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Hmatologie

Arsenic
et cellules malignes
Prolongs par ceux dquipes dautres pays,
franaises notamment, les travaux du Pr Zhen-Yi
Wang (Chine) ont vritablement rvolutionn le
traitement de la leucmie aigu promylocytaire.
Histoire dune victoire sur une hmopathie maligne.

L
Cellules mdullaires
signant une leucmie
aigu promylocytaire.
(photo CNRI)

es leucmies aigus promylocytaires, qui reprsentent environ 10 % de lensemble des


leucmies aigus myloblastiques, se
caractrisent par la prolifration tumorale de promylocytes, dont le cytoplasme est riche en granulations azurophiles, et en corps et btonnets
dAuer. Elles sont lies une anomalie gntique, une translocation spcifique t(15;17), qui aboutit la production dune protine de fusion anormale
baptise PML/RAR-a. Leur principale
traduction clinique est un syndrome
de coagulation intravasculaire dissmine (CIVD), qui aboutit des hmorragies profuses potentiellement
mortelles.

Jusquen 1990, le traitement reposait sur des protocoles complexes de


chimiothrapie qui permettaient datteindre un taux de gurison denviron
50 %. Le Professeur Wang a le pre-

mier montr lefficacit de lacide touttrans-rtinoque (ATRA, all trans-retinoic acid) dans cette indication, indique
le Pr Claude Gorin (Unit de Greffe de
Moelle, Hpital Saint-Antoine, Paris).
De nombreuses autres quipes ont
confirm ces travaux, notamment celle
de L. Degos et P. Fenaux (Hpital SaintLouis) et plus rcemment celle de Tallman et coll., Chicago. On est en outre
parvenu lucider le mode daction de
cette molcule, totalement diffrent de
celui des chimiothrapies cytolytiques
habituelles : en effet, lATRA induit la
diffrenciation des cellules malignes
promylocytaires, qui redeviennent
normales. Lobservation de ce mode
daction permet un dveloppement majeur dans la comprhension de la pathologie tumorale et dans la dfinition
dune nouvelle stratgie thrapeutique.
Dabord pilotes, puis randomiss, les diffrents essais ont dmontr
lefficacit de lATRA en trois tapes.
LATRA utilis seul permet dobtenir des taux de rmission particulirement levs, de lordre de 80 %, mais
ces rmissions sont de courte dure
avec rechute quasi inluctable.
La combinaison de lATRA avec
une chimiothrapie de type cytosinearabinoside et anthracycline permet,
aprs un taux de rmission complte
denviron 80 %, dobtenir un taux
de gurison sans rechute de lordre
de 70 %.
Lutilisation de lATRA en traitement dentretien rduit encore le taux
de rechute long terme.
Mais en dpit de ces progrs substantiels, environ 30 % des patients
traits avec lATRA deviennent rfractaires ou rechutent. L encore,
lquipe du Pr Wang a innov, en essayant chez ces patients le trioxyde
darsenic (AS203). Cette molcule d-

clenche un mcanisme dapoptose des


cellules tumorales, y compris aprs rechute et rsistance lATRA. Son mode
daction exact est encore mal connu. Il
pourrait sagir de la dgradation de la
protine PML/RAR-a. Par ailleurs, inutile de prciser que la toxicit du produit impose une surveillance troite !
Les rsultats de lquipe de Harbin
portent sur un total de 104 patients jeunes
(4 27 ans), en rechute pour la plupart
aprs ATRA, dautres aprs chimiothrapie ou transplantation mdullaire.
LAS203 a permis dinduire 55 % de
rmissions compltes chez ces patients
en rechute. Il a t confirm que larsenic dclenche lapoptose des cellules
tumorales, avec (et peut-tre par lintermdiaire dune) diminution de lexpression dun gne connu pour son implication dans dautres tumeurs : le gne bcl-2,
qui bloque lapoptose.
Issue logique de ces travaux : lutilisation du trioxyde darsenic vient
dtre approuve par la FDA chez les
patients atteints de rechute de LA promylocytaire, dans le cadre dune hospitalisation en soins intensifs et sous
monitorage cardiaque. Quatre cents
personnes par an sont concernes aux
Etats-Unis. Lapprobation des autorits europennes devrait suivre dici peu.
Le traitement des leucmies aigus promylocytaires connat actuellement dautres dveloppements. On
parle notamment de nouveaux drivs de lacide tout-trans-rtinoque,
en particulier lAm-80. Environ dix fois
plus efficace in vitro sur la diffrenciation que lATRA, il a t test sur
des patients en rechute aprs ATRA et
a permis dobtenir 58 % de nouvelles
rmissions compltes. La place des
auto- ou allo-greffes de moelle est limite mais demeure fondamentale
chez les malades mis en seconde rmission complte. Les protocoles modernes prvoient dans ces situations soit
une allogreffe partir dun donneur intra-familial, soit une autogreffe traite
in vitro afin de la dbarrasser des cellules tumorales rsiduelles.

Pierre Kanter
Les produits cits dans cet article peuvent
ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se
reporter au Vidal.

Des allogreffes pour les leucmies aigus de ladulte ?


Les leucmies aigus chez des patients (relativement) gs ont galement t lun des sujets dtude
de la runion de la Socit Amricaine dHmatologie. On envisage aujourdhui dtendre ces sujets les
indications de lallogreffe grce des mini-transplants raliss partir dun donneur familial pas toujours totalement compatible. Le conditionnement pr-greffe ne comporte pas dirradiation, mais une chimiothrapie de type FLAG-IDA (fludarabine, aracytine, G-CSF, idarubicine). Le recul est encore insuffisant pour
se prononcer sur ce protocole. On prvoit aussi dinjecter distance des greffes des lymphocytes du donneur, afin de provoquer un effet GVL (graft versus leukemia) pour dtruire les cellules malignes rsiduelles.

Source :
Entretien avec le Pr Claude Gorin (Hpital Saint-Antoine, Paris).

N 67 2000 A.I.M.

Par ailleurs, certaines quipes (dont celle de Saint-Antoine, Paris) ont commenc pratiquer des autogreffes de cellules souches prleves dans le sang (vitant donc le recours un prlvement de moelle)
et traites in vitro par un driv de cyclophosphamide, la maphosphamide. Les rsultats sont trs intressants : sortie daplasie plus rapide, meilleure tolrance chez les sujets gs. Une tude regroupant les
quipes de Saint-Louis, Saint-Antoine (Paris) et Edouard-Herriot (Lyon) doit comparer ces rsultats ceux
de lautogreffe de moelle, purge elle aussi in vitro par la maphosphamide.