el 90%, artritis franca. El patron de presentacion
suele ser bilateral y simetrico, y suele coincidir con los perodos
de ebre2. La artritis suele ser inicialmente leve, transitoria y
oligoarticular, pero posteriormente, en un tercio de los pacientes,
evolucionara hacia la cronicidad y dara lugar a una forma
poliarticular, destructiva y erosiva, con tendencia a la fusion de
articulaciones carpometacarpianas, intercarpianas, intertarsianas e interaposarias posteriores cervicales2,4,5, pudiendo
os del inicio de la
derivar en anquilosis a los 1,5-3 an
enfermedad2,3. En la ESA, cualquier articulacion puede estar
ecas y tobillos4. Ademas, a
afectada, principalmente rodillas, mun
diferencia de la artritis reumatoide, pueden estar afectadas las
interfalangicas distales y sacroiliacas2.
Odinofagia: se presenta en el 70% de los casos, suele coincidir con
la ebre y aparecer durante el primer mes de la enfermedad3. No
se observan lesiones exudativas en la faringe, los resultados del
frotis farngeo son negativos y no responde a antibioticos5. Se
cree que puede obedecer a una infeccion del tejido linfoide, a una
pericondritis de los cartlagos cricoaritenoideos o a una faringitis
aseptica no exudativa3.
Serositis: puede existir pleuritis (26%), inltrados pulmonares
intersticiales e incluso hay casos descritos de distres respiratorio2,3,5,12. La pericarditis es la manifestacion cardiaca mas
habitual (24%), siendo frecuentemente subclnica y raramente
evoluciona a taponamiento cardiaco. La miocarditis es rara (3%) y
puede producir arritmias, insuciencia cardiaca, shock cardiogenico o muerte subita2,3,5,13.
Afectacion hepatica: la hepatomegalia y la elevacion de transaminasas se observan en el 75% de los pacientes. En algunos casos,
estas alteraciones pueden deberse en parte al tratamiento
(antiinamatorios no esteroideos [AINE])3. El fallo hepatico
fulminante es excepcional.
Esplenomegalia y adenopatas: en el 44% de los pacientes se
observa esplenomegalia3. Las adenopatas se presentan en el 6590% de los casos; si son generalizadas y se asocian a
hepatoesplenomegalia se debe descartar un proceso hematologico subyacente14. En la biopsia de la adenopata de los pacientes
con ESA se observa hiperplasia policlonal benigna de celulas B o
T5,14.
Manifestaciones excepcionales: son poco frecuentes las afectaciones renales (proteinuria, nefritis intersticial, glomerulonefritis
y amiloidosis renal), neurologicas (paralisis de pares craneales,
convulsiones, meningitis aseptica, etc.) y oftalmologicas (sndrome seco, conjuntivitis, uvetis, epiescleritis, etc.)5. Ademas, en
Hematologa estan descritas una serie de complicaciones raras,
pero muy graves, como: aplasia pura de serie roja, purpura
trombotica trombocitopenica (PTT), coagulacion intravascular
diseminada (CID), sndrome hemoltico uremico y sndrome de
activacion macrofagica (SAM)2,3,5,15.

En cuanto a los datos de laboratorio, la fase activa de la

enfermedad se caracteriza por leucocitosis (10.000-15.000/mm3,
que puede llegar a 50.000/mm3, simulando una reaccion leucemoide) a expensas de neutrolos (80%)2,5.
La anemia de trastornos cronicos y trombocitosis reactiva es
frecuente2. Si hay pancitopenia, se tiene que descartar un SAM2,5.
En el 75% de los casos hay alteraciones moderadas de las pruebas
de funcion hepatica3, existiendo tambien casos de citolisis grave5.
El factor reumatoide, los anticuerpos antipeptido citrulinado y
los anticuerpos antinucleares suelen ser negativos2,3. Es muy

frecuente que esten elevadas la velocidad de sedimentacion

globular y la protena C reactiva (PCR)2,3,5. Son caractersticas de la
ESA las concentraciones muy elevadas de ferritina, aunque al ser
un reactante de fase aguda, tambien puede estar aumentada en
infecciones y en enfermedades hepaticas y hematologicas3. La
mayora de los pacientes con ESA activa tienen concentraciones de
ferritina (4.000-30.000 ng/ml) que son 5 veces superiores al valor
normal, e incluso alcanzan cifras de 250.000 ng/ml. La elevacion
de ferritina se cree que es debida a su liberacion desde los
ados o desde el sistema reticuloendotelial2. En
hepatocitos dan
os ha cobrado importancia otro marcador diagnoslos ultimos an
tico, la fraccion glucosilada de la ferritina2,3,5, puesto que en
procesos inamatorios, especialmente en la ESA, el porcentaje de
la fraccion glucosilada es netamente inferior (20-50%) que en los
individuos sanos (50-80%)2. Se considera que la sensibilidad es del
78% y la especicidad del 64% cuando la ferritina glucosilada es
inferior al 20%5. Si se tienen en cuenta los valores conjuntos de
ferritina y de ferritina glucosilada, la especicidad de la prueba
aumenta hasta el 84%, siendo muy util en el diagnostico
ala que valores
diferencial5. En un estudio reciente16 se sen
elevados de calprotectina, hormona jadora de calcio que
aumenta durante la activacion de macrofagos y neutrolos,
pueden correlacionarse con la actividad y gravedad de la ESA.
Asimismo, en otra publicacion8 se ha indicado la utilidad de la IL18 como marcador de la actividad de la enfermedad, debido a que
sus concentraciones son muy elevadas en pacientes con ESA activa
y, ademas, estan correlacionados con los de ferritina y PCR.
Debido a que el diagnostico de ESA es por exclusion de otros
procesos, segun la clnica que presenten los pacientes se realizaran
las diversas pruebas complementarias oportunas (hemocultivos,
urocultivo, serologas amplias, Mantoux, radiografas y tomografa
computarizada [TC] pulmonares, electrocardiograma y ecocardiograma, ecografa y TC abdominales, puncion lumbar, biopsia
cutanea, de medula osea y hepatica, etc.)2.
Criterios diagnosticos: se han empleado diferentes criterios de
clasicacion, siendo los mas utilizados los de Yamaguchi, Cush y
Fautrel2,3, que se resumen en la tabla 1. Los mas conocidos son los
de Yamaguchi; la sensibilidad es del 93,5%2,3, se tienen que
cumplir 5 criterios de los que al menos 2 deben ser mayores, y
ademas, se debe excluir la existencia de otras enfermedades
reumaticas, infecciones y neoplasias2,3. En los descritos por Cush,

Tabla 1
Principales criterios de clasicacion de la enfermedad de Still del adulto
Criterios mayores
Yamaguchi
Fiebre > 39 8C, mas de una semana
Artralgias durante 2 o mas semanas
Erupcion tpica
Leucocitosis (> 10.000/mm3)
PMN > 80%
Niveles de ferritina elevados
Cush
Fiebre > 39 8C
Artralgias o artritis
Factor reumatoide < 1:80
ANA < 1:100

Fautrel
Fiebre en picos, superior a 39 8C
Artralgias
Eritema transitorio
Faringitis
PMN > 80%
Ferritina glucosilada < 20%

Criterios menores
Odinofagia
Adenopatas y/o esplenomegalia
Disfuncion hepatica
Factor reumatoide y ANA negativos

Leucocitosis (> 15.000/mm3)

Erupcion tpica del Still
Pleuritis o pericarditis
Hepatomegalia
Esplenomegalia
Adenopatas

Brote maculopapular
Leucocitosis (> 10.000/mm3)

ANA: anticuerpos antinucleares; PMN: leucocitos polimorfonucleares.

Como citar este artculo: Dez Morrondo C, Pantoja Zarza L. Aspectos actuales de la enfermedad de Still del adulto. Med Clin (Barc). 2013.
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Tabla 2
Diagnostico diferencial de la enfermedad de Still del adulto con otras enfermedades
Infecciosas

Oncologicas o hematologicas

Sistemicas

Sepsis bacteriana
Endocarditis infecciosa
Infeccion oculta
Brucelosis
Tuberculosis
Yersinia
Hepatitis viral

Linfoma
Trastornos mieloproliferativos
Sndrome paraneoplasico
on, pulmon, colon)
Tumores de organos solidos (rin

Poliarteritis nudosa
Otras vasculitis
Polimiositis
Dermatomiositis
Lupus eritematoso sistemico
Artritis cronica seronegativa
Sndrome de Sweet
Enfermedad de Whipple
Sarcoidosis
Toxicodermia medicamentosa
Artritis reactiva o postestreptococica
Sndromes hereditarios autoinamatorios

la sensibilidad es del 80,6%2,3 y se deben cumplir todos los

criterios mayores y al menos 2 de los menores. Los mas reciente
son los de Fautrel (2002), que incluyen como marcadores la
ferritina y su fraccion glucosilada, la sensibilidad y especicidad
es del 80,63,5 y 98,5%3,5, respectivamente, y se requiere que
cumplan 4 criterios mayores o 3 mayores y 2 menores.
Finalmente, en la tabla 2 se resumen las principales enfermedades con las que se debe realizar el diagnostico diferencial.
Tratamiento
La ESA tiene una baja frecuencia de presentacion, por lo que no
existen estudios aleatorizados, siendo el tratamiento emprico, con
extrapolacion de los resultados obtenidos en casos clnicos
y estudios retrospectivos2,3. Inicialmente se administran AINE y
glucocorticoides; si no responde a estos, se emplean diversos
farmacos modicadores de la enfermedad (FAME) y, nalmente, se
utilizan farmacos biologicos.
AINE y glucocorticoides: solo el 12% de los pacientes responden
unicamente a los AINE, siendo naproxeno e indometacina los mas
empleados2,3. Se deben usar con precaucion, dada la alteracion
hepatica que muchas veces existe en la ESA. En el 85% de los casos
adir glucocorticoides, que son efectivos en el 76-95%
se deben an
de los pacientes3. No existen estudios sobre las dosis, el tiempo de
tratamiento, ni la pauta de descenso. Se suelen emplear dosis de
0,5-1 mg/kg, que se reducen progresivamente y se mantienen
entre 6 y 12 meses. En caso de riesgo de organo vital, se usan bolos
de glucocorticoides por va intravenosa5.
FAME: El metotrexato permite disminuir la dosis de glucocorticoides y es particularmente util cuando existe inamacion
articular, mientras que su efecto en las manifestaciones sistemicas
no esta tan claro2,3. No esta demostrado si es capaz de prevenir el
o estructural5. La alteracion de la funcion hepatica observada
dan
muchas veces en la ESA no contraindica su uso, pero obliga a una
monitorizacion mas estrecha5.
Se han probado otros FAME (sales de oro, hidroxicloroquina,
leunomida, azatioprina, micofenolato, ciclofosfamida) usados en
artritis reumatoide y otras conectivopatas. La ciclosporina A es
especialmente util en CID y SAM5.
Las inmunoglobulinas se han utilizado en casos resistentes a la
terapia habitual en el tratamiento de miocarditis, aplasia de celulas
rojas, CID y durante el embarazo2.
Tratamientos biologicos: iniximab17, etanercept18 y adalimumab19 se han empleado en pacientes con ESA resistente a
glucocorticoides y FAME, respondiendo a estos farmacos cuando
hay afectacion articular y sistemica, aunque en este ultimo caso la
respuesta es menor. En estudios realizados en Francia20 y en
Japon21 se comparo la ecacia de iniximab y etanercept,
observandose una ecacia ligeramente superior con el primer
farmaco.

En pacientes con manifestaciones articulares y sistemicas que

no respondan a diferentes FAME y anti-TNF se han utilizado con
exito rituximab22 y abatacept23. La ecacia de estos farmacos se
puede deber al bloqueo de la activacion de los linfocitos B y T que
intervienen en la patogenia de la ESA. Pacientes con ESA
refractarios a tratamientos convencionales con diversos FAME,
anti-TNF e incluso anakinra presentan una respuesta satisfactoria a
tocilizumab24,25. Ademas, ha resultado ecaz en casos de ESA con
manifestaciones graves (meningitis aseptica, amiloidosis, PTT,
SAM)26,27. Asimismo, tocilizumab consiguio detener la progresion
radiograca de las articulaciones intercarpianas y radiocarpianas
en una paciente que haba sido tratada con glucocorticoides,
metotrexato y etanercept28. Recientemente se ha publicado un
estudio que trata de demostrar la ecacia de tocilizumab en
monoterapia29. La utilidad de este farmaco puede ser por el
a un importante papel
bloqueo de IL-6, que se piensa que desempen
en la patogenia de la ESA. A pesar de estos resultados
prometedores, existen mas casos documentados de pacientes
tratados con anakinra30.
Anakinra y canakinumab inhiben IL-1 e IL-1b, respectivamente. Anakinra es ecaz, en monoterapia o combinada con
metotrexato, en el tratamiento de la ESA y de sus complicaciones mas graves (CID, SAM) en pacientes que no han respondido a
glucocorticoides, inmunodepresores y tratamientos biologicos4,3034. Se caracteriza por su rapidez en la respuesta clnica
y porque los parametros analticos se normalizan en horas o
das32; todava no se conoce exactamente cual debe ser la
duracion del tratamiento2. Recientemente se ha utilizado con
exito en embarazadas con brotes de ESA de tipo articular y
sistemico35.
Canakinumab es una molecula recombinante completamente
humanizada de larga duracion que, actualmente, se utiliza para
tratar el sndrome autoinamatorio sistemico CAPS. Es importante destacar que este farmaco fue ecaz en 2 pacientes que no
haban respondido a anakinra, probablemente debido a que
canakinumab tiene una accion mas prolongada, que permite su
administracion mensual, mientras que anakinra es de vida corta
(4-6 h)36.
Pronostico
Existen 3 patrones de presentacion2,3:
1. Sistemico, autolimitado o de evolucion monocclica: de pronostico
favorable, en el 19-44% de los pacientes hay un unico brote de la
enfermedad que remite en semanas o meses.
2. Policclico o intermitente: en el 10-41% de los casos los brotes se
presentan separados por perodos de remision que van desde
os, siendo los sucesivos de menor
unas semanas a varios an
gravedad.

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3. Cronico: en el 35-67% desarrollaran esta forma, siendo mas

frecuente en la forma articular que en la sistemica. En general, el
pronostico vital depende de la existencia de complicaciones
hematologicas y sistemicas graves, mientras que el funcional
esta determinado por la presencia de erosiones o destruccion
articular5.
Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningun conicto de intereses.
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Como citar este artculo: Dez Morrondo C, Pantoja Zarza L. Aspectos actuales de la enfermedad de Still del adulto. Med Clin (Barc). 2013.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.06.001