UNIVERSIDAD RICARDO PALMA

Formando Seres Humanos para una Cultura de Paz

Patologa Especial

Seminario:

Enfermedad de Alzheimer

Alumnas:
Delgadillo Espinoza, Vanessa Marcela
Len Velandres, Angela Mirella
Santos Chu, Elizabeth Pamela

Grupo:
02-2

Profesor:
Dr. Chacn Yupanqui, Pedro

2011

Introduccin
La enfermedad de Alzheimer (EA), tambin denominada mal de Alzheimer, o
demencia senil de tipo Alzheimer (DSTA) o simplemente alzhimer es una
enfermedad neurodegenerativa, que se manifiesta como deterioro cognitivo y
trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma tpica por una prdida
progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las
clulas nerviosas (neuronas) mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. La
enfermedad suele tener una duracin media aproximada despus del diagnstico
de 10 aos, aunque esto puede variar en proporcin directa con la severidad de la
enfermedad al momento del diagnstico.
Generalidades
La EA es la forma ms comn de demencia, es incurable y terminal, que aparece
con mayor frecuencia en personas mayores de 65 aos de edad. Los sntomas de
la enfermedad como una entidad nosolgica definida fue identificada por Emil
Kraepelin, mientras que la neuropatologa caracterstica fue observada por primera
vez por Alois Alzheimer en 1906. As pues, el descubrimiento de la enfermedad
fue obra de ambos psiquiatras, que trabajaban en el mismo laboratorio. Sin
embargo, dada la gran importancia que Kraepelin daba a encontrar la base
neuropatolgica de los desrdenes psiquitricos, decidi nombrar la enfermedad
alzheimer en honor a su compaero.
Por lo general, el sntoma inicial es la inhabilidad de adquirir nuevas memorias,
pero suele confundirse con actitudes relacionadas con la vejez o al estrs. Ante la
sospecha de EA, el diagnstico se realiza con evaluaciones de conducta y
cognitivas, as como neuroimgenes, de estar disponibles. A medida que progresa
la enfermedad, aparecen confusin mental, irritabilidad y agresin, cambios del
humor, trastornos del lenguaje, prdida de la memoria de largo plazo y una
predisposicin a aislarse a medida que los sentidos del paciente declinan.
Gradualmente se pierden las funciones biolgicas que finalmente conllevan a la
muerte.

El

pronstico

para

cada

individuo

es

difcil

de

determinar.

El promedio general es de 7 aos, menos del 3% de los pacientes viven por ms

de 14 aos despus del diagnstico.
La causa de la EA permanece desconocida. Las investigaciones suelen asociar la
enfermedad

la

aparicin

de

placas seniles

y ovillos

neurofibrilares.

Los tratamientos actuales ofrecen moderados beneficios sintomticos, pero no

hay tratamiento que retarde o detenga el progreso de la enfermedad. Para la
prevencin de la EA, se han sugerido un nmero variado de hbitos conductuales,
pero no hay evidencias publicadas que destaquen los beneficios de esas
recomendaciones, incluyendo estimulacin mental y dieta balanceada. El papel
que juega el cuidador del sujeto con EA es fundamental, aun cuando las presiones
y demanda fsica de esos cuidados pueden llegar a ser una gran carga personal.
El da internacional del Alzheimer se celebra el 21 de septiembre, fecha elegida
por la OMS y la Federacin internacional de Alzheimer, en la cual se celebran en
diversos pases actividades para concienciar y ayudar a prevenir la enfermedad.
Historia
En 1864 naci en Alemania Alois Alzheimer, un conocido neurlogo que public
en 1907 el caso de una mujer de cincuenta y un aos cuyas facultades
intelectuales haban desaparecido gradualmente en cuatro aos. Al realizar la
autopsia de su cerebro, descubri dos tipos de anomalas :
-placas : especie de esferas extraneuronales constituidas por un material
anmalo (denominado, desde un principio, amiloide por teirse como el almidn,
pero hoy se sabe que es de naturaleza protica) que contenan terminaciones de
neuronas degeneradas. Estas placas seniles se sitan en las regiones cerebrales
relacionadas con la memoria (hipocampo) y el pensamiento (corteza cerebral).
-ovillos neurofibrilares en el interior de las propias neuronas.

Hasta los aos 70 se describan bajo la denominacin demencias

preseniles afecciones degenerativas del sistema nervioso central.
En los aos 60, los investigadores anglosajones se dieron cuenta que exista
cierta similitud entre las lesiones histolgicas de todas las demencias e
individualizaron la Demencia de Tipo Alzheimer (DTA), lo que ahora se considera
como la enfermedad de Alzheimer.
Lo que caracteriza a esta enfermedad es la muerte de las neuronas y la
disminucin de la capacidad de sntesis de mediadores qumicos. Esta prdida y/o
disfuncin de las clulas cerebrales y de la capacidad de transmitir su informacin
es tan insidiosa y lenta, que al principio puede pasar desapercibida. Cuantas ms
neuronas desaparezcan ms evoluciona la enfermedad de Alzheimer con sus
consecuencias: desaparicin a de las funciones que asuma el cerebro.

En la Dcima Revisin de la Clasificacin Internacional de la Enfermedades (CIE10) publicada por la Organizacin Mundial de la Salud, en 1992, la definicin de la
enfermedad de Alzheimer y sus criterios diagnsticos son los siguientes:
La enfermedad de Alzheimer es un enfermedad degenerativa cerebral primaria,
de etiologa desconocida que presenta rasgos neuropatolgicos y neuroqumicos
caractersticos. El trastorno se inicia por lo general de manera insidiosa y lenta y
evoluciona progresivamente durante un perodo de aos.

El perodo evolutivo puede ser corto, dos o tres aos, pero en ocasiones es
bastante ms largo. Puede comenzar en la edad madura o incluso antes
(enfermedad de Alzheimer de inicio presenil), pero la incidencia es mayor hacia el
final de la vida (enfermedad de Alzheimer de inicio senil). En casos con inicio
antes de los 65 a 70 aos es posible tener antecedentes familiares de una
demencia similar, el curso es ms rpido y predominan sntomas de lesin en los
lbulos temporales y parietales, entre ellos disfasias o dispraxias. En los casos de
inicio ms tardo, el curso tiende a ser ms lento y a caracterizarse por un
deterioro ms global de las funciones corticales superiores.

Aspectos Epidemiolgicos
Los principales factores de riesgo de que surja AD son la ancianidad y el
antecedente familiar positivo. La frecuencia de la enfermedad aumenta con cada
decenio de la vida adulta y llega a 20 a 40% de la poblacin a los 85 aos de vida.
El antecedente familiar positivo de demencia sugiere una causa gentica de AD.
Ser mujer tambin puede constituir un factor de riesgo independiente de la mayor
longevidad de las mujeres.
Algunas

personas

con

AD

tienen

el

antecedente

de

un

traumatismo

craneoenceflico con concusin, que al parecer constituye un factor relativamente

pequeo de riesgo. La AD es ms o menos comn en grupos con un nivel
acadmico menor, pero la enseanza incluye la capacidad de resolver pruebas y
se advierte que la AD afecta a personas de todos los niveles intelectuales. En un
estudio se observ que la capacidad de expresar lenguaje escrito complejo en los
comienzos de la vida adulta guardaba relacin con un menor peligro de AD. Se ha
achacado a innumerables factores ambientales que incluyen contaminacin por
aluminio, mercurio y virus, ser causas de AD, pero no se ha demostrado que
intervengan de manera significativa. Los datos de algunas investigaciones
sugieren que el uso de antiinflamatorios no esteroideos se acompaa de un menor
peligro de AD, propuesta que no ha sido confirmada en grandes estudios
prospectivos. Al parecer las enfermedades vasculares no constituyen causa

directa de AD, pero la angiopata amiloide puede culminar en infartos o

hemorragias por isquemia. Se ha estudiado como posibles factores de riesgo de
AD el incremento de los niveles de homocistena y colesterol, la hipertensin y el
ejercicio insuficiente.

Incidencia:
El riesgo se duplica cada 5 aos despues de los 65; para la edad de 85 aos, la
incidencia se encuentra alrededor del 8%.

Prevalencia:
Actualmente se estima que 4 millones de americanos tiene enfermedad de
Alzheimer, 7% entre las edades de 65 y 74 aos; 53% entre las edades de 75 y
84, y 40% sobre los 85 aos.

Sexo predominante: Mujeres.

Etiologa
Las causas de la enfermedad de Alzheimer (EA) no han sido completamente
descubiertas. Existen tres principales hiptesis para explicar el fenmeno: el dficit
de la acetilcolina, la acumulacin de amiloide y/o tau y los trastornos metablicos.
La ms antigua de ellas, y en la que se basan la mayora de los tratamientos
disponibles en el presente, es la hiptesis colinrgica, la cual sugiere que la EA se
debe a una reduccin en la sntesis del neurotransmisor acetilcolina.
Esta hiptesis no ha mantenido apoyo global por razn de que los medicamentos
que tratan una deficiencia colinrgica tienen reducida efectividad en la prevencin
o cura del Alzheimer, aunque se ha propuesto que los efectos de la acetilcolina
dan inicio a una acumulacin a tan grandes escalas que conlleva a la
neuroinflamacin generalizada que deja de ser tratable simplemente promoviendo
la sntesis del neurotransmisor.

Otra hiptesis propuesta en 1991,se ha relacionado con el acmulo anmalo de

las protenas beta-amiloide (tambin llamada amiloide A) y tau en el cerebro de
los pacientes con Alzheimer.En una minora de pacientes, la enfermedad se
produce por la aparicin de mutaciones en los genes PSEN1, PSEN2 y en el gen
de la APP, localizado en el cromosoma 21. En este ltimo caso la enfermedad
aparece clsicamente en personas con el sndrome de Down (trisoma en el
cromosoma 21), casi universalmente en los 40 aos de vida y se transmite de
padres a hijos (por lo que existen, habitualmente, antecedentes familiares de
enfermedad de Alzheimer en los pacientes que desarrollan la enfermedad en
edades precoces). Esa relacin con el cromosoma 21, y la tan elevada frecuencia
de aparicin de la enfermedad en las trisomas de ese cromosoma, hacen que la
teora sea muy evidente.
Otro gran factor de riesgo gentico es la presencia del gen de la APOE4, el cual
tiende a producir una acumulacin amiloide en el cerebro antes de la aparicin de
los primeros sntomas de la EA. Por ende, la deposicin del amiloide A tiende a
preceder la clnica de la EA. Otras evidencias parten de los hallazgos en ratones
genticamente modificados, los cuales slo expresan un gen humano mutado, el
de la APP, el cual invariablemente les causa el desarrollo de placas amiloides
fibrilares. Se descubri una vacuna experimental que causaba la eliminacin de
estas placas pero no tena efecto sobre la demencia.
Los depsitos de las placas no tienen correlacin con la prdida neuronal. Esta
observacin apoya la hiptesis tau, la cual defiende que es esta protena la que da
inicio a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer. De acuerdo a
este modelo, las tau hiperfosforiladas adoptan formas anmalas distribuyndose
en largas hileras. Eventualmente forman ovillos de neurofibrillas dentro de los
cuerpos de las clulas nerviosas. Cuando esto ocurre, los microtbulos se
desintegran colapsando el sistema de transporte de la neurona. Ello puede dar
inicio a las primeras disfunciones en la comunicacin bioqumica entre una
neurona y la otra y conllevar a la muerte de estas clulas.
Un nmero de investigaciones recientes ha relacionado la demencia, incluyendo la
enfermedad de Alzheimer, con desrdenes metablicos, particularmente con la

hiperglicemia y la resistencia a la insulina. La expresin de receptores de la

insulina ha sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central,
preferentemente en las del hipocampo. En estas neuronas, cuando la insulina se
une a su receptor celular, se promueve la activacin de cascadas de sealizacin
intracelular que conducen al cambio de la expresin de los genes relacionados
con los procesos de plasticidad sinptica y de las enzimas relacionadas con el
despeje de la misma insulina y del beta-amiloide. Estas enzimas degradantes de
insulina promueven la disminucin de la toxicidad debida al amiloide en modelos
animales.
Algunos estudios han sugerido una hiptesis sobre la relacin de esta enfermedad
con el aluminio. Dicha hiptesis sugiere que los utensilios de aluminio contaminan
con trazas de iones almina en los alimentos. Estos iones se focalizan en los
receptores produciendo degradacin y formacin de plaquetas amiloide, este
hecho est siendo propuesto en los centros de investigacin de la enfermedad.50
A pesar de la polmica existente en torno al papel que tiene el aluminio como
factor de riesgo de la EA, en los ltimos aos los estudios cientficos han mostrado
que este metal podra estar relacionado con el desarrollo de la enfermedad. Los
resultados muestran que el aluminio se asocia a varios procesos neurofisiolgicos
que provocan la caracterstica degeneracin de la EA.51

PATOGENIA
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la prdida de neuronas
y sinapsis en la corteza cerebral y en ciertas regiones subcorticales. Esta prdida
resulta en una atrofia de las regiones afectadas, incluyendo una degeneracin en
el lbulo temporal y parietal y partes de la corteza frontal y la circunvolucin
cingulada.
NEUROPATOLOGIA
Las placas son depsitos densos,
insolubles, de la protena betaamiloide y de material celular que
se localizan fuera y alrededor de
las neuronas. Estas continan
creciendo

hasta

formar

fibras

entretejidas dentro de la clula

nerviosa, los llamados ovillos. Es
probable que muchos individuos,
en su vejez, desarrollen estas placas y ovillos como parte del proceso normal de
envejecimiento, sin embargo, los pacientes con Alzheimer tienen un mayor
nmero en lugares especficos del cerebro como el lbulo temporal
BIOQUIMICA

La enfermedad de Alzheimer se ha definido como una enfermedad que desdobla

protenas o proteopata, debido a la acumulacin de protenas A y tau,
anormalmente dobladas, en el cerebro. Las placas neurticas estn constituidas
por

pequeos pptidos de

3943 aminocidos de

longitud,

llamados beta-

amiloides (abreviados A-beta o A). El beta-amiloide es un fragmento que

proviene de una protena de mayor tamao conocida como Protena Precursora de
Amiloide (APP, por sus siglas en ingls). Esta protena es indispensable para el
crecimiento de las neuronas, para su supervivencia y su reparacin postinjuria. En la enfermedad de Alzheimer, un proceso an desconocido es el
responsable de que la APP sea dividida en varios fragmentos de menor tamao
por enzimas que catalizan un proceso de proteolisis. Uno de estos fragmentos es
la fibra del beta-amiloide, el cual se agrupa y deposita fuera de las neuronas en
formaciones microscpicamente densas conocidas como placas seniles. La
enfermedad de Alzheimer se considera tambin una tauopata, debido a la
agregacin anormal de la protena tau. Las neuronas sanas estn compuestas
por citoesqueleto, una estructura intracelular de soporte, parcialmente hechas de
microtbulos. Estos microtbulos actan como rieles que guan los nutrientes y
otras molculas desde el cuerpo hasta los extremos de los axones y viceversa.
Cada protena tau estabiliza los microtbulos cuando es fosforilado y por esa
asociacin se le denominaprotena asociada al microtbulo. En la EA, la tau
procede por cambios qumicos que resultan en su hiperfosforilacin, se une con
otras hebras tau creando ovillos de neurofibrillas y, de esta manera, desintegra el
sistema de transporte de la neurona

PATOLOGIA

En la enfermedad de Alzheimer, los cambios en la protena tau producen la

desintegracin de los microtbulos en las clulas cerebrales.
No se ha explicado por completo cmo la produccin y agregacin de los pptidos
A juegan un rol en la EA. La frmula tradicional de la hiptesis amiloide apunta a
la acumulacin de los pptidos A como el evento principal que conlleva la
degeneracin neuronal. La acumulacin de las fibras amiloides, que parece ser la
forma

anmala

de

la

protena

responsable

de

la

perturbacin

de

la homeostasis del ion calcio intracelular, induce la muerte celular programada,

llamada apoptosis. Se sabe tambin, que la A se acumula selectivamente en
las mitocondrias de las clulas cerebrales afectadas en el Alzheimer y que es
capaz de inhibir ciertas funciones enzimticas, as como alterar la utilizacin de
la glucosa por las neuronas.
Varios mecanismos inflamatorios y la intervencin de las citoquinas pueden
tambin jugar un papel en la patologa de la enfermedad de Alzheimer.
La inflamacin es el marcador general de dao en los tejidos en cualquier
enfermedad y puede ser secundario al dao producido por la EA, o bien, la
expresin de una respuesta inmunolgica.

GENETICA
La gran mayora de los pacientes de esta enfermedad tienen o han tenido algn
familiar con dicha enfermedad. Tambin hay que decir que una pequea
representacin de los pacientes de Alzheimer es debido a una generacin
autosomal dominante, haciendo que la enfermedad aparezca de forma temprana.
En menos de un 10% de los casos, la EA aparece antes de los 60 aos de edad
como consecuencia de mutaciones autosmicas dominantes, representando,
apenas, un 0,01% de todos los casos. Estas mutaciones se han descubierto en
tres genes distintos: el gen de la protena precursora de amiloide (APP) y los
genes de las presenilinas 1 y 2 Si bien la forma de aparicin temprana de la
enfermedad de Alzheimer ocurre por mutaciones en tres genes bsicos, la forma
ms comn no se ha podido explicar con un modelo puramente gentico. La
presencia del gen de la apolipoprotena E es el factor de riesgo gentico ms
importante para padecer Alzheimer, pero no permite explicar todos los casos de la
enfermedad.
En 1987, se descubri la relacin de la enfermedad de Alzheimer con el
cromosoma 21. Esto fue importante porque la mayora de los afectados por el
"sndrome de Down" o trisoma del cromosoma 21, padecen lesiones
neuropatolgicas similares a las del Alzheimer. Dentro del cromosoma 21
encontramos el gen PPA. Sin embargo, John Hardy y sus colaboradores en 1991
afirmaron que el gen PPA causa la Enfermedad de Alzheimer en un reducido
nmero de familias. Sin embargo, se considera que de entre 5-10% de los
familiares con la enfermedad precoz es debido a una mutacin de este gen. Las
investigaciones dentro de este gen se han centrado en el pptido Ab (todas las
mutaciones se encuentran alrededor de este pptido). Las mutaciones producan
un aumento de las concentraciones del pptido Ab. Esto llev a la formacin de la
hiptesis de "cascada amiloide" en los aos 90. La "cascada ameloide" consiste
en que la gran produccin de Ab llevara a la formacin de depsitos en formas de
placas seniles. Estas placas seniles seran nocivas para las clulas que
produciran ovillos neurofibrilares, la muerte celular y la demencia. Ms tarde se
vio en un grupo amplio de familias el ligamiento de la enfermedad del Alzheimer

con el cromosoma 14. Pero esto llev a una cadena de errores y con ello unas
conclusiones errneas. Rudy Tanzi y Peter St George-Hyslop en 1995, mediante
las tcnicas de clonaje descubrieron otro gen S182 o Presenilin-1 (PS1). Este gen
se encuentra entre los dominio 9 y 8 de transmembrana (con dos regiones
hidroflicas). A este gen se le atribuy ms de 30 mutaciones. Este gen interviene
en procesos de apoptosis y es fundamental durante el desarrollo. La mayora de
las mutaciones del gen Presenilin-1 (PS1) provocan un cambio en la estructura
primaria. La PS1 y la enfermedad del Alzheimer no tienen una clara relacin, pero
hay que destacar los pacientes que tuvieron mutaciones que aumentan Ab en el
plasma. Poco ms tarde se descubri un nuevo gen que se denomina presenilina2 (PS2) y tambin provoca el ascenso en la concentracin de Ab, aunque las
mutaciones observadas son de menor cantidad que los otros genes (PPA y PS1)
La PS2 est formada por 8-9 dominios transmembrana.
La mayora de las mutaciones en el gen de la APP y en los de las presenilinas,
aumentan la produccin de una pequea protena llamada beta-amiloide
(Abeta 2), la cual es el principal componente de las placas seniles.
Aunque la mayora de los casos de Alzheimer no se deben a una herencia familiar,
ciertos genes actan como factores de riesgo. Un ejemplo es la transmisin
familiar del alelo e4 del gen de la apolipoprotena E. Este gen se considera un
factor de riesgo para la aparicin de Alzheimer espordico en fases tardas
produciendo un 50% de los casos Alzheimer. Adems de ste, alrededor de 400
genes han sido tambin investigados por su relacin con el Alzheimer espordico
en fase tarda. As pues, los genetistas coinciden en que hay ms genes que
actan como factores de riesgo, aunque tambin afirman que existen otros que
tienen ciertos efectos protectores que conllevan a retrasar la edad de la aparicin
del Alzheimer. Un ejemplo es la alteracin en el gen de la reelina, que contribuye a
aumentar el riesgo de aparicin de la EA en mujeres.
Sin embargo, un gen asociado a las formas tardas es de Apolipoprotena E, cuya
funcin es el transporte de colesterol.

Cuadro Clnico
Morfologa
El examen macroscpico del cerebro muestra atrofia cortical de grado variable con
aumento de los surcos, sobre todo en los lbulos frontal, temporal y parietal.
Cuando la atrofia es importante lo ventrculos se dilatan para compensar

(hidrocefalia exvacuo).

Manifestaciones Clnicas
La Enfermedad de Alzheimer pasa por diferentes fases. Se puede dividir en tres
etapas:
1. Inicial, con una sintomatologa ligera o leve, el enfermo mantiene su
autonoma y slo necesita supervisin cuando se trata de tareas complejas.
2. Intermedia, con sntomas de gravedad moderada, el enfermo depende de
un cuidador para realizar las tareas cotidianas.

3. Terminal, estado avanzado y terminal de la enfermedad, el enfermo es

completamente dependiente.

Los sntomas ms comunes de la enfermedad son alteraciones del estado de

nimo y de la conducta, prdida de memoria, dificultades de orientacin,
problemas del lenguaje y alteraciones cognitivas.

La prdida de memoria llega hasta el no reconocimiento de familiares o el olvido

de habilidades normales para el individuo. Otros sntomas son cambios en el
comportamiento como arrebatos de violencia. En las fases finales se deteriora la
musculatura y la movilidad, pudiendo presentarse incontinencia de esfnteres
Las alteraciones neuropsicolgicas en la enfermedad de Alzheimer son:
Memoria: deterioro en la memoria reciente, remota, inmediata, verbal,
visual, episdica y semntica.
Afasia: deterioro en funciones de comprensin, denominacin, fluencia y
lectoescritura.
Apraxia: tipo constructiva, apraxia del vestirse, apraxia ideomotora e
ideacional.
Agnosia: alteracin perceptiva y espacial.

Este perfil neuropsicolgico recibe el nombre de Triple A o Triada afasia-apraxiaagnosia. No todos los sntomas se dan desde el principio sino que van
apareciendo conforme avanza la enfermedad.

Diagnstico
En la actualidad, no existe una sola prueba diagnstica para la Enfermedad de
Alzheimer.
Se debe obtener una evaluacin fsica, psiquitrica y neurolgica completa:
- Examen mdico detallado
- Pruebas neuropsicolgicas.
- Pruebas de sangre completas.
- Electrocardiograma
- Electroencefalograma.
- Tomografa computarizada
La nica forma de confirmar un diagnostico de Enfermedad de Alzheimer es con
un examen de tejido de cerebro, que se hace post mortem.
El diagnstico diferencial de la Enfermedad de Alzheimer hay que establecerlo
con:
* Depresin
* Toma de medicamentos
* Demencia vascular
* Enfermedad de Parkinson y atrofias multisistmicas
* Enfermedad con cuerpos de Lewy
* Demencia frontotemporal o demencia con cuerpos argirfilos

Evolucin y Pronstico
El resultado probable es desalentador. El trastorno generalmente progresa en
forma permanente. Es comn que se presente incapacidad total y la muerte
normalmente sucede en un lapso de 15 aos, por lo general, a causa de una
infeccin (neumona por aspiracin) o una insuficiencia de otros sistemas
corporales.