22

Encefalopatas metablicas
Antonio Martnez Bermejo, Ramn Velzquez, Carmen Roche
Servicio de Neurologa Peditrica.
Hospital Infantil Universitario La Paz, Madrid

CONCEPTO
Comprende aquellos procesos en los que el
sistema nervioso central (SNC) o perifrico
(SNP) se afecta de forma preeminente como
consecuencia de un error congnito del metabolismo (ECM): metabolismo intermediario (aminoacidopatas, acidurias orgnicas,
trastornos del ciclo de la urea e intolerancia a
los azcares), enfermedades lisosomales (esfingolipidosis, glucoproteinosis, mucopolisacaridosis), trastornos peroxisomales y los
trastornos en la produccin de energa (glucogenosis, defectos en la oxidacin de los cidos grasos y enfermedades mitocondriales)1,2.

ETIOLOGA
Una falta o dficit enzimtico especfico, genticamente determinado, induce el fallo en
la secuencia bioqumica. En la mayor parte
de las encefalopatas metablicas es posible
reconocer el enzima afectado, su nivel de actividad y en muchos procesos, la mutacin
responsable en el ADN.

PATOGENIA
Al interrumpirse la reaccin metablica puede producirse alguno de los siguientes procesos: acumulo en el medio interno de metabolitos txicos para el sistema nervioso,
acumulo intracelular de productos no metabolizados, carencia de produccin de otros
metabolitos necesarios, falta de produccin

de energa celular o anomalas en el metabolismo de los neurotransmisores.

CLNICA
Es muy variable y va a depender del tipo de
ECM de que se trate3. En ocasiones la afectacin del sistema nervioso puede ser aislada o
puede tener lugar nicamente en fases iniciales del proceso. En otras ocasiones se asocia a
otras manifestaciones clnicas extraneurolgicas (piel, pelo, hgado, ojos, huesos, corazn)2,4,5.
La edad de presentacin puede variar y aunque su incidencia es ms elevada en el periodo neonatal, no es infrecuente que debuten
en periodos muy posteriores. Su presentacin
suele ser aguda, intermitente o de forma lentamente progresiva.
Formas de presentacin 3-8.
En el periodo neonatal se sospechar un
ECM cuando el neonato presente de
forma no justificada (hipoxia, infeccin
o hemorragia cerebral, patologa cardiopulmonar) signos tales como irritabilidad, letargia o coma, rechazo del alimento o vmitos, convulsiones,
hipotona/hipertona, respiracin irregular o taquipnea. Antecedentes familiares de muertes inexplicadas en neonatos o lactantes o la existencia de
consanguinidad en los padres deben ser
datos de sospecha as como tambin la

Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente.
Protocolos actualizados al ao 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

159

Protocolos Diagnstico Terapeticos de la AEP: Neurologa Peditrica

aparicin de estos sntomas o su empeoramiento tras la ingesta de alimento.

En los dos primeros das de vida suelen
debutar los trastornos del ciclo de la
urea, ciertos defectos de la -oxidacin
y la deficiencia de piruvato deshidrogenasa; entre el 2 y 4 da las acidurias
orgnicas y entre el 5 y 10 da la enfermedad de la orina con olor a jarabe
de arce y las aminoacidopatas3,6,7.
Alteracin del nivel de conciencia. Suele
estar precedido de una fase de irritabilidad o estupor. Puede presentarse en forma de episodios intermitentes de alteracin del nivel de conciencia, aislada o
asociada a ataxia y vmitos, de 2-4 das
de duracin, a veces en relacin con fiebre u otros procesos intercurrentes.
Sndrome de Reye.
Crisis convulsivas, habitualmente clnicas y/o mioclnicas generalizadas,
constantes y resistentes al tratamiento
anticonvulsivo. Son numerosas las entidades que producen crisis incluidos el
sndrome de DeVivo, errores del metabolismo de los neurotransmisores, serina, creatina, folatos, biotina y purinas.
Retraso psicomotor, habitualmente asociado a crisis y alteraciones motoras y
del tono muscular. El retraso suele ser
global afectando a todas las esferas del
desarrollo. Retraso aislado del lenguaje
tambin puede observarse.
Alteraciones de la conducta (autismo,
agresividad, irritabilidad).
Regresin psicomotriz en un nio previamente normal. Puede predominar
el deterioro mental, crisis o ceguera en
los ECM con acumulo lisosomal y las
alteraciones motrices, del tono y del
movimiento en los procesos desmielinizantes.

Trastornos de vas motoras. Espasticidad

o hipotona central. Hemipleja aguda.
Ataxia aguda o progresiva.
Manifestaciones extrapiramidales (coreoatetosis, distona).
Afectacin de la neurona motora, nervios
perifricos y msculo.
Alteraciones en los movimientos oculares
y la visin.
DIAGNSTICO 3-8
Debe sospecharse en todo nio con alguno
de los siguientes cuadros:
Deterioro neurolgico progresivo o esttico de causa no aclarada.
Cuadro neurolgico agudo con afectacin de la conciencia, vmitos y crisis.
Epilepsia resistente de causa no determinada.
Retraso madurativo o alteracin de las
funciones cognitivas asociado a hepatoesplenomegalia, facciones toscas, hipoacusia, cifoescoliosis, insuficiencia cardiaca, dificultad para la marcha, ataxia
y alteraciones de la conducta.
Diagnstico diferencial
Encefalopata hipxico-isqumica, patologa pulmonar, intoxicaciones incluido sndrome de Munchausen, procesos
infecciosos (sepsis, meningoencefalitis).
Enfermedades extrapiramidales de causa no metablica
Encefalopatas estticas (malformaciones, postinfecciosas, posthipxicas).
Procesos heredodegenerativos del S.N.
perifrico de base gentica no metablica.

Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente.
Protocolos actualizados al ao 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

Encefalopatas metablicas

Examen clnico 3-5

Bsicamente va a depender del trastorno metablico concreto por lo que la exploracin
neurolgica puede mostrar una gran variabilidad dado que suelen afectarse tanto el SNC
como el SNP. La afectacin suele ser global y
simtrica. El examen de fondo de ojo es fundamental para descartar degeneracin retiniana (mancha rojo cereza, etc.)
Exploraciones complementarias 2-11
En el recin nacido la sospecha de un
ECM precisa el estudio urgente de:
Orina: olor, cuerpos cetnicos, sustancias reductoras, pH, sulfitos, aminocidos y cidos orgnicos.
Sangre: hemograma, funcin heptica,
pH y gases, electrolitos, anion gap, glucosa, amonio, lactato y piruvato, cido
3-OH butrico, acetocidos, cido rico, carnitina, acilcarnitina, glicina y
aminocidos.
LCR: protenas, glucosa, recuento celular, lactato, aminocidos, cidos orgnicos y metabolitos de monoaminas,
GABA, aminas bigenas y pterinas.
Recoger muestras para su envo a un laboratorio especializado en el diagnstico de
ECM . Previamente es importante ponerse en contacto con el laboratorio, el
cual nos aconsejar el tipo de muestra y
la forma ms conveniente de envo.
Existen centros de referencia de alta calidad especializados en ECM*.
En el nio mayor, adems de los estudios
anteriores en orina, sangre y LCR, especialmente si el proceso es agudo o intermitente, ser necesario realizar segn la sos* Centro de Diagnstico de Enfermedades Moleculares. Universidad Autnoma Madrid. Tfno 913974178 e Institut de Bioqumica Clnica. Barcelona. Tfno 932275600.

160

pecha clnica alguna de los siguientes

tests:
Radiologa de esqueleto; Ecografa renal,
cardiaca y heptica.
Neuroimagen (TAC, resonancia magntica convencional y espectroscpica).
Cromatografa de aminocidos en sangre,
orina y L.C.R.
Cromatografa de gases y espectrometra
de masas de cidos orgnicos en orina.
Pruebas de sobrecarga o de ayuno, dependiendo del proceso (alteracin del ciclo
de la urea, enfermedades mitocondriales, forma intermitente del jarabe de
arce).
Determinacin de carnitina libre y esterificada y acilcarnitinas sricas y urinarias en
sospecha de defectos de la -oxidacin
y acidurias orgnicas.
cido lctico y pirvico en sangre (y ocasionalmente en LCR) en la sospecha de
una acidosis lctica o una enfermedad
mitocondrial. Una proporcin entre
ambos superior a 25 es sugestiva de una
alteracin en la cadena respiratoria mitocondrial .
cidos grasos de cadena larga en sangre
as como cidos fitnico, pipeclico y
plasmalgenos de los hemates con la
sospecha de procesos peroxisomales.
Oligosacridos, sulftidos y mucopolisacridos en orina (queratn, dermatn y
heparn sulfato) en la sospecha de enfermedades lisosomales.
Sialotransferrina srica en la sospecha del
sndrome de glicoprotenas deficientes
en carbohidratos.
cido rico en sangre y orina en los trastornos de las purinas y pirimidinas.
Cobre y ceruloplasmina sricos en sospecha de enfermedad de Menkes y Wilson.
Exploracin oftalmolgica (crnea, fondo
de ojo).

Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente.
Protocolos actualizados al ao 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

161

Protocolos Diagnstico Terapeticos de la AEP: Neurologa Peditrica

Estudios neurofisiolgicos (EEG, ERG,

vel. conduccin, potenciales evocados,
EMG).
Estudios histopatolgicos (biopsia de piel,
hgado, mdula sea, nervio perifrico).
Estudio del dficit enzimtico especfico a
travs de cultivo de fibroblastos, leucocitos, tejido heptico o vellosidad intestinal en dependencia del proceso.
Tambin ser necesario realizar estudio
de gentica molecular del paciente y portadores. Si el nio falleciese antes del
inicio del estudio bioqumico, la obtencin post-mortem de pequeas cantidades de orina, plasma, piel y tejidos hepticos y muscular, congelados a 80,
es muy til para estudios ulteriores.

EVOLUCIN
Va a depender de la enfermedad concreta. En
las enfermedades lisosomales de depsito y en
las leucodistrofias el curso ser inexorablemente progresivo hasta el xitus. En las enfermedades mitocondriales es variable aunque el
pronstico final no es bueno. El diagnstico y
tratamiento precoz en los trastornos del metabolismo intermediario condicionan una evolucin favorable.

TRATAMIENTO4,12,13,14
En los trastornos del metabolismo intermediario la descompensacin metablica aguda
debe ser rpidamente corregida y debe iniciarse antes incluso de conocer el diagnstico especfico. En este sentido, sin menoscabo
del traslado del paciente a una unidad especializada en esta patologa, ser necesario:
Suspender alimentacin oral de toda ingesta proteica. Ms tarde iniciar una dieta

con alto aporte energtico (dextrinomaltosa, grasas) restringiendo la ingesta

proteica a 1,4 gr/100 Kcal
Correccin de la acidosis y del balance hidroelectroltico con alto aporte de lquidos en sospecha de una acidemia orgnica y cobertura de las necesidades
basales en hiperamoniemias que producen edema cerebral que habr que tratar.
Apoyo cardio-respiratorio. Tratamiento
enrgico de factores de estrs (infeccin,etc)
Infusin endovenosa de glucosa al 10%
(10-15 mg/Kg/min) combinada con insulina rpida (0,05-0,2 U/Kg/h manteniendo cifras de glucemia altas ( >120
mg/dl)
Eliminacin del txico (dilisis peritoneal o especialmente hemodilisis)
Vitaminas y cofactores para estimular
cualquier actividad enzimtica residual.
Depender del ECM concreto. Si ste
se desconoce en la fase aguda, se aplicarn todos ellos hasta conocer la patologa exacta: vitamina B12, preferiblemente hidroxicobalamina 1-2 mg/da
(en la acid.metilmalnica); biotina 50
mg/d (acid. propinica, defic. piruvato
carboxilasa, defic mltiple de carboxilasas); tiamina 50-200 mg/d (ac. lctica); piridoxina 50-500 mg/d (defic. carboxilasa, homocistinuria) ; vitamina C
500 mg/d y riboflavina 200-300 mg/d
(acid. glutrica tipo I) 100-300 mg/d
(acid. glutrica tipo II) distribuidos
cada 8 h.
Detoxicacin. En las alteraciones del ciclo de la urea usar fenilbutirato 500
mg/kg/d o benzoato sdico 250 mg/kg/d
iv o por sonda gstrica continua, suplementados con arginina 200 mg/kg/da.
En las acidurias orgnicas o en los de-

Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente.
Protocolos actualizados al ao 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

162

Encefalopatas metablicas

fectos de la oxidacin de los cidos grasos: carnitina 100 mg/kg/d iv o por va

oral dependiendo de los niveles sricos
de la misma. En la hiperglicinemia no
cetsica: diazepam 3-6 mg/kg/da, dextrometorfano 20-35 mg/kg/d y benzoato
500-750 mg/kg/d. En la acidemia isovalrica: glicina 100-250 mg/kg/d iv.
Tratamiento metablico de mantenimiento. Requerir la colaboracin de un especialista en nutricin. Ser necesario
suprimir o limitar a cantidades muy precisas el sustrato cuya va metablica
est afectada (galactosa en la galactosemia; fructosa, sorbitol y sacarosa en la
fructosemia; fenilalanina en la fenilcetonuria; leucina, isoleucina y valina en
el jarabe de arce, etc). Junto a ello, cada
proceso va a requerir suplementos farmacolgicos (d-penicilamina en la enf.
de Wilson; alopurinol en la enf de
Lesch-Nyhan; vigabatrina y baclofen
en la aciduria glutrica tipo I, etc), nutrientes y detoxicantes as como una
dieta vigilada.
Tratamiento sintomtico: fisioterapia, antiepilpticos, antiespsticos, etc.
Terapia enzimtica. Encaminada a suplir
la falta enzimtica. Trasplante de mdula sea es til en las enfermedades lisosomales con acumulo, especialmente en
las mucopolisacaridosis. Estabiliza la
enfermedad en la leucodistrofia metacromtica, adrenoleucodistrofia ligada
al X y en la forma tarda de la enfermedad de Krabbe, especialmente en fases
precoces o presintomticas del proceso.
El trasplante heptico resulta til en las
formas severas de enfermedad de Wilson y en otros ECM intermediario de
difcil control metablico (jarabe de
arce, deficiencia en ornitina transcarbamilasa). Finalmente, en ciertas enfer-

medades lisosomales (Gaucher, Fabry,

Pompe, Hurler, Hunter y MaroteauxLamy, leucodistrofia metacromtica) se
dispone de nuevos tratamientos como
el trasplante de precursores hematopoyticos, terapia de reemplazamiento enzimtico, terapia de reduccin de sustrato y terapia de mejora enzimtica.
Terapia gnica, mediante la introduccin
intracelular de cidos nucleicos a travs
de vectores retrovrales, se halla todava
en fase preclnica experimental.

INFORMACIN A LOS PADRES

Cualquier informacin deber basarse
en la certeza del diagnstico exacto de
la encefalopata metablica, dada la implicacin que va a tener en el pronstico y tratamiento de por vida en aquellas
entidades en que ello sea posible. Una
explicacin sencilla de la fisiopatologa
de la enfermedad del nio resulta til.
La informacin ha de ser simple y clara,
enfatizando los aspectos positivos que
cada una de estas enfermedades pueda
presentar en su evolucin. Una informacin que sea totalmente pesimista
puede inducir en los padres una incredulidad y abandono del tratamiento o
la bsqueda de terapias inadecuadas en
aquellos procesos de lenta evolucin.
Se deber informar de las consecuencias para futuros hijos dado el carcter
hereditario de estos procesos. La herencia suele ser mendeliana (la mayora
son recesivos) o materna (en los defectos de la cadena mitocondrial). Informar de la posibilidad, si la hubiese, de
diagnstico prenatal y de portadores
heterocigotos

Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente.
Protocolos actualizados al ao 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

163

Protocolos Diagnstico Terapeticos de la AEP: Neurologa Peditrica

BIBLIOGRAFA
1. Prez Cerd C, Ugarte M. Bases moleculares
de los errores congnitos del metabolismo.
Ponencia al XX Congreso Espaol Extraordinario de Pediatra. Mlaga. An Esp Ped 1999
(Supl. 1); 15-19.
2. Pmpols T. Conceptos generales sobre las enfermedades metablicas hereditarias y su
diagnstico, tratamiento y prevencin. En:
Pmpols T. Del Cromosoma al Gen. Diputacin de Barcelona, Institut de Bioqumica
Clnica. Barcelona, 1995:173-230.
3. Martnez Bermejo A. Errores Congnitos del
Metabolismo. Aspectos neurolgicos. Ponencia al XX Congreso Espaol Extraordinario
de Pediatra. Mlaga. An Esp Ped 1999 (Supl.
1); s1-s7.
4. Fernandes J, Saudubray JM, Van den Berghe
G, Walter JH. Inborn Metabolic Diseases:
Diagnosis and Treatment. 4th ed. Berln:
Springer; 2006.

Rodrguez Valverde V, Carbonell J, GmezReino JJ, (eds.). Tratado de Reumatologa.

Madrid : Arn Ed., 1998:1201-1206.
8. Campistol J, Mlaga I, Garca Cazorla A,
Krauel Vidal X, Vilaseca MA. Errores congnitos del metabolismo con sintomatologa en
el periodo neonatal. Rev Neurol 2005; 40:
321-326.
9. Lyon G, Kolodny EH, Pastores G. Neurology
of Hereditary Metabolic Diseases of Children. 3 ed. McGraw-Hill: New York; 2006.
10. Castro-Gago M, Novo Rodrguez M I, Eirs
Pual J. Encefalomiopatas mitocondriales de
comienzo en la infancia y adolescencia. Rev
Neurol 1998; 26 (Supl 1): s61-s71.
11. Puche Mira A, Domingo Jimnez R. Protocolo de actuacin ante la sospecha de una encefalopata metablica en la infancia. Rev Neurol 2006; 43 (Supl 1): S209-16.
12. Sanjurjo P, Baldellou A. Diagnstico y tratamiento de las enfermedades metablicas hereditarias. Madrid: Ergon; 2001.

5. Saudubray JM, Charpentier Ch. Clinical

phenotypes: Diagnosis/Algorithms. En: Scriver Ch, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds.).
The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 7 edicin. New York:
McGraw-Hill, 1995. p. 327-400.

13. Martnez Pardo M. Errores Congnitos del

Metabolismo. Avances en el tratamiento. Ponencia al XX Congreso Espaol Extraordinario de Pediatra. Mlaga. An Esp Ped 1999
(Supl. 1); 8-14.

6. Pearl PL, Gibson KM. Clinical aspects of the

disorders of GABA metabolism in children.
Curr Opin Neurol 2004; 17: 107-113.

14. Gutirrez-Solana LG. Avances en el tratamiento de las enfermedades lisosomales en la

infancia. Rev Neurol 2006; 43 (Supl 1):
S137-44.

7. Martnez Bermejo A, Pascual-Castroviejo I.

Mucopolisacaridosis. En: Pascual Gmez E,

Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente.
Protocolos actualizados al ao 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/