Guas regulatorias.

Lo que me gustara ver cambiado Parte

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Junio del 2012
Este Cleaning memo es una continuacin del Cleaning memo del ltimo mes tratando
con declaraciones y problemas en los documentos gua que pienso slo sirven para
confundir lo que es apropiado para la validacin de limpieza. Aqu est mi segunda
serie de declaraciones y cambios recomendados.
1. La siguiente declaracin est en la Recomendacin PIC/S PI 006-03:
Para ciertos ingredientes alergnicos, penicilinas, cefalosporinas o esteroides potentes
y citotxicos, el lmite debe estar por debajo del lmite de deteccin de los mejores
mtodos analticos disponibles. En la prctica esto puede significar que para estos
productos se usan plantas dedicadas. (Seccin 7.11.3 (d)).
Ya que los lectores de mis Cleaning Memos saben de mi preocupacin acerca del RiskMaPP, el principio bsico de realizar una evaluacin toxicolgica para activos
altamente riesgosos es el respaldo. Una revisin sugerida de esto es la siguiente:
Para ciertos activos altamente peligrosos, tales como las cefalosporinas, hormonas
reproductivas, citotxicos, mutgenos y teratgenos, incluyendo esos activos donde la
preocupacin de la seguridad primaria no es debido al efecto teraputico de la droga,
el lmite debe establecerse en base a una evaluacin toxicolgica de problemas de
seguridad. Si este lmite no se puede cumplir o no es medible por los mtodos
analticos disponibles, se debe utilizar equipo segregado o dedicado.
Observe que tom la categora de penicilinas fuera de la declaracin de cambio. La
razn para esto es que (como un asunto prctico, ya que est escrito en el CFR de
USA) las penicilinas se fabricarn en reas apartadas.

2. Las siguientes declaraciones estn en las recomendaciones PIC/S PI 006-03:

El periodo y, cuando sea apropiado, las condiciones de almacenamiento del equipo
antes de limpiar y el tiempo entre la limpieza y el reuso del equipo, debe formar parte
de los procedimientos de validacin de limpieza. Esto es para proveer confianza de que
la limpieza de rutina y el almacenamiento del equipo no permiten proliferacin
microbiana (seccin 7.7.2).
En general. El equipo debe almacenarse seco, y bajo ninguna circunstancia debe
permitirse que quede agua estancada en el equipo despus de las operaciones de
limpieza. (Seccin 7.7.3).
Estas declaraciones se refieren al tiempo de permanencia limpio (aunque se debe
observar que la referencia a antes de limpiar en la seccin 7.7.2 est hablando acerca
del tiempo de permanencia sucio). La seccin 7.7.2 est bien. Lo que me preocupa es

la frase bajo ninguna circunstancia en la seccin 7.7.3. Ya que la preocupacin es la

proliferacin microbiolgica si el equipo se almacena hmedo (con agua), ciertamente
debe haber un perodo entre el final de la limpieza y el siguiente uso por lo cual el
equipo est hmedo con agua (an con agua estancada) donde la preocupacin
sobre la proliferacin de microorganismos no es significativa. Ciertamente los
microbios pueden reproducirse muy rpidamente bajo ciertas condiciones. Sin
embargo, el caso normalmente es que las condiciones que puedan existir en el equipo
farmacutico despus de la limpieza, generalmente no son condiciones ideales,
particularmente en trminos de nutrientes disponibles para la reproduccin microbiana.
Es razonable de que hay un perodo de tiempo, ya sea unas pocas horas, un turno de 8
horas o 24 horas, donde pudiera haber agua estancada remanente en el equipo y la
reproduccin microbiana pudiera no alcanzar el nivel de proliferacin significativa.
Claro, podra tambin mencionar el hecho de que si el equipo es almacenado seco,
cual la oportunidad de la proliferacin microbiana? Y lo que es el punto de un estudio
formal para documentar el tiempo de permanencia limpio (distinto a demostrar si est
seco tanto al final de la limpieza como al principio de la fabricacin del siguiente
producto). Sin embargo, por ahora no propondr esta lnea argumental.
Aqu est mi propuesta de cambio a la seccin 7.7.3:
En general, es preferible almacenar el equipo seco, as como evitar problemas de
proliferacin microbiana durante el almacenamiento.
Observe que este problema de agua estancada tambin est presente en la gua de
validacin de limpieza de la FDA.

3. La siguiente declaracin est en la gua de la FDA:

Por ejemplo, se deber usar tubera sanitaria sin vlvulas de esfera. Cuando se usen
tales vlvulas, lo que es comn en la industria de activos a granel, el proceso de
limpieza es ms difcil (Seccin 1).
El problema aqu es si las vlvulas de esfera deben usarse. Obviamente, si
diseamos un nuevo sistema, tratara de evitar las vlvulas de esfera, (o al menos
utilizar las llamadas vlvulas de esfera sanitarias). Pero, voy a adoptar el equipo
existente basado sobre esta declaracin de la gua de la FDA? Probablemente no. Sin
embargo, lo que esto significa es que voy a usar medios extraordinarios para limpiar
esas vlvulas de esfera (tal como ciclos de abrir y cerrar varias veces en las etapas de
lavado y enjuagado). Adems, esas vlvulas de esfera podran ser el punto del peor
caso, se deber considerar el desensamblado para la inspeccin visual y muestreo
para residuos en el protocolo de validacin de limpieza. Aqu est mi revisin
propuesta:
Por ejemplo, se prefieren la tubera tipo sanitario y las vlvulas de esfera sanitarias. Si
no las utiliza, esto representa una situacin de peor caso, se debe prestar atencin
especial a ellas en el procedimiento de limpieza, y en el protocolo de validacin de
limpieza.

Mis revisiones propuestas podran requerir algn arreglo de palabras para que sean
ms fciles de establecer en los documentos aplicables. Sin embargo, seran los pasos
en la direccin correcta en aclarar los problemas que puedan resultar en la confusin
de la industria.
Para el balance, debo agregar una declaracin aqu en apoyo de los documentos guas
regulatorios. Y esa declaracin es alentar a los fabricantes farmacuticos de leer
realmente los documentos gua. Con demasiada frecuencia recibo preguntas de los
fabricantes y las respuestas estn claramente en los documentos gua (la pregunta
ms frecuente de esta naturaleza es porqu no puedo establecer mis lmites basado
en las especificaciones de TOC y conductividad para agua purificada o WFI?)
Next months Cleaning Memo: Significance of Water Activity for Cleaning Validation
2012, Cleaning Validation Technologies