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Introduccin
Ms del 90% de tumores pancreticos corresponden al adenocarcinoma ductal de pncreas (ADP),
en el cual se centrar el presente captulo. El resto de neoplasias pancreticas corresponde mayoritariamente al adenocarcinoma acinar, tumores
neuroendocrinos, tumores qusticos, carcinoma
pseudopapilar y pancreatoblastoma.
Epidemiologa
La incidencia del ADP es de 8-10 casos por 100.000
habitantes/ao, representa el segundo tumor maligno gastrointestinal en frecuencia y es la cuarta
causa de muerte por cncer en adultos. Su incidencia aumenta a partir de los 45 aos, es ms frecuente en hombres que en mujeres (ratio 1,3:1) y
en la raza negra. Se considera uno de los cnceres
humanos ms letales y uno de los ms difciles de
tratar. En el ao 2000 la incidencia mundial fue de
217.000 nuevos casos y la mortalidad de 213.000,
por lo que se calcula que el nmero anual de nuevos
casos equipara al de fallecidos.
1.
Factores pronsticos
La supervivencia a los 5 aos de los pacientes diagnosticados de ADP es inferior al 5%. Si se analiza
considerando la extensin inicial del tumor, la supervivencia es de 12-20 meses en el ADP localizado
y resecado quirrgicamente (inferior al 20% de los
casos), de 6-10 meses en el ADP localmente avanzado (40% de los casos) y de 3-6 meses en el ADP
metasttico (30-40% de los casos). Los factores
que se asocian a un mejor pronstico son el tamao tumoral inferior a 3 cm, la ausencia de invasin
ganglionar y perineural, la existencia de mrgenes
de reseccin libres de neoplasia y la alta diferenciacin tumoral.
2.
3.
4.
REFERENCIAS CLAVE
Navarro S, Vaquero E, Maurel J, Bomb
JA, de Juan C, Feliu J, Fernndez-Cruz L,
Gins A, Girela E, Rodrguez R, Sabate L,
en representacin del Grupo Espaol de
Consenso en Cncer de Pncreas, Club
Espaol Biliopancretico (CEBP), Grupo
Espaol Multidisciplinar de Cncer Digestivo
(GEMCAD), Sociedad Espaola de Diagnstico por Imagen del Abdomen (SEDIA),
Sociedad Espaola de Endoscopia Digestiva
(SEED) y la Sociedad Espaola de Anatoma
Patolgica (SEAP). Recomendaciones para el
diagnstico, la estadificacin y el tratamiento del cncer de pncreas (parte I y II). Med
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New York, 2010(201); 211;285-96.
P N C R E A S Y V A S B I L I A R E S 657
Diabetes mellitus
Diversos estudios epidemiolgicos han mostrado
una clara asociacin entre la existencia de diabetes
mellitus y el desarrollo de ADP, con un riesgo relativo de 2,1 respecto a los individuos no diabticos1.
Algunos datos sugieren que la diabetes mellitus es la
consecuencia y no la causa del ADP, ya que a menudo tiene una evolucin inferior a 2 aos y en muchos
casos (57%) se resuelve tras la reseccin del tumor.
Pancreatitis crnica
Independientemente de la etiologa, la pancreatitis crnica no hereditaria incrementa en torno a
un 15-25% el riesgo de ADP, siendo mayor el riesgo
en los casos con ms de 20 aos de evolucin2. El
riesgo aumenta hasta un 70% en la pancreatitis hereditaria, especialmente en pacientes fumadores y
con diabetes mellitus3.
Factores hereditarios
En un 5-10% de los casos existe un componente
hereditario. Se habla de cncer de pncreas hereditario cuando existen mayor o igual de 2 familiares de primer grado con ADP o mayor o igual de
2 familiares de segundo grado, uno de los cuales
haya sido diagnosticado antes de los 50 aos. En
estas familias el riesgo de desarrollar ADP es 4 ve-
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Patogenia
El ADP es el resultado de la acumulacin de mutaciones genticas sucesivas originadas en el
epitelio ductal pancretico9. Se ha propuesto un
modelo secuencial que describe la carcinognesis
del ADP basado en los cambios genticos e histolgicos desarrollados (figura 1). El epitelio ductal
pancretico progresa desde la normalidad hacia
grados sucesivos de neoplasia intraepitelial pancretica (PanIN 1A y 1B: displasia mnima; PanIN 2
y 3: displasia grave) y finalmente hasta el carcinoma invasivo. Paralelamente se producen acmulos
mutacionales que incluyen la activacin del encogen KRAS (presente en el 90% de los casos) y la
inactivacin de los genes supresores de tumores
CDKN2A (95%), p16 (95%), p53 (50-75%), y DPC4 o
Smad4 (55%). La base gentica del cncer de pncreas es muy compleja y heterognea y se estima
que el ADP contiene una media de 63 mutaciones
genticas10.
El 0,5-1% de la masa tumoral pancretica corresponde a clulas madre neoplsicas, las cuales se caracterizan por su capacidad de auto-renovacin ilimitada,
de generar clulas ms diferenciadas capaces de reproducir el tumor, y de ser altamente resistentes a la
quimio y radioterapia. Estas caractersticas justifican
la ineficacia de los tratamientos actuales del cncer
Normal PanIN-1A
PanIN-1B
Clnica
Los sntomas del ADP estn condicionados principalmente por la localizacin y extensin del tumor.
PanIN-2
PanIN-3
Adenocarcinoma
invasivo
Figura 1. Cambios histolgicos y principales alteraciones moleculares que suceden durante el desarrollo del adenocarcinoma
pancretico. El epitelio ductal pancretico progresa por diferentes grados de PanIN hasta finalmente el adenocarcinoma invasivo.
Ello se acompaa de una sucesin de mutaciones genticas que se van acumulando durante la progression histolgica.
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Tcnicas de imagen
Figura 2. Imagen obtenida mediante tomografa computarizada multicorte que muestra un adenocarcinoma ductal
de pncreas localizado. Se observa una masa en cabeza de
pncreas (flecha amarilla) que contacta con la vena mesentrica superior (VMS) pero que no invade la arteria mesentrica
superior (AMS). Este tumor es considerado resecable y por
tanto tributario de tratamiento quirrgico y quimioterapia
adyuvante.
El 15-20% de los pacientes presentan diabetes mellitus al inicio del diagnstico y hasta un 80% desarrolla
diabetes durante la evolucin de la neoplasia. El ADP
puede debutar tambin como una pancreatitis aguda.
Por ello, el diagnstico diferencial de la diabetes mellitus de nuevo diagnstico (menos de 2 aos de evolucin en pacientes sin historia familiar de diabetes
mellitus) y la pancreatitis aguda deben incluir el ADP.
Otras manifestaciones menos frecuentes incluyen la
trombosis venosa superficial, la paniculitis, la obstruccin gstrica, la alteracin de las pruebas de funcin heptica, la obstruccin gstrica y la depresin.
Diagnstico (figura 5)
Marcadores tumorales
El CA 19.9 es el marcador de mayor utilidad en la
prctica clnica. Su sensibilidad es del 70-90% y su
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Confirmacin citolgica
Es imprescindible la confirmacin citolgica en todos los pacientes con tumor irresecable que hayan
de iniciar tratamiento oncolgico con quimio y/o
radioterapia. La citologa puede obtenerse a partir
de una metstasis, habitualmente heptica, o de
la lesin pancretica mediante puncin aspirativa
guiada por ecografa transabdominal, TC o USE. En
T1
T3
T4
T2
N1
los tumores resecables no est indicada la confirmacin citolgica salvo en caso de duda diagnstica de otro tipo de lesin, como pueden ser el linfoma, la pancreatitis autoinmune o una metstasis.
Tumor primario
T0 Sin evidencia de tuor
Tis Carcinoma in situ (incluye Pan IM III)
T1 Tumor intrapancretico, < 2 cm
T2 Tumor intrapancretico, 2 cm
T3 Tumor que se extiende ms all del pncreas
sin afectar TC ni AMS
T4 Tumor que afecta TC o AMS (irresecable)
Ganglios linfticos
N0 No hay afectacin ganglionar
N1 Ganglios linfticos afectados
Metstasis a distancia
M0 No hay metstasis
M1 Existen metstasis
Figura 4. Definicin TMN establecida por la American Joint Comit on Cancer. TC: Tronco celaco. AMS: Arteria mesentrica
superior.
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Tcnicas de imagen
La TC multicorte es la tcnica de eleccin en la estadificacin tumoral y en la valoracin de la resecabilidad del ADP. Respecto a la TC helicoidal ofrece
mejor resolucin espacial y temporal y permite reconstrucciones multiplanares de alta calidad, ofreciendo una mayor precisin en la evaluacin de metstasis, de invasin vascular y de la extensin de la
infiltracin. La TC permite la evaluacin del tamao
del tumor primario y de la invasin locorregional,
adenoptica, vascular y a distancia (figura 6). Una
limitacin de la TC es la dificultad para identificar
pequeas metstasis peritoneales y hepticas (inferiores a 1 cm) y de diferenciar las adenopatas
inflamatorias de las metastsicas. Hasta un 5-7% de
pacientes clasificados como resecables mediante
TC presentan invasin tumoral en la ciruga.
La introduccin de la USE ha supuesto una importante aportacin en el diagnstico de extensin del
ADP, en especial para la evaluacin de tumores de
pequeo tamao (inferiores a 2 cm) y la afectacin
adenoptica. Las principales limitaciones de la USE
son la valoracin de la afectacin vascular (sensibilidad del 73% y especificidad del 90%) y su incapacidad para examinar el hgado en su totalidad. La
combinacin de TC y USE es, a menudo, la estrategia recomendada para la estadificacin del ADP. La
USE es ms precisa en la valoracin de tumores pequeos y de la invasin ganglionar y la TC es mejor
a la hora de evaluar la invasin vascular, la extensin locorregional y la existencia de metstasis12.
La laparoscopia es til para identificar metstasis
en la superficie heptica o peritoneales, las cuales
existen hasta en un 10% de los tumores considerados resecables tras estudio por TC. Sin embargo,
la laparoscopia no est indicada de forma rutinaria, y su uso se limita a casos en los que exista alta
sospecha de enfermedad avanzada no confirmada
mediante TC o USE.
Tratamiento (figura 7)
El tratamiento del ADP depende de si se trata de
un tumor localizado, y, por tanto, potencialmente
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N0
M0
IB T2
N0
M0
IIA T3
N0
M0
IIB
N1
M0
T1, T2 o T3
III
T4
Cualquier N
M0
IV
Cualquier T
Cualquier N
M0
ADP localizado
La reseccin quirrgica es el nico tratamiento potencialmente curativo del ADP. Sin embargo, slo el
15-20% de los pacientes son tributarios de ciruga
resectiva. La tabla 4 describe las contraindicaciones absolutas y relativas de la reseccin quirrgica
del ADP. La existencia de metstasis y la invasin
de estructuras arteriales mayores (tronco celaco,
arteria heptica y arteria mesentrica superior)
son criterios de irresecabilidad incuestionables. La
existencia de adenopatas metastsicas no contraindica la ciruga, pero si no pueden ser resecadas
en bloque junto con el tumor primario, la recidiva
tumoral ser la norma.
La tcnica quirrgica ms habitual para el tumor
de la cabeza pancretica es la duodenopancreatectoma ceflica (intervencin de Whipple) con o
sin preservacin pilrica. Los tumores localizados
en el cuerpo o en la cola pancretica requieren
una pancreatectoma distal con esplenectoma. La
pancreatectoma total no ha demostrado mejores
resultados frente a resecciones ms limitadas. La
concentracin de esta ciruga compleja en manos
de expertos ha llevado a que la mortalidad de la
duodenopancreatectoma ceflica se haya reducido, pasando de un 20% hace dos dcadas a menos
del 3% en la actualidad, con una disminucin concomitante de las complicaciones.
A pesar de la reseccin tumoral en pacientes adecuadamente seleccionados, el 80% de los pacientes
recidivan a los 5 aos, la mayora de ellos durante
los 2 primeros aos. Por ello, aunque existen dudas
en relacin con su efecto sobre la supervivencia,
se recomienda la realizacin de tratamiento adyuvante. Esta estrategia persigue el tratamiento de la
enfermedad mnima residual, lo que debera traducirse en una disminucin de la recidiva tumoral. Al-
TCMC
Diagnstico
inequvoco
de CP?
No
Lesin dudosa
o no evidencia
de lesin
Estadificacin
S
Metstasis?
No
CP resecable?
No
No
S
Puncin metstasis
o masa pancretica
RMN
Masa atpica?
S
No
Confirmacin
histolgica de CP?
No
CP
metastsico
Continuar
estudio (1)
Diagnstico
concluyente?
Diagnstico
concluyente?
No
CP
localizado
CP
localmente
avanzado
Ir a algoritmo
teraputico
Figura 5. Diagrama del algoritmo de diagnstico y diagnstico de extensin del cncer de pncreas (CP). TCMC: Tomografa
computerizada multicorte; USE: Ultrasonografa endoscpica; PAAF: Puncin aspirativa con aguja fina; RM: Resonancia magntica. Reproduccin autorizada por Elseviere (Navarro et al. 2010. Recomendaciones para el diagnstico, la estadificacin y el
tratamiento del cncer de pancreas (Parte I). Med Clin 2010:134;643-55.
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Figura 6. Angio-TC de abdomen, que muestra una extensa tumoracin (T) a nivel de cuello y cuerpo de pncreas (P) de aproximadamente 5 x 3 x 3 cm, con infiltracin posterior que afecta la raz del tronco celiaco (TC) y la arteria mesentrica superior
(AMS).(H: hgado; B: bazo).
Relativos:
Invasin venosa de la vena porta o de la vena mesentrica superior
Invasin por contigidad de rganos adyacentes (estmago, colon)
pia puede ser incluso perjudicial14. Los quimioterpicos utilizados son el 5-fluoracilo y la gemcitabina.
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ADP metastsico
Antes de decidir si el enfermo es tributario de tratamiento quimioterpico es necesario valorar su capacidad funcional o performance status. El objetivo
de la quimioterapia en estos pacientes es puramente
paliativa, habindose demostrado que la gemcitabi-
Tumor localizado
(TNM I o II)
15-20%
Ciruga
resectiva
+
QT adyuvante
Tumor localmente
avanzado
(TNM III)
15-20%
PS(1)2?
S
No
Tumor metastsico
(TNM IV)
50-60%
Tratamiento
de soporte
(supervivencia
<2 meses)
No
PS2?
S
QT
Tumor
border-line?
(<5%)
No
QT-RT
neoadyuvante
Tumor
irresecable
(10-15%)
Tumor
resecable?
QT o QT-RT
No
QT
Tratamiento presuntamente curativo
Supervivencia media 5 aos: 10-20%
Tratamiento paliativo
Supervivencia media: 4-10 meses
Figura 7. Diagrama del algorritmo de tratamiento del cncer de pncreas. QT: quimioterapia; RT: Radioterapia. Reproduccin
autorizada por Elseviere (Navarro et al. 2010. Recomendaciones para el diagnstico, la estadificacin y el tratamiento del cncer
de pncreas (Parte II). Med Clin 2010:134;692-702.
tinib, un inhibidor de EGFR (epidermal growth factor receptor). El desarrollo de rash cutneo predice
una mejor respuesta al tratamiento con erlotinib.
Tratamiento de soporte
El dolor de ADP es intenso y de difcil control con
frmacos analgsicos (paracetamol, AINES, antide-
665
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