Glias

N.
o 8 - 2014
6,90
Cuadernos
uadernos
investigacionyciencia.es
NEUROGLA
Biologa y funciones de las clulas nerviosas

ms abundantes en el tejido cerebral
ASTROCITOS
Coordinadores
de la actividad neuronal
OLIGODENDROCITOS
Excitotoxicidad
y esclerosis mltiple
9 772253 959008
2.o CUATRIMESTRE 2014
GLA ENVOLVENTE
Clave para tratar las lesiones
del sistema nervioso central?
00008
MICROGLA
Los macrfagos
del cerebro
Disponible en su quiosco el nmero de junio
Suscrbase a la versin DIGITAL

de nuestras publicaciones y acceda
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www.investigacionyciencia.es
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SUM ARIO
uadernos
2o cuatrimestre de 2014 N.o 8
COLABORADORES DE ESTE NMERO

Asesoramiento y traduccin:
Ignacio Navascus: Clulas de la gla; Sara A rganda: El cerebro oculto;
ngel G onzlez de Pablo: Microgla: clulas con licencia para matar;
P ilar Garca-Villalba: Nuevos mensajeros cerebrales; F rancesc A sensi:
Neurosida: alarma vrica en el cerebro
Portada: Cortesa de Bernardo Castellano
DIRECTORA GENERAL Pilar Bronchal Garfella

DIRECTORA EDITORIAL Laia Torres Casas
EDICIONES Yvonne Buchholz, Anna Ferran Cabeza,
Ernesto Lozano Tellechea, Carlo Ferri
PRODUCCINM.a Cruz Iglesias Capn, Albert Marn Garau
SECRETARA Purificacin Mayoral Martnez
ADMINISTRACIN Victoria Andrs Laiglesia
SUSCRIPCIONES Concepcin Orenes Delgado, Olga Blanco Romero
THINKSTOCK / SELVANEGRA
Mente y cerebro
TIP OS
Edita
Prensa Cientfica, S. A. Muntaner, 339 pral. 1.a
08021 Barcelona (Espaa)
Telfono 934 143 344 Telefax 934 145 413
4 Clulas de la gla
Es tan solo un aglutinante? Interviene en la formacin
del pensamiento? La ciencia avanza a paso seguro en el
Gehirn und Geist

CHEFREDAKTEUR: Carsten Knneker (verantwortlich)
ARTDIRECTOR: Karsten Kramarczik
REDACTIONSLEITERIN: Christiane Gelitz
REDAKTION: Steve Ayan (Textchef), Katja Gaschler (Koordination Sonderhefte),
Anna von Hopffgarten, Andreas Jahn (Online-Koordinator), Frank Schubert,
FREIE MITARBEIT: Joachim Retzbach, Daniela Zeibig
SCHLUSSREDAKTION: Christina Meyberg, Sigrid Spies, Katharina Werle
BILDREDAKTION: Alice Krmann, Anke Lingg, Gabriela Rabe
REDAKTIONSASSISTENZ: Inga Merk
VERLAGSLEITER: Richard Zinken
GESCHFTSLEITUNG: Markus Bossle, Thomas Bleck
conocimiento de las clulas gliales. Por Claudia Krebs,

Kerstin Httmann y Christian Steinhuser
10 El cerebro oculto
Aunque las neuronas reciban toda la atencin, son las
clulas de la gla las responsables de gran parte del
trabajo del cerebro; tambin de muchas de las patologas
cerebrales. Por R. Douglas Fields
18 Gla reactiva
Distribucin
para Espaa:
LOGISTA, S. A.
Pol. Ind. Pinares Llanos - Electricistas, 3
28670 Villaviciosa de Odn (Madrid) - Telfono 916 657 158
para los restantes pases:
Prensa Cientfica, S. A.
Muntaner, 339 pral. 1.a - 08021 Barcelona - Tel. 934 143 344
En respuesta a una perturbacin, la gla pasa de su e stado

usual al de gla reactiva. Este cambio influye en el desarrollo
y cronificacin de patologas y lesiones del s istema nervioso.
Por Diego Gmez Nicola y Manuel Nieto Sampedro
28 Microgla: clulas con licencia para matar
Publicidad
NEW PLANNING
Javier Daz Seco
Tel. 607 941 341
jdiazseco@newplanning.es
Durante aos, los neurocientficos han ninguneado a
Tel. 934 143 344

publicidad@investigacionyciencia.es
neurodegenerativas. Se merecen tal impopularidad?
las clulas de la microgla. Incluso algunos las culparon

de la muerte neuronal masiva en enfermedades
Por Uwe-Karsten Hanisch y Helmut Kettenmann
Copyright 2014 Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH, D-69126 Heidelberg

Copyright 2014 Prensa Cientfica S.A. Muntaner, 339 pral. 1.a 08021 Barcelona (Espaa)
Reservados todos los derechos. Prohibida la reproduccin en todo o en parte
por ningn medio mecnico, fotogrfico o electrnico, as como cualquier clase de copia,
reproduccin, registro o transmisin para uso pblico o privado, sin la previa autorizacin
escrita del editor de la revista.
ISSN 2253-959X
Dep. legal: B. 3021 2012
Imprime Rotocayfo (Impresia Ibrica) Ctra. N-II, km 600 - 08620 Sant Vicen dels Horts (Barcelona)
34 El ayer y hoy de los astrocitos

Santiago Ramn y Cajal desarroll pioneras contribuciones
en el estudio de la neurogla. Las investigaciones actuales
confirman sus hiptesis ahora centenarias. Por Alfonso
Araque y Marta Navarrete
Printed in Spain - Impreso en Espaa
2
CUADERNOS MyC n.o 8 / 2014
FUNCIO NES
40 Clulas gliales
Cada vez se conoce mejor el importante papel que las
TR A STORN OS Y TR ATA MIENTOS
72 Reparacin de las lesiones

del sistema nervioso central
clulas gliales ejercen en el complejo entramado nervioso.
En los pases desarrollados, las lesiones producidas en el
Adems de modular la funcin de las neuronas, pueden
sistema nervioso central son la causa principal de la disca-
decretar su supervivencia o muerte. Por Bernardo
pacidad funcional permanente y muerte de nios y adultos
CastellanoLpez y Berta Gonzlez de Mingo
jvenes. El trasplante de clulas gliales podra abrir nuevas
48 Nuevos mensajeros cerebrales

Molculas que se supona solo contribuan a las defensas
vas de tratamiento. Por Manuel Nieto Sampedro
80 Oligodendrocitos y esclerosis mltiple
inmunitarias participan en el funcionamiento del cerebro.
Los oligodendrocitos mielinizan los axones del sistema
Entre otras tareas asignadas, transportan la informacin
nervioso central. Con ello, aseguran la propagacin rpida
e intervienen en los dolores crnicos. Por William Rostne,
de las seales elctricas. La prdida de estas clulas gliales
Stphane Mlik-Parsadaniantz
y de la mielina causa, entre otras patologas, la esclerosis
56 Plasticidad neural
Para adaptarse a las condiciones ambientales y fisiolgicas
mltiple. Por Alberto Prez Samartn y Carlos Matute
86 Neurosida: alarma vrica en el cerebro
resultan bsicos los cambios en las conexiones del
Millones de personas han muerto vctimas del sida. Su
sistema nervioso, en la morfologa y funcin de la gla
agente causal, el virus de la inmunodeficiencia h

umana,
y su i nteraccin con las neuronas. En pocas palabras, se
destruye ciertas neuronas del sistema nervioso, lo que
requiere plasticidad neural. Por Manuel Nieto Sampedro
provoca una demencia. Por Gabriele Arendt
66 Sinapsis tripartita
92 Leucoencefalopata megalenceflica
Durante decenios se supuso que la neurogla desempeaba
De origen gentico, esta patologa neurodegenerativa
una simple funcin de soporte de las neuronas. Nuevos
afecta a la mielina, clave para la transmisin de los
hallazgos indican que las clulas de la gla intervienen
impulsos elctricos en el cerebro. De momento no existe
de una manera activa en el procesamiento cerebral de la
un tratamiento para esta enfermedad rara. Por Ral
informacin. Por Gertrudis Perea y Alfonso Araque
Estvez, scar Teijido, Antonio Zorzano y Manuel Palacn
www.menteycerebro.es
NEUROGLA
TIPOS
Clulas de la gla
Es tan solo un aglutinante? Interviene en la formacin del pensamiento?
La ciencia avanza a paso seguro en el conocimiento de las clulas gliales
CL AUDIA KREBS, KER STIN HT TM ANN Y CHRISTIAN STEINHUSER
EN SNTESIS
Abundantes
y decisivas
Las clulas de la gla

abundan en el cerebro.
En el caso de la corteza humana, dispone de diez clulas gliales por cada neurona.
Se diferencian tres variedades de gla en el

sistema nervioso central: la
microgla, los oligodendrocitos y los astrocitos. Cada
tipo realiza funciones concretas e importantes para
las neuronas.
Al parecer, los astrocitos

incluso coordinan la
actividad de las neuronas de
distintas reas cerebrales. Se
ha hallado que participan en
las sacudidas de una variante de epilepsia: la esclerosis
del asta de Amn.
4
as neuronas no son los componentes
contacto estrecho con los lugares de comunica-
mayoritarios de nuestro cerebro; de-
cin entre dos neuronas (sinapsis) y, adems, po-
cuplican su nmero las clulas de la
seen una comunicacin inmediata con los vasos
gla. De acuerdo con la doctrina tradi-
sanguneos. Por lo que se sabe, este tipo de clula
cional, las gliales desempean funcio-
glial, la ms comn, es responsable de multitud
nes de soporte y asistencia a las neuronas. Du-
de funciones variadsimas.
rante el desarrollo, proporcionan el armazn de
A los astrocitos se les reputaba simples clulas
gua para las clulas nerviosas migratorias y las
de nutricin y sostn para las neuronas. Desempe-
prolongaciones celulares expansivas y, cuando el
an, sin embargo, misiones auxiliares muy diver-
sistema nervioso ha alcanzado la madurez, aslan
sas: se ocupan de que las concentraciones inicas
elctricamente a las neuronas del medio. Adems,
permanezcan constantes en el espacio situado en-
cumplen una misin capital en las defensas in-
tre las clulas cerebrales; recogen las sustancias
munitarias del cerebro y regulan el equilibrio
mensajeras (los neurotransmisores) liberadas por
inico neuronal.
las neuronas y bloquean sus efectos; por ltimo,
La investigacin reciente nos obliga a modificar
proveen de nutrientes a las clulas nerviosas. Va
el cuadro. Es ms que probable que las clulas de
ganando terreno, adems, la idea de que el propio
la gla aporten su grano de arena al procesamiento
grupo de astrocitos se compone, a su vez, de ti-
general de la informacin por el sistema nervioso.
pos celulares muy distintos que, en parte, realizan
E intervendran en la epilepsia.
trabajos harto diferentes. Por si fuera poco, se les
Rudolf Virchow (1821-1902) no pudo imaginar
empieza a reconocer su participacin en el pro-
la veloz carrera de su objeto preferido de inquisi-
cesamiento de la informacin cerebral, capacidad
cin: la neurogla, as denomin a la sustancia
que se supona exclusiva de las neuronas.
donde se alojaban las neuronas. Po del Ro Hortega (1882-1945) descubri ms tarde que existan
La ola celular
tres tipos diferentes de clulas gliales en el siste-
Las membranas externas de los astrocitos con-
ma nervioso central: microgla, oligodendrocitos
tienen los mismos canales inicos y receptores
y astrocitos, clasificacin que an hoy se mantiene
para neurotransmisores que las neuronas. Puesto
prcticamente intacta.
que estas clulas gliales envuelven las sinapsis
Las clulas de la microgla participan en la de-
con sus prolongaciones celulares, podrn, a buen
fensa inmunitaria. Los oligodendrocitos crean
seguro, registrar con la mxima precisin cual-
vainas aislantes de mielina alrededor de las pro-
quier informacin transmitida entre neuronas. Al
longaciones, algunas de ellas largusimas, de las
parecer, los neurotransmisores no solo entablan
neuronas cerebrales, posibilitando con ello una
comunicacin entre neuronas, sino tambin entre
transmisin extraordinariamente rpida de los
las neuronas y los astrocitos.
impulsos nerviosos. Esta funcin la asumen las
De todas formas, existen diferencias notables
clulas de Schwann en el sistema nervioso pe-
en el tipo de conduccin de las seales por las
rifrico. Por ltimo, los astrocitos establecen un
neuronas y las clulas de la gla: las primeras

CONCEPCIN TRASNOCHADA
THINKSTOCK / STEVEN WYNN
Durante mucho tiempo se ha venido

creyendo que las clulas de la gla
desempeaban solo funciones de
asistencia. Esa apreciacin ha cambiado por completo.
NEUROGLA
TIPOS
En 2004, nuestro por entonces grupo de la Cl-
El cerebro de Albert Einstein
nica Universitaria de Bonn, en colaboracin con
En 1955, el anatomopatlogo Thomas Harvey (1912-2007) realiz la autopsia al

cadver de Albert Einstein. Tras concluir el trabajo, se llev a su casa el cerebro
del prestigioso fsico y premio Nobel. Durante los siguientes decenios fue enviando pequeas muestras de tejido a investigadores de todo el mundo para
que descubrieran las posibles bases biolgicas del genio de Einstein.
Marian Diamond, de la Universidad de California, observ a mediados de
los ochenta que algunas regiones cerebrales de asociacin, responsables de las
funciones intelectuales superiores, mostraban, en el caso de Einstein, un nmero
inusitadamente elevado de clulas gliales. En otras palabras: el genio de la fsica
dispona de un ndice glioneuronal extraordinariamente alto en dichas regiones.
En la opinin de algunos cientficos, el ndice en cuestin, que describe la
relacin cuantitativa entre clulas de la gla y neuronas, se corresponde con el
rendimiento cerebral. As, la corteza cerebral humana dispone de dos clulas
gliales por cada neurona (ndice: 2; cifra que es muy superior en otras regiones),
mientras que en las zonas correspondientes, el ndice de los roedores alcanza
0,4. Los vertebrados inferiores y los invertebrados muestran valores an ms
bajos: los gusanos cuentan con una clula glial por cada seis neuronas (0,17).
El descubrimiento de Diamond confirma la suposicin de que la capacidad
intelectual mejora con un nmero desproporcionadamente elevado de clulas gliales. Pero hay
un dato inquietante: la corteza
cerebral de los delfines muestra
WIKIMEDIA COMMONS / OREN JACK TURNER / DOMINIO PBLICO
un ndice an ms alto que la

humana: 3.
el grupo de Andrea Volterra, de la Universidad de

Lausana, demostramos que los astrocitos podan
liberar por s mismos neurotransmisores despus
de este tipo de activacin; en el caso examinado se
trataba del glutamato. Para ello utilizan mecanismos parecidos a los empleados por las neuronas:
tras almacenar los mensajeros en vesculas que
se fusionan con la membrana celular descargan
tales molculas transmisoras al entorno celular
una vez presentado el estmulo.
Los astrocitos participan, pues, en la transmisin de la informacin cerebral. Pero no solo
actan sobre la transmisin de los estmulos locales, sino que alcanzan tambin neuronas ms
remotas merced al acoplamiento elctrico de las
clulas gliales a travs de las uniones comunicantes. Es muy probable que los astrocitos coordinen
incluso la actividad de las neuronas de distintas
regiones del encfalo a travs de la propagacin
de las olas de los iones de calcio.
Descarga sincrnica
As empezaron las clulas de la gla a llamar la
atencin de los expertos en epilepsia. Esta enfermedad neurolgica, rodeada de misterio, se caracteriza por la descarga repentina y sincrnica
de las neuronas de una regin cerebral. Una descarga excesiva. A consecuencia de la misma, las
funciones del territorio cerebral afectado se pa-
GENIO INCOMPRENDIDO
ralizan por un momento. Si se considera el estre-
Se basaba la inteligencia de
Albert Einstein en las peculiaridades anatmicas de su cerebro?
cho contacto entre los astrocitos y las neuronas,

podran intervenir los primeros en la aparicin
de este fenmeno?
Para dar con la respuesta, examinamos, en colaboracin con otros investigadores del neurocentro
6
transmiten la informacin a travs de seales
de Bonn, el tejido del hipocampo de pacientes epi-
elctricas rpidas, en tanto que los astrocitos no
lpticos. Dicha regin, situada en el lbulo tempo-
producen ningn potencial de accin semejan-
ral, resulta decisiva para la aparicin y extensin
te. Cuando un neurotransmisor, por ejemplo el
de la actividad epilptica de numerosos pacientes.
glutamato que aumenta la actividad, se une a un
Cuando un sujeto se halla muy afectado y no res-
receptor de la membrana astroctica, se eleva la
ponde o deja de hacerlo al tratamiento farmaco-
concentracin de iones de calcio en la clula glial.
lgico, puede acudirse como ltimo recurso a la
El aumento en la concentracin de esta sustancia
extirpacin quirrgica de parte del hipocampo
sealizadora importante se propaga dentro de la
para suprimir las crisis. Ello permite investigar
clula como una ola de espectadores en un estadio
este tejido nervioso, siempre y cuando el indivi-
de ftbol, alcanzando incluso a las conexiones in-
duo otorgue su consentimiento.
tercelulares con forma de canal, las denominadas
Con ayuda de la tcnica de pinzamiento de
uniones comunicantes o sinapsis elctricas, de los
membrana, o registro zonal (patch-clamp), regis-
astrocitos vecinos.
tramos las corrientes inicas que fluan a travs

La epilepsia, una enfermedad enigmtica

La epilepsia es una de las enfermedades
nocimiento; mas, al cabo de unos minutos,
te de imgenes, como sucede con algunos
neurolgicas ms frecuentes: casi el 1
se comportan de forma muy extraa: se
juegos de ordenador.
por ciento de la poblacin mundial se ve
lametean y ren de manera descontrolada
Por regla general, la epilepsia se trata
afectada. Se manifiesta por alteraciones,
o mueven sus dedos de un modo extrao.
con medicamentos especiales, los antiepi-
a veces repentinas, del conocimiento o por
En las crisis generalizadas, la descarga se
lpticos. Se conocen sustancias muy dife-
movimientos incontrolados del tipo de sa-
extiende a amplias zonas de la corteza ce-
rentes que reducen el riesgo de descarga
cudidas o espasmos. Se presentan las crisis
rebral. A veces, sobre todo entre los nios,
neuronal y que actan por vas harto dis-
epilpticas cuando determinados grupos
las descargas son pequeas y poco visibles
tintas: algunos suprimen la liberacin de
de neuronas cerebrales descargan de forma
(se habla de pequeo mal) y otras afectan
transmisores y otros estabilizan la compo-
repentina, sincrnica y desinhibida.
a todo el cuerpo (gran mal), en cuyo caso
sicin de los iones cerebrales.
A veces, estas descargas convulsivas las
el sujeto pierde el conocimiento.
Los antiepilpticos no actan o lo hacen
inician muy pocas clulas. Sin embargo, la
Los posibles desencadenantes de una
de forma deficiente en algunas epilepsias
descarga se transmite a otras clulas de la
crisis epilptica son mltiples: hemorragias,
graves. En estos casos, puede recurrirse
vecindad, que la propagan. Si la crisis se cir-
cicatrices, tumores, infartos e inflamacio-
solo a la ciruga, extirpando las clulas
cunscribe a una zona delimitada (foco epi-
nes cerebrales o un aporte insuficiente de
cerebrales causantes de las convulsiones.
lptico), se habla de crisis focal. Segn don-
sangre o de glucosa. Ciertos factores exter-
A veces, durante la ciruga, se secciona el
de se ubique el foco, la manifestacin de la
nos pueden tambin desencadenar crisis
cuerpo calloso (la estructura que une am-
crisis vara mucho. Pongamos un ejemplo:
epilpticas; por ejemplo, la privacin de
bos hemisferios cerebrales) para impedir
en las descargas del lbulo temporal, los
sueo o una estimulacin ptica exagerada
la posible propagacin de la crisis de un
sujetos afectados no suelen perder el co-
con una sucesin rpida y relampaguean-
hemisferio a otro.
TORMENTA CEREBRAL
THINKSTOCK / WILDPIXEL
En las crisis epilpticas, determinados grupos de neuronas descargan de forma

sincrnica y descontrolada.
NEUROGLA
DE: LA MICROGLA Y SU TRANSFORMACIN EN CLULAS EN BASTONCITO Y CUERPOS GRANULO-ADIPOSOS.

PIO DEL RIO HORTEGA EN TRABAJOS DEL LABORATORIO DE INVESTIGACIONES BIOLGICAS, VOL 18, PGS. 37-82, 1920
TIPOS
CLASIFICACIN IDNEA
Las clulas gliales del cerebro se dividen en astrocitos
protoplsmicos (a) y fibrosos
(b), clulas de la microgla (c)
y oligodendrocitos (d). Tal clasificacin, establecida por Po
del Ro Hortega (1882-1945),
sigue vigente. Hortega traz
estos dibujos basndose
en sus proyecciones con la
cmara lcida.
de las membranas celulares de los astrocitos en
tancias absorbidas pueden pasar de una clula a
cortes finos de la sustancia cerebral extrada. A
otra y alcanzar una regin diferente del cerebro
grandes rasgos, esta tcnica permite analizar la
o bien llegar, a travs de las comunicaciones per-
actividad de cada canal inico o receptor de neu-
tinentes, hasta los vasos sanguneos.
rotransmisores. A nosotros nos interesaba, en par
Por eso, la prdida de clulas GluT impide que
ticular, saber si estas protenas de los astrocitos
los mensajeros e iones liberados por las neuro-
posean propiedades singulares que contribuye-
nas sean eliminados con rapidez de esta regin
ran al origen y la propagacin de la actividad epi-
cerebral. Como consecuencia, estas sustancias se
lptica en determinadas condiciones.
acumulan en el entorno neuronal y activan las
Descubrimos que haba dos tipos fundamenta-
clulas nerviosas con intensidad y prolongacin
les de astrocitos en el cerebro normal: las clulas
desmesuradas. Con ello, aumenta la probabilidad
GluT y las GluR. Se conoce una forma frecuente
de una descarga exagerada.
de epilepsia del lbulo temporal, la esclerosis del
Otro efecto de la prdida de las clulas GluT se
asta de Amn, donde faltan todas las clulas GluT
refleja en el agotamiento de la energa neuronal.
del hipocampo de los pacientes. Por lo comn,
En un tejido sano, los astrocitos recogen la glucosa
estos astrocitos captan el glutamato liberado de
de la sangre y la transforman en cido lctico, sus-
forma selectiva a travs de protenas transpor-
tancia que aprovechan las neuronas para obtener
tadoras especiales e impiden, con ello, una ex-
su energa. La prdida de los astrocitos GluT por
citacin demasiado prolongada de las neuronas.
los pacientes con una esclerosis del asta de Amn
Adems, en su membrana celular disponen de
altera, y de un modo notable, la nutricin de las
canales de potasio y, por consiguiente, pueden
neuronas vecinas.
tambin limpiar de iones de potasio el espacio

intercelular.
8
Bloqueo del transporte de potasio
Los astrocitos de tipo GluT se encuentran uni-
Las clulas GluR no disponen, sin embargo, de
dos en grandes redes a travs de centenares de
acoplamiento a travs de uniones comunicantes.
uniones comunicantes. De esta manera, las sus-
En vez de protenas transportadoras, cuentan con

receptores especiales para los diferentes mensa-
SciLogs
jeros, entre otros, el glutamato. De todas maneras, la funcin exacta de estas clulas an no est
muy clara. Es cierto que disponen de canales de
potasio en la membrana, pero como los astro-
Ciencia en primera persona
citos GluR no estn unidos entre s a travs de

ninguna red, tales iones no pueden ser elimina-
La comunidad de blogueros
cientficos de habla hispana.
dos. Resulta curioso cmo estas clulas gliales se

parecen, en algunos aspectos, a las neuronas. Por
eso, nosotros las denominamos tambin astro-
El cerebro
de Rubik
nes, un neologismo compuesto por astrocito

y neurona.
Neuroepigenmica
Los pacientes con esclerosis del asta de Amn
Ral Delgado Morales
poseen clulas GluR, pero la densidad de los ca-
Transferencia
electrnica
nales de potasio de su membrana celular es mucho menor que la del cerebro sano. Adems, los
Instituto Max Planck

de Psiquiatra
en Mnich
El comportamiento
de la materia a escala
atmica
receptores de glutamato de estas clulas operan

con mayor lentitud. En consecuencia, las neuronas
Oriol Vendrell
Sincrotrn alemn
DESY
pueden descargar con ms facilidad, con el riesgo

aumentado de una crisis epilptica.
En las entraas
de la mente
El cerebro y la
inteligencia humana
En resumen, existe una manifiesta relacin

entre los astrocitos y las sacudidas cerebrales, al
De ratones
y hombres
menos en esta variante de epilepsia. No sabemos

si la epilepsia se debe a la falta o a las alteraciones
Neurociencia imperfecta
de tales clulas gliales; ni tampoco, si las anoma-
Carmen Agustn Pavn

Colegio Imperial
de Londres
las constituyen una secuela de la enfermedad.

Adase que el resultado aqu obtenido no puede
Ignacio Morgado
Universidad Autnoma
de Barcelona
El rincn
de Pasteur
El mundo invisible
de los microorganismos
trasladarse de forma automtica a otros tipos de

epilepsia, pues se diferencian mucho entre s.
Ingeniera
saludable
Cualquiera que sea la razn, no abrigamos la

menor duda de la estrecha vinculacin entre las
Ignacio Lpez Goi

Universidad
de Navarra
Tecnologas para
la medicina
neuronas y las clulas gliales: las neuronas acti-
A. B. Socorro
van a los astrocitos que, a su vez, pueden liberar
Universidad Pblica
de Navarra
neurotransmisores. Quien quiera examinar en el

futuro las alteraciones patolgicas de una regin
cerebral, deber analizar con lupa estas dos categoras celulares, en lugar de concentrarse, como
hasta ahora, en las neuronas. A los investigadores
compete elaborar nuevos conceptos que tomen
en cuenta la contribucin activa de las clulas
Para saber ms
gliales en particular, de los astrocitos en el
Astrocytes contain a vesicular

compartment that is competent for regulated exocytosis
of glutamate. P. Bezzi et al.
en Nature Neuroscience, vol. 7,
pgs. 613-620, 2004.
procesamiento de la informacin del sistema nervioso sano y enfermo. Solo as podrn descubrirse
nuevos principios teraputicos eficaces.
Claudia Krebs trabaja en el departamento de fisiologa

celular de la Facultad de Medicina de la Universidad de la
Columbia Britnica. Kerstin Httmann y Christian Steinhuser investigan en el Instituto de Neurociencia Celular
de la Universidad de Bonn.
Artculo publicado en Mente y cerebro n.o 11
NEUROGLA
Glial neuronal signaling.

Dirigido por G. L. Hatton y
V. Parpura. Kluwer Academic
Publishers, Dordrecht, 2004.
Neuroglia. Dirigido por H.
Kettenmann y B. Ransom. Oxford University Press, Oxford,
2004 (2.a ed.).
investigacionyciencia.es/blogs
9
TIPOS
El cerebro oculto
Aunque las neuronas reciban toda la atencin, son las clulas de la gla
las responsables de la mayor parte del trabajo del cerebro; tambin de muchas
de las patologas de este rgano
R . DOUGL A S FIELDS
EN SNTESIS
La mayora
silenciosa
Las neuronas suponen

tan solo un quince por
ciento de las clulas nerviosas de nuestro cerebro. Las
de la gla constituyen el resto.
Las clulas gliales controlan la comunicacin

entre neuronas y desarrollan
una funcin principal en el
aprendizaje. Sin embargo,
durante aos se las ha considerado poco ms que un
mero cemento.
La gla se halla implicada

en la mayor parte de los
trastornos neurolgicos y en
algunos psicolgicos, por lo
que las terapias novedosas
toman estas clulas como
nuevas dianas.
n 1999, Beth Stevens y este autor nos
que, en el sistema nervioso, toda la informacin
encontrbamos sentados en un labo
se transmite por impulsos elctricos en redes de
ratorio del Instituto Nacional de la
neuronas interconectadas a travs de conexiones
Salud, con las luces apagadas y prepa
sinpticas. Sin embargo, este teorema presenta
rados para aplicar una dbil corriente
errores de calado. La investigacin actual constata
elctrica a un cultivo de neuronas fetales de ra
que existe informacin que no pasa en absoluto
tn. Usbamos una a la sazn novedosa tcnica de
por las neuronas, en cambio fluye sin electricidad
microscopa que nos permitira ver la actividad
a travs de redes de clulas de la gla. Estos estu
elctrica neuronal como una suerte de brillante
dios cientficos estn cambiando por completo
fluorescencia gracias a un tinte que habamos
los conocimientos de las funciones cerebrales en
aadido al cultivo. Esperbamos averiguar si
condiciones de salud y de enfermedad, dando res
otro tipo de clula comn del sistema nervioso
puestas a enigmas sin resolver acerca de cmo
reaccionaba de algn modo, a saber, las clulas
recordamos o aprendemos.
de Schwann, de aspecto extrao y que forman
Las clulas gliales interaccionan con las neu
una capa aislante alrededor de las neuronas. En
ronas, las controlan, trabajan codo con codo con
realidad, dudbamos de que reaccionaran, pues
ellas; de hecho, las funciones de estas clulas de
dichas clulas gliales no se comunican elctri
apariencia extraa son mltiples. Los astrocitos,
camente. Puls el interruptor. Al instante, las
con forma estrellada, transportan los neurotrans
neuronas resplandecieron. Tambin las clulas
misores, la comida y los desechos. Los oligoden
de Schwann comenzaron a brillar. Pareca que
drocitos, con forma de cefalpodo, y las clulas
estuvieran respondiendo.
de Schawnn, con forma de salchicha, se enrollan
La sustancia ms misteriosa sobre la faz del pla
sobre s mismas y alrededor de las neuronas for
neta Tierra se aloja entre nuestras orejas. Gran
mando vainas que aumentan la velocidad de las
parte de la intriga se debe a que mucho de lo que
transmisiones elctricas. La microgla, con for
se ha credo durante largo tiempo ha resultado
mas que varan desde las arborizadas con ml
equivocado. Del mismo modo que los astrnomos
tiples ramas hasta las ameboides, constituye la
se mostraron desconcertados cuando descubrie
primera respuesta del cerebro ante daos y en
ron que la Tierra no era el centro del universo,
fermedades. Ataca a los grmenes invasores y
los neurocientficos modernos se enfrentan a una
comienza el proceso de reparacin.
revelacin similar con las neuronas.
10
La investigacin actual sobre el papel central de
Hasta hace poco, nuestro entendimiento del
la gla en el procesamiento de la informacin, en
cerebro se basaba en una idea centenaria llama
los trastornos neuronales y en las enfermedades
da doctrina de la neurona. Esta teora mantiene
psiquitricas resulta especialmente apasionante.

JONATHAN COHEN, NIHCD
Algunas clulas gliales aumentan la velocidad de
durante 100 aos. En el siglo xix, cuando los cien
la transmisin de informacin entre partes muy
tficos pioneros apuntaban con sus microscopios
alejadas del cerebro, ayudndonos a perfeccionar
a la sustancia gris, se asombraron al encontrar
procesos cognitivos complejos. Otras se deterio
una clula diferente a las del resto del cuerpo: la
ran durante el envejecimiento y su fallo provoca
neurona. En uno de los extremos de esta deslum
demencia. Esta investigacin tiene importantes
brante clula se encontraba una estructura larga
implicaciones para entender cmo funciona el
y parecida a un cable, el axn, el cual llevaba los
cerebro, pero tambin favorece el desarrollo de
estmulos elctricos a un grupo de terminales de
nuevos tratamientos de enfermedades neurol
transmisin. En el extremo neuronal contrario
gicas y psicolgicas.
brotaban intrincadas dendritas con forma de raz
Todo ello proviene de una clase de clulas cere
que reciban las seales de los axones de otras
brales que han sido consideradas mero cemento
neuronas y que haban sido transportadas a travs
NEUROGLA
CCTEL CELULAR
Un cultivo de clulas del hipocampo de un ratn permite
observar astrocitos (rojo),
oligodendrocitos inmaduros
(verde) y neuronas (azul).
11
TIPOS
referirnos a una clula individual de la gla. Vir
La sala de mquinas del cerebro
chow apenas distingua entre los tipos celulares.
La gla, antao relegada a mero material de relleno, supone un 85 por ciento

de las clulas de nuestro cerebro. Ahora se sabe que controla muchas de las
DE: DO ALL OF THE NEUROLOGIC DISEASES IN PATIENTS WITH DNA REPAIR GENE MUTATIONS RESULT FROM THE ACCUMULATION OF DNA DAMAGE? POR P. J.
BROOKS, TSU-FAN CHENG Y LORI COOPER EN DNA REPAIR, VOL. 7, N.O 6, 2008
funciones cerebrales. Los astrocitos transportan tanto nutrientes como desechos y median la comunicacin neuronal. Los oligodendrocitos aslan los axones
con mielina, de forma que incrementan la velocidad de la seal. La microgla
combate las infecciones y promueve la reparacin. Cuando la gla falla, tambin
lo hace el cerebro.
En esta mezcolanza de clulas de apariencia ex

traa, no exista ni una sola que poseyera algn
indicio de los rasgos esenciales para la comuni
cacin neuronal, entre ellos, los axones, las den
dritas o las sinapsis. Por esta razn, los cientficos
no tenan ningn motivo para sospechar que la
gla pudiera estar comunicndose en secreto y
hacindolo adems de un modo tan inesperado.
Sustancia
gris
Clula microglial
Leucocitos
Un lenguaje propio
Las neuronas usan tanto la electricidad como
la qumica para transmitir la informacin. La
electricidad propaga los impulsos a travs de los
Astrocitos
axones, similares a cables, y las sustancias qumi

Interneurona
cas permiten enviar esas seales a otra neurona

mediante sinapsis. La neurona receptora dispara
entonces un estmulo elctrico y transmite la se
Neurona
al a la siguiente neurona de la cadena.

Ha tenido que aguardarse hasta los ltimos
Macrfago
aos para que unos pocos cientficos se dieran

cuenta de que los astrocitos (llamados as por la
Glbulos rojos
Oligodendrocito
forma estrellada que vean en ellos los primeros

anatomistas) pueden controlar la comunicacin
Vainas
de mielina
Vaso sanguneo
sinptica. Al principio se pens que estas clulas

Sustancia
blanca
gliales se encargaban del mantenimiento de las

neuronas a travs de tareas como el transporte
de nutrientes, desde el torrente sanguneo hasta
las neuronas, o los desechos en el sentido con
del espacio que separaba las neuronas (sinapsis)
trario. Estas funciones se dedujeron por el modo
por medio de sustancias especficas. Las neuro
en el que numerosos astrocitos se adheran a los
nas estaban dispersas por el cerebro como jugosas
vasos sanguneos mediante algunos de sus bra
uvas, pero pocos se molestaron en examinar la
zos y, con otros, alcanzaban regiones profundas
masa en apariencia insulsa en la que se encon
del tejido cerebral, aferrndose fuertemente a las
traban embebidas.
neuronas y a sus sinapsis. Fue ms tarde cuando
Pero, como dira Sherlock Holmes, No hay
los cientficos se dieron cuenta de que las neu
nada ms engaoso que lo obvio. Los cientficos
ronas dependan por completo de la gla para
estaban ignorando que las neuronas tan solo su
disparar sus impulsos elctricos y transmitirse
ponen un 15 por ciento de las clulas nerviosas de
mensajes de una a otra a travs de las sinapsis.
nuestro cerebro; el otro 85 por ciento se considera
Una pista sobre la existencia de esta dependen
ba poco ms que material de empaquetamiento.
cia fue el descubrimiento del mismo receptor de
El patlogo alemn del siglo xix Rudolf Virchow,
neurotransmisores en la gla y en las neuronas.
uno de los primeros en estudiar la gla, compar
Result que las clulas gliales estaban escuchan
este material cerebral con el tejido conjuntivo y
do a las neuronas y hablaban entre ellas sin usar
lo apod Nervenkitt, algo as como masilla o ce
en absoluto la electricidad.
mento nervioso, que se acabara denominando

neurogla por la raz griega de pegamento.
12
Ese descubrimiento fue posible gracias a la in

vencin de herramientas nuevas que permitan
A pocos cientficos les interesa investigar el
observar la actividad elctrica en forma de des
cerebro para estudiar el pegamento. Todava no
tellos de luz. Los microelectrodos que los neuro
disponemos de una palabra como neurona para
cientficos suelen usar para investigar la funcin

neuronal son sordos a la comunicacin glial. Pero

los videomicroscopios con iluminacin lser, los
cuales se desarrollaron entre los aos ochenta y
noventa del siglo xx, permitieron a los investiga
dores monitorizar la excitacin neuronal median
te tinciones con trazadores celulares. Como ocurre
con el fluido de un tubo fluorescente, estos tintes
brillaban cuando iones (como el calcio) entraban
en las neuronas en respuesta al paso de la seal
por los axones, por lo que el tinte generaba luz.
Enseguida, los cientficos que trabajbamos con
AISLANTE DE LOS AXONES
estos mtodos nos percatamos de que cuando es
Los oligodendrocitos se disponen formando mltiples

capas de mielina alrededor
de los axones, lo que permite
incrementar hasta 50 veces la
velocidad de la seal. Estudios
recientes sugieren que los
impulsos neurales pueden
estimular la mielinizacin.
timulbamos una neurona para que disparase un

impulso, la neurogla, oculta a plena vista, reluca
en respuesta. La gla haba percibido la actividad
iones de calcio se introducan tambin en ella,
de manera que producan el mismo brillo verde.
Esa tcnica novedosa revel, asimismo, que las
ALAN HOOFRING
elctrica de las neuronas y, de algn modo, los
clulas gliales se comunicaban entre s del mismo

modo. Los cientficos observaron que cuando los
entre sinapsis de una zona cerebral que rige la
neurotransmisores liberados por las neuronas
memoria, el hipocampo. Tras responder a la libe
estimulaban receptores de la gla, esta soltaba
racin del neurotransmisor glutamato, los astroci
tambin neurotransmisores. Esta liberacin es
tos liberaban otro neurotransmisor, la adenosina,
timulaba una reaccin en cadena, de modo que
de modo que afectaban no solo a la fuerza sinp
el mensaje se transmita a otra clula de la gla.
tica de su neurona vecina, sino tambin a sinapsis
La comunicacin resulta del todo visible cuando
distantes. Mediante el control del procesamiento
una ola de luz fluorescente se extiende de una
de datos en las sinapsis, la gla participa en as
clula glial a la siguiente, justo despus de que
pectos relacionados con la visin, la memoria,
una neurona se haya activado y haya liberado un
la contraccin muscular y funciones cerebrales
neurotransmisor.
inconscientes (el sueo o la sed, entre otros).
Dicho hallazgo condujo a una pregunta ms
El ritmo y la amplitud de la comunicacin glial
importante: usan las redes gliales la informacin
son otros indicativos de que la gla podra estar
extrada de la comunicacin sinptica neuronal
implicada en el procesamiento de la informacin.
para controlar la sealizacin de neuronas en si
A diferencia de las neuronas, que se comunican en
napsis de partes del cerebro ms alejadas? De ser
serie a travs de cadenas de sinapsis, la gla emite
as, la gla podra desempear una funcin central
sus seales en todas direcciones, como sucede, por
en el procesamiento de la informacin.
ejemplo, con los telfonos mviles. La comunica
Investigaciones recientes ofrecen pruebas de
cin elctrica de las neuronas es bastante rpida;
ese papel clave. Mediante el uso de un lser para
atraviesa velozmente redes neuronales en tan solo
la estimulacin de una onda de calcio en un as
milsimas de segundo, mientras que la comunica
trocito cercano a un axn, un equipo liderado por
cin qumica de la gla es muy lenta, extendin
el neurobilogo Norio Matsuki, de la Universidad
dose como una ola a travs del tejido neural a un
de Tokio, public a principios de 2011 unos resul
ritmo de segundos o decenas de segundos. Una
tados que demuestran que los neurotransmisores
respuesta rpida resulta fundamental para ciertas
liberados por el astrocito aumentan la intensidad
funciones (por ejemplo, la accin refleja de retirada
del estmulo elctrico en el axn. Un estudio an
ante estmulos dolorosos). No obstante, numerosos
terior, llevado a cabo en 2005 y liderado por el
procesos cerebrales destacados ocurren en pero
neurobilogo Philip Haydon, en la actualidad en
dos de tiempo ms largos.
la Universidad Tufts, mostr cmo los astrocitos
Uno de ellos es el aprendizaje. Nuevas tcnicas
aportaban una va de comunicacin no elctrica
de neuroimagen en humanos han revelado que,
NEUROGLA
Nuestro
conocimiento
sobre el cerebro
se basaba en una
idea centenaria:
la teora de
la neurona.
Esta hiptesis
presenta
hondos errores
13
TIPOS
principio un rompecabezas, dado que este tipo

de gla se encontraba lejos del lugar de libera
cin de neurotransmisores. No obstante, en fecha
reciente descubrimos que los axones tambin li
beraban neurotransmisores a travs de canales
en la membrana y que se abran cuando el axn
se activaba. Observamos la liberacin de uno de
estos neurotransmisores, la adenosina trifosfato
VARHA SHUKLA, INSTITUTO NACIONAL DE LA SALUD
(ATP, de sus siglas en ingls). Para ello acopl a

mi microscopio un fotomultiplicador de visin
nocturna de alta ganancia capaz de detectar fo
tones individuales.
Asimismo aprovech la reaccin qumica que
produce un destello de luz verde en los rganos
fosforescentes de las lucirnagas. Aad la protena
y la enzima de la cola de una lucirnaga a cultivos
de neuronas de ratn. Con todo, las protenas de
FORMACIN DE MIELINA
Esta imagen de microscopa
ptica de clulas cerebrales
de rata muestra los primeros
pasos en la formacin de la
mielina. Mltiples ramas de
un oligodendrocito (verde) se
han adherido a axones (rojo)
y han comenzado a envolverlos con varias capas del
aislante.
las lucirnagas necesitan un ingrediente ms para

despus de aprender a tocar un instrumento mu
resplandecer, a saber, el ATP. En condiciones nor
sical, a leer o a realizar juegos malabares, ocurren
males, las clulas del propio insecto aportan dicho
cambios estructurales en zonas del cerebro que
neurotransmisor. Al estimular los axones de ratn
controlan esas funciones cognitivas. Sorprenden
con un impulso elctrico suave, se liber ATP, con
temente, los cambios se observan en regiones en
lo que se provoc una rfaga de fotones.
las que no existen neuronas completas; en otras
Es probable que la formacin de la mielina en
palabras, en reas de sustancia blanca que estn
respuesta al estmulo signifique que las experien
formadas por manojos de axones rodeados de
cias del principio de la vida ejercen una funcin
mielina, un aislante elctrico blanco. Todas las
importante en el desarrollo del cerebro. Estas c
teoras anteriores sobre el aprendizaje sostenan
lulas de la gla resultan, asimismo, esenciales para
que nuestro cerebro incorporaba nueva informa
el aprendizaje, dado que aumentan la velocidad
cin solo mediante el fortalecimiento de las co
de la transmisin de informacin entre partes del
nexiones sinpticas; sin embargo, las sinapsis en
cerebro implicadas en el perfeccionamiento de
la materia blanca son escasas. Es obvio que sucede
tareas cognitivas complejas.
algn fenmeno ms.

En el ltimo decenio hemos constatado a travs
A diferencia de
las neuronas,
que se
comunican
a travs de
cadenas de
sinapsis, las
clulas gliales
emiten su
seal de forma
extensa, como
los telfonos
mviles
14
Problemas en el cerebro
de varios hallazgos la intervencin en el proceso
Las clulas de la gla tambin se han revelado
de dos tipos de clulas de la gla que se adhieren
como actores principales en pacientes con en
a los axones y los recubren con mielina (los oli
fermedades neurolgicas y psiquitricas, entre
godendrocitos en el cerebro; clulas de Schwann,
ellas la epilepsia, el dolor crnico o la depresin.
en el resto del cuerpo). Como un pulpo, cada ten
Una investigacin reciente muestra que muchas
tculo celular de un oligodendrocito se agarra
neuropatologas son en realidad trastornos de
a un axn y lo envuelve con hasta 150 capas de
la gla. En particular de la microgla, encargada
membrana celular compactada, del mismo modo
de defender al cerebro de posibles enfermeda
que un electricista protege un cable con cinta
des [vase Microgla: clulas con licencia para
aislante. Este aislamiento cambia el modo en el
matar, por U.-K Hanisch y H. Kettermann, en
que los impulsos viajan a travs de los axones, de
este mismo nmero].
manera que aumenta la velocidad de transmisin

hasta 50 veces ms.
Estas clulas gliales especialistas buscan y ma

tan a los grmenes invasores; tambin promueven
De modo similar a los astrocitos en las sinap
la cicatrizacin de las heridas al eliminar el tejido
sis, estas clulas gliales mielinizantes podran
enfermo y liberar potentes compuestos que esti
percibir los impulsos que eran transmitidos a
mulan la reparacin. Su funcin influye en todos
travs de los axones. Esta habilidad supuso al
los aspectos de los trastornos neurolgicos.

La demencia en la enfermedad de Alzheimer

podra ser una consecuencia directa de que la
microgla hubiera perdido la habilidad de elimi
nar los desechos, indican recientes estudios. Alois
Alzheimer fue el primero en darse cuenta de que
DE: THE OTHER BRAIN. R. DOUGLAS FIELDS, SIMON & SCHUSTER, 2011; CORTESA DE ULRIKA WILHEMSSON
UNIVERSIDAD DE GOTHEMBURG Y DE ERIC BUSHONG Y MARK ELLISMAN, UNIVERSIDAD DE CALIFORNIA, SAN DIEGO
la microgla rodeaba las placas amiloides, sello

distintivo de la enfermedad. En condiciones nor
males, la microgla digiere las protenas txicas
que forman esas placas. No obstante, Wolfgang J.
Streit, de la facultad de medicina de la Universi
dad de Florida, y otros sugieren que la microgla
se debilita con la edad y comienza a degenerarse.
La atrofia puede observarse bajo el microscopio:
en un tejido cerebral envejecido, la microgla se
nescente se fragmenta, por lo que pierde muchas
de sus ramificaciones celulares.
El modo en el que el alzhimer avanza en el
cerebro es una seal ms de la implicacin de la
microgla. As, el dao del tejido se extiende de
una manera predeterminada. A saber, empieza
por el hipocampo hasta alcanzar la corteza fron
tal. Las observaciones de Streit muestran que
la degeneracin de la microgla sigue el mismo
patrn, anticipndose adems a la degeneracin
neuronal, lo que sugiere que la senescencia de las
que la microgla y los astrocitos responden a la hi
clulas gliales en cuestin constituye la causa de la
peractividad de los circuitos del dolor tras el dao
demencia en esta enfermedad neurodegenerativa
al liberar compuestos que inician el proceso de
y no una respuesta al dao neuronal, como Alz
curacin. Estas sustancias tambin estimulan a las
heimer y la mayora de los expertos presuponan.
neuronas. En un primer momento, esta hipersen
Este descubrimiento puede contribuir en la bs
sibilizacin resulta beneficiosa, pues la sensacin
queda de nuevos tratamientos para la demencia.
de dolor nos obliga a proteger la herida de otros
Ahora bien, antes habr que descubrir por qu
posibles daos. En el caso del dolor crnico, la mi
la microgla se deteriora con la edad en algunos
crogla no deja de liberar estas sustancias aunque
individuos, pero no en otros.
la reparacin haya terminado. Sin embargo, en es
Las funciones de las clulas de la gla tambin
tudios recientes se ha logrado reducir el dolor en
explican el porqu del dolor crnico que padecen
animales de laboratorio mediante el bloqueo de
algunas personas. Los mdicos deben hacer uso de
las seales de las neuronas a las clulas de la gla
calmantes tan potentes como la morfina y otros
o de las seales liberadas por estas ltimas. Esto
opiceos para suavizar el dolor no remitente en
ha llevado a los cientficos a investigar analgsicos
sus pacientes. Estas drogas pierden eficiencia con
dirigidos a la gla en lugar de a las neuronas.
el tiempo, por lo que se debe incrementar la dosis
Las clulas gliales tambin explican el antiguo
para obtener el mismo efecto, lo que puede con
misterio de las parlisis permanentes causadas
ducir a una adiccin.
por daos en la espina dorsal. Martin Schwab, de
Ahora sabemos que las disfunciones de las
la Universidad de Zrich, y otros cientficos han
clulas de la gla pueden explicar el dolor persis
encontrado que las protenas de las capas aislantes
tente y la habituacin de los pacientes a algunos
de mielina de los oligodendrocitos que rodean los
analgsicos. Investigaciones llevadas a cabo por
axones impiden que estos ltimos, lesionados, se
Linda Watkins, de la Universidad de Colorado en
ramifiquen y reparen los circuitos daados. En
Boulder, Kazuhide Inoue, de la Universidad de
animales, el bloqueo de esas protenas permite
Kyushu, y Joyce DeLeo, de la Escuela de Medicina
que los axones daados crezcan de nuevo. Esta
de Dartmouth, entre muchos otros, han revelado
investigacin se encuentra ahora en fase clnica
NEUROGLA
COMO UN ARBUSTO
Un nuevo modo de tincin
de los astrocitos muestra su
apariencia por primera vez. El
tinte rellena todas las extensiones de una clula (verde),
de manera que el astrocito
aparece como una suerte de
arbusto. El mtodo anterior
tan solo revelaba el esqueleto
de la clula (rojo).
15
TIPOS
SIGNO DE DEMENCIA
CORTESA DE WOLFGANG J. STREIT
Muchas enfermedades del

sistema nervioso son trastornos de la gla. En comparacin
con una clula de la microgla
normal (izquierda), las ramificaciones microgliales envejecidas (derecha) parecen marchitas, signo de demencia.
de ensayos sobre pacientes con lesiones en la es
zofrenia constatan la existencia de anomalas en
pina dorsal.
las regiones de la sustancia blanca subcortical. A
El hecho de que la neurogla desempee una
pesar de que las patologas psiquitricas se de
funcin central en las enfermedades neurolgicas
ben a mltiples causas, la esquizofrenia y otras
resulta fcil de comprender si se tiene en cuen
enfermedades mentales poseen una importante
ta que los astrocitos y la microgla constituyen
base gentica. Si un gemelo idntico desarrolla un
la primera respuesta a las neuropatologas. Sa
trastorno esquizofrnico, existe un 50 por ciento
bemos desde hace tiempo que trastornos en la
de probabilidades de que el hermano lo presente
mielinizacin (entre ellas, la esclerosis mltiple),
tambin.
en los que se deshace el aislamiento que la mielina
Algunos de los genes implicados en estas en
proporciona a los axones, son la causa de graves
fermedades mentales se han encontrado solo en
discapacidades. No obstante, con sorpresa se ha
los oligodendrocitos; otros controlan el desarrollo
descubierto no hace mucho que la gla se halla
de esta gla formadora de mielina. Un anlisis de
implicada en enfermedades psiquitricas. Segn
6000 genes del tejido de la corteza prefrontal
se ha encontrado, existe una conexin entre las ci
de pacientes esquizofrnicos realizado por Yaron
tocinas, sustancias qumicas liberadas por clulas
Hakak, entonces en el Instituto de Genmica de
del sistema inmunitario as como de la microgla,
la Fundacin Novartis para la investigacin en
y el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC).
San Diego, revel que 89 genes eran anormales,
En 2002, Mario Capecchi, del departamento de
35 de los cuales se hallaban implicados en la mie
gentica humana de la Universidad de Utah, junto
linizacin. Se cree que estas anomalas genticas
con sus colaboradores, constat que ratones con
alteran procesos como la funcin sinptica o el
una mutacin en el gen Hoxb8 llevaban a cabo
aislamiento de mielina, fenmenos que a su vez
un acicalamiento compulsivo y mostraban, ade
podran interferir en la transmisin de informa
ms, un impulso de arrancarse el pelo similar al
cin en circuitos cognitivos de alto nivel afectados
que presentan algunos humanos con TOC. Las
en los trastornos psiquitricos.
nicas clulas del cerebro que poseen este gen
Las clulas de
la gla destapan
el antiguo
misterio de
por qu las
lesiones en la
espina dorsal
causan parlisis
permanentes
16
son las de la microgla. Aos despus, en 2010,
Las races de la enfermedad mental
los investigadores extrajeron de roedores sanos
Los investigadores se han propuesto entender por
clulas inmunitarias inmaduras que dan lugar a
qu las clulas de la gla podran causar este caos
la microgla, las cuales trasplantaron a mridos
sinptico. Las bases biolgicas de la mayora de
manipulados. Los animales manifestaron una
las enfermedades mentales se podran considerar
mejora en la conducta compulsiva de acicalado.
como un desequilibrio en los neurotransmiso
Es posible que las citocinas liberadas por la micro
res de circuitos que controlan la percepcin, las
gla excitasen los circuitos cerebrales encargados
emociones y el pensamiento. Todos los frmacos
de la formacin de hbitos.
que se emplean para tratar las patologas psiqui
Los anlisis post mrtem del tejido cerebral hu
tricas y la mayora de las neurolgicas regulan
mano relacionan a oligodendrocitos y astrocitos
el equilibrio de los neurotransmisores. Los inhi
con la depresin y la esquizofrenia, ya que revelan
bidores selectivos de recaptacin de serotonina
una reduccin en el nmero de estas clulas. Los
(ISRS) para el tratamiento de la depresin crnica
anlisis mediante imagen por resonancia magn
y otros trastornos mentales evitan la retirada de
tica (IRM) en personas diagnosticadas de esqui
serotonina y dopamina de las sinapsis, por lo que

permiten que dichas sustancias transmisoras se

acumulen e incrementen la seal. De un modo
parecido, todas las drogas alucingenas, desde
el LSD al PCP, producen efectos psicodlicos me
FLUJO DE CALCIO
diante la alteracin de los niveles de neurotrans

misores en determinados circuitos neurolgicos.
Precisamente, los astrocitos se ocupan de la re
gulacin de los niveles de neurotransmisores en
las sinapsis.
Por tanto, en teora, los astrocitos podran
controlar el equilibrio entre la salud mental y la
locura. Por una coincidencia extraa y olvidada
durante mucho tiempo, la gla fue la inspiracin
de la idea revolucionaria de que las enfermedades
psiquitricas podran corregirse con tratamiento
mdico, si bien es cierto que uno muy peculiar.
DE: VISUALIZING CALCIUM SIGNALING IN ASTROCYTES. R. DOUGLAS FIELDS EN SCIENCE

SIGNALING, VOL. 3, N.O 147, NOVIEMBRE DE 2010
A causa de la actividad neural

prxima, los iones de calcio
(Ca2+) fluyen al interior de un
astrocito de rata, fenmeno
que se observa mediante el
tinte naranja que resplandece
de manera proporcional a la
cantidad de Ca2+ presente en
la clula. La entrada de calcio
desencadena una rfaga de
mensajes qumicos entre las
clulas de la gla.
En los aos treinta del siglo xx, el psicopatlo

go hngaro Ladislas von Meduna se percat en
recientes de este investigador y de otros, entre
las autopsias de que el nmero de astrocitos era
ellos Maiken Nedergaard del Centro Mdico de
anormalmente bajo en la corteza cerebral de los
la Universidad de Rochester, y Giorgio Carmig
individuos que haban padecido depresin crnica
noto, de la Universidad de Padua, usan imagen
o esquizofrenia. Von Meduna y otros patlogos
de calcio y electrofisiologa para mostrar que,
saban, a travs del examen de tejido cerebral en
cuando aumenta la actividad neuronal, la gla
biopsias, que el nmero de astrocitos aumentaba
libera neurotransmisores que pueden contribuir
tras episodios epilpticos, posiblemente para re
al ataque epilptico o bien suprimirlo. Nuevas
gular la actividad elctrica cuando esta se descon
investigaciones tambin implican a la gla en
trolaba de manera salvaje.
trastornos del sueo, un problema presente en
Para saber ms
Von Meduna observ, asimismo, que las perso
numerosas enfermedades mentales. Haydon
nas con epilepsia en muy raras ocasiones sufran
demostr que ratones transgnicos modifica
de esquizofrenia. Conjetur entonces que la defi
dos para que sus astrocitos no liberaran neu
ciencia de astrocitos era la razn biolgica de la
rotransmisores, padecan una alteracin en la
esquizofrenia y de la depresin crnica. Mediante
regulacin del sueo.
Training induces changes in

white-matter architecture.
J. Scholz, M. C. Klein, T. E. J.
Behrens y H. Johansen-Berg en
Nature Neuroscience, vol. 12,
n.o 11, pgs. 1370-1371, noviembre de 2009.
la induccin de un ataque en esas personas, pudo
Es poco habitual ser testigo de uno de los mo
corregir el desequilibrio en los astrocitos y curar a
mentos de cambio legendarios en la historia cien
pacientes que sufran dichos trastornos. Ms tarde
tfica. Hasta hace bastante poco, los neurocient
escribi en su biografa: Publiqu este trabajo
ficos habamos descartado a ms de la mitad del
en 1932 sin saber que se convertira en el origen
cerebro por resultarnos carente de inters. Darnos
de la terapia electroconvulsiva. El modo en el
cuenta de lo contrario ha sido una leccin de hu
que funciona sigue siendo una incgnita, pero la
mildad. Solo ahora somos conscientes de que la
terapia electroconvulsiva se ha mantenido como
neurogla y las neuronas funcionan de un modo
uno de los tratamientos ms efectivos para la de
diferente y que su estrecha asociacin explica las
presin crnica en personas que no responden a
increbles habilidades del cerebro. Las neuronas
los frmacos.
son clulas elegantes; las entendidas en la infor
Esta nueva percepcin de la intervencin de

la neurogla en el funcionamiento del cerebro
macin cerebral. Pero quin ejerce de caballo de
ma: La epilepsia es una de las principales candi

datas para la terapia basada en la gla. Estudios
NEUROGLA
Action-potential modulation
during axonal conduction.
Tayuka Sasaki, Norio Matsuki y
Yuji Ikegaya en Science, vol. 331,
pgs. 599-601, febrero de 2011.
The other brain. R. Douglas
Fields. Simon and Schuster,
2011.
R. Douglas Fields es director de la seccin de plasticidad

y desarrollo del sistema nervioso en el Instituto Nacional
de la Salud de EE.UU. y profesor adjunto en el programa de
neurociencia y ciencias cognitivas de la Universidad
de Maryland.
En nuestro archivo
como objetivo de tratamiento podran ayudar

Philip Haydon, de la Universidad de Tufts, afir
Change in the brains white

matter. R. Douglas Fields en
Science, vol. 330, pgs. 768-769,
noviembre de 2010.
tiro? Las clulas de la gla.
sugiere que los medicamentos que toman la gla

frente a enfermedades mentales y neurolgicas.
Nonsynaptic communication through ATP release

from volume-activated anion
channels in axons. R. Douglas
Fields y Yingchun Ni en Science
Signaling, vol. 3, n.o 142, ra73,
octubre de 2010.
Qu funcin cumple la sustancia blanca. R. Douglas Fields

en IyC, mayo de 2008.
17
TIPOS
Gla reactiva
En respuesta a una perturbacin, la gla cambia de su estado normal, o en reposo,
a gla reactiva. Este cambio influye en la funcin glial regulada y en el desarrollo
y cronificacin de diversas patologas y lesiones del sistema nervioso
DIEGO GMEZ NICOL A Y M ANUEL NIETO SA MPEDRO
EN SNTESIS
El control de la
reactividad glial
La alteracin morfofuncional de astrocitos y

microgla, es decir, el proceso
de reactividad glial, determina la progresin y cronificacin de numerosas patologas del sistema nervioso.
La accin de los mediadores inflamatorios

es clave en las respuestas
tempranas a las lesiones
nerviosas: el balance entre
molculas pro y antinflamatorias decide el estado de
activacin glial.
Las futuras estrategias

teraputicas para tratar
el dao en el sistema nervioso se basarn en la comprensin de las relaciones
neuroinmunitarias y el control de las respuestas gliales
e inflamatorias.
18
l sistema inmunitario est implica-
La reactividad glial, que en un inicio tiende a
do en diversas patologas del sistema
reparar los deterioros y a normalizar los niveles
nervioso central (SNC). Entre ellas, la
de nutrientes y neurotransmisores, deviene una
enfermedad de Alzheimer y de Par-
fuerza generadora de lesiones secundarias que,
kinson, el trauma cerebral y espinal, y
en ocasiones, cronifican la patologa. El dao pro-
las patologas desmielinizantes, como la esclero-
vocado por la activacin glial lleva a la muerte
sis mltiple. Por eso, el inters en la relacin entre
neuronal secundaria o retrasada; se ampla as
los sistemas inmunitario y nervioso ha crecido
el foco de lesin y se interesan poblaciones y cir-
mucho en los ltimos aos. El SNC, en condicio-
cuitos neuronales intactos hasta entonces. Una
nes normales, es un rgano inmunoprivilegiado,
reaccin inmunitaria exacerbada e incontrolada
en el cual las clulas inmunocompetentes circu-
participa en el nuevo statu quo y colabora, me-
lan solo de manera ocasional y sin subsiguiente
diante procesos de infiltracin y activacin celular
patologa. Tanto el sistema inmunitario como
y en estrecha relacin con la activacin glial, en la
las clulas gliales residentes colaboran en el
progresin de la patologa. Las clulas de astrogla
mantenimiento de la homeostasis del SNC y, en
y microgla contribuyen as a la generacin de la
ocasiones, una respuesta inmunitaria moderada
respuesta neuroinmunitaria, que se halla contro-
favorece los mecanismos de neuroproteccin en
lada por mediadores inflamatorios, de manera
algunos daos.
que cronifican la lesin y contribuyen a la muerte
El dao primario al sistema nervioso central,
neuronal secundaria.
independientemente de su origen (degenerati-
Las alteraciones secundarias inherentes a la
vo, metablico, isqumico o traumtico) tiene
lesin, como la reactividad glial o la infiltracin
efectos deletreos sobre las poblaciones neurales
inmunitaria, se convierten en procesos descontro-
afectadas, de manera que altera la fisiologa y las
lados y de complicada resolucin, lo que dificulta
funciones nerviosas normales del individuo. Esta
la actuacin de las terapias prorregeneradoras y
alteracin de la homeostasis tisular provoca una
reparadoras. En este sentido, la utilizacin de te-
respuesta en las poblaciones gliales (astrocitos y
rapias antiinflamatorias en las patologas del SNC
microgla) conocida como reactividad glial.
ha obtenido efectos beneficiosos, aunque insufiCUADERNOS MyC n.o 8 / 2014
TODAS LAS ILUSTRACIONES DE ESTE ARTCULO: CORTESA DE DIEGO GMEZ NICOLA Y MANUEL NIETO SAMPEDRO
Astrocitos en reposo
Astrocitos reactivos
cientes, en la modulacin del ambiente glial y la

recuperacin neuronal.
La bsqueda de dianas antiinflamatorias especficas que retarden o impidan la progresin de
las patologas ha sido una estrategia teraputica
utilizada en los ltimos aos. Se han empleado
terapias inmunosupresoras de amplio espectro
con el objetivo de reducir la reaccin inmunita-
lacin neuroinmunitaria, subsiste la esperanza de
ria, dirigida en ocasiones hacia dianas del propio
que la combinacin de aproximaciones teraputi-
organismo (trasplante de mdula sea o uso de
cas diversas tenga efectos aditivos o sinergsticos,
corticosteroides), como terapia en la esclerosis
antiinflamatorios y neuroprotectores.
mltiple o la adrenoleucodistrofia.
El potencial de mejora de los tratamientos ac-
Se han administrado tambin antiinflamato-
tuales y futuros se basar, por lo tanto, en una
rios no esteroideos, como los inhibidores de la
estrategia que busque posibles dianas terapu-
ciclooxigenasa 1/2 (COX1/2), para tratar el alzhi-
ticas basadas en un conocimiento profundo de
mer y el prkinson. Estos compuestos pueden a
la contribucin de las diferentes clulas y de su
su vez restaurar la neurognesis tras la lesin,
cintica de accin, as como en los mecanismos
proceso clave para una futura recuperacin fun-
moleculares que controlan su activacin.
cional. Los inmunomoduladores selectivos (entre otros, las estatinas o la monociclina) se han
Activacin glial; microgla y astrogla
empleado en modelos animales de prkinson,
Las principales clases de clulas del tejido ner-
alzhimer o trauma, con lo que se ha logrado ate-
vioso son las neuronas y las clulas gliales, supo-
nuar, en parte, la respuesta glitica y la activacin
niendo estas ltimas un 90 por ciento del total.
inmunitaria.
Rudolf Virchow descubri la gla en 1859. La des-
Pese a que ninguna de estas aproximaciones
cribi como un tipo de cola o pegamento nervio-
ha conseguido trasladar a la prctica clnica los
so; consider a estas clulas elementos estticos,
hallazgos obtenidos en la investigacin de la regu-
sin funciones relevantes. Una visin que, junto
NEUROGLA
CLULAS ASTROGLIALES
Los astrocitos son las principales clulas gliales del sistema
nervioso central. Se encargan
de aspectos bsicos para el
mantenimiento de la funcin
neural. Tras una lesin, los
astrocitos se convierten en
clulas hipertrficas (abajo)
con una elevada expresin
de filamentos intermedios
y protenas que dificultan la
reparacin.
19
TIPOS
Por otro lado, cabe destacar el papel de la gla
Microgla en reposo
en procesos de dao al sistema nervioso. La activacin glial (astrocitos y microgla) es un fenmeno comn a numerosas patologas del SNC,
independiente del tipo de dao (trauma, infeccin, reaccin autoinmunitaria), de la regin nerviosa (corteza e hipocampo en la enfermedad de
Alzheimer o ganglios basales en el prkinson) o
de las poblaciones neuronales implicadas (neuronas sensoriales y motoras en el trauma espinal o
neuronas dopaminrgicas en la enfermedad de
Parkinson).
El uso de una misma expresin, gla reactiva,
para lesiones muy dispares genera confusin y
obstaculiza el planteamiento claro del problema
que presenta la reactividad glial. En su acepcin
Microgla reactiva
comn, refiere clulas gliales de mayor tamao

que la forma en reposo y que expresan ms filamentos intermedios, lo que les confiere el aspecto fibroso que les da su nombre alternativo.
Un ejemplo: comparados con los normales, los
astrocitos prximos a una zona lesionada adquieren apariencia ms fibrosa, con prolongaciones
agrandadas.
La respuesta glial reactiva comienza a desarrollarse en fases muy tempranas tras la lesin, precediendo en muchos casos la activacin
microglial a la astroglial. Frente a esta situacin
comprometida, las clulas gliales se hallan sometidas a demandas funcionales ms exigentes
LAS DOS CARAS

DE LA MICROGLA
Las clulas microgliales son
las principales clulas inmunocompetentes del sistema
nervioso central (arriba). Se
ocupan de detectar y reparar
las perturbaciones leves del
ambiente. En respuesta a una
lesin (abajo), la microgla
sufre un cambio morfolgico
caracterizado por un aumento
del tamao de su cuerpo y
unas prolongaciones; ello se
acompaa, adems, de la expresin de molculas inflamatorias (IL-1 b) que extienden y
agudizan la patologa (verde).
20
que en la situacin en reposo. Las clulas dispoa la de la funcin nerviosa, ha cambiado en los
nibles intentan cubrirlas mediante varias reac-
ltimos decenios.
ciones plsticas (la hipertrofia o la multiplicacin
Dominada antao por un enfoque neuronal, la
celular, entre ellas). La perturbacin ante la que
funcin nerviosa se contempla hoy desde la pers-
reacciona la gla reactiva entraa siempre gra-
pectiva de una unidad funcional neurona-gla,
vedad, como son un episodio epilptico o una
que abarca desde el desarrollo neural, pasando
lesin. Dicha perturbacin es responsable de la
por la actividad nerviosa y su mantenimiento
mayor parte de los acontecimientos que agudizan
hasta las manifestaciones patolgicas. Entre las
o cronifican las patologas del sistema nervioso
clulas gliales del sistema nervioso central, se dis-
central.
tinguen las clulas macrogliales (astrocitos, oligodendrocitos y clulas ependimales) y microgliales
Los astrocitos
(entre el 10 y el 15 por ciento del total de clulas
Dentro de la poblacin de clulas gliales del SNC,
gliales). Los astrocitos suponen ms del 80 por
destaca el papel de los astrocitos por su elevado
ciento de las clulas macrogliales y alcanzan sus
nmero de funciones clave. Los astrocitos son c-
mayores proporciones en los organismos ms evo-
lulas de linaje neuroectodrmico. (El desarrollo de
lucionados. De hecho, la complejidad funcional y
las diferentes partes del organismo se realiza a
estructural de las clulas gliales se ve aumentada
partir de tres regiones diferenciadas del embrin:
en los primates, en los que crece tanto su volumen
endodermo, mesodermo y ectodermo.) Derivan
como el nmero de sus procesos, lo que permite
de la gla radial (clulas encargadas de dirigir la
as regular un nmero mayor de sinapsis.
migracin de precursores durante el desarrollo) y

Estados de activacin de las clulas gliales

SNC en reposo
Las clulas microgliales se encargan de monitorizar continuamente el tejido
SNC en reposo
normal (arriba). En esa funcin, reciben seales de las neuronas que les mantienen en estado de reposo. En estrecho contacto con los vasos sanguneos
Capilar
Neurona
se encuentran los astrocitos, que contribuyen a la barrera hematoenceflica.

sanguneo
Asimismo, la comunicacin bidireccional neuronas-astrocitos regula la funcin neuronal. Tras la deteccin de pequeas variaciones en la homeostasis
Capilar
sanguneo
Neurona
del tejido nervioso (SNC con dao limitado; abajo, izquierda), como puede
ser la liberacin de componentes sanguneos por una microrrotura capilar,
la microgla puede responder de inmediato, con un cambio de su fenotipo.
Este cambio se mantiene por la comunicacin con el astrocito en reposo y
Microgla
se refleja en la produccin de factores trficos que protegen a las neuronas

de daos locales. En respuesta a un dao generalizado (abajo, derecha), se
produce una vigorosa activacin de microgla y astrocitos, adquiriendo la
Microgla
Astrocito
Astrocito
gla morfologas fibrosas reactivas, perjudicando la supervivencia neuronal y fomentando el reclutamiento de clulas inmunitarias (monocitosmacrfagos y linfocitos).
SNC con dao limitado
SNC con dao limitado
SNC con dao generalizado

SNC con dao generalizado
Neurona
daada
Microgla
alertada
Microgla
alertada
Linfocito
Linfocito
Neurona
daada
Microgla
reactiva
Microgla
reactiva
Macrfago
Macrfago
Astrocito
reactivo
Astrocito
reactivo
aparecen en etapas tempranas del desarrollo del
Los astrocitos se comunican de forma directa
sistema nervioso central (clulas bi o monopola-
entre s mediante uniones comunicantes (gap
res, para terminar siendo clulas parenquimales
junctions). Se encargan de numerosas funciones
multipolares maduras).
bsicas para el funcionamiento del SNC, como el
Los astrocitos se encuentran ntimamente aso-
mantenimiento del pH y del equilibrio inico ex-
ciados, por una parte, a las neuronas y, por otra,
tracelular, o la retirada de productos de desecho
al resto del organismo. Forman la membrana li-
del metabolismo o la neurotransmisin.
mitante glial (glia limitans), la frontera entre el
Ms all de la concepcin clsica de la clula
organismo y el SNC compuesta por una capa de
astrocitaria, en los ltimos aos se ha podido
cuerpos de astrocitos y su lmina basal asociada.
comprobar su participacin en la modulacin de
A los astrocitos se debe tambin la barrera hema-
la neurotransmisin en un constante intercam-
toenceflica (BHE), con regiones especializadas
bio de metabolitos y mensajeros intercelulares.
de alta conductancia que controlan el paso de
Los astrocitos se hallan tambin implicados en
nutrientes, oxgeno, vitaminas y hormonas de la
la regulacin de la funcin vascular, acoplndola
sangre al tejido nervioso.
a la actividad nerviosa, as como en los procesos
NEUROGLA
21
TIPOS
tamponamiento efectivo de la concentracin de
Formacin de la cicatriz glial
calcio (Ca2+) intracelular, evitando as la muerte
La conexin correcta entre las neuronas que componen un circuito neural

ocurre, en el tejido en reposo, en un medio gobernado por seales permisivas,
generadas por las clulas gliales (arriba). Tras una lesin anisomrfica, que implica la rotura del tejido y de los vasos sanguneos con las consecuentes anoxia e
hipoglucemia, se forma un tejido glitico (cicatriz glial) que inhibe la restauracin
de las conexiones sinpticas originales. La cicatriz glial se compone de astrocitos
y microgla reactivos, as como de clulas inmunitarias infiltradas y fibroblastos.
Inhibe el crecimiento neurtico por adhesin preferente de los conos de crecimiento a los astrocitos del tejido glitico, adems de suministrar direcciones de
crecimiento errneas, o por repulsin y atrofia de los brotes axonales.
neuronal.
El fenmeno de activacin astroglial es un
evento comn a numerosas patologas del SNC.
Acostumbra venir precedido por la activacin
microglial. La produccin de factores trficos y
citocinas proinflamatorias (interleucina 1 b, IL-1 b,
interfern-g, IFN-g, o factor de crecimiento transformante-b) parece ser clave para la comunicacin
entre los astrocitos y la microgla, aunque todava
se desconoce el proceso en detalle.
Los astrocitos reactivos, definidos por su hipertrofia y aumento en la expresin de protenas de
filamentos intermedios, presentan caractersticas
Astrocito
fenotpicas diferentes que dependen del tipo de

lesin que induce su gnesis. El neuropatlogo
J. G. Greenfield redujo, sin embargo, las lesiones
a dos grupos generales de acuerdo con sus efectos morfolgicos. De este modo, si la lesin lleva asociado un cambio en la morfologa tisular
y una rotura de la BHE, hablamos de una lesin
Neurona
postsinptica
Neurona
presinptica
anisomrfica, que implica la entrada de componentes de la sangre y genera un astrocito glitico

anisomrfico. Este tipo astrocitario se caracteriza
Microgla
por hipertrofia, proliferacin y elevado nmero

de prolongaciones, con una fuerte expresin de
LESIN
protenas de filamentos intermedios, como GFAP,

vimentina o nestina. La destruccin de vasos sanMicrogla
reactiva
guneos y el espasmo vascular tras una lesin de

este tipo causan isquemia y sus asociados anoxia
e hipoglucemia. Se genera una llamada cicatriz
glial, donde se expresan molculas que impiden
el crecimiento axonal y limitan la regeneracin.
Las lesiones que no alteran la macromorfologa
tisular o aquellas en las que la lesin primaria se
encuentra en lugares distantes del sitio de lesin,
Astrocito
reactivo
Neurona
daada
Cicatriz glial
fueron llamadas por Greenfield lesiones isomrficas. En estos casos se habla de generacin de gliosis isomrfica: aunque no forman cicatriz glial,
los astrocitos hipertrficos resultan fuertemente
inhibitorios del crecimiento neurtico.
Por tanto, en general y con respecto a la regene-
22
de neurognesis en el sistema nervioso central, ya
racin, observamos un balance entre propiedades
que actan como precursores neurales.
beneficiosas y perjudiciales del astrocito, nacidas
Cualquier modificacin de la composicin del
de la contradiccin entre la necesidad de restituir
medio extracelular en el SNC desencadena una
la membrana limitante glial y la necesidad de re-
respuesta glial compensatoria. As, los astrocitos
cuperar las funciones perdidas.
eliminan el exceso de molculas neuroexcitato-
Desde el punto de vista de la restitucin de fun-
rias antes de que alcancen niveles excitotxicos y
ciones, parecera razonable la inhibicin completa
producen factores neurotrficos que permiten el
de la formacin de una nueva membrana limitante

glial, ahora cicatriz glial. Aunque los astrocitos que
numerosas patologas neurolgicas: las enfer-
tejen esta ltima son fuente de factores de creci-
medades de Alzheimer y Parkinson, la esclerosis
miento, la cicatriz constituye uno de los mayores
mltiple, la demencia asociada al sndrome de
obstculos para la regeneracin de los axones
inmunodeficiencia adquirida (sida) o la respuesta
lesionados. En cambio, la situacin ptima para
al trauma en el SNC.
favorecer la reparacin sera la inhibicin controla-
La primera identificacin de las clulas de mi-
da de la formacin de la cicatriz durante ventanas
crogla fue realizada de forma simultnea por F.
temporales, a fin de permitir el paso de axones en
Robertson y Franz Nissl, quien las llam Staeb-
regeneracin.
chenzellen (clulas alargadas) por la forma de vara
La fisiologa del astrocito se modifica en aso-
de su ncleo, considerndolas neurogla reactiva.
ciacin con el cambio morfolgico. Dependien-
En fecha posterior, Po del Ro Hortega, cientfico
do del tipo de dao, el astrocito reactivo genera
de la escuela de Santiago Ramn y Cajal, las di-
un amplio repertorio de molculas: protenas
ferenci del resto de clulas gliales, dndoles su
de adhesin y de la matriz extracelular, como
actual nombre e indicando su capacidad para di-
proteoglicanos, tenascina y laminina, citocinas,
ferenciarse desde clulas ramificadas a fagocticas.
factores de crecimiento o adenosina trifosfato;
El origen embrionario de la microgla ha sido
molculas todas que contribuyen a la progresin
motivo de largas polmicas. Se ha descrito como
y amplificacin de la gliosis reactiva y a la muerte
mesodrmico, hematomonoctico o ectodrmico.
neuronal secundaria.
Finalmente ha prevalecido la idea de la entrada
Muchos astrocitos reactivos provienen de nue-
en el sistema nervioso en desarrollo de monocitos
va proliferacin, ya que a pesar de que su nmero
procedentes del torrente sanguneo y su diferen-
en la adultez permanece estacionario, los astroci-
ciacin posterior a microgla, manteniendo nume-
tos conservan la potencialidad de dividirse; capa-
rosos antgenos celulares presentes en macrfagos
cidad que ejecutan en respuesta a una lesin ani-
o monocitos.
somrfica. Se debate hoy en torno a este aspecto
La importancia del papel de la microgla en el
de la gliosis reactiva, pues se ignora si los astroci-
SNC radica en su participacin en la conservacin
tos que proliferan han sido previamente astrocitos
de la homeostasis y la retirada de restos celulares.
maduros en reposo, astroblastos precursores o
La microgla detecta microrroturas de la barrera
clulas madre neurales que se diferencian a astro-
hematoenceflica, incluso de pequeos vasos san-
blastos. Tampoco sabemos en qu proporcin los
guneos, retira clulas muertas del tejido y repara
astrocitos que proliferan se tornan a continuacin
y limita el dao tisular.
en astrocitos fibrosos.
El deterioro en el sistema nervioso central se
Con todo sabemos que la proliferacin astro-
traduce, segn su origen, en seales locales que
glial se halla regulada por dos tipos de molculas:
determinan el cambio en la actividad microglial.
los mitgenos y los inhibidores de la prolifera-
La alteracin de los niveles o localizacin de de-
cin, antimitticos, segn ha descrito uno de los
terminadas molculas (componentes intracelu-
autores (Nieto Sampedro) y su grupo, del Institu-
lares, del suero, inmunoglobulinas, etctera) o la
to Cajal, a partir de la investigacin en el cerebro
alteracin de su presentacin molecular (agrega-
de una rata. El inhibidor natural de la divisin de
dos de protenas, entre otros), adems de agentes
astrocitos, la neurostatina, es sintetizado por las
exgenos al sistema (componentes microbianos),
neuronas centrales, que regulan as la generacin
son detectados por las clulas microgliales en su
de astrocitos. En este sentido, los inhibidores de la
constante patrullar por el parnquima nervioso,
proliferacin y activacin glial podran contribuir
con lo que desencadenan el proceso de activacin.
al tratamiento de lesiones en el sistema nervioso
Bajo la denominacin de microgla activada se
central, posibilidad que se est estudiando.
La microgla
encuentran diversos estados funcionales y fenotpicos, modulados por su relacin con las clulas
nerviosas de su entorno y por las clulas inmu-
Las clulas microgliales desempean una funcin
nitarias infiltradas tras la lesin. La microgla se
relevante como principales elementos inmuno-
transforma en clulas activadas con fenotipos que
competentes y fagocticos residentes en el sistema
varan desde la clula multirramificada hasta el
nervioso central. La microgla est implicada en
aspecto macrfago ameboide, sin prolongaciones,
NEUROGLA
La microgla se
halla implicada
en numerosas
neuropatologas,
entre ellas, el
alzhimer, el
prkinson o
la esclerosis
mltiple
23
TIPOS
Activacin inflamatoria en el dolor neuroptico

El dolor neuroptico es una patologa que se asocia a lesiones que afectan al sistema nervioso, central y perifrico; provoca alteraciones
en el sistema nociceptivo. Entre los modelos experimentales empleados para el estudio del dolor neuroptico, destacan los centrados en
el sistema mdula espinal-nervio citico. Los nociceptores perifricos envan su seal a travs del nervio citico, haciendo relevo en el
ganglio de la raz dorsal (DRG) para acabar en el asta dorsal de la mdula espinal. En el nervio, los axones son acompaados por las
clulas de Schwann, que se encargan de formar la mielina, de proporcionar soporte trfico o de ambos menesteres (arriba, derecha).
Tras una lesin perifrica (constriccin del nervio citico; abajo), se produce la rotura de las capas protectoras del nervio (epineurio y
perineurio) que, junto con el dao axonal generalizado, conduce al reclutamiento y activacin de clulas inmunitarias (macrfagos,
linfocitos, neutrfilos, etctera). La generacin de este entorno inflamatorio daa las estructuras que quedaron intactas, favoreciendo la extensin de la patologa. La mdula espinal detecta con rapidez el dao perifrico, y se genera gla reactiva, que aumenta y
cronifica el dao neuronal.
Mielina
Mdula espinal
Axn
Clula de
Schwann
DRG
Microgla en reposo
Nervio citico
Macrfago
Mdula espinal
Axn
daado
Ligadura del nervio citico
DRG
Microgla activada
Nervio citico
Linfocito
24
y est preparada para producir sustancias poten-
cias es potencialmente daina para las neuronas,
cialmente citotxicas (radicales libres de oxgeno,
los oligodendrocitos y la matriz extracelular, al
proteasas y citocinas proinflamatorias).
contribuir adems a la activacin de los astrocitos,
La microgla activada y reactiva secreta, entre
al reclutamiento y activacin de clulas inmuni-
una multitud de sustancias proinflamatorias, el
tarias y, de manera general, al dao secundario y
factor de necrosis tumoral (TNF-b), IL-1 b y xido
la cronificacin de la patologa.
ntrico, que sirven tambin como clulas presen-
En resumen, el tejido nervioso consta de aso-
tadoras de antgeno en el SNC, lo que les permite
ciaciones de grupos de neuronas y clulas gliales
funcionar como reguladores de la respuesta in-
que actan como unidades de funcin fisiolgica.
munitaria, tanto innata como adaptativa. La pro-
En estos conjuntos dinmicos neurona-gla, las c-
duccin, liberacin y combinacin de esas sustan-
lulas gliales son las controladoras fundamentales

del microambiente celular en lo que se refiere a
manera similar, la infiltracin de macrfagos es
composicin inica, niveles de neurotransmisores
un fenmeno comn en el prkinson y el alzhi-
y suministro de citocinas y otros factores de cre-
mer. En estos casos, los macrfagos acuden a los
cimiento. Ante perturbaciones, se da siempre una
sitios de lesin, atrados por molculas producidas
respuesta conjunta de ambos grupos celulares del
por la gla residente; all desencadenan su activa-
sistema nervioso.
cin y proliferacin, con el consecuente incremen-
Clulas inmunitarias en el SNC
to en el dao tisular.
como un sistema inmunoprivilegiado, protegido
Comunicacin neuroinmunitaria:
efectos a corto y largo plazo
de la entrada y vigilancia del sistema inmunitario
Las etapas precoces o agudas de las lesiones trau-
por la barrera hematoenceflica, ha sido sustitui-
mticas se caracterizan por una rpida y manteni-
da por el concepto de sistema inmunoespecializa-
da activacin microglial. Cuando la lesin implica
do. La entrada fisiolgica de leucocitos o linfocitos
un dao neuronal agudo, se produce, por ejemplo,
(clulas efectoras del sistema inmunitario) en el
la liberacin de neuropptidos, neurotransmiso-
SNC refuerza las funciones de inmunovigilan-
res o ambos, que parecen ser responsables de la
cia y defensa, pudiendo mantener el estatuto
activacin microglial. La comunicacin entre neu-
privilegiado del SNC por la ausencia de clulas
rona y gla tras una lesin est gobernada por el
dendrticas residentes, lo que implica carencia de
pptido relacionado con el gen de la calcitonina
presentacin de antgeno, un proceso necesario
(CGRP), el cual se libera tras una rotura axonal.
para activar a los linfocitos.
Con ello se inducen la produccin de adenosina
La visin clsica del sistema nervioso central,
La reactividad glial, inherente a ciertas lesio-
monofosfato cclico (AMPc) y la expresin de ge-
nes del SNC, lleva implicada el reclutamiento y la
nes de respuesta temprana. Las neuronas daadas
coactivacin de clulas inmunitarias procedentes
tambin liberan glutamato o potasio al medio
del torrente sanguneo. La sobreexpresin de mo-
extracelular, con lo que activan a astrocitos y
lculas de adhesin, quimiocinas o citocinas crea
microgla.
el ambiente idneo para fomentar la extravasacin
Una vez activada, la microgla produce citoci-
de linfocitos, macrfagos, neutrfilos o granuloci-
nas proinflamatorias, claves en la comunicacin
tos al tejido nervioso. La produccin de citocinas
entre astrocitos y microgla, ya que controlan los
proinflamatorias, por ejemplo, induce la expresin
eventos iniciales y el desarrollo de la respuesta
en las clulas gliales de molculas de adhesin ce-
astrocitaria. Por botn de muestra, la IL-1 b par-
lular, del complejo mayor de histocompatibilidad
ticipa en la proliferacin astroglial, al igual que la
tipo II (MHC II) o de molculas coestimuladoras
interleucina 6 (IL-6), que interviene asimismo en
que regulan la infiltracin y activacin de leuco-
la produccin astroctica de otras citocinas.
citos perivasculares en el SNC.
Estos acontecimientos de sealizacin se de-
En condiciones normales, las clulas T (linfoci-
sarrollan en las primeras 24 o 48 horas, tras lesio-
tos T) infiltradas no presentan especificidad para
nes traumticas o isqumicas. Dan paso a fenme-
componentes neuronales, por lo que no se produ-
nos de proliferacin y diferenciacin microglial
ce un dao directo. Sin embargo, existen pruebas
y de activacin astroglial. Justo despus de una
de que las clulas T migran e interaccionan con
contusin de la mdula espinal se observan ano-
el soma y los procesos neuronales; producen su
malas electrofisiolgicas y estructurales en los
muerte, lo mismo in vivo que in vitro. Los proce-
axones de las sustancias gris y blanca. En un in-
sos en cuestin se incrementan en enfermedades
tervalo de 8 a 24 horas se aprecia la degeneracin
autoinmunitarias, como la esclerosis mltiple.
de la mielina de esos axones. La acumulacin de
Del mismo modo, la aparicin de macrfagos y
macrfagos de origen sanguneo (eliminan la mie-
neutrfilos, clulas inmunitarias implicadas en la
lina degenerada y otros residuos celulares) ocurre
fagocitosis de componentes nocivos para el SNC
unas 48 horas despus del dao.
procedentes del torrente sanguneo, forma parte
La muerte neuronal secundaria o retrasada
de la respuesta temprana a numerosas lesiones
comienza uno o dos das tras la lesin. Grupos
experimentales por isquemia, traumatismo me-
de neuronas cercanas al rea lesionada, o conec-
cnico, inflamacin aguda o neurotoxicidad. De
tadas con ella, mueren al cabo de pocos das del
NEUROGLA
El proceso de
reactividad glial
lleva implicado
el reclutamiento
de clulas
inmunitarias
del torrente
sanguneo
25
TIPOS
Nervio citico normal
cin dolorosa de estmulos normales (alodinia)

o la percepcin exagerada de estmulos dolorosos (hiperalgesia). Compaero de las lesiones de
la mdula espinal, dificulta el tratamiento y el
bienestar del paciente.
La activacin glial adquiere importancia notable en procesos de dolor neuroptico, donde la
produccin de citocinas proinflamatorias parece
estar implicada en la desmielinizacin y degeneracin de los nervios perifricos y en el aumento
de la excitabilidad sensorial aferente asociada a
la alteracin de la sensacin de dolor. Pese a que la
respuesta glial difiere de acuerdo con el modelo
experimental empleado, lo mismo los astrocitos
que la microgla parecen intervenir directamen-
Nervio citico lesionado
te en los cambios observados en las neuronas del

asta dorsal de la mdula espinal (reclutamiento de
nociceptores, cambios de umbral sensorial o colateralizacin de aferentes sensoriales) que llevan al
desarrollo de la patologa neuroptica.
Las neuronas sensoriales de la mdula espinal,
sensibilizadas o daadas por una lesin perifrica, producen neurotransmisores (sustancia P, la
adenosina trifosfato, CGRP o glutamato) e inducen as la activacin de astrocitos y microgla.
De este modo, tras una lesin parcial del nervio
citico se produce un dao secundario en los cir-
Macrfago
MACRFAGOS EN ACCIN
La infiltracin de clulas inmunitarias, como los macrfagos (verde), en el sistema nervioso se produce en respuesta
al dao. Tras una lesin
(abajo) que implica el dao
axonal (rojo), los macrfagos
penetran en el tejido daado
y de ese modo colaboran en el
correclutamiento de linfocitos
y neutrfilos, al par que generan sustancias inflamatorias
que agudizan la lesin.
filtracin de clulas inmunitarias y la activacin

de las clulas de Schwann (gla que envuelve los
trauma. El nmero de neuronas perdidas como
axones perifricos para facilitar la conduccin
consecuencia de la muerte neuronal secundaria es
nerviosa).
bastante mayor que el perdido inmediatamente
En la mdula espinal se detecta el dao que se
tras el dao (muerte neuronal primaria). Las le-
ha producido en la periferia. Y se inicia un bucle
siones secundarias son responsables de la prdida
de activacin entre la neurona y la gla que desem-
de funcin en muchos de los traumas del SNC. En
boca en procesos de reactividad micro y astroglial
el caso de las enfermedades neurodegenerativas
en el asta dorsal, que a su vez causan cambios en
se produce una activacin glial persistente, con
la fisiologa neuronal, cronifican la patologa y
sntesis continua de citocinas proinflamatorias,
producen hiperalgesia y alodinia.
que contribuye a cronificar el dao neuronal. La
La activacin glial amplifica el efecto de la le-
activacin microglial permanece hasta un mxi-
sin inicial; lo hace mediante la liberacin de me-
mo de un mes tras el deterioro primario, incluso
diadores inflamatorios difusibles, como el xido
en casos de lesiones traumticas, pero los efec-
ntrico (NO) o el glutamato. Se resienten incluso
tos producidos sobre otras clulas colaboran en
las neuronas del asta dorsal contralateral (del lado
la cronificacin del dao e imposibilitan la rege-
intacto) y se desarrollan fenmenos de dolor en
neracin.
espejo. Adicionalmente, la sntesis de citocinas
Dolor neuroptico como paradigma
26
cuitos neurales, el cual se ve favorecido por la in-
o quimiocinas, junto con la adquisicin de un

fenotipo presentador de antgeno (expresin de
Sin etiologa definida, el dolor neuroptico se
MHC II) en la microgla activada, provoca el reclu-
produce por alteraciones crnicas del sistema
tamiento de clulas inmunitarias perifricas que
nociceptivo que llevan, entre otros, a la percep-
colaboran al desarrollo de la patologa.

En el foco de una lesin perifrica se desen-
tulado tambin la produccin de TNF-a o IL-6 por
cadena una respuesta inflamatoria, la cual se ve
astrocitos y microgla como una de las acciones
favorecida por el reclutamiento de macrfagos,
proinflamatorias ms importantes en la fase agu-
linfocitos y clulas de la sangre a partir de los siete
da de la respuesta al dao.
das del dao, con produccin de citocinas proin-
El uso de ciertos modelos experimentales de
flamatorias. De este modo, los axones intactos son
lesin inflamatoria o txica del SNC, as la admi-
sensibilizados o daados, sumndose al deterioro
nistracin de lipopolisacrido bacteriano (LPS) o
directo causado por la lesin e induciendo sea-
de cido kanico, llevan a la creacin de un am-
lizacin nociceptiva al sistema nervioso central
biente glial reactivo generalizado, asociado a fe-
(mdula espinal).
nmenos de muerte neuronal, en el que cumplen
El bloqueo de la sntesis o de la funcin de cito-
un papel relevante las citocinas proinflamatorias.
cinas proinflamatorias, como la IL-1 b o factor de
Las estrategias dirigidas al bloqueo de la actividad
necrosis tumoral (TNF-a), reduce la hiperalgesia
de las citocinas, sea con anticuerpos especficos
en modelos de dolor neuroptico. De igual for-
bloqueantes de su actividad o sea con inhibidores
ma, la utilizacin de citocinas antiinflamatorias,
sintticos, han servido para elucidar la funcin
(entre ellas la interleuquina 10), que reducen la
de esas citocinas en el SNC sano o lesionado. En
activacin glial y el reclutamiento inmunitario,
este sentido, el grupo de uno de los autores (Nie-
bloquean tambin el desarrollo de dolor crnico.
to Sampedro) ha mostrado el papel clave de una
Las citocinas proinflamatorias

Las citocinas son protenas reguladoras con accin
citocina proinflamatoria, la IL-15, en la regulacin

de las etapas iniciales de la reactividad astro y
microglial.
pleiotrpica, que les permite modular la amplitud
La utilizacin de estrategias bloqueantes de su
y la duracin de la respuesta inmunitaria. Se dis-
actividad en el sistema nervioso central resulta
tinguen dos tipos de respuesta inmunitaria, Th1
eficaz para inhibir la formacin de gla reactiva en
o Th2, en funcin del patrn de citocinas sinteti-
un modelo de inflamacin cerebral aguda. De ma-
zadas y las acciones desencadenadas.
nera similar, hemos comprobado que esta citocina
La respuesta Th1, o celular, se corresponde
interviene en los primeros eventos inflamatorios
con la activacin de macrfagos y de linfocitos T
de las lesiones que desarrollan dolor neuroptico.
coadyuvantes de tipo 1. Esta es la primera res-
El bloqueo de la actividad de IL-15 es una aproxi-
puesta del organismo frente a infecciones o
macin efectiva que, al inhibir el reclutamiento
dao. Por su parte, la respuesta Th2, o humoral,
de clulas inmunitarias al foco de la lesin, tal vez
se corresponde con las acciones mediadas por la
suprima el dolor. El conocimiento de la funcin de
produccin de anticuerpos y la activacin de c-
la IL-15 y otras molculas en las lesiones y patolo-
lulas T coadyuvantes de tipo 2.
gas del sistema nervioso central podra resultar
En la respuesta tipo Th1 se producen citocinas
clave en el desarrollo de estrategias teraputicas
proinflamatorias, como el IFN-g, TNF-a, IL-1, e in-
para modular la reactividad glial y la inflamacin.
terleuquinas 2 (IL-2) o 15 (IL-15); la respuesta Th2
En conclusin, la modulacin del ambiente
est asociada a la produccin de citocinas antiin-
proinflamatorio parece clave en la regulacin
flamatorias, como interleuquinas 4 (IL-4), 5 (IL-5)
de la progresin de la reactividad glial inherente
o 10 (IL-10). Ese balance de citocinas modula la
a multitud de enfermedades y daos al SNC. El
respuesta no solo de las clulas inmunitarias, sino
estudio del control de procesos celulares y mo-
tambin de la gla en procesos de dao al SNC.
leculares especficos nos ofrece la posibilidad de
De este modo, las citocinas proinflamatorias (tipo
abordar el tratamiento de multitud de patologas
Th1) han sido asociadas a la activacin y progre-
que tienen como componente comn la reacti-
sin de la reactividad glial, tanto en lesiones del
vidad glial.
SNC como en enfermedades neurodegenerativas.

Se ha comprobado que la activacin de la microgla tras una lesin entraa la produccin de
IL-1 b, que a su vez media la sntesis de factores
trficos, citocinas, prostaglandinas o NO, claves
en la progresin de la respuesta glial. Se ha posNEUROGLA
Diego Gmez Nicola investiga en el centro de ciencias

biolgicas de la Universidad de Southampton. Manuel
Nieto Sampedroes profesor de investigacin en el Instituto Cajal de Madrid, del Consejo Superior de Investigaciones Cientficas.
Para saber ms
Histologa del sistema nervioso del hombre y de los
vertebrados. S. Ramn y Cajal.
Editado por el CSIC, Madrid,
2007.
Glial neurobiology. Dirigido
por A. Verkhratsky y A. Butt.
John Wiley & Sons Ltd., Ingla
terra, 2007.
Role of IL-15 in spinal cord and
sciatic nerve after chronic
constriction injury: Regulation
of macrophage and T-cell infiltration. D. Gmez Nicola et al.
en Journal of Neurochemestry,
vol. 107, n.o 6, pgs. 1741-1752,
2008.
Blockade of IL-15 activity
inhibits microglial activation
through the NFkappaB, p38,
and ERK1/2 pathways, reducing cytokine and chemokine
release. D. Gmez Nicola,
B. Valle Argos y M. Nieto
Sampedro en Glia, vol. 58,
n.o 3, pgs. 264-276, 2010.
27
TIPOS
Microgla: clulas
con licencia para matar
Durante aos, los neurocientficos han ninguneado a las clulas de la microgla.
Despus, incluso algunos las culparon de la muerte neuronal masiva
en enfermedades neurodegenerativas. Se merecen tal impopularidad?
UWE- K AR STEN HANISCH Y HEL MUT KET TENM ANN
EN SNTESIS
Vigilantes
y protectoras
Las clulas de la microgla son los macrfagos

del cerebro: sirven al sistema
inmunitario en el cerebro,
evitando o reparando los
daos en el tejido nervioso.
Cuando se produce
algn dao o acontece
una infeccin bacteriana o
vrica, la microgla se activa,
lucha con insistencia y pide
ayuda a otras clulas inmunitarias.
La microgla no activada vigila de manera

constante el tejido cerebral,
solventando las pequeas
lesiones.
28
magnese por un momento que nuestro ce-
dan semejanza con las amebas. Una vez repar-
rebro fuera la sede de una multinacional
tidas de manera uniforme por todo el encfalo,
dotada de personal de alta seguridad. Un
su aspecto se modifica: empiezan a ramificarse
ejrcito de inspectores controla las 24 horas
intensamente, de tal suerte que las terminaciones
del da las oficinas y los pasillos. Inspeccio-
de sus prolongaciones acaban casi tocndose. El
na, provisto de una multitud de sensores, el edifi-
cerebro termina cubierto, casi por completo, por
cio entero; ante el ms mnimo indicio de algn
una red de microgla.
movimiento sospechoso, hace saltar la alarma.
Hace noventa aos, el neurohistlogo espa-
Esos metafricos inspectores son, en el encfa-
ol Po del Ro Hortega (1882-1945) distingui la
lo, las clulas de la microgla. A diferencia de los
microgla como un tipo celular independiente y
otros integrantes de la gla (astrocitos y oligoden-
bautiz a dichas clulas con su actual nombre. Ro
drocitos) [vase Clulas de la gla, por Douglas R.
Hortega describi ya entonces que estas migra-
Fields; Investigacin y Ciencia, junio de 2007],
ban hacia el cerebro, transformando su aspecto en
las clulas de la microgla resultan de un prsta-
caso de daos en el tejido nervioso. Sin embargo,
mo por parte del sistema inmunitario al sistema
hasta el decenio de los sesenta del siglo pasado
nervioso central. En otras palabras, proceden de
no se empezaron a investigar las mltiples tareas
la mdula sea y su apariencia se asemeja a la
que desempea la microgla.
de los macrfagos, clulas devoradoras que se
El neuropatlogo Georg Kreutzberg, del Insti-
encuentran en otros tejidos del organismo. Su
tuto Max Planck de Psiquiatra en Mnich, de-
funcin principal consiste en reconocer las infec-
sarroll un mtodo para estudiar la microgla sin
ciones y tomar las primeras medidas necesarias
tener que daar la barrera hematoenceflica; de
con el fin de combatirlas.
lo contrario, los macrfagos pasaran de la sangre
Ya en el seno de la madre, las clulas microglia-
al cerebro, de tal manera que, al apenas diferen-
les emigran a travs de la sangre al cerebro del
ciarse de las clulas microgliales, dificultaran la
feto hasta poco despus del nacimiento del beb,
investigacin.
momento en el que se asientan, sobre todo, en la
El truco de Kreutzberg consisti en cortar el
corteza cerebral. All utilizan los gruesos haces
nervio facial de una rata de laboratorio, cuyo re-
de fibras nerviosas a modo de carreteras para ex-
corrido transcurre en gran parte en el exterior
tenderse por el sistema nervioso central. Durante
del encfalo. Sin embargo, los cuerpos celulares
dicha fase migratoria, las clulas de la microgla
de sus fibras nerviosas se encuentran allende la
parecen idnticas a los macrfagos, es decir, guar-
barrera hematoenceflica del encfalo, por lo que,

En condiciones normales, la
microgla desarrolla discretos
trabajos de mantenimiento.
Mas, ante una amenaza de
bacterias o virus, se transforma en una autntica asesina.
a causa de la lesin quirrgica, inician el proce-
o la interleucina6, sustancias que estimulan la
so de remodelacin. Las clulas de microgla
respuesta inmunitaria. Asimismo, atrae, median-
adyacentes reaccionan a esos cambios con una
te quimiocinas, ms clulas inmunitarias y las
suerte de plan de urgencia, por lo que se activan.
conduce hasta el lugar de la accin. A consecuen-
Toda desviacin del estado de normalidad en el
cia de ello, el tejido se inflama, lo que supone un
cerebro, sea una lesin o una invasin de agen-
mecanismo de defensa beneficioso, en tanto no
tes patgenos, desencadena en tales clulas un
quede fuera de control. Por otro lado, las clulas
mecanismo similar.
de la microgla pueden producir sustancias txi-
Clulas inmunitarias: en marcha!
cas: radicales libres de oxgeno o de nitrgeno que

pueden matar a las bacterias. Por desgracia, tales
Las clulas cambian su forma, como ya observa-
sustancias agresivas pueden daar asimismo las
ra Del Ro Hortega: retraen sus prolongaciones
clulas cerebrales situadas en las proximidades.
ampliamente ramificadas y toman de nuevo la
De hecho, dado su parentesco con los macrfagos,
original forma ameboide de su fase migratoria, de
las clulas de la microgla se convierten en de-
modo que pueden desplazarse a grandes distan-
voradoras del sistema nervioso: eliminan restos
cias a travs del tejido y reunirse en gran nmero
celulares o clulas enteras tanto propias como
en la zona daada. Si es necesario, se multiplican
ajenas, como si de unos eficientes barrenderos
mediante divisin celular.
se tratara.
La microgla activada se comunica con las clu-
Otra funcin importante de la microgla es la
las inmunitarias mediante la liberacin de men-
presentacin de antgenos. Al igual que los ma-
sajeros como el factor necrosante tumoral alpha
crfagos, las clulas de microgla ofrecen, en la
NEUROGLA
El descubridor
de la microgla
Hace noventa aos, el neurohistlogo espaol Po del Ro
Hortega distingui la microgla
como un tipo celular inde
pendiente. Aparte de bautizar
a dichas clulas, descubri que
estas migran dentro del cerebro y se transforman en caso
de daos en tejido nervioso
[vase Po del Ro Hortega
(1882-1945), por J. M. Lpez
Piero; Mente y cerebro
n.o 7, 2004].
29
GEHIRN UND GEIST / EMDE-GRAFIK
DR. JEKILL Y MR. HYDE
TIPOS
La gla: algo ms que material de relleno

El concepto de gla (proviene de la palabra
as discurrir de manera constante a lo largo
bral y los vasos sanguneos que atraviesan
griega que significa cola) fue acuado
de las fibras nerviosas, sino que saltan de un
el cerebro para procurar a las clulas nervio-
por el mdico berlins Rudolf Virchow (1821-
hueco en el aislamiento mielnico al siguien-
sas oxgeno y alimento. Con otros apndi-
1902). Virchow supona que tales clulas ce-
te, pudiendo recorrer grandes distancias en
ces revisten las estructuras neuronales ms
rebrales eran solo material de relleno o de
cortos perodos de tiempo. La invencin
finas. Asimismo, pueden provocar que los
embalaje de las neuronas all situadas. El
de la mielina aconteci, desde el punto de
vasos sanguneos se contraigan o se relajen,
supuesto de una mera funcin protectora
vista de la evolucin, con la aparicin de los
con lo cual gobiernan el flujo sanguneo y la
de carcter mecnico se ha superado. Ape-
animales vertebrados. Supuso una autntica
llegada de oxgeno y nutrientes a las neuro-
nas existe alguna funcin cerebral que no
revolucin: sin ella, los cerebros de alta com-
nas. Los astrocitos poseen, adems, antenas
tenga relacin alguna con las clulas gliales.
plejidad no podran haberse desarrollado
que captan neurotransmisores (mensajeros
Los neurocientficos diferencian en la gla
nunca. Enfermedades como la esclerosis
qumicos que transmiten la informacin de
tres tipos de clulas, cada una con tareas
mltiple, en las que la vaina de mielina se
una clula nerviosa a la siguiente). A travs
especficas: los oligodendrocitos, los astro-
va destruyendo de forma progresiva, ponen
de ellas espan los murmullos neuronales.
citos y la microgla. Los oligodendrocitos
de manifiesto la dependencia que tiene el
Los astrocitos utilizan la informacin, por
construyen la vaina de mielina aislante de
sistema nervioso de la gla.
un lado, para regular la llegada de nutrien-
las prolongaciones de las clulas nerviosas.
Los astrocitos representan, con mucho,
tes a las clulas nerviosas; por otro, pueden
Esta posibilita la rpida transmisin de las
las clulas de la gla ms numerosas. Con
influir en la actividad neuronal, liberando
seales elctricas, las cuales no necesitan
sus pies terminales tocan la superficie cere-
ellos mismos mensajeros.
superficie, trozos digeridos de molculas pro-
presencia (on) que delata cambios en el teji-
teicas extraas como antgenos a los linfocitos
do cerebral (caso de la presencia de bacterias) y
Funcin
en enfermedades
inflamatorias
(clulas inmunitarias), de tal manera que ponen
desencadena una inflamacin de las meninges
en marcha una defensa inmunitaria adaptativa:
cerebrales. Cuando esas molculas marcadoras
los linfocitos que poseen receptores coincidentes
se unen a receptores especficos de la superficie
Por qu numerosos pacientes

con enfermedades inflamatorias crnicas, como la
artritis reumatoide, se sienten
agotados y apticos todo el
tiempo? Mark Swain, de la
Universidad de Calgary, ha
hallado la respuesta: cuando
acontece una inflamacin
en el cuerpo, los monocitos
(clulas inmunitarias) emiten
a la sangre una sustancia
sealizadora, el factor de
necrosis tumoral alfa. Dicha
sustancia alcanza el cerebro,
donde incita a la microgla
a que produzca CCL2. Esta, a
su vez, atrae a los monocitos
y les permite atravesar la
barrera hematoenceflica (en
condiciones normales resulta
infranqueable para ellos) para
asentarse en el cerebro. Las
consecuencias: sensacin de
cansancio y languidez, lo que
obliga seguramente a que el
cuerpo permanezca en reposo.
con los antgenos presentados se multiplican y se
celular de la microgla, esta instaura una serie de
transforman en clulas efectoras. Estas ltimas, a
medidas de defensa para contrarrestar la exten-
su vez, producen anticuerpos contra los intrusos.
sin de los grmenes.
(Journal of Neuroscience, vol. 29,

pgs. 2089-2102, 2009)
30
Es probable que la microgla conforme el nico
El segundo tipo de activacin es la seal de
tipo de clulas cerebrales que dispone de ant-
ausencia (off). Desaparecen entonces de forma
genos, con lo cual desencadena unas repuestas
sbita sustancias del entorno de la microgla, en
inmunitarias que bien pueden considerarse de
especial, determinadas quimiocinas elaboradas
alta tecnologa.
por las neuronas. Si tales quimiocinas se encuen-
Las clulas de la microgla disponen, por tanto,
tran disponibles, la microgla permanece en re-
de armas que se activan en caso de amenaza de
poso, ya que ello significa que las neuronas se
virus o bacterias. La otra cara de la moneda es que
encuentran en buen estado; mas si desaparecen
las acciones de lucha contra las infecciones en un
dichas molculas, la microgla entra de inmediato
entramado tan frgil como el que configuran las
en fase de alarma. A diferencia de la seal de pre-
clulas nerviosas pueden ocasionar daos catas-
sencia, la seal de ausencia tambin acontece
trficos. Es fcil imaginarse que la activacin de
cuando no se ha identificado todava la causa de
la microgla se encuentra sometida a un estricto
la alteracin.
control a fin de evitar inflamaciones innecesarias en el cerebro. Pero qu desencadena todo
Cctel de seales de alarma
el proceso?
Para su estudio, las clulas de microgla se ob-
Hoy en da se conocen cientos de sustancias
tienen de los tejidos de animales de laboratorio,
que activan la microgla o la regulan de alguna
se multiplican en placas de cultivo y se activan
manera. Bsicamente, se diferencian dos princi-
para la experimentacin a travs del contacto, por
pios de la activacin: por un lado, una seal de
ejemplo, con componentes de la pared celular bacCUADERNOS MyC n.o 8 / 2014
teriana. En nuestros grupos de trabajo de Berln y

Gotinga investigamos con dicha metodologa las
seales moleculares y los mecanismos celulares
de la activacin de la microgla, sobre todo en
relacin con enfermedades del sistema nervioso
central. En esa circunstancia, un autntico cctel
Neurona
de seales acta en la microgla. Sus componentes son bacterianos o vricos (protenas, azcares,
Microgla
en reposo
grasas o cidos nucleicos), adems de materiales

del propio cuerpo del sujeto, los cuales fluyen, por
ejemplo, de clulas moribundas o que se transforman de manera caracterstica al producirse un
dao o lesin. Todos estos ingredientes actan
como una seal de alarma.
En casi todos los cambios patolgicos del tejido
cerebral puede encontrarse microgla activada.
Tejido sano
Astrocito
Dicha observacin ha deparado a las clulas de

marras cierta mala fama, pues gracias a su licencia para matar podran ser responsables
de la muerte neuronal masiva que acontece en
numerosas enfermedades cerebrales, entre ellas,
el alzhimer o la enfermedad de Parkinson. Adems, en el caso de infecciones (meningitis) o de
Neurona
amenazada
patologas autoinmunitarias (esclerosis mltiple),

la microgla ataca de forma indirecta la sensible
Microgla
en estado
de alarma
arquitectura cerebral, atrayendo y estimulando a

otras clulas inmunitarias.
No obstante, los recientes descubrimientos
parecen desmentir la imagen negativa de la microgla. Los cambios patolgicos son ms achacables al fracaso que a la sobreactivacin de la
microgla. La creencia predominante hasta ahora de que el estado habitual de las clulas de la
Lesin local
microgla es el reposo, y que se activan solo en

caso de una gran amenaza, resulta cada vez ms
dudoso. De hecho, hoy por hoy todo indica que
su tarea principal consiste en supervisar de manera permanente el entorno en busca de signos
Microgla
activada
que indiquen cualquier tipo de amenaza o dao.
Neurona
daada
Pequeas incidencias, como pueden ser neuronas
NEUROGLA
Lesin importante
CORTESA DE UWE-KARSTEN HANISCH
DE AYUDANTES A ASESINAS
En el tejido cerebral sano, la microgla en reposo controla sin
cesar su entorno (arriba). Es probable que recoja tambin informacin sobre el estado de actividad normal de las clulas vecinas, es decir, de las neuronas ( flechas grises, arriba a la derecha).
En caso de una lesin limitada en el espacio (una pequea rotura vascular, por ejemplo) las clulas de la microgla reaccionan
con rapidez a fin de minimizar los daos (centro). En trastornos
masivos con amplias lesiones tisulares, la microgla emprende
tambin acciones (abajo). En ocasiones, las respuestas que
desencadena pueden producir muerte celular.
31
TIPOS
DE: ZEITSCHRIFT FR DIE GESAMTE NEUROLOGIE UND PSYCHIATRIE ORIGINALIEN, DIRIGIDO POR A. ALZHEIMER, R. GAUPP,
M. LEWANDOWSKY Y K. WILMANNS, VOL. 4, J. SPRINGER & J. A. BARTH, BERLN Y LEPZIG, 1911.
Un mal presagio:
la microgla indica enfermedad
El neuropatlogo Carl Forman (1831-1892) describi en 1878 clulas con forma ameboide, por
tanto, microgla activada, en el cerebro de un paciente enfermo de esclerosis mltiple. Alois Alzheimer (1864-1915) observ en la demencia que
llevara su nombre clulas de gla activadas en
el entorno de neuronas daadas y de depsitos
proteicos. Esta imagen, procedente de un trabajo
de Alzheimer aparecido en 1911, muestra que el
cientfico ya pensaba en una relacin entre los
cambios patolgicos tisulares y la gla activada.
Empero fue Po del Ro Hortega (1882-1945) quien
descubriera ms adelante que tales clulas presentes en el tejido enfermo procedan de la microgla inactiva.
CLULAS VERSTILES
Las clulas de la microgla en
reposo poseen prolongaciones profusamente ramificadas (izquierda). A pesar de su
descripcin, son clulas muy
activas: rebuscan sin pausa en
el tejido circundante posibles
anomalas. En caso de peligro
grave (una infeccin bacteriana, por ejemplo), la microgla
se activa, transformando su
aspecto externo: se convierte en una suerte de ameba
(derecha).
individuales muertas, las subsana la microgla,
necesidad, incluso se solicita ayuda externa del
que en la prctica funciona igual que un eficiente
cerebro: las clulas de la microgla se transforman
y rpido equipo de mantenimiento. La labor que
en una suerte de defensores belicosos, que soli-
realiza resulta extremadamente til, pues bajo
citan apoyo complementario a travs del sistema
circunstancias normales surgen continuamente
inmunitario.
daos menudos que requieren una solucin.
Desde hace algunos aos es posible estudiar la
La microgla ayuda a las neuronas amenaza-
microgla en el tejido nervioso vivo sin lesionarlo:
das bien segregando neurotrofinas, unas prote-
los investigadores observan desde el exterior y
nas que favorecen la supervivencia de las clu-
mediante microscopios especficos el cerebro de
las neuronales, o bien impidiendo un exceso de
animales de laboratorio. En ratones modificados
excitacin neuronal. Una parte importante de
genticamente se ha conseguido, mediante la in-
la actividad de la microgla es retirar los restos
troduccin de un gen, que la microgla produzca
celulares, pues tales residuos podran impedir
una protena fluorescente. Resultado: las clulas
una reparacin o producir daos en los tejidos.
empiezan a brillar.
De estas labores de mantenimiento, por lo gene-
Axel Nimmerjahn, Frank Kirchhoff y Fritjof
ral, ni nos percatamos. Solo los problemas de ma-
Helmchen observaron de esta manera en el Ins-
yor importancia, como una infeccin bacteriana
tituto Max Planck de Medicina Experimental de
masiva, requieren medidas drsticas. En caso de
Gotinga, as como en el Instituto Max Planck de

Investigacin Mdica en Heidelberg, la microgla
en un cerebro vivo. Las secuencias de su filma-
CLEMENS BOUCSEIN, MDC BERLN (izquierda);

DENISE VAN ROSSUM, UNIVERSIDAD DE GOTINGA (derecha)
cin (que puede verse en la pgina web de Science: www.sciencemag.org/cgi/content/full/1110647/

DC1) muestran clulas de microgla con sus prolongaciones en constante movimiento, como si
estuviesen tanteando el terreno. Su cuerpo celular
permanece en el mismo lugar, de manera que las
uniones neuronales no sufren dao alguno. En
unos pocos minutos, las clulas cambian su forma.
La microgla necesita solo unas pocas horas para
inspeccionar la totalidad del volumen cerebral.
32
Prximos retos
Nivel rojo de alarma: inflamacin cerebral
En caso de infecciones por virus o bacterias, todos los tejidos reaccionan con un proceso inflamatorio.
El cerebro no es ninguna excepcin. Se pone en marcha un paquete de medidas para contener el
peligro con la mayor rapidez posible. Se segregan mediadores, se incrementa la presin arterial y las
clulas inmunitarias emigran y se activan.
Tras rechazar la amenaza, deben repararse los daos en los tejidos de la forma ms rpida y
completa posible. El cerebro es aqu un caso especial: cuando se pierden las clulas nerviosas, no
vuelven a crecer otras de manera automtica. Se pueden, ciertamente, compensar hasta cierto punto
las interrupciones del entramado neuronal mediante el establecimiento de nuevas conexiones, al
igual que puede soslayarse un fallo en la red de conduccin elctrica debido a la cada de un poste
de la luz. En el caso de lesiones amplias o progresivas resulta inevitable que surjan trastornos:
parlisis, dficits sensoriales (prdidas de visin o audicin), prdida de memoria o enturbiamiento
de la consciencia.
De hecho, en muchas enfermedades del sistema nervioso, la inflamacin es la culpable de los
daos tisulares. Como inevitable consecuencia de la respuesta inmunitaria frente a las infecciones
bacterianas o vricas, las propias armas corporales pueden alcanzar neuronas y clulas de la gla sanas.
Por dicha razn, el cuerpo controla la reaccin inmunitaria y el proceso inflamatorio del cerebro de
forma estricta.
ATP neurotransmisor
clulas nerviosas. En el Centro Max Delbrck de
Incluso la microgla en reposo inspecciona sin
Medicina Molecular de Berln investigamos los
pausa su entorno, como se ha podido comprobar
receptores de neurotransmisores que aparecen en
a travs de la lesin de una zona bien delimita-
la microgla. Entre ellos se encuentran los recepto-
da del tejido cerebral sirvindose de un impulso
res de glutamato, el neurotransmisor estimulador
lser. Al cabo de unos minutos, estas clulas se
ms extendido, y los del inhibidor ms frecuente,
mueven en direccin a la regin lesionada. Al pa-
el GABA (cido gamma-aminobutrico).
recer, tal respuesta se desencadena a travs del
Los receptores parecen aportar a la microgla
adenosn trifosfato (ATP), como descubrieron,
una visin compleja de la actividad de las neu-
entre otros, Drimitrios Davalos, de la facultad
ronas vecinas, ms que servirle de transmisin
de medicina de la Universidad de Nueva York, y
para las seales directas. De esta manera, las c-
Sharon Haynes, de la Universidad de California
lulas microgliales pueden valorar un determinado
en San Francisco, en 2005.
nivel de neurotransmisores como seal de que
El ATP es el principal suministrador de ener-
todo va bien; el ataque, pues, no es necesario.
ga en la clula. Resulta necesario para sinteti-
Sin embargo, es probable que en el caso de la mi-
zar protenas y ADN, as como para transportar
crogla en activo, los neurotransmisores regulen
molculas a travs de la membrana, entre otras
las acciones de ataque a fin de minimizar las con-
funciones. Adems, el nucletido ATP y sus pro-
secuencias fatales para el tejido sano. La microgla
ductos de desecho actan como sustancia sea-
se comunica, por tanto, con el sistema nervioso
lizadora, de forma muy similar a los neurotrans-
y con el sistema inmunitario: ejerce de interme-
misores: en caso de pequeas lesiones tisulares,
diaria entre ambos mundos.
La investigacin de las clulas

microgliales se desarrolla en
la actualidad con rapidez,
apoyada en unos mtodos
de medicin cada vez ms
refinados, as como en la
manipulacin y los modelos
genticos. A pesar de todo, los
investigadores desconocen
todava cmo se produce en
detalle la vigilancia permanente del estado tisular o cmo
se comporta la microgla en
distintos trastornos, como es
el caso de la enfermedad de
Alzheimer. Qu provoca que
las clulas se transformen de
circunspectos inspectores en
asesinos despiadados? Cmo
puede regularse ese proceso?
Se comunica la microgla por
otras vas con los astrocitos y las neuronas? Puede
establecerse en la microgla
una clasificacin por tipos
de clulas que desempean
tareas distintas? Los recientes
descubrimientos de David Hafler y su equipo, de la Escuela
de Medicina de Boston, as
parecen indicarlo.
son segregados por los astrocitos adyacentes y se
Para saber ms
unen a receptores moleculares de la superficie
Toll-like receptor stimulation

enhances phagocytosis and
intracellular killing of nonencapsulated and encapsulated
Streptococcus pneumoniae by
murine microglia. S. Ribes et
al. en Infection and Immunity,
vol. 78, n.o 2, pgs. 865-871,
febrero de 2010.
de la microgla lo que desencadena una cascada

de seales en el interior de la clula.
Es probable que la microgla reconozca otros
muchos factores, hasta la fecha desconocidos. Entre estos quiz se encuentren neurotransmisores
clsicos que transportan informacin entre las
NEUROGLA
Uwe-Karsten Hanisch es bioqumico y profesor de neurobiologa experimental en la Universidad de Gotinga.

Helmut Kettenmann dirige el grupo de trabajo sobre
neurociencia celular en el Centro Max Delbrck de Medicina Molecular de Berln y es presidente de la Organizacin
Central para la Investigacin Cerebral Europea.
33
TIPOS
El ayer y hoy
de los astrocitos
Santiago Ramn y Cajal desarroll pioneras contribuciones
en el estudio de la neurogla. Las investigaciones actuales
confirman sus hiptesis ahora centenarias
ALFONSO AR AQUE Y M ARTA NAVARRE TE
EN SNTESIS
Hiptesis
confirmadas
La idea clsica de que las

clulas gliales en general
y los astrocitos en particu
lar son meros elementos de
soporte trfico est siendo
desterrada.
Las tcnicas experimen

tales actuales revelan
la intervencin activa de
los astrocitos en el proce
samiento, la transferencia
y el almacenamiento de in
formacin en el cerebro.
Estos hallazgos corrobo

ran muchas de las ideas
que Santiago Ramn y Cajal
expuso hace un siglo sobre
la fisiologa de la neurogla.
34
ace unos cien aos que Santia-
debemos otorgar a la neurogla? Desgraciadamente,
go Ramn y Cajal (1852-1934)
en el estado actual de la ciencia no es posible con-
public Algo sobre la signifi-
testar a la importante pregunta ms que mediante
cacin fisiolgica de la neuro-
conjeturas ms o menos racionales. En presencia
gla (1897) y Contribucin al
de este problema, el fisilogo se halla, por falta de
conocimiento de la neurogla del cerebro huma-
mtodos, totalmente desarmado. Estas palabras
no (1913), dos trabajos centrados en el estudio
reflejan el estado incipiente de las investigaciones
de las clulas de la gla. Como muchas de sus
de la neurogla en aquella poca, circunstancia que
investigaciones, estas resultaron pioneras en
no impidi a Cajal proponer ideas e hiptesis que,
el conocimiento del cerebro y su funcin en el
aunque prematuras, fueron acertadas.
organismo.
A finales del siglo xix, una de las ideas imperan-
Transcurrido un siglo, la comunidad cientfica
tes sobre la funcin glial se centraba en la teora de
sigue citando las aportaciones de Cajal con asidui-
relleno. Segn esta, las clulas gliales serviran para
dad; las novedosas y avanzadas tcnicas no hacen
dar consistencia al sistema nervioso rellenando los
sino confirmar numerosas de las propuestas que
lugares no ocupados por las neuronas. Cajal discre-
desarroll en torno a la neurogla. Invitamos al lec-
paba, ya en 1895, de esa simple nocin que relegaba
tor a dar un paseo, de la mano de los descubrimien-
a la neurogla a una funcin insignificante: Qu
tos de Cajal, por los conocimientos de ayer y de hoy
van a sostener corpsculos pequesimos, aisla-
acerca del significado funcional de la neurogla.
dos, flexibles, delicadsimos, mucho ms delicados
Teora del aislamiento
y pequeos que las clulas nerviosas mismas?.

Frente a ello propuso la teora del aislamiento, es
En 1899, Cajal ya se plante en uno de sus trabajos
decir, los astrocitos podran servir como elementos
la siguiente cuestin: Qu significacin funcional
aisladores de las distintas neuronas.

IMAGEN ORIGINAL CONSERVADA EN EL INSTITUTO CAJAL, CSIC, MADRID
CLULA NEURGLICA
Dibujo original de Santiago
Ramn y Cajal que muestra
una gruesa clula neurglica
de la capa de las pirmides
del asta de Ammn de un
hombre adulto. A seala las
grandes vacuolas del soma;
a y b, los huecos de las ex
pansiones destinados a los
gliosomas.
Aunque esa hiptesis no se ha visto confirmada
las neurociencias fundamentada, sobre todo, en el
por investigaciones posteriores, hay que tener en
desarrollo de nuevas y avanzadas herramientas,
cuenta que el propio Cajal seal ese mismo ao:
entre ellas, pinzamiento de membrana (patch-
No estimamos las hiptesis que acabamos de
clamp, que permite el registro elctrico de clu-
exponer como teoras exentas de reproche. Pero
las individuales), imagen de fluorescencia (facilita
no por esto las hiptesis racionales, que tienen su
la visualizacin de los niveles intracelulares de
punto de partida en algunos hechos conocidos,
calcio mediante sondas fluorescentes sensibles a
dejan de ser legtimas y hasta fecundas. Una hi-
ese ion) o microscopa (tanto su versin confocal
ptesis cientfica representa una direccin nueva,
como multifotn permiten la observacin celular
un camino que se traza a la observacin y a la ex-
y subcelular en muestras de tejido cerebral o ani-
perimentacin, el cual, si no conduce inmediata-
males in vivo). Gracias a estas tcnicas, el fisilo-
mente a la verdad, suscita siempre investigaciones
go posee poderossimas armas para investigar la
y crticas que nos aproximan a ella.
funcin de los astrocitos o astrogla.
En efecto, aun cuando su conjetura sobre el
Hasta ese momento, los astrocitos fueron con-
mecanismo de la funcin de los astrocitos se ha
siderados unas meras clulas de soporte trfico
demostrado inexacta, su idea original sobre la par-
y estructural de las neuronas. La teora nutritiva,
ticipacin activa de las clulas gliales en el funcio-
propuesta originalmente por Camillo Emilio Gol-
namiento del sistema nervioso se confirma cada
gi (1843-1926), quien recibiera el premio Nobel de
vez ms, a tenor de las investigaciones actuales.
Medicina en 1906 junto con Cajal, ha resistido el
Nuevas tcnicas neurocientficas
paso del tiempo: hoy se sabe que los astrocitos

cumplen una funcin destacada en el soporte
En torno a la dcada de los ochenta del siglo xx
trfico neuronal, ya que proveen a las neuronas
se produjo una revolucin en la biologa celular y
de las sustancias metablicas y los elementos nu-
NEUROGLA
35
TIPOS
ASTROGLA IN VIVO
Los aumentos de calcio (Ca2+)
astrocitario por estmulo
sensorial modulan la actividad
sinptica. En nuestro ensayo
in vivo estimulamos senso
rialmente la cola del animal
y observamos la respuesta
del hipocampo en un ratn
transgnico y en otro silvestre.
Confirmamos que el prime
ro (derecha) no presentaba
incrementos de calcio en los
astrocitos tras la estimulacin
sensorial; las corrientes sinp
ticas permanecieron igual
mente inalteradas. En cambio,
en el roedor silvestre (izquierda) s apreciamos aumentos
de calcio en astrocitos y un
incremento en la transmisin
sinptica, como refleja el
grfico.
tritivos necesarios para su adecuado desarrollo y
tambin pueden ser desencadenadas por la activi-
funcionamiento.
dad neuronal. Las clulas nerviosas se comunican
No obstante, en aquel entonces se entenda que
entre s en regiones de contacto especializadas
la funcin de la astrogla no iba ms all de ese
(sinapsis). La transmisin sinptica constituye la
papel pasivo, por lo que no intervena de forma
forma fundamental de comunicacin neuronal,
directa en el funcionamiento del cerebro como
donde las neuronas presinpticas liberan mensa-
rgano encargado de recibir y procesar informa-
jeros qumicos (neurotransmisores) que activan
cin. Posiblemente, esta idea se apoyaba en la base
receptores en la membrana de las postsinpticas,
elctrica de la actividad cerebral (las neuronas
modo en que se transmiten informacin entre
utilizan seales elctricas para transmitir la in-
ellas. Los astrocitos, por su parte, tambin pre-
formacin); por el contrario, los astrocitos no son
sentan en su membrana receptores de esos neu-
elctricamente excitables. Otra diferencia entre
rotransmisores. Estos, al ser activados durante la
ambos tipos de clulas reside en que las neuro-
transmisin sinptica, estimulan la seal de calcio
nas se hallan en contacto directo con el mundo
astrocitario. Es decir, los astrocitos responden a
exterior (reciben informacin de l a travs de
la actividad neuronal, con lo que establecen una
los rganos de los sentidos o de otras clulas ner-
comunicacin con las neuronas. Pero cules son
viosas) y actan sobre el entorno a travs de su
las consecuencias de esa seal de calcio?
accin en glndulas y msculos. En cambio, los
La neurogla de la substancia gris vendra a
astrocitos se encuentran confinados al sistema
constituir una vasta glndula endocrina intercala-
nervioso central, sin comunicacin directa con
da entre las neuronas y plexos nerviosos, destina-
el exterior.
da quizs a elaborar hormonas asociadas a la acti-
Las herramientas experimentales actuales han
vidad cerebral..., seal Cajal en 1913. De nuevo,
permitido averiguar que, lejos de tratarse de c-
el uso de las avanzadas herramientas de biologa
lulas pasivas, los astrocitos poseen una forma de
celular ha venido a confirmar esta idea original
excitabilidad basada en variaciones de los nive-
y centenaria expresada por el pionero cientfico.
les de calcio intracelular, fenmeno que sirve de
Hoy sabemos que los astrocitos no solo responden
mecanismo de sealizacin celular, con impor-
a neurotransmisores, sino que, adems, la seal de
tantes consecuencias en la fisiologa del sistema
calcio que estos ltimos provocan estimula la libe-
nervioso.
racin de gliotransmisores (mensajeros qumicos
los liberados por las neuronas. Los gliotransmi-
astrocitos ocurren de manera espontnea, pero
sores pueden activar a su vez receptores en la
Ratn silvestre
Antes del preestmulo
Despus del postestmulo
40 m
Potencial de accin
80
20 m
Corrientes sinpticas
Ratn silvestre
40
40
40
80
20
40
60
Ratn transgnico
80
40
Tiempo
36
Ratn transgnico
Despus del postestmulo
Niveles de Ca2+
Antes del preestmulo
Objetivo
del microscopio
Hipocampo
D-serina o adenosina, de idntica naturaleza que
Las variaciones de los niveles de calcio de los
Astrocitos
20 m
de la astrogla), tales como glutamato, ATP, TNFa,
Conexin a tres bandas
20
40
Tiempo
60
80
20
40
Tiempo
60
20
40
60
Tiempo
membrana de las neuronas, lo que da lugar a la
Preestmulo
EN LOS HUMANOS
Postestmulo
comunicacin entre los astrocitos y las neuronas.

Niveles de Ca2+
Diversos hallazgos recientes han demostrado

que la liberacin de gliotransmisores es capaz
de regular y modular la excitabilidad elctrica
60 m
neuronal, as como la transmisin sinptica entre neuronas, lo que indica que los astrocitos se
macin intercelular que ocurre durante el funcionamiento cerebral. Ms an, la funcin de estas
clulas gliales en el funcionamiento cerebral se
10 m
est mostrando ms relevante de lo que se haba
Niveles de Ca2+
hallan involucrados en la transferencia de infor-
imaginado hasta ahora.
Los astrocitos del tejido cere

bral humano responden con
aumentos de calcio a la ac
tividad sinptica, de manera
que liberan gliotransmisores
que generan corrientes en
las neuronas. Arriba se ob
servan los aumentos de Ca2+
astrocitarios en el hipocampo
despus de la aplicacin local
de neurotransmisor. Abajo se
aprecia el aumento de Ca2+
de un solo astrocito por acti
vidad sinptica.
Tambin en fecha reciente se ha comprobado que la seal de calcio de los astrocitos y la
epilepsia resistente a tratamientos farmacolgi-
consiguiente liberacin de gliotransmisores son
cos. De igual manera que en los modelos anima-
responsables directos de que ocurran determi-
les, los astrocitos humanos presentan excitabi-
nados fenmenos de plasticidad sinptica. Segn
lidad celular basada en las variaciones de calcio
nuestros hallazgos, durante una estimulacin
intracelular, responden a los neurotransmisores
sensorial concreta, ciertas neuronas liberan el
y liberan gliotransmisores que influyen a su vez
neurotransmisor acetilcolina, que activa los as-
en la actividad neuronal. Estos resultados reve-
trocitos del hipocampo (regin cerebral implicada
lan la existencia de comunicacin bidireccional
en la memoria y el aprendizaje), provocando el
entre astrocitos y neuronas en el tejido cerebral
aumento de su calcio intracelular y la liberacin
humano. Asimismo, sugieren que los astrocitos
del gliotransmisor glutamato. Las neuronas ad-
son elementos celulares importantes en el fun-
yacentes detectan este transmisor qumico, fen-
cionamiento cerebral humano.
meno que permite que se incremente de manera
Estos descubrimientos han llevado a estable-
persistente la eficacia de la transmisin sinptica
cer un nuevo concepto en la fisiologa sinptica:
entre ellas.
la sinapsis tripartita. Segn esta, tres elementos
En 2012 observamos en ratones transgnicos
conforman la sinapsis a nivel funcional, a saber, la
que no mostraban la seal de calcio en los as-
terminal neuronal presinptica y la postsinptica,
trocitos que los cambios sinpticos se hallaban
ms el astrocito adyacente. Este concepto implica
comprometidos; es decir, que el aumento de cal-
asimismo que la astrogla interviene de forma
cio astrocitario resultaba fundamental para la
activa y directa en la transferencia y el almace
liberacin del transmisor glutamato y, por tanto,
namiento de la informacin. As pues, la actividad
para la generacin de plasticidad sinptica. As
cerebral resulta de la coordinada entre astrocitos
demostramos por primera vez en animales en
y neuronas.
vivo que los astrocitos actan como elementos

activos en los procesos de sealizacin celular del
En concordancia con Cajal
sistema nervioso: junto con las neuronas son res-
Retomando el hilo de la historia, nuestros descu-
ponsables del procesamiento y almacenamiento
brimientos concuerdan con las ideas originales
EN BREVE
de la informacin en el encfalo.
que expuso Ramn y Cajal en 1897. Aunque el re-
El encfalo humano y el del

resto de los animales vertebrados est formado por
dos grandes tipos celulares:
las neuronas y la neurogla;
esta a su vez se divide en
subgrupos: oligodendrocitos, clulas de Schwann,
microgla y astrogla. Este
ltimo subtipo glial es el
ms abundante en el sistema nervioso central.
Fenmeno confirmado en humanos
conocido cientfico espaol se bas en datos puramente morfolgicos, los interpret con extrema
La pregunta que surga a continuacin era si
agudeza: Ciertos focos grises, ricos en plexos de
los fenmenos hallados en modelos animales
expansiones dendrticas y de arborizaciones ner-
ocurren, asimismo, en el cerebro humano. Con el
viosas, contienen muchas fibrillas de neurogla y,
fin de averiguarlo, contamos con la colaboracin
al revs, ciertos focos pobres en dichos apndices,
del grupo dirigido por Rafael Garca de Sola, del
son asimismo escasos en corpsculos de Deiters
Hospital de la Princesa de Madrid, y con tejido
o neurglicos [astrocitos]. Cajal continuaba en su
cerebral procedente de biopsias de pacientes con
acertado discurso: La neurogla abunda donde
NEUROGLA
37
TIPOS
las conexiones intercelulares son numerosas y
Se ha demostrado que el aumento selectivo de
complicadas, y no por el hecho de existir contac-
los niveles de calcio en astrocitos que generan los
tos, sino con la mira de reglarlos y dirigirlos de
neurotransmisores liberados durante la actividad
manera que cada expansin protoplsmica solo
sinptica estimula la liberacin de gliotransmi-
se ponga en relacin ntima con un grupo especial
sores y substancias vasoactivas. Estas ltimas
de ramificaciones nerviosas terminales.
regulan localmente la dilatacin de los capilares
En efecto, de acuerdo con el concepto de la si-
SINAPSIS TRIPARTITA
A la izquierda, dibujo original

de Santiago Ramn y Cajal
(1899): Neurogla de la capa
de las pirmides y estrato
radiado del asta de Amn.
Hombre adulto autopsiado
tres horas despus de la
muerte. Cloruro de oro.
A la derecha, esquema de
la sinapsis tripartita, donde,
adems del flujo de infor
macin entre los elementos
neuronales, existe un flujo de
informacin bidireccional en
tre los elementos neuronales
y el astrocito adyacente.
cerebrales, tal y como haba propuesto Cajal.
napsis tripartita, los astrocitos regulan y dirigen
La corteza cerebral humana discrepa de la
las conexiones intercelulares, de manera que mo-
de los animales no solo por la cantidad enorme
dulan la transmisin sinptica y se involucran de
de clulas de tipo glandular [astrocitos] que con-
forma activa en la plasticidad sinptica.
tiene, sino por la pequeez de estas y la riqueza
Adems de estar asociados con las sinapsis, los
del plexo gliomatoso intersticial, seal tambin
astrocitos se hallan en ntimo contacto con los
respecto a los astrocitos humanos. El grupo de
capilares cerebrales a travs de unas prolonga-
Maikeen Nedergaard, de la Universidad de Roches-
ciones celulares denominadas aparato chupador
ter en Estados Unidos, ha descubierto mediante
o pedculo perivascular. En 1895, Cajal indicaba:
tcnicas de alta resolucin (microscopa de fluo-
El objeto de tales elementos es suscitar, por con-
rescencia y de dos fotones) que el cerebro humano
traccin de los referidos apndices, dilataciones
presenta una astrogla ms compleja, en cuanto
locales de los vasos, y, por ende, congestiones
a tamao y expansin, que otros animales. Ms
fisiolgicas ligadas a la mayor o menor intensi-
an, a lo largo de la escala filogentica existe, jun-
dad de los procesos psquicos. Una vez ms, los
to al crecimiento en el nmero de neuronas, un
estudios recientes encaminados a dilucidar los
incremento notable de la proporcin de clulas
mecanismos celulares involucrados en el control
gliales en el sistema nervioso. En el ser humano se
del flujo sanguneo en los capilares cerebrales
estima que est proporcin alcanza alrededor de
corroboran la relevante funcin de los astro-
diez veces ms astrocitos que neuronas. En com-
citos en la hiperemia funcional, es decir, en el
paracin con otros animales (roedores, mamferos
aumento local de flujo sanguneo que se produce
acuticos o primates, entre ellos), la mayor canti-
durante la actividad neuronal. Ese incremento
dad relativa de este subtipo de clulas gliales se
permite un mayor aporte de oxgeno y nutrientes
da en nuestro cerebro [vase Sinapsis tripartita,
en las regiones cerebrales que se hallan activas
por G. Perea y A. Araque, en este mismo nmero].
y que, por tanto, presentan mayores demandas
Durante la evolucin, el volumen del encfalo

humano se expandi alrededor de un 300 por cien-
energticas.
Neurona
Astrocito
Astrocito
Incremento de Ca2+
Gliotransmisores
Dendrita
Neurona
postsinptica
Neurona
presinptica
Neurona
Neurotransmisores
38
MENTE Y CEREBRO, SEGN LOS AUTORES
Espacio
sinptico
Axn
Dilatacin de los capilares cerebrales

En 1913, Santiago Ramn y Cajal apuntaba: Todo astroci
to de la substancia blanca o gris est provisto de un apa
rato chupador o pedculo perivascular. [...] El aparato chu
pador constituye no solo una disposicin constante de los
astrocitos de la substancia blanca, sino uno de los facto
res neurglicos ms importantes de los centros. Semejan
te generalidad, junto con el hecho de que en los animales
de pequea talla (conejos, cobayas, etctera) y en los que
estn en curso de evolucin (perros y gatos de pocos das),
Para saber ms
el rgano chupador constituye la ms espesa, y a veces la
Algunas conjeturas sobre el

mecanismo anatmico de la
ideacin, asociacin y aten
cin. S. Ramn y Cajal. Imprenta y Librera de Nicols Moya,
pgs. 3-14, 1895.
nica expansin perceptible y bien coloreable del astroci

to, denotan que el susodicho apndice debe desempear
un cometido fisiolgico de primer orden. El dibujo de Ca
jal (arriba) exhibe a unos astrocitos en contacto con un capilar. El esquema actual muestra, tal como
Algo sobre la significacin

fisiolgica de la neurogla.
S. Ramn y Cajal en Revista
Trimestral Microgrfica, vol. 1,
pgs. 3-47, 1897.
se ha comprobado aos despus, que la actividad sinptica estimula a los astrocitos, los cuales libe
ran substancias vasoactivas que, a su vez, regulan la microcirculacin cerebral.
Textura del sistema nervioso

del hombre y de los vertebra
dos. S. Ramn y Cajal. Imprenta y Librera de Nicols Moya,
tomo I, pgs. 174-195, 1899.
Capilar
Neurotransmisores
Pie
chupador
Incremento
de Ca2+
Neurona
postsinptica
Substancias
vasoactivas
MENTE Y CEREBRO, SEGN LOS AUTORES
Neurona
presinptica
Dilatacin
o constriccin
Astrocito
to con respecto a sus primates ancestrales, en tanto
observador necesita remover para formarse un
que el nmero de neuronas tan solo aument un 25
concepto racional de la actividad de los corpscu-
por ciento. Ello lleva a pensar que la gran diferencia
los neurglicos (Cajal, 1899).
entre ambos cerebros no solo se debe a un incre-
Armados ahora con tcnicas ms avanzadas y
mento en el desarrollo del neuropilo neuronal, sino
mtodos novedosos, empezamos a desentraar
tambin al aumento del nmero y la complejidad
el relevante papel de los astrocitos en el funcio-
de los astrocitos. Quiz parte de lo que nos hace
namiento del cerebro, un protagonismo ya sospe-
humanos resida precisamente en ellos.
chado por Santiago Ramn y Cajal hace un siglo.
El prejuicio de que las fibrillas neurglicas son

a las clulas nerviosas lo que los haces colgenos
del tejido conectivo a los corpsculos musculares o glandulares, es decir, una trama pasiva de
mero relleno y de sostn (y cuando ms, una
ganga destinada a embeberse en jugos nutritivos),
constituye sin duda el principal obstculo que el
NEUROGLA
Alfonso Araque es profesor de investigacin en el Instituto Cajal del Consejo Superior de Investigaciones Cientficas
(CSIC). Marta Navarrete es doctora por la Universidad
Autnoma de Madrid y miembro del grupo que dirige
Araque.
Contribucin al conocimiento
de la neurogla del cerebro
humano. S. Ramn y Cajal
en Trabajos del Laboratorio de
Investigaciones Biolgicas de la
Universidad de Madrid, vol. XI,
pgs. 255-315, 1913.
Astrocytic complexity dis
tinguishes the human brain.
N. A. Oberheim, X. Wang,
S. Goldman y M. Nedergaard
en Trends in Neurosciences,
vol. 29, pgs. 547-553, octubre
de 2006.
Astrocytes mediate in vivo
cholinergic-induced synaptic
plasticity. M. Navarrete,
G. Perea, D. Fernndez de
Sevilla, M. Gmez-Gonzalo,
A. Nez, E. D. Martn y
A. Araque en PLoS Biology,
n.o 10, pg. e1001259, 2012.
Astrocyte calcium signal and
gliotransmission in human
brain tissue. M. Navarrete,
G. Perea, L. Maglio, J. Pastor,
R. Garca de Sola y A. Araque
en Cerebral Cortex, vol. 23,
pgs. 1240-1246, mayo de
2012.
En nuestro archivo
El punto de partida de la obra
neurohistolgica de Cajal.
J. M. Lpez Piero en
MyC n.o 1, 2002.
39
FUNCIONES
Clulas gliales
Cada vez se conoce mejor el importante papel que las clulas gliales
ejercen en el complejo entramado nervioso. Adems de modular
la funcin de las neuronas, pueden decretar su supervivencia o muerte
BERNARD O C A STELL ANO LPEZ Y BERTA GONZ LEZ DE MINGO
EN SNTESIS
Componente clave
Las clulas de la neuro

gla pueden controlar la
superviviencia de las neuro
nas, pero tambin ejercen
una funcin clave en las
enfermedades neurolgicas.
l sistema nervioso consta de neuro-
20 aos algunos laboratorios han tratado de
nas y clulas gliales o clulas de gla.
contestar, una vez reconocido que las clulas en
Desde el punto de vista fisiolgico,
cuestin no se limitaban a constituir elementos
corresponden a las neuronas las fun-
de relleno, con una funcin estructural de mera
ciones principales: integran, procesan
ocupacin de los intersticios entre neuronas. A
y transmiten los impulsos nerviosos, que son la
ese viejo planteamiento responde el nombre que
base de sensaciones, pensamiento y memoria.
recibieron a principios del siglo pasado, cuando
Pero no podemos hablar del sistema nervioso

sin mencionar las clulas gliales. Cuantos intentos
se demostr su existencia: nerve glue, pegamento nervioso.
No todas las clulas de

la gla son iguales. En
razn de su morfologa, loca
lizacin y funcin se distin
guen varios tipos, que a su
vez se dividen en subtipos.
se han realizado de mantener neuronas aisladas
Desde diferentes aproximaciones experimenta-
en placas de cultivo han fracasado: mueren a los
les nos vamos ahora percatando de que las clulas
pocos das de su instalacin in vitro, a menos que
gliales desempean tareas cruciales: controlan
se aada al medio de cultivo un extracto proce-
el establecimiento de las sinapsis, es decir, de los
dente de clulas gliales. Esta exigencia nos indica
contactos especficos neurona-neurona, a travs
hasta qu punto importan esas clulas minscu-
de los cuales se propagan los impulsos nerviosos;
las. Se sabe que, en el cerebro, las clulas de gla
intervienen en el metabolismo de neurotransmi-
pueden controlar la muerte o supervivencia de las
sores, molculas liberadas por las neuronas en
neuronas; tambin cumplen una funcin clave en
los contactos sinpticos; regulan los procesos
el desarrollo de diversas neuropatologas.
inmunitarios en el tejido cerebral, e incluso de-
Averiguar los meca

nismos celulares im
plicados en la activacin
de astrocitos y microgla
resulta imprescindible para
establecer estrategias contra
la degeneracin cerebral
patolgica.
40
Qu son las clulas gliales? Dnde se alojan?
terminan, mediante la produccin y secrecin de
Cuntas hay? Cul es su relacin con las neu-
diferentes molculas, el estado fisiolgico de las
ronas? Qu funcin desempean en el sistema
neuronas.
nervioso? Dnde reside su poder de controlar
A travs de la sntesis de ciertas molculas, las
que las neuronas maduren, se desarrollen y ejer-
clulas gliales pueden promover y desencade-
zan su tarea? En qu circunstancias pueden in-
nar mecanismos de muerte celular programada
ducir la muerte de las neuronas? Estas y otras
(apoptosis) en algunas poblaciones neuronales.
son las preguntas que a lo largo de los ltimos
Mediante la produccin de otras molculas, pueCUADERNOS MyC n.o 8 / 2014
TODAS LAS IMGENES SON CORTESA DE BERNARDO CASTELLANO LOPEZ Y BERTA GONZALEZ DE MINGO
LQUIDO BAJO CONTROL

Superficie de los ependimoci
tos observada en el microsco
pio electrnico de barrido. Los
penachos pilosos que se apre
cian son los cilios, estructuras
que utilizan estas clulas para
mantener en movimiento el
lquido cefalorraqudeo.
den favorecer la resistencia de las neuronas frente
mdula espinal. Actan como una barrera entre
a circunstancias adversas.
dicho canal y el tejido nervioso; permite el paso
Por cada neurona, existen 10 clulas gliales.
de unas molculas y restringe el de otras.
Aproximadamente, el 50 por ciento del volumen
Los ependimocitos protegen tambin las
del entramado nervioso corresponde a cuerpos
neuronas mediante la degradacin de pptidos
celulares y ramas de las clulas gliales. Pero no
neuroactivos presentes en el lquido cefalorra-
todas las clulas de gla son iguales. En razn de su
qudeo y cuya concentracin podra afectar a la
morfologa, localizacin y funcin se distinguen
funcin neuronal. Por otra parte, esas clulas de
varios tipos. Si nos restringimos al sistema ner-
gla intervienen en el secuestro de metales pe-
vioso central (cerebro, cerebelo y mdula espinal),
sados, que pueden causar un dao oxidativo al
hablaremos de ependimocitos, oligodendrocitos,
sistema nervioso.
astrocitos y clulas de microgla. Cada uno de estos

tipos se divide, a su vez, en varios subtipos.
Ependimocitos
Oligodendrocitos
Compete a los oligodendrocitos fabricar la mielina, vaina membranosa que envuelve al axn,
Los ependimocitos recubren las cavidades del ce-
o eje por donde circula el impulso nervioso de
rebro y mdula espinal. Estas clulas gliales con-
una neurona hasta otra. La mielina posibilita la
trolan la composicin del lquido cefalorraqudeo
transmisin a gran velocidad del impulso ner-
que llena los ventrculos cerebrales y el canal de la
vioso. En el sistema perifrico de los vertebrados,
NEUROGLA
41
FUNCIONES
FABRICANTES DE MIELINA
Los oligodendrocitos que, en
tre otras funciones, producen
la vaina de mielina que cubre
los axones, son clulas con
escasas ramificaciones muy
cortas (izquierda). A la dere
cha, microfotografa de un
oligodendrocito, obtenida con
un microscopio electrnico de
transmisin.
las clulas de Schwann constituyen los compo-
disfunciones importantes del sistema nervioso.
nentes homlogos a los oligodendrocitos, pues
Ese mismo efecto puede inducirse con la respues-
forman la mielina de los axones que llegan hasta
ta del sistema inmunitario en las enfermedades
los msculos. La presencia de mielina permite que
alrgicas o inflamatorias; se observa, por ejemplo,
el impulso nervioso que se genera en el cerebro
en la esclerosis mltiple.
se transmita hasta los msculos que controlan
Aunque los oligodendrocitos tratan de remie-
el movimiento del pie en un intervalo de tiempo
linizar los axones desmielinizados, no siempre lo
nfimo, viajando a una velocidad superior a los
consiguen. A la larga, estos axones pueden dege-
300 kilmetros por hora.
nerar y la conexin entre las neuronas, perderse.
Los daos producidos por infecciones vricas
No parece fcil regenerar los circuitos del sistema
o por compresin mecnica pueden ocasionar
nervioso central daados, por una clara razn: los
una grave desmielinizacin, que se traduce en
oligodendrocitos fabrican molculas inhibidoras
EN ABUNDANCIA
Con una tincin selectiva de
astrocitos podemos apreciar
la ingente cantidad de es
tas clulas y su morfologa
ramificada.
42
Po del Ro Hortega, descubridor de los oligodendrocitos y las clulas de microgla

Hacia finales del siglo
xix
y en prepara-
Mas, investigaciones nuestras, efectuadas
cuerpos granuloadiposos de tan discutido
ciones histolgicas de cerebro obtenidas
con tcnica original, persuadironnos pron
origen y cuyo conocimiento intrigaba tanto
con la tcnica de impregnacin metlica,
to de que dicho tercer elemento estaba
a Achcarro? He aqu otra hiptesis que me
algunos observaron, con las neuronas de
realmente integrado por dos especies de
amarraba, como una obsesin, a los cor
rigor, clulas carentes de axn. Se las lla
clulas sin parentesco alguno morfolgico,
psculos apolares. Poco tiempo transcurri
m neurogla. A principios del siglo pasado,
histognico y funcional, a las que describi
hasta que se me presentaron las cosas con
Santiago Ramn y Cajal, aplic la tcnica
mos con los nombres de microgla y oligo
claridad meridiana. Al proponerme acele
del oro sublimado por l desarrollada y
dendrogla, respectivamente. Con estas
rar la fijacin y el endurecimiento del tejido
ti y diferenci una poblacin de clulas
palabras el propio Ro Hortega resuma, en
nervioso por medio del calor, a fin de obte
con forma de araa; las denomin as
1924, una de sus ms brillantes aportacio
ner precozmente coloraciones neurglicas,
trocitos.
nes realizadas a lo largo de los cinco aos
hall con jbilo, mas sin sorpresa, lo que ve
Vio Cajal que, adems de neuronas y
precedentes: el descubrimiento y caracte
na presintiendo. All estaban las pequeas
de astrocitos, el tejido nervioso estaba
rizacin de dos estirpes gliales, a saber, la
clulas del tercer elemento con sus sutiles
constituido por un tercer tipo de clulas,
microgla y la oligodendrogla.
brazos protoplsmicos. Era ya evidente: no
el tercer elemento. Po del Ro Hortega
En su libro de memorias (El maestro y
existan los supuestos corpsculos apola
descubrira que las clulas del tercer ele
yo), Ro Hortega relata su observacin de
res. Se me haban revelado enteramente las
mento cajaliano constituan, en realidad,
la microgla merced a la aplicacin de la
clulas que yo haba imaginado. Despus
un conjunto heterogneo de dos estirpes
tcnica del carbonato de plata amoniacal,
de una gestacin cerebral de algunos me
celulares diferentes.
mtodo que durante ms de 60 aos fue
ses, nacan con sus formas delicadas, pero
el nico disponible para estudiar ese tipo
al recrearme emocionado en sus perfiles no
de clula glial:
discerna detalle que me fuera totalmente
Los magistrales estudios de Cajal sobre

la neurogla condujronle a la demostracin
de que adems de los tipos neurglicos co
[...] El carbonato de plata segua pro
desconocido. Todo haba pasado ya ante
nocidos de antiguo, exista en los centros
metiendo mucho pero no haca efectivas
mis ojos en fragmentos, un cuerpo celu
nerviosos un gnero especial de corpscu
sus promesas. Los misteriosos corpscu
lar mutilado, un brazo amputado y hecho
los intersticiales, cuyos caracteres diferan
los apolares haban dejado de serlo en mis
pedazos, que yo haba reunido subjetiva
absolutamente de la neurogla protoplas
preparaciones, pero estas, aunque convin
mente haciendo una recomposicin ideal
mtica y fibrosa. Cajal dio a esa variedad
centes para m, no eran tan demostrativas
del tercer elemento muy semejante a la
de clulas el nombre de tercer elemento,
como yo quisiera. Multiplicaba los ensayos
que acababa de surgir en completa integri
definindole como corpsculo pequeo,
variando incesantemente la tcnica, pero
dad. No me sorprendi, pues, encontrarla,
adendrtico, quiz de origen mesodrmico y
los efectos no mejoraban. Una serie de sor
pero s la gracia y belleza de los finsimos
tan extrao a las neuronas como a la gla...
presas me estaban reservadas. Estudiando
trazos celulares.
las reacciones inflamatorias producidas en

los centros nerviosos por el nucleinato de
sosa vi, con singular precisin, cmo se
formaban corpsculos redondeados y alar
gados en virtud de cambios morfolgicos
graduales de pequeas clulas ramificadas
posiblemente en relacin con el tercer ele
mento de Cajal. Intervendra este en la for
macin de las clulas en bastoncito y de los
LA DEMOSTRACIN
Po del Ro Hortega (izquierda) con su mi
croscopio. A la derecha, clulas de micro
gla teidas con la tcnica del carbonato
de plata amoniacal.
NEUROGLA
43
FUNCIONES
Red de estudio sobre

las clulas gliales
del crecimiento axnico. Pese a lo cual, se est
cos de patologas neurolgicas son la enfermedad
investigando la posibilidad de introducir precur-
de Alzheimer, el prkinson o la corea de Hunting-
La relevancia que han ido

adquiriendo las clulas gliales
en el rea de la neurocien
cia en los ltimos aos se ha
materializado en la creacin
de la Red Glial Espaola (RGE).
Agrupa a ms de una veintena
de laboratorios espaoles. Un
primer fruto de esa labor se
ha plasmado en la publicacin
de un libro monogrfico sobre
las clulas gliales titulado Understanding glial cells, al que
sigui Glial cell function.
sores de oligodendrocitos en las zonas desmieli-
ton. La agresin resultante contra la integridad del
nizadas a fin de estimular la regeneracin axnica
sistema nervioso puede traducirse en la muerte
y la remielinizacin.
de una importante poblacin de neuronas.
Se sabe que los oligodendrocitos jvenes y sus
A esa muerte neuronal inicial puede seguir una
clulas precursoras constituyen la fuente de fac-
degeneracin nerviosa secundaria de neuronas,
tores de crecimiento nervioso. Estas protenas
cercanas o incluso alojadas en otras reas cerebra-
promueven el desarrollo de los axones. La esti-
les, aunque conectadas con el rea cerebral donde
mulacin local del crecimiento axnico media-
se produce la degeneracin primaria. La extensin
da por oligodendrocitos inmaduros podra, pues,
del dao neuronal puede ir expandindose de una
resultar decisiva para guiar los axones hacia sus
regin del cerebro a otra. La progresin parece
objetivos. No sera descabellado pensar que, en un
depender del grado de activacin de las clulas
futuro no muy lejano, se dispusiera de tcnicas
gliales que vienen a continuacin.
de trasplante cerebral combinadas que introdujeran precursores neuronales y precursores de
Astrocitos y clulas de microgla
oligodendrocitos para as posibilitar una terapia
Estos dos tipos de clulas gliales han recabado la
efectiva de reinervacin y remielinizacin de cir-
atencin de los investigadores en los ltimos aos.
cuitos deteriorados.
Astrocitos y microgla reaccionan prestos cuando
La integridad del sistema nervioso puede resen-
el sistema nervioso sufre algn tipo de perturba-
tirse por causas muy dispares: desde una lesin
cin. De forma coordinada, activan una serie de
traumtica hasta la falta de oxgeno (proceso hi-
mecanismos moleculares que ponen en marcha
pxico), pasando por la escasez de riego sangu-
algunos genes que, en estado normal, no se ex-
neo (proceso isqumico) o una grave patologa
presan o lo hacen en baja proporcin. En cuanto
neurolgica. La isquemia acostumbra a asociarse
esas clulas reciben el estmulo de alerta, puede
al accidente cerebrovascular. Ejemplos arquetpi-
iniciarse un proceso inflamatorio, una respuesta
ESPACIO TUPIDO
Astrocitos y clulas de micro
gla cubren con sus ramas el
espacio existente en el tejido
nervioso. En este caso se han
teido ambas poblaciones con
una tcnica inmunofluores
cente. Los astrocitos aparecen
en color rojo; las clulas de
microgla, en verde; en este
ltimo color aparecen tam
bin los capilares, que se
delatan por su forma de tubos
alargados.
44
inmunitaria o un proceso regenerativo, segn
propios al medio extracelular que pueden inhibir
sea el estmulo desencadenante. Ello no quiere
o potenciar a las neuronas.
decir que las clulas permanezcan inertes en con-
Con otras palabras, la transmisin de los im-
diciones normales; antes bien, los astrocitos y la
pulsos nerviosos se halla controlada, en parte, por
microgla desempean una funcin importante
la accin de los astrocitos. Las ramificaciones de
en la fisiologa del sistema nervioso.
estas clulas condicionan la formacin tridimen-
Los astrocitos, o clulas estrelladas, presentan
sional de microentornos que delimitan la accin
numerosas ramificaciones que envuelven a las
de los neurotransmisores. Muchas ramificacio-
neuronas y a los vasos sanguneos que circu-
nes acaban sobre los vasos sanguneos; por eso,
lan por el entramado nervioso. Intervienen en
los capilares que irrigan el tejido nervioso tienen
el control del pH del medio extracelular y en la
siempre a su alrededor una suerte de cubierta de
concentracin del ion potasio y otros, una fun-
prolongaciones astrocitarias que contribuye a te-
cin clave para la transmisin de los impulsos
jer la barrera hematoenceflica.
nerviosos.
Las clulas de microgla, muy

verstiles, cambian de forma
cuando se activan. A la iz
quierda se ofrece una clula
de microgla en condiciones
de reposo en un cerebro sano;
a la derecha, una clula de
microgla reactiva con un
aspecto atemorizante.
La barrera hematoenceflica impide el paso de
Participan tambin los astrocitos en la degrada-
determinadas sustancias desde la sangre hasta el
cin del amonaco, el dixido de carbono y otros
interior del sistema nervioso. Aunque la barrera se
productos del metabolismo neuronal. Colabo-
constituye con uniones intercelulares que existen
ran en la recaptacin y metabolismo de algunos
entre las clulas endoteliales que forman la pared
neurotransmisores liberados por las neuronas
de los capilares, compete a los astrocitos regular
en las sinapsis; con ello, los astrocitos protegen
el establecimiento de estas uniones.
a las neuronas del efecto pernicioso que podran
Se sabe todava muy poco de la funcin que
ocasionarles el glutamato o el aspartato, neuro-
desarrollan las clulas de microgla en un cere-
transmisores excitadores que, si no se eliminaran,
bro normal. Pero no cabe duda de que regulan la
provocaran un estado permanente de excitacin
transmisin nerviosa. En su membrana citoplas-
que terminara por destruirlas.
mtica, las clulas de microgla poseen enzimas
Bajo ciertos estmulos fisiolgicos, los astroci-
en abundancia, merced a las cuales controlan
tos se muestran capacitados para responder a de-
los niveles extracelulares de neuromoduladores
terminados neurotransmisores liberados por las
liberados por las neuronas: nucletidos purinr-
neuronas, as como para producir y liberar otros
gicos (ATP y ADP, entre otros) y sus nuclesidos
NEUROGLA
EN REPOSO Y ACTIVA
45
FUNCIONES
Clulas de microgla
De entre todas las clulas gliales, las de
ectodermo. En cambio, sabemos ahora, las
microgla se caracterizan por la dificultad
clulas de microgla provienen de unas c
que entraa su investigacin. De entrada,
lulas precursoras que se originan en la m
se hurtan a la observacin microscpica.
dula sea (mesodrmicas), por lo que estn
Durante decenios solo se contaba con la
emparentadas con clulas sanguneas (los
tcnica del carbonato de plata amoniacal,
monocitos, entre ellos).
desarrollada por Po del Ro Hortega. Esta
Las clulas precursoras de la microgla
tcnica de tincin ofrece magnficos resul
invaden el sistema nervioso, tras penetrar a
tados en manos expertas, pero no se presta
travs de la pared de los vasos sanguneos.
a la repeticin del ensayo.
Una vez en el interior del tejido nervioso, se
Durante muchos aos la investigacin
multiplican y crean una poblacin de clu
se centr en el resto de las clulas gliales,
las ameboides, dotadas de gran capacidad
harto ms gratificadoras. Tan olvidadas
de movimiento, que les permite invadir los
quedaron las clulas de microgla, que algu
resquicios del cerebro. Tienen por misin
MACRFAGOS EN EL CEREBRO
nos dudaron incluso de su existencia. Pero,
eliminar las neuronas que no llegan a ser
gracias al avance de los mtodos histoqu
funcionales y mueren.
Cuando las clulas de microgla alcanzan

su mximo grado de reactividad se tornan
clulas ameboides. Cumplen entonces una
funcin fagoctica: eliminan otras clulas
muertas.
micos e inmunocitoqumicos, disponemos
Cuando el sistema nervioso alcanza su
ya de tcnicas de tincin especficas y re
madurez, las clulas de microgla se tornan
producibles. As, la tcnica de la lectina de
muy ramificadas. Se mantienen siempre
tomate: un marcaje de las clulas de micro
alerta. Si por cualquier causa se produce
gla con lectina extrada de Lycopersicum
un dao que implica muerte neuronal, esas
el tejido nervioso y reemplazan las clulas
esculentum (tomatera). Esta lectina, una
clulas ramificadas pueden volver a adop
de microgla que desaparecen por muerte
protena con afinidad especfica por az
tar una forma ameboide y desarrollar una
o por retorno al torrente sanguneo. Se tra
cares que se encuentran en la membrana
actividad fagoctica, eliminando los restos
ta de un fenmeno que reviste el mximo
citoplasmtica de las clulas de microgla y
celulares originados.
inters a la hora de entender la entrada
no en la membrana de otras clulas gliales,
Todo indica que las clulas de microgla
de determinados patgenos en el cerebro:
ni de neuronas, permite identificar la estir
desempean cierta funcin de recambio en
segn se sospecha, el virus de la inmuno
pe de microgla.
el sistema nervioso adulto: se van sustitu
deficiencia adquirida, causante del sida,
Se ha debatido largamente el origen de
yendo por nuevas clulas. Se da por seguro
podra servirse de monocitos sanguneos
estas clulas. Neuronas, astrocitos, oligo
que los monocitos sanguneos (u otras c
como caballos de Troya para introducirse
dendrocitos y ependimocitos proceden del
lulas emparentadas con ellos) ingresan en
en el sistema nervioso.
defosforilados (adenosina). Destaca, en particu-
Una vez activados, los astrocitos experimentan
lar, el control de los niveles extracelulares de
un progresivo aumento de tamao. Esa hipertro-
purinas, pues estas regulan la apoptosis (muerte
fia astrocitaria dbese al incremento citoplasm-
celular programada) y el ciclo de divisin celular;
tico de la protena GFAP, que se organiza y forma
ambos procesos tienen que ver con el control
unas estructuras filamentosas, muy prominentes
de la neurodegeneracin y de la proliferacin
en los astrocitos reactivos.
incontrolada que podra originar tumores cerebrales.

A diferencia del resto de los tipos celulares, los
segn las circunstancias. Las clulas de microgla
astrocitos y la microgla sufren una rpida activa-
reactiva adoptan diferentes morfologas; aparecen
cin y se tornan clulas reactivas en el momento
al microscopio en forma de clulas estrelladas con
en que detectan una anomala. Esta reactividad
gruesas prolongaciones, de clulas longilneas o de
se evidencia en el microscopio: las clulas cam-
clulas con numerosas y finas prolongaciones.
bian de apariencia, lo que implica no solo cambios

morfolgicos, sino tambin funcionales.
46
La activacin y reactividad de las clulas de microgla, menos regulares que en astrocitos, varan
En su estado de mxima reactividad, las clulas

de microgla adquieren una morfologa ameboide
PAISAJE HIPOCAMPAL
Triple marcaje inmunofluo
rescente en la regin cerebral
del hipocampo. En color azul
aparece una franja de ncleos
neuronales; en color rojo, los
astrocitos; en color verde,
las clulas de microgla y los
capilares sanguneos.
y se comportan como macrfagos, es decir, c-
Todo indica que el balance entre los productos
lulas que desarrollan una importante actividad
neurotrficos y citotxicos secretados por astro-
fagoctica, englobando y destruyendo los restos
citos y microgla determina, en ltimo trmino,
celulares que encuentran a su paso.
la muerte o la supervivencia de las neuronas que
Neuroproteccin y citotoxicidad
se encuentran alrededor de estas clulas. Por

consiguiente, en la activacin y reactividad de
En razn del tipo de dao infligido y del alcance
astrocitos y clulas de microgla se encuentra
de la repercusin neuronal, las clulas de micro-
la clave de la evolucin de los procesos neuro-
gla y astrogla activadas liberan molculas cru-
degenerativos.
ciales. Unas ejercen efectos neuroprotectores;

otras, citotxicos.
El conocimiento de los mecanismos celulares

implicados en la activacin de astrocitos y c-
Algunas de estas clulas gliales activadas se
lulas de microgla resulta imprescindible para
hallan capacitadas para sintetizar y liberar pro-
establecer estrategias que eviten, o al menos ami-
ductos y factores que pueden provocar la muerte
noren, la progresin de la degeneracin cerebral
neuronal. Otras, en cambio, una vez activadas,
asociada a ciertas enfermedades neurolgicas.
constituyen una fuente de factores neurotrfi-
Por otra parte, la manipulacin de estas clu-
cos, que evitan la muerte neuronal e intervienen
las para que sinteticen y liberen determinados
en los procesos de reparacin y regeneracin del
factores neurotrficos permitira promover la
tejido nervioso. Entre los factores neurotrficos,
reparacin de las reas cerebrales interesadas,
las neurotrofinas y el factor de crecimiento de los
al fomentar el restablecimiento de circuitos ce-
fibroblastos (bFGF), producidos por los astrocitos,
rebrales daados.
parecen desempear una funcin primordial.

Las clulas de microgla constituyen, por otra
parte, la principal fuente de radicales libres, entre ellos el xido ntrico (un gas txico de fuerte
poder destructor), de proteasas (molculas que
degradan las protenas) y de interleucinas inflamatorias (molculas que potencian los procesos
inflamatorios e inmunitarios).
NEUROGLA
Bernardo Castellano Lpez y Berta Gonzlez de Mingo,

profesores del departamento de biologa celular, fisiologa e inmunologa, dirigen el Servicio de Investigaciones
Neurobiolgicas BrainStain de la Universidad Autnoma
de Barcelona. Castellano es fundador y uno de los coordinadores de la Red Glial Iberoamericana.
Para saber ms
Understanding glial cells.
Dirigido por B. Castellano,
B. Gonzlez y M. Nieto Sam
pedro. Kluwer Academic
Publishers, Boston, 1998.
Clulas gliales en condiciones
normales y patolgicas. B.
Castellano, I. Dalmau, J. M.
Vela, L. Acarn y B. Gonzlez
en Neuropathology, dirigido
por F. Cruz, cap. 3, pgs. 57-111,
EDIMSA, Madrid, 2000.
Glial cell function. Dirigido por
B. Castellano y M. Nieto Sam
pedro. Elsevier, msterdam,
2004.
47
FUNCIONES
Nuevos mensajeros
cerebrales
Molculas que se supona solo contribuan a las defensas inmunitarias participan
en el funcionamiento del cerebro. Entre otras tareas asignadas, transportan la
informacin e intervienen en los dolores crnicos
WILLIA M ROSTNE, STPHANE MLIK- PAR SADANIANT Z
Neurona
Astrocito
Pie
Microgla
Lmina basal
Barrera
hematoenceflica
TODAS LAS ILUSTRACIONES DE ESTE ARTICULO: DELPHINE BALLY
Capilar
sanguneo
Clula
endotelial
Astrocito
48
a medicina se apoya en una gavilla de
puerta de entrada a la estructura cerebral. Estos
dogmas. Uno de ellos reza: el cerebro
vasos poseen una pared impermeable, ms es-
es un santuario inmunitario, pues
tanca que la del resto del organismo, formada
aislado y protegido del resto del cuer-
por clulas endoteliales, recubiertas por una l-
po por la barrera hematoenceflica, no
mina basal (constituida por diferentes protenas).
corre riesgo de sufrir ninguna contaminacin por
La lmina basal aparece rodeada de astrocitos,
posibles microorganismos patgenos presentes
clulas nerviosas que emiten pies que con-
en la sangre. Los agentes del sistema de defensa
solidan la barrera. Hay que agregar las clulas
o inmunitario no entraran jams en l.
microgliales, que son las nicas clulas inmu-
La barrera hematoenceflica asla el sistema
nitarias presentes en nuestro cerebro. Cualquier
nervioso central (cerebro y mdula espinal) del
molcula o clula debe atravesar esas capas para
resto del cuerpo, ya que envuelve a los vasos san-
introducirse en l.
guneos, que son los que aportan los elementos
El sistema inmunitario lo integran glbulos
nutritivos esenciales y que constituyen la nica
blancos o leucocitos que sintetizan las molculas

(citocinas entre ellas), que permiten al organismo
defenderse cuando es atacado por un virus o una
bacteria o cuando sus propias clulas se vuelven
peligrosas (en el caso del cncer).
Los linfocitos B se activan durante una infeccin
y se transforman en clulas productoras de anticuerpos especficos del agente infeccioso. Los anticuerpos reconocen al agente extrao y permiten
Macrfago
que los agentes inmunitarios los fagociten (los ma-
Plaqueta
crfagos se comen al intruso) o que produzcan
EN SNTESIS
Linfocito
Glbulo rojo
La importancia
de las quimiocinas
Eosinfilo
La barrera hematoen
ceflica asla el sistema
nervioso central del resto
del cuerpo, sin embargo, no
es tan hermtica como se
pensaba.
Las quimiocinas ejercen

tareas destacadas en el
cerebro; algunas funcionan
como neurotransmisores e
intervienen en los mecanis
mos del dolor.
BARRERA PROTECTORA
El cerebro y el sistema de defensa del organismo, el sistema inmunitario, se encuentran separados por la
barrera hematoenceflica. Formado por clulas gliales (astrocitos y microgla) y neuronas, el cerebro est
irrigado por una red de vasos sanguneos, rodeados, a su vez, de una barrera hermtica que limita el acceso
a este de numerosas molculas. La barrera en cuestin consta de clulas endoteliales y de una lmina basal
(una ensambladura de protenas extracelulares). Los astrocitos emiten pies que rodean los vasos y partici
pan en la barrera. Los glbulos blancos (linfocitos T y B, macrfagos, eosinfilos, etctera) circulan por los
vasos sanguneos (arriba) y no atraviesan la barrera salvo en caso de ataque vrico o bacteriano al cerebro.
NEUROGLA
En una infeccin, las

clulas de la neurogla
y las neuronas producen
quimiocinas y sus recepto
res, ello favorece la activa
cin de astrocitos y clulas
microgliales con el fin de
combatir el organismo ex
trao y fagocitarlo.
49
FUNCIONES
los leucocitos perifricos. Por ltimo, los glbulos
Familia (ejemplos de
quimiocinas)
Glbulos blancos
atrados
Funcin de los glbulos blancos
CXC o quimiocinas alfa

(CXCL12, CXL10, etc.)
Neutrfilos
Fagocitan los intrusos
hematoenceflica y pasar de la circulacin sangu-
Linfocitos T
Combaten en particular las

clulas infectadas por virus
y guardan memoria de las
antiguas infecciones
nea al cerebro. Mas cmo alcanzan los leucocitos
Linfocitos B
Maduran y secretan los

anticuerpos
tas a partir del descubrimiento de las molculas del
Clulas asesinas
naturales
Destruyen ciertas clulas

infectadas o daadas
Se trata de las citocinas quimiotcticas, o quimio-
Monocitos
lubles del sistema inmunitario; algunas resultan
Macrfagos
quimiotcticas, ya que atraen a los glbulos blan-
Linfocitos T

clulas infectadas por virus y
guardan memoria de infecciones
precedentes
cos hacia el sitio de la infeccin o de la inflamacin,
Secretan la histamina, mediador

de la inflamacin que atrae a
otros glbulos blancos
quimiocinas se ha interesado en primer lugar por
Eosinfilos
Liberan las enzimas que digieren

a los intrusos
poco a poco, ha surgido un nuevo concepto: las
C o quimiocinas
gamma (solo XLC1
y XCL2)
Linfocitos T
Combaten las clulas infectadas

por virus y guardan memoria de
infecciones precedentes
miotcticas dentro del cerebro, sino que tambin
CX3C o quimiocinas
delta (solo CX3CL1 o
fractalcina)
Linfocitos T
CC o quimiocinas beta
(CCL2, CCL3, CCL4, etc.)
Basfilos
blancos estn capacitados para atravesar la barrera

clulas infectadas por virus y
guardan memoria de infecciones
precedentes
las regiones infectadas? Qu les atrae?

Los inmunlogos han contestado a esas pregunorganismo responsables del fenmeno en cuestin.
cinas. Las citocinas son molculas pequeas y so-
aun cuando se halle en el cerebro.

La investigacin sobre la neurobiologa de las
la neuroinflamacin, es decir, por las reacciones
cerebrales del sistema inmunitario. No obstante,
quimiocinas no constituyen solo molculas quison sustancias biolgicamente activas, como los
neurotransmisores, mensajeros qumicos que
permiten a las seales elctricas salvar los espacios entre las neuronas.
Las quimiocinas desempean un papel impor-
GRUPOS DE QUIMIOCINAS
Existen una cincuentena de
quimiocinas reagrupadas en
cuatro familias; cada una
atrae a diferentes glbulos
blancos, cuya funcin es re
conocer y destruir el intruso
o las clulas daadas.
50
tante en el funcionamiento del cerebro. En concitocinas que activen otras clulas inmunitarias.
creto, algunas participan de forma insospechada
Estas ltimas, aunque sintetizadas en regiones
en los mecanismos del dolor.
especficas del cuerpo, circulan por todas partes

gracias a los vasos sanguneos. Hay todo un ejr-
Atraer a los glbulos blancos
cito, pues, para proteger al cuerpo... y al cerebro.
En 1992, durante el tercer simposio internacio-
Interaccin entre el cerebro

y el sistema inmunitario
nal sobre citocinas, se propuso el trmino de quimiocina para designar el poder de atraccin que
presentan ciertas citocinas. Las quimiocinas son
El dogma de un cerebro a cubierto de cualquier
protenas pequeas, de 60 a 100 aminocidos (los
ataque vrico o bacteriano se derrumb hace aos.
componentes bsicos de las protenas), que for-
La barrera no es tan hermtica como se pensaba
man una gran familia de citocinas cuya funcin
y deja pasar a los intrusos, lo que provoca una
es atraer a los glbulos blancos.
reaccin inmunitaria y una inflamacin cerebral.
Conocemos una cincuentena de quimiocinas,
El sistema inmunitario y el sistema nervioso cen-
agrupadas en cuatro grandes categoras segn la
tral, los ms complejos del cuerpo humano, no
distancia entre los dos primeros aminocidos cis-
son extraos el uno al otro.
tena de la molcula. Cada familia recluta leucoci-
De hecho, comparten elementos comunes: las
tos especficos. Pero cmo atraen las quimiocinas
molculas que intervienen en la comunicacin
a los glbulos blancos? Las quimiocinas les per-
entre clulas, en el desarrollo y funcionamiento
miten atravesar la pared de los vasos por donde
de cada sistema; las clulas se parecen, como las
circulan y despus migrar al interior de los tejidos,
clulas microgliales que fagocitan a las partcu-
hacia el lugar del combate inmunitario.
las extraas a semejanza de los macrfagos, y los
En el sitio donde un tejido es atacado (por una
astrocitos que pueden activarse y producir mo-
quemadura, un corte o una infeccin) se desarrolla
lculas inmunitarias, de la misma manera que
una inflamacin; las quimiocinas son fabricadas y

se difunden por el tejido. Se trata, sin embargo, de
una quimiocina puede unirse a varios recepto-
una difusin limitada, pues se adhieren a las c-
res y un receptor puede fijar varias quimiocinas.
lulas del tejido conjuntivo, el armazn del espacio
Tal redundancia permite aumentar los efectos
extracelular. En ese espacio se crea un gradiente
de una quimiocina dada y, en caso de prdida de
de quimiocinas; la concentracin mxima de qui-
actividad de esta ltima, otra quimiocina puede
miocinas fijadas a las protenas extracelulares se
tomar el relevo y actuar. Por eso resulta difcil
encuentra prxima al sitio de produccin.
poner en evidencia una funcin precisa para cada
Tras haber penetrado en los tejidos, los leucocitos, en cuya superficie encontramos receptores
quimiocina, salvo algunas excepciones de las que

daremos algunos ejemplos.
que reconocen las quimiocinas, emiten prolonga-
Mas en 1996, la investigacin sobre las quimio-
ciones y estiman el lugar donde existe una mayor
cinas dio un paso de gigante con el descubrimien-
concentracin de quimiocinas. El brazo husmea-
to de que el virus del sida VIH-1 aprovechaba los
dor que detecta esa concentracin mxima se
receptores de las quimiocinas para introducirse
ancla entonces en la matriz extracelular, despus
en las clulas diana. Esto ha permitido no solo
se encoge y arrastra consigo la totalidad del gl-
comprender mejor los mecanismos de accin de
bulo blanco. El fenmeno se itera; paso a paso, los
las quimiocinas en el interior celular, sino tam-
leucocitos avanzan. De este modo, las quimiocinas
bin desarrollar sustancias que activan o blo-
atraen hacia el sitio infectado a las clulas necesa-
quean sus receptores.
rias para el contraataque.
El descubrimiento puso el foco de inters en
Una particularidad del sistema esbozado
el cerebro. De un 20 a un 30 por ciento de los pa-
concierne a la redundancia importante que existe
cientes afectados por el VIH-1 sufren demencia o
entre las quimiocinas y sus receptores. De hecho,
trastornos motores y cognitivos asociados, pues
Mecanismo de combate y reparacin neuronal

Durante una infeccin por un virus u otros agentes, las neuronas se resienten y se desencadena una reaccin inmunitaria. Las clulas
microgliales, los astrocitos, las clulas endoteliales y las mismas neuronas producen quimiocinas (azul claro) y sus receptores (a). La
liberacin de quimiocinas activa los astrocitos y las clulas microgliales que pueden entonces combatir al organismo extrao y fago
citarlo (b). La neurona daada es entonces reparada y mengua la liberacin de quimiocinas.
b
Microgla
activada
Microgla
Neurona enferma
Neurona
sana
Quimiocinas
Quimiocinas
Virus
fagocitado
Virus
Vaso sanguneo
Astrocito
Receptor
de quimiocina
NEUROGLA
Astrocito
activado
51
FUNCIONES
el VIH-1 se encuentra en el cerebro. No hizo falta
Las quimiocinas son neurotransmisores
nada ms para que se buscaran en tales enfer-
Ciertas quimiocinas pueden ser sintetizadas con su receptor por una misma
neurona (a); cuando una de estas quimiocinas es liberada, modula la actividad
elctrica de la neurona que la ha secretado al fijarse a su receptor (se habla
entonces de autorreceptor). Otras quimiocinas actan sobre entidades dife
rentes de la neurona que las produce. Ocurre as con las clulas microgliales,
los astrocitos o las neuronas que tengan el receptor correspondiente (b, flechas
amarillas). Por ejemplo, CXCL12 se fija sobre su receptor presente en las neuronas
dopaminrgicas de la sustancia negra y estimula la liberacin de dopamina en
sus terminaciones, que se encuentran en el cuerpo estriado.
mos quimiocinas y sus receptores. Y se hallaron

cinco quimiocinas: CXCL12 y su receptor CXCR4,
CCL3 y CCL4 y su receptor CCR5, CCL2 y su receptor CCR2 y CX3CL1 y su receptor CX3CR1.
Las molculas que bloquean los receptores
CCR5 y CXCR4 inhiben la entrada del virus VIH-1
en los linfocitos T, los macrfagos y las clulas
microgliales. Se sabe tambin que una mutacin
del receptor CCR5 protege en los humanos contra
la infeccin; la persona que est afectada por esta
mutacin ya no posee el receptor funcional.
Todas las clulas cerebrales...

Neurona
Pueden las clulas del cerebro fabricar las quimiocinas y expresar sus receptores? Cul es el
papel de las quimiocinas cerebrales? En primer
lugar, se ha demostrado que la expresin de los
genes que codifican quimiocinas diferentes es a
menudo elevada en las patologas neuroinflamatorias, que son las enfermedades que cursan con
una activacin cerebral del sistema inmunitario.
Quimiocina
Recordemos, entre ellas, la isquemia cerebral, el

traumatismo craneal, la esclerosis en placas, las
infecciones del sistema nervioso e incluso los
trastornos neurodegenerativos, como las enfer-
Autorreceptor
de quimiocina
medades de Alzheimer o Parkinson.

Exocitosis
Algunas de estas quimiocinas, por ejemplo la

CCL2, estn tan fuertemente expresadas en esos
casos patolgicos, que los neurobilogos haban
pensado que, salvo en el caso de una infeccin,
ni siquiera existan en condiciones normales en

los individuos sanos. Pero de un tiempo breve a
esta parte, los neurobilogos avanzan de consuno
con los inmunlogos. Unos y otros han buscado
Quimiocina
qu clulas nerviosas sintetizan las quimiocinas

y de qu modo esas molculas se comportan en
Microgla
condiciones normales.
... producen quimiocinas

En el cerebro, existen dos grandes tipos de clulas: las neuronas y las clulas gliales. Entre las
ltimas se cuentan los oligodendrocitos, los as-
Astrocito
Receptor
de quimiocina
trocitos y las clulas microgliales. Los primeros

forman una vaina aislante de mielina alrededor
de las prolongaciones de las neuronas para ace-
Neurona
lerar la conduccin de los mensajes elctricos.

Los astrocitos, clulas de sostn de las neuronas,
participan tambin en la transmisin de mensajes, en la migracin y en el crecimiento de las
52
neuronas durante el desarrollo de las mismas.
los receptores CXCR4 Y CX3CR1, estn presentes
Las clulas microgliales son las nicas del siste-
en el cerebro.
ma inmunitario que residen en el cerebro que
La aparicin y la distribucin de las quimioci-
limpian los restos celulares. A esto se aaden
nas dependen no solo de la estructura cerebral,
las clulas de la barrera hematoenceflica, las
sino tambin de la especie estudiada. De ese
llamadas endoteliales, las cuales se asocian a
modo, en los ratones en los que se ha eliminado
los astrocitos y a las clulas microgliales. Estas
el gen que codifica por la quimiocina CXCL12 o su
ltimas participan en los intercambios entre el
receptor CXCR4 no sobreviven, pues desarrollan
cerebro y la periferia.
anomalas en la migracin de las clulas nervio-
A diferencia de las neuronas, las clulas de la
sas del cerebelo. Estos animales evidencian un
gla se mueven sin cesar. Las clulas microgliales
desarrollo anormal del hipocampo (implicado en
se parecen a los macrfagos que circulan en la
la memoria) y de la neocorteza.
sangre y pueden liberar las molculas que pro-
Para ser exactos, CXCL12 no se halla solo im-
ducen la inflamacin. Por ambos motivos, crea-
plicado en la migracin de las neuronas, sino
se en 1998 que las clulas gliales constituan la
tambin en la gua y elongacin de las prolon-
fuente cerebral de las quimiocinas. Y es lo que
gaciones nerviosas. (Si recordamos, durante el de-
sucede; sintetizan CXCL10, CXCL12, CCL2 y CX3CL1
sarrollo, una clula nerviosa migra hacia su lugar
y pueden destruir los agentes patgenos en caso
de accin antes de que se desarrollen sus prolon-
de infeccin y limpiar los restos celulares si se da
gaciones.) Las quimiocinas cerebrales atraern
una muerte celular. No obstante, estas clulas no
a las neuronas que lleven sus receptores, de la
son las nicas que producen quimiocinas y sus
misma manera que hacen con los leucocitos. No
receptores, ya que las neuronas de por s las sinte-
es todo. Atraen, adems, a las clulas troncales
tizan. Entonces, las quimiocinas son mensajeros
de neuronas en el cerebro adulto; hablamos, en
de la informacin nerviosa?
particular, de CXCL12.
Los primeros datos sobre la presencia de qui-
La presencia de quimiocinas en las neuronas
miocinas y sus receptores en el cerebro han sur-
y el hecho de ejercer su efecto en el cerebro en
gido a partir de los estudios in vitro realizados en
desarrollo sugieren que participarn en el fun-
cultivos celulares. De hecho, todas las clulas del
cionamiento normal de este. A finales de los aos
cerebro, gliales, endoteliales y neuronas, produ-
setenta, se haba propuesto la misma hiptesis,
cen las quimiocinas y sus receptores. No solo las
sorprendente para esa poca, sobre la presencia
sintetizan en condiciones patolgicas (inflama-
en la estructura cerebral de pptidos, aislados en
cin o infeccin), sino tambin en circunstancias
primer lugar en los rganos perifricos, en concre-
normales.
to en el intestino. En la actualidad, sabemos que
Nuevos mensajeros entre neuronas

En varias regiones del cerebro, las neuronas fa-
dichos pptidos constituyen neurotransmisores,

es decir, mensajeros qumicos entre neuronas. Es
igual para las quimiocinas?
brican de forma natural CXCL12 o CCL2; las mis-
Varios criterios definen una sustancia como
mas neuronas expresan los receptores respecti-
neurotransmisor mediador: la molcula se en-
vos de estas dos quimiocinas: CXCR4 y CCR2. En
cuentra en el soma de las neuronas y se transporta
ciertos casos, la quimiocina y su receptor no se
por el interior de las prolongaciones nerviosas ha-
encuentran en la misma clula; por ejemplo, la
cia su terminacin al nivel de sinapsis, el espacio
fractalcina se halla en las neuronas, y su receptor
que separa dos neuronas; se sintetiza en las mis-
CX3CR1, en las clulas gliales (en particular en la
mas terminaciones que otros neurotransmisores;
microgla).
se libera por la terminacin nerviosa y acta sobre
Adems, se ha demostrado que ciertas quimio-
receptores pre o postsinpticos para producir sus
cinas favorecen la migracin, el desarrollo y la
efectos. Un neurotransmisor que se fija sobre su
maduracin de las clulas nerviosas. Es, sin lugar a
receptor da lugar, o bien a un mensaje elctrico en
dudas, en el mbito del desarrollo cerebral donde
la clula diana (para ello crea una diferencia de po-
los estudios sobre las quimiocinas han avanzado
tencial elctrico a ambos lados de su membrana),
ms. Desde una fase temprana, durante la embrio-
o bien una serie de sucesos en la clula de manera
gnesis, las quimiocinas CXCL12 y CCL2, as como
que esta modifique su funcin. Los receptores de
NEUROGLA
Las clulas
gliales no son
las nicas
que producen
quimiocinas y
sus repectores,
ya que las
neuronas
de por s las
sintetizan
53
FUNCIONES
quimiocinas acoplados a las protenas G cambian
Participacin en el dolor crnico
as la actividad de la clula diana.
La transmisin del dolor reclama la intervencin de neuronas nociceptivas, que

detectan un estmulo doloroso. Se proyectan sobre las neuronas espinotalmicas
de la mdula espinal que transmiten la informacin dolorosa al cerebro (va azul
a la izquierda). A continuacin, una va inhibidora que proviene del cerebro (en
verde) y de las interneuronas (en violeta) disminuye la actividad de las neuronas
espinotalmicas al liberar un neurotransmisor inhibidor, el GABA; el dolor remite.
Pero la quimiocina CCL2, liberada por el nociceptor y la neurona espinotalmica,
acta tambin sobre las neuronas espinotalmicas, las nociceptivas y las clulas
microgliales al fijarse a su receptor CCR2. Interrumpe entonces las inhibicin
causada por los receptores de
GABA, de manera que la actividad
de las neuronas espinotalmicas
Tlamo
aumenta. El dolor se mantiene.

Esta accin de CCL2 explicara los
dolores crnicos que persisten ms
de tres meses.
De hecho, las quimiocinas se alojan en el soma

celular de las neuronas y en sus terminaciones.
En este orden, la quimiocina CCL21 se encuentra
en las neuronas de la corteza cerebral del ratn,
y CXCL12 y CCL2 en las del hipotlamo que sintetizan la hormona antidiurtica vasopresina.
Tambin se averigu que CCL21 y CCL2 aparecan
en las vesculas sinpticas y que las neuronas las
liberaban.
Una vez liberada, la quimiocina activa a los
receptores especficos situados sobre la propia
neurona (autorreceptor) o sobre otra clula (receptores postsinpticos), con la produccin consiguiente de una seal elctrica. La propagacin
de esta seal desencadena cascadas de procesos
intracelulares, entre ellos la liberacin de un neurotransmisor. As CXCL12, al fijarse a su receptor
CXCR4 de las neuronas dopaminrgicas de la
Transmisin del dolor
sustancia negra (regin central del cerebro cuya

destruccin provoca la enfermedad de Parkinson),
Va descendente
inhibidora
libera la dopamina al nivel de sus terminaciones

en el cuerpo estriado. La secrecin de la dopamina
Estmulo doloroso
en esta regin se halla asociada a los movimien-
Ganglio
de la raz
dorsal
Raz dorsal
de la mdula
tos voluntarios. De hecho, los animales a los que

se les ha inyectado CXCL12 muestran una mayor
actividad locomotriz.
Neurona
nociceptiva
Interneurona
Adems, segn hemos demostrado, CXCL12

modula la sntesis de vasopresina, la hormona
Neurona
espinotalmica
antidiurtica liberada al torrente sanguneo por

la neurohipfisis, una regin que se halla en la
base del cerebro. De esta manera, la quimiocina
Mdula espinal
ejerce un papel en la ingesta de bebida: cuando la vasopresina se libera, la cantidad de agua

eliminada por la orina disminuye, por tanto se
Estmulo doloroso
Va
inhibidora
Nociceptor
bebe menos. Las quimiocinas poseen todas las

caractersticas de los neurotransmisores, adems,
participan lo mismo en las funciones cerebrales
GABA
Quimiocina
Receptor
de GABA
normales como en las patolgicas.
Receptor
de quimiocina
Con todo, sorprende la intervencin de las quiMicrogla
miocinas en los dolores crnicos, los que persisten

ms de tres meses. A grandes rasgos, existen dos
tipos de dolores: los agudos y los crnicos. Estos
ltimos suelen deberse a una inflamacin (es el
Interneurona
Amplificacin
del dolor
caso de las enfermedades reumatolgicas) o a

lesiones del sistema nervioso (dolores neuropticos). La mayora de los analgsicos no alivian o
Neurona
espinotalmica
alivian en poca medida los dolores crnicos.

La inflamacin que activa al sistema inmunitario aumenta la percepcin dolorosa, ya que acre-
54
cienta la excitabilidad de las neuronas sensoriales
inhibidoras) que se encuentran en el cuerno dor-
o nociceptivas, implicadas en la transmisin del
sal de la mdula espinal de la rata adulta. (Sobre
dolor y que se encuentran en la periferia. Sus ter-
las neuronas espinotalmicas se proyectan las
minaciones se hallan en la piel. En animales se ha
neuronas nociceptivas.)
observado que la inyeccin de ciertas quimioci-
Se desconoce por qu la susodicha quimioci-
nas produce hiperalgia (sensibilidad excesiva al
na y su receptor intervienen en el dolor crnico.
dolor) y alodinia, es decir, cuando un estmulo
S se sabe que CCL2, al fijarse sobre su receptor
de poca intensidad, en general, que no duele, se
CCR2 activa una va intracelular de transduccin
torna doloroso. As, la interleucina 8 (CXCL18)
de seal y modifica las propiedades elctricas de
inyectada en la planta del pie de una rata, da lu-
las neuronas espinotalmicas generadas por un
gar a una hiperalgia. Adems, la concentracin
neurotransmisor inhibidor, el GABA. As, esta
de CXCL8 es ms elevada en los pacientes que
quimiocina impide la inhibicin inducida por
sufren dolores dorsales o neuropatas debidas al
el GABA, por lo que se facilita la transmisin del
virus del herpes. De qu modo provocan dolor
dolor en la mdula espinal
las quimiocinas?
Disminuir el dolor
Para terminar, CCL2 desensibiliza, es decir, vuelve ineficaces a los receptores de los opiceos, los
cuales mitigan el dolor; a su vez estimula la libera-
Las quimiocinas actuaran de forma directa en los
cin de neuropptidos implicados en la sensacin
ganglios de la raz dorsal de la mdula espinal, es
dolorosa. Estos datos podran contribuir a deter-
decir, all donde se encuentran los somas de las
minar nuevas dianas teraputicas. Se aliviara el
neuronas nociceptivas que reciben las informa-
dolor de los pacientes si se bloqueara el receptor
ciones de los receptores perifricos. Las neuronas
de CCL2?
en cuestin transmiten la informacin dolorosa al
Otra pregunta abierta es si las quimiocinas
cerebro va mdula espinal. Los ganglios de la raz
ejercen la funcin de mediadores en el sistema
dorsal expresan los receptores de varias quimio-
nervioso central. Varios resultados as lo sugieren.
cinas, que, como CXCL8, generan una sensacin
Ciertas quimiocinas funcionan como mensaje-
de dolor.
ros entre las neuronas y regulan la actividad de
Se ha demostrado que los receptores CCR1 y
otras o permiten la liberacin de sustancias neu-
CCR2 interaccionan con los canales inicos sen-
roactivas; quiz participaran en el desarrollo de
sibles al calor y a la capsaicina (principio activo
diferentes enfermedades como el prkinson o el
del pimiento) que transmiten una informacin
alzhimer y contribuiran a la transmisin de la
dolorosa en los ganglios de la raz dorsal, lo que
informacin dolorosa.
explicara la sensacin dolorosa producida por

sus ligandos respectivos, CCL3 y CCL2.
La neurobiologa de las quimiocinas se encuentra todava en paales. La investigacin deber
En este contexto, se han estudiado CCL2 y su re-
acelerarse cuando se hayan desarrollado ms
ceptor en relacin a la funcin de las quimiocinas
molculas especficas que atraviesen la barrera
en el dolor. Segn se ha constatado, la expresin
hematoenceflica y regulen los receptores de las
de CCL2 y de su receptor CCR2, el cual se aloja en las
quimiocinas.
neuronas nociceptivas, aparece aumentada en
Inmunlogos y neurobilogos habrn de su-
las ratas que padecen dolor neuroptico a causa de
mar esfuerzos en las cuestiones planteadas que
un dao en los nervios perifricos. Por otra parte,
permitirn el da de maana entender la partici-
los ratones que no expresan ms CCR2 reaccionan
pacin de las quimiocinas en el funcionamiento
de manera atenuada al dolor crnico, al igual que
del cerebro y las patologas del sistema nervioso
los roedores tratados con un bloqueador de dicho
central y perifrico.
receptor. Por ltimo, los pacientes que sufren dolores crnicos inflamatorios tienen altas concentraciones de CCL2 en el lquido cefalorraqudeo.
No obstante, incluso en condiciones normales,
sin inflamacin, el receptor CCR2 y su ligando
CCL2 se expresan por las neuronas espinotalmicas y varias interneuronas (pequeas neuronas
NEUROGLA
William Rostne es director de investigacin del Instituto

Nacional de la Salud y de la Investigacin Mdica de Francia y trabaja en el Instituto de la visin de Pars sobre las
quimiocinas y patologas oculares. Stphane Mlik-Parsadaniantz es investigador del CNRS en el mismo instituto.
Para saber ms
Chemokines, chemokine
receptors and pain. C. Abbadie
en Trends in Immunology,
vol. 26, pgs. 529-534, 2005.
Chemokines and chemokine
receptors in the brain: Implication in neuroendocrine
regulation. C. Callewaere
et al. en Journal of Molecular
Endocrinology, vol. 38,
pgs. 355-363, 2007.
Chemokines: A new class of
neuromodulator? W. Rostne,
P. Kitabgi y S. Mlik-Parsadaniantz en Nature Reviews
Neuroscience, vol. 8, pgs.
895-904, 2007.
Chemokine network in the
nervous system: A new target
for pain relief. R. Gosselin et al.
en Current Medicinal Chemistry,
vol. 15, n.o 27, pgs. 2866-2875,
noviembre de 2008.
Neurochemokines: A menage
a trois providing new insights
on the functions of chemokines in the central nervous
system. W. Rostne et al. en
Journal of Neurochemistry,
vol. 118, pgs. 680-694, 2011.
55
FUNCIONES
Plasticidad neural
Para que los vertebrados se adapten a las diversas condiciones ambientales
y fisiolgicas resultan bsicos los cambios en las conexiones del sistema nervioso,
en la morfologa y funcin de la gla y su interaccin con las neuronas.
En pocas palabras, se requiere plasticidad neural
M ANUEL NIE TO SA MPEDRO
orra el ao 1890 cuando el psiclogo
las primeras, se trata de clulas especializadas
William James introdujo el trmino
en la recepcin y transmisin rpidas de mensa-
plasticidad para describir la natura-
jes; tienen cuerpo pequeo y mltiples ramifica-
leza modificable del comportamiento
ciones que cubren una superficie extensa, lo que
humano. En los ltimos aos del si-
permite optimizar su intercomunicacin.
glo xix, Santiago Ramn y Cajal propuso que estas
El cerebro humano contiene ms de diez mil
modificaciones comportamentales tendran segu-
millones de neuronas; el cerebelo, de diez a cien
ramente un sustrato anatmico. Sin embargo, tras
mil millones. Las sinapsis, o contactos sinpti-
la muerte de Cajal se adopt una forma rgida de
cos, son los sitios donde una neurona transmite
ver el sistema nervioso central (SNC) adulto. Su-
el mensaje o impulso nervioso a otra neurona.
ponase que, una vez terminado su desarrollo, la
Por lo general, una de estas clulas del SNC recibe
anatoma de esta estructura nerviosa se mantena
decenas de miles de contactos sinpticos, aunque
inalterable, salvo los procesos degenerativos.
las neuronas de Purkinje del cerebelo pueden re-
Frente a esa corriente de opinin general, Liu y
cibir hasta 200.000.
Chambers demostraron en 1958 el fenmeno de
Las conexiones entre neuronas dan lugar a cir-
formacin de brotes axonales en el SNC adulto. En
cuitos neuronales. En buena medida, la plastici-
los ltimos decenios se han acumulado pruebas
dad del sistema nervioso es plasticidad sinptica;
abrumadoras de que el sistema nervioso man-
concierne, pues, a la posibilidad de modificacin
El tejido nervioso consta de asociaciones de

grupos de neuronas y clulas
gliales que actan como unidades de funcin fisiolgica.
tiene, durante toda la vida del organismo, la ca-
del tipo, forma, nmero y funcin de las sinapsis
pacidad de modificacin anatmica y funcional.
y, por ende, de los circuitos neuronales. Procesos
Se admite hoy que las redes neuronales que
tan dispares como el aprendizaje y la memoria,
componen el sistema nervioso de los mamferos
la respuesta a situaciones fisiolgicas diversas (el
permanecen plsticas, modificables, a lo largo del
embarazo o la sed) y la recuperacin despus de
curso entero de la vida de estos organismos. Dicha
sufrir lesiones tienen por base comn la plastici-
plasticidad constituye una de sus adaptaciones
dad sinptica.
EN SNTESIS
Respuesta conjunta
En estos conjuntos dinmicos, las clulas gliales

ejercen de controladoras del
microambiente celular en lo
que se refiere a la composicin inica, niveles de neurotransmisores y suministro de
citocinas y otros factores de
crecimiento.
La plasticidad del sistema nervioso central de

los mamferos est dirigida
a potenciar los procesos de
aprendizaje y memoria.
56
ms importantes. Englobado bajo la denomina-
Sin embargo, la funcin del tejido nervioso solo
cin de plasticidad neural (el adjetivo se refiere a
puede comprenderse si tomamos en considera-
neurona y gla), el concepto est plenamente acep-
cin las otras clulas caractersticas de este tejido,
tado. Ahora se trata de descubrir sus bases celula-
las gliales. Desde hace tiempo se sabe que el n-
res y moleculares. Los estmulos que inducen la
mero de clulas gliales decuplica el de neuronas y
plasticidad neural abarcan experiencias de todo
que la gla constituye aproximadamente la mitad
tipo, presiones ambientales, modificaciones en el
de la masa del tejido nervioso.
estado interno del organismo o lesiones.
Neuronas y gla, una unin funcional
En 1859 Rudolf Virchow descubra la gla; la

defini como una suerte de cola o pegamento
nervioso. Cristaliz as una imagen esttica de
Las principales clases celulares del tejido nervioso
la misma, que persisti entre neuroanatomis-
son las neuronas y las clulas gliales. En el caso de
tas y neuropatlogos a lo largo de los 100 aos

siguientes. Pero esa visin ha cambiado en los

ltimos decenios, en paralelo a la consideracin
de la funcin nerviosa; dominada esta antao por
un enfoque neuronal, se contempla hoy desde la
perspectiva de una unidad funcional neuronagla, que abarca, por tanto, el desarrollo neural,
la actividad nerviosa, su mantenimiento y sus
manifestaciones patolgicas.
La idea de una unidad funcional dinmica
neurona-gla debe su formulacin explcita a Alarik Arenander y Jean de Vellis, de la Universidad
de California en Los ngeles, y, ms tarde, al autor
(Nieto Sampedro), quienes llamaron la atencin
sobre ese conjunto formado por una neurona y su
gla asociada, que permite y potencia la funcin
y plasticidad del mismo.
Los tipos fundamentales de gla en el SNC son la
oligodendrogla, la astrogla, y la microgla. De ellos,
los dos ltimos guardan una relacin ms directa
con la plasticidad neural. Los astrocitos, o clulas
astrogliales, se hallan ntimamente asociados, por
una parte, a las neuronas y, por otra, al resto del organismo. Adems de constituir la envoltura de las
sinapsis centrales, forman la membrana limitante
TODAS LAS IMGENES SON CORTESA DE MANUEL NIETO SAMPEDRO
glial (glia limitans), es decir, la frontera entre el organismo y su SNC, una capa de cuerpos de astrocitos y su lmina basal asociada. A los astrocitos se
debe tambin la barrera hematoenceflica. Sensibles a iones, potasio sobre todo, los astrocitos unen,
transportan y metabolizan neurotransmisores. Hay
incluso tipos capaces de despolarizarse en respuesta
a los neurotransmisores excitatorios y de conducir
potenciales de accin. Por otra parte, los pies terminales de la astrogla se hallan en contacto con los
vasos sanguneos. Poseen regiones especializadas
de alta conductancia que controlan el paso de nutrientes, oxgeno, vitaminas y hormonas de la sangre al tejido nervioso.
Para liberar glutamato, el neurotransmisor excitatorio ms abundante en el SNC, los astrocitos
Todos los astrocitos se comunican directamen-
no precisan vesculas. Adems, sintetizan xido
te entre s mediante uniones comunicantes (gap-
ntrico, un neuromodulador altamente difusi-
junctions). Es muy probable que se den uniones
ble, que puede afectar de un modo poderoso a
mixtas del mismo tipo en virtud de las cuales
neuronas y gla. Semejante elenco de propieda-
establezcan comunicacin tambin directa con las
des confiere a los astrocitos la capacidad de vi-
neuronas. De hecho, Steve Smith, hoy en la Uni-
gilar sin cesar la actividad de las neuronas y de
versidad de Salud y Ciencia de Oregn, y su equipo
modificarla directa e indirectamente. Operan
comprobaron que los astrocitos se comunicaban
como controladores del microambiente neural,
entre s y con las neuronas mediante olas de iones
con mecanismos de retroalimentacin. Entre sus
calcio (Ca2+). El contacto de estas ondas de Ca2+ con
misiones principales corresponde a los astrocitos
las neuronas movilizaba el Ca2+, es decir, lo sacaba
mantener la composicin de este microambiente
de sus sitios de almacenamiento intracelular, con
estable y adecuado para la actividad neuronal ha-
consecuencias fisiolgicas diversas.
bitual. Cualquier modificacin desencadena una
NEUROGLA
EN REPOSO
Los astrocitos presentes en el
hipocampo de una rata adulta
normal se denominan astrocitos en reposo. Sus mltiples
prolongaciones estn en contacto ntimo con neuronas y
capilares sanguneos.
57
FUNCIONES
respuesta glial compensatoria: eliminar el exceso
constat que, en el sistema nervioso en desarrollo,
de molculas neuroexcitatorias (antes de que al-
las sinapsis eran estructuras dinmicas.
cancen niveles excitotxicos) o producir factores
La renovacin de las sinapsis se mantiene en
neurotrficos que permitan el tamponamiento
mamferos adultos de manera ms limitada, aun-
efectivo de la concentracin de Ca2+ intracelular,
que suficiente para mediar cambios en su tipo,
para as evitar la apoptosis neuronal. (Llmase
forma, nmero y funcin. La renovacin de una
apoptosis a la muerte celular que forma parte del
poblacin de sinapsis implica la ruptura de unos
programa de desarrollo de un organismo. Se dis-
contactos sinpticos y su sustitucin por otros
tingue de la necrosis en que produce la elimina-
nuevos. Dentro de esta poblacin, una sinapsis
cin rpida y completa de los residuos celulares.)
individual puede desaparecer sin ser reemplaza-
Aunque se conocen bastante menos las propie-
da; asimismo, puede formarse una sinapsis nueva
dades de la microgla, se est experimentando
donde antes no exista ninguna.
un avance notable en la investigacin sobre este
En el caso ms general, el proceso de renova-
tipo de clula glial, que desempea una funcin
cin sinptica abarca cuatro etapas: desconexin
esencial en la intercomunicacin entre los siste-
de las sinapsis; iniciacin y crecimiento de termi-
mas nervioso e inmunitario.
nales axonales novedosas; formacin de contactos
Renovacin de sinapsis
La expresin mxima de la plasticidad neural de
sinpticos nuevos, y maduracin de las sinapsis

recientes, es decir, aparicin de vesculas sinpticas y densidades pre y postsinpticas.
un organismo se observa, durante el desarrollo,
En cada uno de estos pasos, se sabe que la gla
en el perodo de sinaptognesis. En el curso de la
puede o debe intervenir de forma activa. Los ter-
misma, las sinapsis pasan por ciclos de formacin
minales presinpticos que participan en la reno-
y regresin.
vacin de sinapsis surgen de axones preexistentes,
En 1941, Clark C. Speidel observ el proceso
en un proceso de formacin de brotes axonales.
sinaptognico en las terminaciones sensoriales
Dependiendo del punto de origen del brote en el
del renacuajo vivo. El investigador contempl, en
axn, se distinguen varios tipos, a saber: los bro-
una misma arborizacin sensorial, terminales
tes terminales o ultraterminales son extensiones
en reposo, otros en proceso de crecimiento y otros
del terminal presinptico; los brotes colaterales
terminales en clara regresin. Con el tiempo y de
surgen como una rama nueva del axn, indepen-
acuerdo con las condiciones ambientales, algunos
diente de otras terminaciones nerviosas preexis-
terminales en reposo se transformaban en conos
tentes, y si el brote se origina como continuacin
de crecimiento; otros que estaban creciendo se es-
renovada del mun de un axn seccionado, se
tabilizaban o degeneraban. En definitiva, Speidel
habla de brote regenerativo.

La formacin de brotes axonales es independiente de la posible formacin subsecuente de
nuevas sinapsis. De hecho, en el SNC, estos degeneran con frecuencia y nunca llegan a establecer
EN 3D
Cuando Lafarga, Berciano y
Blanco, de la Universidad de
Cantabria, reconstruyeron la
imagen tridimensional de un
ncleo del cerebelo de la rata
sumando secciones consecutivas muy finas, teidas especficamente para gla, la imagen
obtenida fue la de una neurona envuelta en una malla
de delicadas prolongaciones
astrocticas. Los agujeros de
la malla corresponden a los
sitios de contacto sinptico.
58
sinapsis. As pues, el trmino brote axonal designa simplemente un tipo de respuesta de crecimiento, que puede o no ser el primer paso en
la formacin de una nueva sinapsis.
En todo caso, el proceso de renovacin de sinapsis y su importancia evolutiva estn en el origen
y son el eje de la plasticidad neural. Un sistema
nervioso con mayor capacidad de renovacin de
sinapsis y, por ende, con mayor plasticidad de sus
circuitos neurales confiere una ventaja adaptativa
al organismo, que la evolucin selecciona. En este
sentido, la regulacin hipofisaria del estado de
hidratacin, del parto o la lactancia suministran
un claro ejemplo de funcionamiento de la unidad
que forman la neurona y la gla, as como de las
Sinapsis glutamatrgica
ventajas adaptativas que una renovacin sinptica
Astrocito
ms rpida y eficaz confiere a los mamferos sobre
Glucosa
otros organismos.
Pir
Los axones secretores de la neurohipfisis se

originan en las neuronas magnocelulares del
ncleo supraptico del hipotlamo y terminan
Glutamato
Na+
Glutamina
bien caracterizados; controlan la retencin de
Glucosa
Glutamato
K+
OH /HXO3
dos. Aqu descargan sus productos de secrecin,

oxitocina y la vasopresina, ejercen efectos muy
Gln
en los espacios que rodean a capilares fenestrapptidos hormonales. Dos de estos pptidos, la
Na+
Ca2+
Metabotrpico Ionotrpico
Receptores de glutamato
Na+/K+
ATPasa
una rata hembra hidratada y que no est pre-
Glicolisis
ATP
PGK
ADP
K+
ada ni en perodo de lactancia, las neuronas

del ncleo supraptico se encuentran separadas
renacuajo y por otros investigadores en el siste-
unas de otras por astrocitos. De forma similar,
ma hipotalmico o en el ncleo rojo de mamferos
sus terminaciones axonales estn aisladas de los
adultos son casos claros de renovacin sinptica
capilares por los pituicitos, clulas astrogliales
inducida por estmulos naturales. Desde principios
especializadas que rodean por completo estos
del siglo xx, diversos investigadores, entre otros
terminales.
Cajal y Jorge Francisco Tello, discpulo del primero,
La privacin de agua durante cuatro o ms
han venido proponiendo que la plasticidad opera
horas, la lactancia y los estadios avanzados del
en el sistema nervioso durante toda la vida del or-
embarazo, as como el parto, inician la siguiente
ganismo. Las ventajas adaptativas resultantes de
cascada de acontecimientos: primero, el retrai-
una renovacin de sinapsis eficaz en las estructuras
miento de los procesos gliales y, en consecuencia,
nerviosas asociadas al aprendizaje y la memoria
la aparicin de contactos tanto entre los cuerpos
pueden inferirse de las modificaciones conductua-
celulares como entre las dendritas de neuronas
les que causan y de sus consecuencias evolutivas,
vecinas, posibilitando el acoplamiento electrot-
entre ellas, el xito de la especie humana.
nico entre estas neuronas; segundo, la aparicin
No resulta fcil demostrar, por va experimen-
de contactos sinpticos entre neuronas magno-
tal, la renovacin espontnea de sinapsis en el SNC
celulares adyacentes; tercero, la retraccin de los
de mamferos adultos. A diferencia de la cola del
pituicitos, permitiendo con ello el acceso de los ter-
renacuajo utilizada por Speidel, el sistema ner-
minales axonales al espacio perivascular; cuarto,
vioso central de los mamferos adultos se resiste
la sustitucin de la actividad elctrica irregular y
in vivo a la observacin microscpica repetida. En
lenta de las neuronas suprapticas por un ritmo
un mismo animal, la observacin de estructuras
rpido de actividad continua, con descargas oca-
que implican la renovacin de sinapsis ocurre en
sionales de alta frecuencia, y quinto, la aparicin
forma de instantneas; las estructuras a que
de sntesis de protenas, en particular de las hor-
aludimos son axones en proceso de degeneracin
monas arriba indicadas y sus precursores.
junto con otros en proceso de crecimiento o es-
Todos estos cambios ocurren de forma con-
tructuras postsinpticas (en particular, densida-
comitante con la respuesta fisiolgica apropiada
des postsinpticas) desocupadas. Al no ser con-
(por ejemplo, la retencin de agua en los riones
secutivas en el tiempo, tales observaciones solo
o el aumento de la presin mamaria). Se trata de
pueden considerarse pruebas circunstanciales de
cambios reversibles. Adems, confieren al organis-
la existencia de renovacin de sinapsis.
mo la posibilidad de sobrevivir en ambientes con
Los registros electrofisiolgicos podran ayu-
humedad variable y a procrear en ellos con xito.
darnos a detectar la renovacin sinptica en el
UNIDAD NEURONA-GLA
La plasticidad del sistema
nervioso solo puede comprenderse si tomamos en
consideracin las funciones
complementarias de los componentes celulares esenciales
del tejido, o sea, neuronas,
clulas gliales y capilares
sanguneos.
animal vivo, en condiciones adecuadas. Pero cabe

tal cmulo de interpretaciones alternativas que
Los ciclos de formacin y regresin sinpticos
resulta muy raro poder llegar a una conclusin
observados por Speidel durante el desarrollo del
tajante. Para establecer la presencia de renova-
NEUROGLA
Glucosa
Na+
agua y la contraccin de la musculatura lisa. En
Sinaptognesis reactiva
Capilar
Lactato
Lac
59
FUNCIONES
La destruccin unilateral de la corteza entorri-
Brotes axonales
nal conduce a la prdida del 90 por ciento de las

Axn
En el sistema nervioso de mamferos
sinapsis en los dos tercios externos de las clulas

Ndulo
de Ranvier
adultos, los nuevos terminales son, en

general, brotes derivados de axones
Brote nodal
preexistentes. Los diversos tipos de
Vaina
de mielina
granulares del giro dentado ipsilateral a la lesin.

Esta desaferentacin masiva constituye, a su vez, la
seal desencadenante de sinaptognesis reactiva,
que conduce a la restitucin de las sinapsis perBrote
brotes axonales se clasifican de acuer-
didas a partir
de brotes colaterales de los axones
Regenerativo
do con el lugar del axn original: los
no afectados por la lesin. Estos brotes tienen que
Axn
brotes nodales nacen en los ndulos
Clula postsinptica
Ndulo
de Ranvier Brote terminal
de Ranvier de las fibras mielinizadas.

En el caso ms general, estos brotes se
Vaina
de mielina
denominan colaterales, enBrote

particular
nodal si
el axn originario carece de mielina. Los brotes terminales o ultraterminales

se
Brote
cruzar
reas parcialmente desaferentadas para alClula
postsinptica
canzar sus dianas sinpticas, restringidas a las ocupadas durante el desarrollo. El crecimiento de los
brotes axonales reactivos guarda una correlacin
temporal con cambios morfolgicos y moleculares

Dendrita
originan en el botn terminal. La figura esquematiza su apariencia
en dos Regenerativo
casos:
en las clulas gliales y las neuronas granulares.
a) en la unin neuromuscular; c), en una sinapsis tpica del sistema nervioso
En los ltimos aos hemos asistido a una conBrote
Clula
postsinptica
Clulaes
postsinptica
central, formada entre
un axn
y una espina dendrtica. Si un
axn
interrumBrote
vergencia
singular de avances espectaculares en
terminal
colateral
pido por una lesin, el mun terminal puede originar brotes
regenerativos (b).
Brote terminal
las tcnicas de anlisis de imagen, en microsco-
Axn
Ndulo
de Ranvier
pa y en potencia de los ordenadores, unidos a las

tcnicas de biologa molecular. Tales progresos
han posibilitado la incorporacin de marcadores
Dendrita
proteicos fluorescentes en las sinapsis y la obser-
Vaina
de mielina
Brote
Regenerativo
Brote
terminal
Brote
colateral
Axn
Clula postsinptica
vacin in vivo, a tiempo real, de estructuras pre

y postsinpticas.
Renovacin sinptica: primer paso

Los estudios de sinaptognesis reactiva, llevados a
cabo en el sistema descrito u otros similares, han
erminal
demostrado que los mecanismos de renovacin de
drita
Brote
terminal
Axn
60
cin sinptica se requieren estudios anatmicos
sinapsis que operan en el adulto son esencialmen-
y electrofisiolgicos concomitantes.
te los mismos que ya actuaron durante el desarro-
Dadas las dificultades tcnicas, en los ltimos
llo. La mayor diferencia parece estribar en que,
decenios del siglo xx, las investigaciones se cen-
durante el desarrollo, aumenta el nmero neto
traron en los sistemas en los que esta renovacin
de sinapsis, mientras que en el adulto predomina
se iniciaba mediante la induccin de un estmulo
el proceso de sustitucin.
experimental, para analizar luego las respuestas ex-
La primera etapa en el proceso de renovacin
presadas. La perturbacin experimental que pro-
sinptica es la desconexin de las sinapsis existen-
duce las respuestas ms intensas y reproducibles
tes. Este paso es anlogo, al menos formalmente, a
son las lesiones. En coherencia con ello, una de las
la eliminacin de sinapsis que se observa durante
estructuras del SNC objeto de mayor atencin fue
el desarrollo. En el adulto ocurren, como mnimo,
el giro dentado del hipocampo.
dos procesos de desconexin: en uno de ellos los
El hipocampo es una estructura cortical im-
terminales presinpticos degeneran; este proceso
plicada en el aprendizaje y la memoria. De una
tiene lugar lentamente y los estadios intermedios
composicin anatmica bastante ms sencilla que
pueden observarse al microscopio.
la neocorteza, predominan en esta formacin bila-
El otro proceso, mucho ms rpido, con una
teral dos tipos de neuronas, las piramidales y las
duracin mxima de unas pocas horas, es rever-
granulares. Las primeras dominan en el hipocam-
sible; sucede sin degeneracin de terminales. In-
po propiamente dicho, en tanto que las granulares
tervienen las clulas gliales, que interponen finos
lo hacen en el giro dentado. En el hipocampo, el
pseudpodos entre los elementos pre y postsinp-
aferente extrnseco ms abundante son axones
ticos. La desconexin de sinapsis a travs de ese
excitatorios procedentes de la corteza entorrinal.
segundo proceso se asemeja al control fisiolgico

de la secrecin de hormonas por terminales hipo-
tructivos: uno, los factores neuritognicos, que
talmicos, as como a la prdida de aferentes en
causan la aparicin de brotes de neuritas; dos,
las neuronas axotomizadas.
los factores quimiotcticos o direccionales, que
No se conocen bien los detalles moleculares de
encauzan la orientacin del crecimiento de las
estos dos procesos. Se sospecha que en la degene-
neuritas; y tres, los factores que dirigen la elec-
racin espontnea de terminales se halla implica-
cin de neurotransmisor, de inters en la madu-
da la degradacin programada del citoesqueleto
racin de las sinapsis.
neuronal: los microtbulos y neurofilamentos,
En el estado actual de informacin sobre factores
cuya polimerizacin est, a su vez, controlada por
de crecimiento se ha generado cierta confusin,
la concentracin intracelular de calcio. Puesto
porque algunos factores desarrollan varias activi-
que la actividad sinptica conlleva variaciones
dades de estas. As, el primer factor conocido, el
considerables en la concentracin de Ca2+ intra-
FCN, descrito en 1951 por Rita Levi-Montalcini y
neuronal y esta interacciona con la propagacin
Viktor Hamburger, es neurotrfico para neuronas
de olas de Ca2+ en los astrocitos, es fcil imaginar
simpticas, para algunas neuronas sensoriales y
que el nivel de actividad sinptica controla la vida
para las neuronas colinrgicas del SNC. Para las
media de las terminaciones nerviosas.
neuronas simpticas, el FCN constituye tambin un
Segunda etapa
DPS
DPS
factor neuritognico y quimiotctico. La laminina,

una protena de la membrana basal de alto peso
El proceso complementario a la desconexin
molecular, puede, por s misma o asociada a un
de sinapsis es la formacin de nuevos contactos
proteoglicano tipo heparan-sulfato, iniciar la for-
sinpticos. Este proceso implica el crecimiento
macin de neuritas, lo mismo durante el desarro-
de axones, dendritas o ambos, con la posterior
llo que tras una lesin. Adems, en el caso de las
diferenciacin de las estructuras caractersticas
neuronas sensoriales, el FCN evidencia una eficacia
de las sinapsis maduras. La formacin de brotes
mayor como factor neurotrfico y neuritognico
axonales demanda dos requerimientos esenciales:
cuando est asociado a la laminina. Se conocen ya
la presencia de factores de crecimiento y la exis-
otros factores neurotrficos especficos para moto-
tencia de un sustrato apropiado para la adhesin
neuronas y otros tipos de neuronas del SNC.
y crecimiento de las nuevas fibras.
Hasta 1982 se vino admitiendo que los facto-
DPS
DENSIDADES SINPTICAS
a concentraciones muy bajas (del orden de 1012 M)
Los componentes mas caractersticos de las sinapsis

del sistema nervioso perifrico o, como mucho, del maduras del hipocampo de
sistema nervioso central durante el desarrollo mamferos adultos son las
embrionario. Sin embargo, ese mismo ao, Keith densidades postsinpticas
A. Crutcher y Frank Collins, de la Facultad de (DPS) en dendritas y soma y
medicina de la Universidad de Utah, e indepen- las vesculas presinpticas (V)
en los terminales axonales.
dientemente el autor (Nieto Sampedro) y sus co-
y suelen ser polipptidos de peso molecular bas-
laboradores aportaron pruebas convincentes de
tante pequeo.
la presencia de los factores neurotrficos en el
Los factores de crecimiento son sustancias que

las neuronas requieren para sobrevivir y diferenciarse. Muchas sustancias ayudan a mantener vivas las clulas nerviosas; entre otras, la glucosa o
los iones potasio. Pero la caracterstica distintiva
de los factores neurotrficos estriba en que actan
Existen varias familias de factores neurotr-
res de crecimiento eran molculas exclusivas
SNC posnatal.
ficos, cada una de ellas especfica para un grupo
Por esas fechas, Yves-Alain Barde, por entonces
neuronal definido. As, el factor de crecimiento
en el Instituto Max Panck de Psiquiatra, y su gru-
nervioso (FCN) es el miembro ms conocido de las
po purificaron un nuevo factor trfico, presente
neurotrofinas, una familia de factores esenciales
en cerebro porcino. Un poco ms tarde, demos-
para la supervivencia de las neuronas simpti-
tramos la presencia de esa clase de factores en el
cas y sensoriales. Los factores neurotrficos no
cerebro adulto, donde probablemente median la
inician, en general, el brote de neuritas (axones
plasticidad sinptica durante la sinaptognesis
y dendritas). Se limitan a permitir que las neuro-
reactiva. Desde entonces, estos resultados se han
nas sobrevivan y reciban instrucciones de factores
ratificado y extendido. Merced a la maduracin de
especficos, responsables de la aparicin de modi-
la neurobiologa molecular se han purificado, clo-
ficaciones tanto estructurales como funcionales.
nado y secuenciado nuevos factores trficos. Ha
Cuando se estudia la renovacin de sinapsis
comenzado su agrupacin sistemtica en familias
en el adulto importan tres clases de factores insNEUROGLA
con estructuras y actividades biolgicas afines.
61
FUNCIONES
unin de un factor a su receptor, una macromol-
Histologa del hipocampo
cula con actividad enzimtica tirosincinasa, inicia
El hipocampo es una de las estructuras corticales cuya anatoma y plasticidad

han merecido mayor atencin por parte de los investigadores. Est formado
por dos estructuras principales, el hipocampo propiamente dicho y el giro dentado. Las clulas granulares predominan en el giro dentado, mientras que en
el hipocampo abundan las clulas piramidales. Los aferentes extrnsecos ms
importantes proceden de la corteza entorrinal y del sptum. La inervacin del
giro dentado se muestra a la derecha en mayor detalle. El rea ocupada por
el rbol dendrtico de las clulas granulares se denomina capa molecular. Ms
del 90 por ciento de las sinapsis en los dos tercios externos de la capa molecular estn formadas por aferentes procedentes de la corteza entorrinal. En el
tercio de rbol dendrtico ms cercano al soma, la mayora de los aferentes
proceden de las clulas piramidales del rea CA4 del hipocampo. Las fibras
procedentes del sptum terminan en una capa cercana al cuerpo celular y en la
capa molecular externa. Los escasos aferentes que llegan del rafe se distribuyen
homogneamente por todo el giro dentado.
la tirosincinasa receptora. Se trata del primer paso

en una secuencia de fosforilacin de protenas,
implicadas en la regulacin de la concentracin
intracelular del Ca2+.
Debe tenerse en cuenta que la regulacin exacta de los niveles de Ca2+ intracelular resulta crtica, pues repercute en procesos neurales bsicos,
frecuentemente contradictorios: metabolismo,
aprendizaje y apoptosis. Bastan unas mnimas
diferencias en los niveles de calcio para que la
clula viva o muera. La homeostasis del Ca2 est
rigurosamente controlada por mltiples sistemas
dotados de la precisin necesaria.
Volviendo a la relacin entre aprendizaje, me-
Rafe
Sptum
de Ca2+ es el punto de confluencia de la potenCorteza

Entorrinal
CA4
Sptum
ciacin sinptica de larga duracin, PLP, y de la

polimerizacin y organizacin del citoesqueleto,
o sea, del crecimiento de neuritas. Una actividad
neuronal normal mantiene la produccin nor-
Corteza
Entorrinal
Clula
granular
Clulas granulares
De la fascia dentata
Hacia
CA3/CA4
CA1
CA2
Sptum,
rafe y CA4
Contralateral
mienza con la activacin, por autofosforilacin, de
moria y factores de crecimiento, la concentracin
Hipocampo
CA3
una cadena de reacciones en la neurona que co-
mal de factores neurotrficos; un tratamiento

con niveles fisiolgicos de factores neurotrficos
aumenta la eficacia sinptica.
Dos son las fuentes principales de factores de
crecimiento: las clulas postsinpticas (otra neu-
Neuronas
Entorrinales
CA4
Capa molecular
rona, una clula muscular o una clula glandular)

y las clulas gliales. Importa saber que la actividad
biolgica de los factores trficos requiere, a menudo, la colaboracin de dos de ellos al menos, de
origen celular complementario.
En las clulas postsinpticas, la produccin de
Dentro de los avances para elucidar la accin de
factores de crecimiento viene regulada por la iner-
los factores neuritognicos, el ms significativo
vacin y por su consecuencia, la actividad elctri-
ha sido la vinculacin de los modos de accin de
ca. La produccin trfica decae cuando culmina
las protenas neuritognicas con los de los facto-
la inervacin, para aumentar tras la denervacin
res trficos. Se lo debemos a Frank S. Walsh, por
parcial o total. Ello explica por qu en el SNC los
entonces en el UMDS de Londres, y su equipo.
brotes axonales solo crecen hasta distancias cor-
Descubrieron que las protenas de adhesin in-
tas y por qu, cuando se facilita su crecimiento
tercelular con actividad neuritognica operaban
hasta distancias ms largas, los terminales no se
a travs de un dominio compartido con la tiro-
adentran en el tejido del SNC: despus de una le-
sincinasa del receptor del factor de crecimiento
sin, los brotes axonales de origen local repueblan
fibroblstico (FCF).
rpidamente los sitios postsinpticos vacantes, de-
Iones calcio
62
teniendo la produccin de factores de crecimiento

por las clulas desaferentadas.
Aunque se conocen ya las lneas generales del me-
Veamos qu acontece con la gla, la otra fuen-
canismo de accin de los factores neurotrficos,
te principal de factores de crecimiento. Tras una
quedan por esclarecer aspectos moleculares. La
lesin de la corteza entorrinal, el curso temporal

de la astrocitosis en el hipocampo mantiene una
napsis a las que pertenecen. Segn el lugar que
estrecha correlacin con el curso temporal del
ocupe en el SNC, cuando una sinapsis pierde su
aumento de los factores neuritognicos en esta
componente presinptico, la DPS correspondiente
estructura, as como con la cintica de neurito-
se conservar o desaparecer a las pocas horas de
gnesis de las fibras comisurales.
la deaferentacin.
Hasta hace muy poco, solo podan obtenerse
Lo mismo que las sinapsis, las DPS se hallan
datos indirectos sobre las clulas productoras de
implicadas en un ciclo de renovacin, cuyos es-
factores y las clulas diana de la accin de estos
tadios intermedios se aprecian al microscopio
pptidos. Se recababan a travs de experimentos
electrnico. Uno de estos estadios es una DPS con
sencillos, en los que se examinaba por un lado, in
perforaciones e indentaciones mltiples, que pro-
vivo, la anatoma de la respuesta celular y por otro,
bablemente se degrada en pequeos fragmentos,
in vitro, la produccin de factores de crecimiento.
cada uno de los cuales originar una nueva espina
En la actualidad, sin embargo, tras el clonaje de
dendrtica y, tal vez, una nueva sinapsis.
muchos factores trficos y de sus receptores, se

puede comprobar directamente su lugar de pro-
Seales breves, efectos duraderos
duccin y accin, mediante experimentos de hi-
La renovacin sinptica podra desempear un
bridacin in situ.
papel clave en los procesos de aprendizaje y me-
Etapa final
moria. En ambos, las pruebas y la propia historia

personal nos indican que los efectos de estmu-
La fase final de la renovacin de sinapsis corres-
los de muy corta duracin pueden persistir lar-
ponde a la maduracin de los nuevos contactos
go tiempo. Percepciones que duraron segundos o
sinpticos. En la unin neuromuscular, la agrina,
dcimas de segundo en un momento de nuestra
protena de la membrana basal, induce la agrupa-
vida se recuerdan muchos aos ms tarde.
cin de los receptores del neurotransmisor ace-
La formacin de sinapsis y su renovacin cons-
tilcolina en la membrana postsinptica. Adems,
tituyen el engrama (registro neural de larga dura-
despus de axotomizar las neuronas motoras, los
cin). Las cuestiones principales del aprendizaje
componentes de la membrana basal del msculo
y la memoria son los mecanismos de su forma-
previamente inervado pueden, por s solos, acotar
cin y modificacin, o sea, la traduccin de un es-
el sitio preciso donde los terminales regenerativos
tmulo breve en un registro duradero modificable.
van a formar los nuevos contactos. En este caso,
El estmulo que inicia la renovacin natural de
la membrana basal del msculo dirige tambin la
sinapsis es una estimulacin fisiolgica, elctrica,
formacin y diferenciacin de uniones neuro-
repetida, que activa una sinapsis hebbiana. El mis-
musculares maduras, con aparicin de vesculas
mo proceso que refuerza la eficacia de esa sinapsis
presinpticas y de plegamientos postsinpticos.
debe traducirse en un cambio morfolgico en un
El sistema nervioso central carece de lmina
momento posterior. Propuesta ya por Cajal a prin-
basal propiamente dicha. Pero la agrina y los
cipios del siglo xx, esta idea la comparten ahora
abundantes proteoglicanos extracelulares po-
numerosos investigadores, entre ellos, el autor.
dran desempear un papel anlogo, organizan-
La sinapsis hebbiana se llama as en honor de
do la formacin de nuevas sinapsis. De hecho, el
Donald Hebb. En 1949, Este psicobilogo de la cog-
cerebro contiene molculas solubles capaces de
nicin postul que una sinapsis que se usa repe-
inducir la aparicin de caractersticas postsinp-
tidamente, se refuerza, y adquiere mayor eficacia.
ticas en la membrana basal del msculo.
As reforzada, su umbral de estimulacin descien-
Las estructuras ms arquetpicas de una sinap-
de, es decir, para ser activada la sinapsis necesita
sis madura en el SNC son los paquetes de neuro-
estmulos de menor intensidad que los necesarios
transmisor, las vesculas presinpticas de los ter-
originalmente; o, recibiendo el mismo estmulo,
minales axonales y las densidades postsinpticas
produce una respuesta de mayor amplitud.
(DPS) en las espinas dendrticas.
En 1973 Tim Bliss, entonces en el Instituto Nacio-
Cuando observamos al microscopio electrnico
nal para la Investigacin Mdica en Londres, y su
el SNC adulto, aparecen resaltadas las DPS. Estas
equipo acometieron registros electrofisiolgicos de
estructuras subsinpticas muestran, durante la
neuronas del giro dentado del conejo que se esti-
renovacin de sinapsis, el dinamismo de las si-
mulaban de manera repetida a travs de la corteza
NEUROGLA
La etapa final de
la renovacin
de sinapsis
corresponde a
la maduracin
de los nuevos
contactos
sinpticos
63
FUNCIONES
en la sinapsis una concentracin del neurotrans-
Aprendizaje y potencial de accin
misor liberado, suficiente para actuar sobre los
receptores postsinpticos.
La potenciacin a largo plazo (PLP) en el hi-
En el hipocampo, las sinapsis capaces de poten-
pocampo ocurre concomitantemente con el

aprendizaje. La ilustracin recoge los resulta-
cin acuosa opaca. Si queran descansar deban

encontrar la plataforma sumergida (arriba, en
rojo). Las trayectorias seguidas por los mridos
(lnea irregular, arriba) se registraron con una
cmara de televisin acoplada a un ordenador
que calculaba el tiempo que el individuo permaneca en cada cuadrante (histograma central).
Si la plataforma se retiraba, los animales entrenados nadaban en el cuadrante donde la plataforma sola encontrarse (izquierda). En cambio,
los roedores a los que se haba implantado
una cnula que infunda, va intraventricular,
un antagonista del cido N-metil-D-asprtico
Tiempo por cuadrante (segundos)
nadar en una piscina circular llena de una solu-
Amplitud (porcentaje)
dos de un ensayo con ratas entrenadas para
ciacin son excitatorias y glutamatrgicas. Utili-
zan, pues, el glutamato como neurotransmisor.

El glutamato liberado en los terminales axonales
40
acta sobre dos tipos de receptores coexistentes
30
en las espinas dendrticas: los de tipo AMPA (que

responden preferentemente al agonista AMPA)
20
y los de tipo NMDA (que responden preferente-
10
mente al agonista NMDA, N-metil-D-aspartato).
En la transmisin sinptica habitual, la llegada de un potencial de accin al terminal axonal

induce la liberacin de glutamato; este, al actuar
140
sobre los receptores postsinpticos de tipo AMPA,

provoca el paso de corriente postsinptica despo-
100
larizante a travs de canales de Na+. Los receptores

tipo NMDA, por el contrario, contribuyen poco
60
no parecan aprender la situacin de la zona de
40
80
Tiempo (minutos)
descanso, a juzgar por la naturaleza no dirigida de sus trayectorias de natacin.

Asimismo, la falta de aprendizaje se reflejaba en que nadaban tiempos equivalentes en los cuatro cuadrantes. Las ratas entrenadas que haban aprendido
la localizacin de la plataforma (abajo), presentaban un PLP en la proyeccin
entorrinal al giro dentado. El antagonista D,L-APV (5-aminofosfonovalerato) bloqueaba la induccin de la potenciacin a largo plazo.
a la despolarizacin postsinptica, porque en el

potencial de reposo de la membrana, el canal
asociado a este receptor se encuentra bloqueado
por iones Mg2+. Sin embargo, cuando se producen
estmulos repetidos que despolarizan la membrana postsinptica, el Mg2+ se disocia del receptor
de NMDA que, libre, facilita el paso a iones Ca2+
y Na+. Por tanto, el receptor de tipo NMDA puede
considerarse un detector molecular de coincidencia voltaje dependiente, que permite la entrada de
Ca2+ en la neurona postsinptica cuando la activi-
entorrinal. Descubrieron cambios sinpticos acor-
dad aferente sucede en conjuncin con la despo-
des con los postulados por Hebb. Denominaron a
larizacin. Aunque se acepta que la PLP se inicia
ese proceso potenciacin de larga duracin o a largo
postsinpticamente, se discute la contribucin
plazo (PLP). Contamos ya con un arsenal de pruebas
e importancia de los cambios en la eficacia del
que asocian con la PLP el mecanismo de almace-
aferente presinptico.
naje de algunos tipos de memoria, sobre todo en
Gracias a la disposicin anatmica de los circui-
el hipocampo. Otras sinapsis de lugares del SNC
tos neuronales del hipocampo y de los aferentes
diferentes, as como sinapsis inhibitorias, pueden
de la corteza entorrinal, un tren de estmulos cor-
potenciarse tambin. Por fin, parece muy probable
ticales inicia una estimulacin recurrente, repeti-
que la PLP constituya uno de los primeros pasos
tiva del circuito con la frecuencia adecuada para
en la renovacin de sinapsis.
inducir PLP. Para reforzar la transmisin sinp-
Bases bioqumicas de la PLP

La potenciacin a largo plazo se induce conve-
64
tica resultan imprescindibles la despolarizacin

y el aumento de los niveles de Ca2+ intracelular
postsinpticos.
nientemente mediante la activacin simultnea
Sin embargo, dos procesos subsecuentes pa-
de una poblacin de sinapsis a frecuencias entre
recen esenciales para asegurar la durabilidad de
20 y 200 hercios. Esta estimulacin tetanizante
la potenciacin. Primero, la regulacin adicional
aporta el requerimiento esencial de Hebb: acti-
de los niveles de Ca2+ intracelular, que se logra
vidades concomitantes pre y postsinpticas. La
por activacin de receptores metabotrpicos, que
fuerte despolarizacin de la neurona postsinp-
afectan al metabolismo. El segundo es la activa-
tica ocurre en un momento en el que an queda
cin de reguladores de transcripcin y sntesis de

protenas. En ausencia de ambos, el reforzamiento
d en lograrse una prueba directa de dicha vincu-
sinptico dura muy poco, menos de una hora.
lacin. Segn parece ahora, los cambios morfolgi-
La activacin de receptores metabotrpicos de-
cos postsinpticos constituyen una consecuencia
sencadena cascadas enzimticas intracelulares,
razonable de la sntesis de protenas, requerida en
mediadas por mensajeros secundarios: Ca2+, AMP
la clula postsinptica para estabilizar la PLP.
cclico, GMP cclico y productos de la degradacin
Menos obvio, sin embargo, resulta el meca-
de fosfolpidos, como inositol fosfatos y cido ara-
nismo de comunicacin entre el componente
quidnico. Cuando se permite que el proceso de
postsinptico y el presinptico. Dos mensajeros
PLP contine sin perturbaciones, la elevada con-
retrgrados, capaces de informar al terminal
centracin intracelular de Ca2+ activa las protena
presinptico sobre el estado del componente
cinasas, enzimas implicadas en la fosforilacin de
postsinptico, son el xido ntrico y el cido ara-
protenas. Algunas de estas protenas son factores
quidnico. Producido el primero por una sintasa
de transcripcin que requieren la fosforilacin
dependiente de Ca2+ y calmodulina, se genera el
para cumplir su funcin.
segundo por la fosfolipasa A2, tambin dependien-
Entre las cinasas que han despertado mayor
te de Ca2+. Ambos mensajeros parecen actuar in-
atencin deben mencionarse la proteina cinasa C
crementando la liberacin del neurotransmisor.
presinptica (PKC) y la proteincinasa II-depen-
A partir de aqu, los posibles mecanismos de
diente de
Ca2+
y calmodulina (CaMKII), una pro-
induccin de cambios morfolgicos sinpticos
tena postsinptica abundante en las espinas den-
asociados a la PLP pertenecen todava al terreno
drticas. Para la consolidacin de la memoria de
de las hiptesis. La sntesis de factores neurotr-
larga duracin, el factor de transcripcin crtico
ficos aumenta de forma drstica tras una estimu-
es CREB, fosforilado por la CaMK IV en respuesta
lacin capaz de producir PLP, aumento que persis-
a factores de crecimiento, y por la proteincinasa
te desde 24 horas hasta 7 das tras estimulacin
A dependiente de AMP cclico. Por ltimo, desta-
epileptiforme.
ca la intervencin de una tirosincinasa capaz de
Segn nuestros estudios, la clave de la traduc-
fosforilar los receptores de glutamato tipo NMDA
cin de experiencias conductuales en cambios
durante la induccin de PLP.
morfolgicos se halla muy probablemente en la
Primero en el cerebelo, luego en el hipocampo,
convergencia de los niveles de Ca2+ controlados por
se observ un fenmeno electrofisiolgico equi-
la actividad elctrica (mediada por canales inicos
valente, aunque opuesto a la PLP. Nos referimos
regulados por neurotransmisor) y por seales me-
a la depresin sinptica de larga duracin (DLP).
tablicas o de crecimiento (reguladas por recep-
Para saber ms
La DLP revierte la potenciacin de las sinapsis so-
tores metabotrpicos y factores de crecimiento).
Histologie du systme
nerveux de lhomme et des
vertbrs. S. Ramn y Cajal,
vol. II. Editado por el CSIC,
vol. II, captulo 36, pgs. 863890, Madrid, 1952.
metidas a PLP mediante un mecanismo similar al
En resumen, la plasticidad del sistema nervioso
que induce PLP. Necesita tambin una elevacin
central de los mamferos est dirigida a poten-
en el nivel de Ca2+ intracelular y la estimulacin
ciar los procesos de aprendizaje y memoria. La
prolongada (3 a 15 minutos), en este caso a bajas
sinaptognesis reactiva permite, como mucho,
frecuencias (de 1 a 2 hercios).
la reparacin espontnea de pequeas lesiones
Sin embargo, el aumento en la concentracin
con la ayuda de brotes terminales y los mecanis-
Ca2+
de
intracelular es mucho menor que tras la
mos que operan en la renovacin sinptica. Por
estimulacin tetanizante. Por eso mismo, en lugar
su parte, las propiedades de la gla del SNC en los
de activarse las cinasas interviene la calcineurina,
vertebrados, entre ellos los humanos, conducen
una fosfatasa con alta afinidad para
Ca2+,
lo que
conduce a la defosforilacin especfica de prote-
ms bien a la inhibicin que a la promocin del

crecimiento axonal.
dra guardar relacin con el olvido selectivo, un

fenmeno psicolgico fundamental.
Aunque la correlacin entre PLP, aprendizaje y variaciones en el nmero y morfologa de las espinas
dendrticas se conoce desde hace varios aos, tarNEUROGLA
Cell biology of synaptic plas

ticity. C. W. Cotman y M. Nieto
Sampedro en Science, vol. 225,
pgs. 1287-1294, 1984.
LTP and LTD: Dinamic and
interactive processes of sy
naptic plasticity. R. C. Malenka, en The Neuroscientist, vol. 1,
pgs. 35-42, 1995.
nas. La depresin sinptica de larga duracin po-
Potenciacin sinptica
Brain function, synapse

renewal and plasticity.
C. W. Cotman y M. Nieto
Sampedro en Annual Review
of Psychology, vol. 33,
pgs. 371-401, 1982.
Manuel Nieto Sampedro es doctor en bioqumica y microbiologa y profesor de investigacin del Consejo Superior de Investigaciones Cientficas, en el departamento de
plasticidad neural del Instituto Cajal de Madrid.
Plasticidad neural: Del apren

dizaje a la reparacin de
lesiones. M. Nieto Sampedro
en Arbor, n.o 602, pgs. 89-126,
1999.
65
FUNCIONES
Sinapsis tripartita
Durante decenios se supuso que la neurogla desempeaba una simple funcin
de soporte de las neuronas. Nuevos hallazgos indican que las clulas de la gla
intervienen de una manera activa en el procesamiento cerebral de la informacin
GERTRUDIS PERE A Y ALFONSO AR AQUE
EN SNTESIS
Comunicacin
bidireccional
Los astrocitos desem

pean una actividad
importante en numerosos
aspectos del desarrollo, el
metabolismo y la patologa
del sistema nervioso.
a mquina ms poderosa, capaz de
en la fisiologa neuronal [vase El ayer y hoy de
cruzar ocanos, ver ms all de Orin,
los astrocitos, por A. Araque y M. Navarrete, en
viajar en el tiempo y comprender el
este mismo nmero].
universo, en breve, nuestro cerebro,
Sin embargo, ante la falta de herramientas y
no es sino un conjunto exquisitamen-
tcnicas experimentales que aportaran datos so-
te organizado de clulas, cuya funcin consiste en
bre la autntica funcin de los astrocitos, la idea
comportarse como un procesador de la informa-
de una funcin pasiva de la gla persisti en sus
cin que recibe del medio y de su propia actividad
trminos esenciales durante ms de cien aos.
y en elaborar diferentes respuestas biolgicas.
En el ltimo siglo, la funcin de los astrocitos
Consta de dos grandes tipos de clulas: las neu-
se ha ampliado notablemente. Sabemos ya que
La estrecha relacin
fsica entre neuronas
y astrocitos favorece su
interaccin.
ronas y las clulas gliales o neurogla.
desempean una actividad importante en nume-
Los astrocitos no solo

responden a la actividad
neuronal, tambin pueden
enviar seales de comunica
cin a las neuronas. En otras
palabras, existe una comu
nicacin entre neuronas
y astrocitos.
66
Desde la primera descripcin de las clulas
rosos aspectos del desarrollo, el metabolismo y la
gliales por Rudolf Virchow en 1846, la funcin
patologa del sistema nervioso. Resultan decisivos,
original atribuida a la neurogla fue la de ser el
por ejemplo, en el soporte trfico y metablico de
aglutinante (el significado en griego de gla) del
las neuronas, la supervivencia, diferenciacin y
sistema nervioso (SN). La investigacin posterior
gua neuronal, la sinaptognesis y la homeostasis
subdividi las clulas gliales en varios grupos: oli-
cerebral. Ello no impeda que los astrocitos conti-
godendrocitos y clulas de Schwann (responsables
nuaran considerndose meras clulas de soporte
de la formacin de la vaina de mielina que envuel-
trfico, estructural y metablico de las neuronas,
ve los axones neuronales en el sistema nervioso
sin participacin activa en el procesamiento y ela-
central y perifrico, respectivamente), microgla
boracin de informacin por el sistema nervioso.
(con funciones fagocticas implicadas en procesos
Hubo que esperar a los aos noventa del pasado
inflamatorios) y astrocitos, el subtipo glial ms
siglo, al advenimiento de nuevas herramientas
abundante en el sistema nervioso central. Sobre
de estudio, para percatarse de la funcin crtica
los astrocitos centraremos nuestra exposicin.
desempeada por las clulas gliales. Las nuevas
Desde los estudios iniciales, las neuronas se
investigaciones se basan en tcnicas y aproxi-
consideraron los elementos celulares responsables
maciones experimentales que tienen por objeto
de la elaboracin y transmisin de informacin.
dilucidar los procesos y mecanismos fisiolgicos
A ello contribuy la aceptacin de que la activi-
responsables del funcionamiento de entidades or-
dad nerviosa tena un sustrato elctrico y que las
gnicas: clulas, tejidos u organismos. Tales herra-
neuronas eran clulas elctricamente excitables.
mientas, que podemos englobar bajo el trmino
A la neurogla se le reservaba la misin nica de
fisiolmica, se aplican a distintos niveles de com-
soporte trfico y estructural de las neuronas.
plejidad (celular, sistmica o conductual).
Frente a la teora del relleno de la funcin glial,
Entre las nuevas tcnicas se enumeran registros
imperante a finales del siglo xix, Santiago Ramn
elctricos en clulas individuales (patch-clamp),
y Cajal contrapuso en 1899 la teora del aislamien-
tcnicas microscpicas novedosas (epifluorescen-
to, que conceda un papel activo a los astrocitos
cia para la imagen de los niveles intracelulares de

NEUROGLA DE LA CAPA DE LAS PIRMIDES Y ESTRATO RADIADO DEL ASTA DE AMMN. HOMBRE ADULTO AUTOPSIADO TRES HORAS DESPUS
DE LA MUERTE. CLORURO DE ORO. SANTIAGO RAMN Y CAJAL, 1899. IMAGEN ORIGINAL CONSERVADA EN EL INSTITUTO CAJAL, CSIC, MADRID
iones, microscopa confocal y de dos fotones, fotoestimulacin con luz ultravioleta de compuestos enjaulados), tcnicas de imagen cerebral in vivo, etctera. Gracias a tales mtodos de anlisis, podemos
ratificar la vigencia, cien aos despus, de la idea
expresada en 1899 por Cajal. Repasaremos aqu las
pruebas experimentales que respaldan la existencia
de comunicacin entre astrocitos y neuronas, y, por
tanto, la participacin activa de los astrocitos en el
funcionamiento del sistema nervioso.
El ion calcio
A las clulas gliales se les negaba una participacin activa en la fisiologa del sistema nervioso
to a modo de seal intracelular, desencadenante
porque carecan de la propiedad fundamental que
de diversas respuestas celulares. La sealizacin
posean las neuronas, a saber, la excitabilidad elc-
por calcio puede presentarse espontnea o en
trica o capacidad de sufrir cambios en su potencial
respuesta a diferentes estmulos. Segn veremos
de membrana. Las variaciones del potencial de la
ms adelante, resulta crucial que tal excitabilidad
membrana celular constituan el sustrato biof-
se desencadene por la actividad de las neuronas.
sico de la codificacin de informacin neuronal
La seal de calcio puede propagarse en el in-
y servan de base para los procesos celulares de
terior celular (seal intracelular) o en diferentes
transferencia de informacin en las neuronas. Las
astrocitos (seal intercelular con importantes con-
clulas gliales, en cambio, eran clulas inexcita-
secuencias funcionales). Qued patente la comu-
bles elctricamente, que apenas presentaban pe-
nicacin entre astrocitos a travs de cultivos de los
queas variaciones en su potencial de membrana.
mismos, donde se demostr que los aumentos de
Era cierto? No exactamente.
calcio originados en una clula podan extenderse
El desarrollo de nuevas tcnicas de imagen
a las clulas vecinas y generar una onda de calcio.
permiti, a principios de los noventa, poner de
Las ondas de calcio creadas representaran una
manifiesto que los astrocitos, considerados hasta
nueva forma de comunicacin intercelular a larga
entonces clulas pasivas, evidenciaban una exci-
distancia en el sistema nervioso.
tabilidad celular, que se apoyaba en variaciones

intracelulares del ion calcio. Ese descubrimiento
Estrecha relacin sinptica
revolucion nuestra visin de los astrocitos y su
A lo largo del sistema nervioso central existe una
funcin en el sistema nervioso.
ntima asociacin entre las expansiones celula-
La excitabilidad celular de los astrocitos se pre-
res de los astrocitos (procesos astrocitarios) y los
senta en forma de un aumento de la concentra-
elementos neuronales, sobre todo en las sinapsis,
cin citoplasmtica de calcio. Acta ese incremen-
estructuras donde se produce la transferencia de
NEUROGLA
NEUROGLA DE CAJAL
Santiago Ramn y Cajal ilus
tr en 1899 una neurogla
de la capa de las pirmides y
estrato del asta de Amn del
cerebro de un hombre autop
siado tres horas despus de la
muerte. Utiliz el mtodo del
cloruro de oro, por entonces
en boga.
67
FUNCIONES
los elementos pre y postsinpticos neuronales

y los astrocitos adyacentes. En la sinapsis tripartita, los astrocitos desarrollan funciones activas
como elementos reguladores en la transferencia
CORTESA DE LAURA LPEZ MASCARAQUE, INSTITUTO CAJAL, MADRID
de informacin en el sistema nervioso.
Aumento de calcio intracelular

Entenderemos la naturaleza de la comunicacin
entre neuronas y astrocitos si tenemos en cuenta que estos ltimos expresan en su membrana
un amplio repertorio de receptores de distintos
transmisores, cuya activacin genera aumentos
del calcio intracelular en los astrocitos. Ese incre1 - Neurona
mento del ion les permite responder a diferentes

neurotransmisores liberados por las neuronas en
2 - Astrocito
DISTINTAS RESPUESTAS
Micrografa que muestra
una neurona y un astrocito
de hipocampo. A la derecha,
neuronas y astrocitos presen
tan distinto comportamiento
elctrico. Mientras que las
neuronas generan potencia
les de accin, los astrocitos
responden pasivamente a
estmulos que despolarizan
la membrana celular.
Abundan las pruebas sobre la respuesta de los

astrocitos a los neurotransmisores glutamato,
informacin entre neuronas. La comunicacin en-
GABA, acetilcolina, noradrenalina y xido ntri-
tre neuronas se produce mediante la liberacin
co. Queda, sin embargo, por determinar el control
de neurotransmisores qumicos desde la neurona
que otros sistemas de neurotransmisores puedan
presinptica, que provocan la activacin de re-
ejercer sobre la excitabilidad de los astrocitos.
ceptores especficos en la neurona postsinptica,
Se admite, desde hace tiempo y sin discusin
con la consiguiente generacin de respuestas elc-
alguna, que las neuronas constituyen los elemen-
tricas. El proceso de neurotransmisin descrito
tos celulares responsables del procesamiento de
representa la principal forma de comunicacin
informacin en el sistema nervioso. Una carac-
en el sistema nervioso.
terstica fundamental de las neuronas, relacio-
La estrecha relacin fsica entre neuronas y as-
nada con el procesamiento de informacin, es-
trocitos entraa una adecuada disposicin para su
triba en su capacidad de integrar la informacin
interaccin funcional. Estudios llevados a cabo en
procedente de mltiples sinapsis. Nos referimos
distintas reas cerebrales han demostrado que los
al proceso en cuya virtud las neuronas, gracias a
neurotransmisores liberados por las terminales
las propiedades intrnsecas de su membrana, se
sinpticas pueden activar los receptores presentes
hallan capacitadas para sumar distintas entradas
en la membrana de los astrocitos, que desenca-
excitadoras e inhibidoras y elaborar una respuesta
denan una seal de calcio astrocitaria. En otras
en funcin de ellas.
palabras, existe una comunicacin entre neuronas y astrocitos.
68
distintas regiones del cerebro.
Hemos visto que los astrocitos responden con

aumentos de calcio a la actividad neuronal. Pre-
El aumento de calcio intracelular en astrocitos
senta la comunicacin entre neuronas y astroci-
puede dar lugar a diferentes respuestas celulares,
tos propiedades complejas caractersticas de la
entre las que destaca la liberacin de gliotransmi-
comunicacin entre neuronas? En otras palabras,
sores. De notable inters fisiolgico, estas mol-
pueden los astrocitos modular su seal de calcio,
culas transmisoras, segregadas por clulas gliales,
la base de su excitabilidad celular, en respuesta a
pueden modular la excitabilidad neuronal y la
distintas sinapsis? Responden, por el contrario,
transmisin sinptica. De ese modo, los astrocitos
de forma pasiva a la actividad neuronal?
no solo responden a la actividad neuronal, sino
En nuestro laboratorio del Instituto Cajal hemos
que pueden tambin enviar seales de comuni-
abordado la cuestin. Investigamos las propieda-
cacin a las neuronas.
des de la seal de calcio astrocitaria en respuesta
De la existencia de comunicacin bidireccional
a la estimulacin de dos tipos de sinapsis que libe-
entre astrocitos y neuronas ha surgido el concep-
ran diferentes neurotransmisores. Los astrocitos
to de sinapsis tripartita. En razn de la misma,
del hipocampo, regin del cerebro relacionada con
la sinapsis constara de tres elementos, a saber,
procesos de aprendizaje y memoria, responden

0s
10 s
25 s
de forma selectiva con aumentos del calcio in-
determinan la extensin de la seal intracelular
tracelular a la activacin de distintas sinapsis que
que provoca la liberacin de gliotransmisores por
liberan acetilcolina y glutamato. La estimulacin
el astrocito y la consiguiente expansin espacial
simultnea de ambos tipos de sinapsis pone de
de los fenmenos de modulacin de la actividad
manifiesto la capacidad de los astrocitos de pro-
sinptica.
cesar e integrar la informacin sinptica.
Niveles de Ca2+
10 s
AUMENTO DE CALCIO
Generacin y propagacin
de una onda de calcio en
astrocitos del hipocampo.
Del anlisis histolgico se desprende que un
Cuando se activan simultneamente las sinap-
astrocito de hipocampo de rata adulta ocupa un
sis de acetilcolina y glutamato, la respuesta de los
volumen medio de unos 66.000 mm3, y por tanto
astrocitos no es la suma lineal (aditiva) de las res-
puede interaccionar con unas 140.000 sinapsis. Di-
puestas observadas cuando una y otra sinapsis se
cho de otro modo: un solo astrocito puede actuar
activan por separado. Si se activan a la vez a unas
sobre un nmero alto de sinapsis, moduladas de
frecuencias relativamente altas, se observa una de-
forma diferencial segn la extensin de la seal
presin de la seal de calcio astrocitaria, mientras
de calcio intracelular; tamaa capacidad permite
que a bajas frecuencias de estimulacin la respues-
un sutil grado de comunicacin entre astrocitos
FUNCIN SINPTICA
ta astrocitaria se ve aumentada. En otras palabras,
y neuronas.
Los astrocitos modulan la

actividad elctrica neuronal
y transmisin sinptica. El
incremento del calcio en los
astrocitos genera corrientes
lentas de entrada (SIC) en las
neuronas vecinas al liberar
el gliotransmisor glutamato,
lo que activa los receptores
neuronales de dicho gliotrans
misor. Las SIC provocan varia
ciones del potencial de accin
(pA) en la membrana de la
neuronas.
los astrocitos actan como un control de ganancia,

de manera que, cuando la actividad de dos sinapsis
Moduladores de la actividad neuronal
distintas es alta, su respuesta es reducida, mientras
Conocida la existencia de excitabilidad en los
que cuando aquella es baja, su respuesta resulta
astrocitos, era lgico preguntarse sobre las posi-
amplificada. As pues, la capacidad de integracin
bles consecuencias que las variaciones de calcio
de la informacin por los astrocitos se manifiesta
comportaran en la accin de las neuronas. La
como una modulacin no lineal de la seal de calcio
investigacin de varios laboratorios, incluido el
en respuesta a la actividad simultnea de distintas
nuestro, ha demostrado que no solo las neuronas
sinapsis.
liberan neurotransmisores qumicos, sino que los
La modulacin de la seal de calcio puede ge-
astrocitos pueden tambin liberar los gliotransmi-
nerarse por aplicacin directa de los neurotrans-
sores glutamato, ATP, D-serina, adenosina, GABA
misores glutamato y acetilcolina en ausencia de

actividad neuronal. Significa ello que la modulacin de la seal de calcio depende de propiedades
celulares intrnsecas de los astrocitos.
El fenmeno de modulacin de la seal de calcio
Estmulo
neuronal
Estmulo
astrocitario
Registro de la actividad neuronal

SIC
tiene lugar en los microdominios, unas regiones
20 pA
concretas de los procesos astrocitarios; por ese motivo podemos considerarlos la unidad elemental
en la comunicacin entre neurona y astrocito. Adems, la modulacin de la seal de calcio controla
Cultivo
de astrocitos
y neuronas
8s
la propagacin intracelular del calcio a lo largo del
regiones adyacentes. Lo que no impide que encierren un significado funcional relevante, ya que
NEUROGLA
50 ms
Pre-estmulo
50 ms
Estmulo astrocitario
50 pA
en cada microdominio o si se extiende a otras
Corrientes
sinpticas
50 pA
Se desconocen los mecanismos que determinan

si esta seal de calcio queda limitada localmente
50 pA
astrocito.
50 ms
Post-estmulo
69
FUNCIONES
en los astrocitos genera, en las neuronas adyacentes, corrientes lentas de entrada (que bautizamos
Dendritas
como SIC, del ingls Slow Inward Current), debi-
Neurona
das a la liberacin del gliotransmisor glutamato
SINAPSIS TRIPARTITA
por los astrocitos y la consiguiente activacin de

receptores de glutamato en las neuronas. Estas
SIC son responsables de variaciones del potencial
de membrana neuronal. Por tanto, los astrocitos
Astrocito
3
1
pueden modular la excitabilidad elctrica de las

neuronas.
Ca2+
Pero no solo la excitabilidad neuronal se halla
bajo el control de la actividad de los astrocitos.

La propia transmisin sinptica es modulada por
gliotransmisores liberados por los astrocitos. En
estudios realizados, en un principio, sobre cultivos celulares demostramos que el glutamato
Axn
liberado por los astrocitos poda modular de forma transitoria las corrientes sinpticas, en otras
palabras, los astrocitos podan regular la eficacia
INFORMACIN REPARTIDA
Adems del flujo de infor
macin entre los elementos
neuronales (1), existe un
flujo de informacin bidi
reccional entre neuronas
y astrocitos (2 y 3).
de la neurotransmisin, con la repercusin consio TNFa, cuando aumentan sus niveles de calcio
guiente en la transferencia de informacin entre
intracelular.
neuronas.
Se han identificado, adems, los mecanismos ce-
Con la expresin plasticidad sinptica se alude a
lulares y moleculares responsables de la secrecin
la capacidad del sistema nervioso para modificar
de tales molculas transmisoras. Se trata de meca-
de manera temporal o permanente la eficacia de
nismos en esencia idnticos a los de liberacin de
la conexin sinptica entre las neuronas. Se pro-
neurotransmisores por neuronas. As, aunque en
ducen fenmenos de plasticidad sinptica durante
condiciones patolgicas pueden existir mecanis-
la maduracin del sistema nervioso y despus
mos alternativos, la mayora de los gliotransmiso-
de la misma. Se les supone responsables de los
res son liberados por exocitosis vesicular regulada
procesos celulares de memoria y aprendizaje.
por los niveles de calcio intracelular.
70
La posible participacin de los astrocitos en los
Observamos, pues, que la seal de calcio en los
procesos de plasticidad sinptica de larga dura-
astrocitos puede generar seales de retroalimen-
cin es objeto de inters de numerosos laborato-
tacin hacia las neuronas. Vale decir: adems de la
rios, incluido el nuestro. La investigacin sobre
comunicacin descrita entre neuronas y astrocitos,
el hipotlamo de rata por el grupo de S. Oliet ha
estos pueden comunicarse con las neuronas, esta-
puesto de manifiesto que los cambios estructura-
blecindose as una comunicacin bidireccional
les en la disposicin fsica entre astrocitos y sinap-
entre astrocitos y neuronas. Igual que la comunica-
sis que ocurren en distintos estados fisiolgicos
cin entre neurona y astrocito se basa en el control
del animal (durante la lactancia) pueden regular
neuronal de la seal de calcio astrocitaria, resulta
la neurotransmisin en dicha regin cerebral.
clave dicha seal en los procesos de comunicacin
Los astrocitos del hipotlamo liberan el glio-
entre astrocito y neurona. A travs de la liberacin
transmisor D-serina, necesario para la neurotrans-
de gliotransmisores, la seal de calcio participa
misin mediada por un tipo especial de receptor
en la modulacin de la excitabilidad neuronal y
de glutamato denominado NMDA. En ratas que
la transmisin sinptica.
se encuentran en perodo de lactancia existe una
La sealizacin entre astrocitos y neuronas
retraccin de los procesos astrocitarios y, por tan-
puede manifestarse en las propiedades elctri-
to, una reduccin de la proximidad fsica entre
cas de las neuronas. Nuestros estudios, iniciados
astrocitos y sinapsis, lo que da lugar a una menor
en cultivos celulares de neuronas y astrocitos y
disponibilidad de D-serina por las sinapsis y, por
confirmados en rodajas de cerebro de rata, han
tanto, a una menor activacin de receptores de
demostrado que el aumento del Ca2+ intracelular
NMDA. En tales condiciones, queda mermada la

plasticidad de las sinapsis, lo que sugiere que la capacidad de aprendizaje y memoria de las sinapsis
depende de su relacin espacial con los astrocitos
adyacentes.
10
Proporcin
astrocitos/neuronas
Ms all de esos cambios plsticos de la neurotransmisin basados en cambios estructurales

que regulan pasivamente la plasticidad sinpti-
300 %
Chimpanc
Hombre
larga duracin de la transmisin sinptica. Se da-
Hombre
puede dar lugar a una modulacin persistente de
Roedores
el aumento de calcio en astrocitos de hipocampo
Mamferos
acuticos
cabo en rodajas de hipocampo de rata revelan que
Nemtodos
ca, nuestros resultados experimentales llevados a

125 %
ra, pues, una participacin activa de los astrocitos

en la generacin de plasticidad sinptica.
La comunicacin entre neuronas ocurre en
milisegundos; la velocidad de propagacin de la
no; aqu la poblacin de astrocitos decuplica la

de neuronas.
informacin por potenciales de accin a lo largo
Adems, resulta una idea atrayente constatar
de los procesos neuronales es del orden de metros
que el volumen del cerebro humano es un 300
por segundo. En cambio, los procesos de excita-
por ciento mayor que el de los otros primates; en
bilidad y comunicacin en que intervienen los
cambio, su nmero de neuronas es solo un 125
astrocitos se desarrollan en escalas de tiempo y
por ciento mayor. Por tanto, la gran diferencia
velocidades varios rdenes de magnitud superio-
existente entre el volumen cerebral entre huma-
res y ms lentos (decenas de segundos y micras
nos y primates se debe no solo a un incremento
por segundo, respectivamente).
en el desarrollo del neurpilo neuronal, sino tam-
Sin duda, los mecanismos rpidos de transferencia de informacin tienen notables ventajas
los astrocitos.
En conclusin, la idea clsica de las clulas glia-
mal, pero cabe conjeturar que los procesos lentos
les en general y los astrocitos en particular como
moduladores, como los descritos sobre los astroci-
meras clulas de soporte trfico y estructural, sin
tos, pueden ser idneos para un exquisito ajuste
funcin alguna en el procesamiento de informa-
y refinamiento en el procesamiento complejo de
cin del sistema nervioso, ha quedado desmen-
informacin y en los procesos de plasticidad; en
tida por las pruebas experimentales obtenidas
definitiva, en las funciones superiores del SNC.
en los ltimos aos. De acuerdo con las mismas,
Expresado llanamente, para huir de un len es
los astrocitos constituyen elementos activos del
necesaria la rpida conduccin de informacin
procesamiento, transferencia y almacenamiento
desde el sistema visual al sistema motor, mas para
de informacin por el sistema nervioso.
idear una trampa que nos permita cazar un len
Cien aos despus del trabajo original de Cajal
no se requiere rapidez, sino una gran capacidad
sobre la significacin fisiolgica de la neurogla,
de modulacin de informacin. Quizs ah resida
empezamos a reconocer el importante papel de
la importancia de la comunicacin entre astrocito
los astrocitos en la fisiologa neuronal y a vislum-
y neurona.
brar la verdadera dimensin de la intervencin
Con todo, habr que buscar pruebas que rela-
de estas clulas en el funcionamiento del sistema

nervioso.
astrocitaria. Sabido es que, a lo largo de la escala

filogentica, se multiplica el nmero de neuronas.
Crece tambin la proporcin de clulas gliales. As,
la proporcin de clulas gliales respecto al nmero de neuronas es inferior a uno en nematodos,
uno en roedores, cuatro en mamferos acuticos y
alrededor de diez en primates. La mayor cantidad
relativa de astrocitos se da en el cerebro humaNEUROGLA
va crece el nmero de astroci

tos. El volumen cerebral de un
hombre es un 300 por ciento
mayor que el de un chimpan
c; sin embargo, su nmero
de neuronas es solo un 125
por ciento mayor.
bin al aumento del nmero y la complejidad de
adaptativas y resultan esenciales en el reino ani-
cionen los procesos cognitivos con la actividad
MAS GLAS QUE NEURONAS

A lo largo de la escala evoluti
Alfonso Araque es investigador cientfico del Consejo

Superior de Investigaciones Cientficas (CSIC). Gertrudis
Perea, trabaja en el Grupo de Investigacin de la Fisiologa Celular de Astrocitos y Neuronas dirigido por el primero en el Instituto Cajal del CSIC.
Para saber ms
Textura del sistema nervioso
del hombre y de los vertebrados. Tomo I. S. Ramn y Cajal.
N. Moya, Madrid, 1899.
Contribucin al conocimiento
de la neurogla del cerebro
humano. Trabajos del laboratorio de Investigaciones
Biolgicas de la Universidad
de Madrid. Tomo XI. S. Ramn
y Cajal, pgs. 17-315. N. Moya,
Madrid, 1913.
Dynamic signaling between
astrocytes and neurons. A.
Araque, G. Carmignoto, P. G.
Haydon en Annual Review of
Physiology, vol. 63, pgs. 795813, 2001.
Astrocyte control of synaptic
transmission and neurovascular coupling. P. G. Haydon y G.
Carmignoto en Physiological
Reviews, vol. 86, pgs. 10091031, 2006.
71
TR A STORNOS Y TR ATA MIENTOS
Reparacin de las lesiones

del sistema nervioso central
En los pases desarrollados, las lesiones en cerebro y la mdula espinal son
la causa principal de discapacidad funcional crnica y muerte en nios y adultos
jvenes. Algunos estudios en animales destacan el trasplante de clulas de la gla
como posible mtodo para el tratamiento de estos daos, por ahora, irreparables
M ANUEL NIE TO SA MPEDRO
E
EN SNTESIS
Tras una terapia

efectiva
Una lesin en el sistema

nervioso central (SNC)
presenta dos problemas
fundamentales: dao o
muerte de algunas neuronas
y conversin en reactiva de
una proporcin de la gla.
Los astrocitos reactivos

fibrosos inhiben la regeneracin sinptica al impedir
la iniciacin de brotes axonales o al provocar el colapso
de los conos de crecimiento
ya formados.
El trasplante de clulas
de la gla podra contribuir al tratamiento definitivo de los daos en el SNC.
72
l sistema nervioso central (SNC) puede
eliminan la mielina degenerada y otros residuos
sufrir agresiones de ndole muy diver-
celulares) ocurre unas 48 horas despus del dao.
sa. Cada tipo de dao induce, puede
La llamada muerte neuronal secundaria, o retra-
presumirse, una respuesta fisiolgi-
sada, comienza pasados uno o dos das. Grupos
ca especfica. El neuropatlogo J. G.
de neuronas cercanas al rea lesionada, o conec-
Greenfield reduca, sin embargo, las lesiones a
tadas con ella, mueren pocos das despus del
dos grupos generales, atendiendo a sus efectos
trauma. El nmero de neuronas perdidas como
morfolgicos. Las dividi en isomrficas y ani-
consecuencia de la muerte neuronal secundaria
somrficas. Hoy sabemos que estos dos tipos de
es bastante mayor que el perdido justo despus de
dao tambin difieren, y bastante, en el plano
la lesin (muerte neuronal primaria). Por ltimo,
celular y en el molecular.
a las lesiones secundarias se atribuye la prdida
Las lesiones anisomrficas alteran la morfolo-
de funcin en muchos de los traumas del SNC.
ga del SNC. Se trata de lesiones abiertas, provoca-
En las lesiones anisomrficas, mientras los ma-
das por agentes mecnicos. Destruyen la frontera
crfagos sanguneos fagocitan los restos celulares
entre el SNC y el resto del organismo (la membra-
y progresa la muerte neuronal secundaria, los as-
na limitante de la gla o glia limitans), as como la
trocitos prximos a la zona lesionada proliferan.
barrera hematoenceflica local. Tras un dao de
Sus prolongaciones agrandadas y fibrosas forman
este tipo, la destruccin de vasos sanguneos y el
una trama que se asemeja a la membrana limitan-
espasmo vascular causan isquemia y sus asocia-
te de la gla, pues separa del resto del organismo
dos anoxia e hipoglucemia. Las clulas sanguneas
la nueva superficie creada por la lesin. Los fibro-
y protenas del suero invaden entonces el rea
blastos del tejido conjuntivo adyacente se dividen
lesionada. Veinticuatro horas despus de la lesin
y se disponen sobre la capa de astrocitos reactivos,
se manifiesta con claridad el edema, resultante
fibrosos, depositando colgeno y completando la
de la acumulacin de fluido extracelular y de la
formacin de la nueva frontera del SNC, consti-
inflamacin de los astrocitos.
tuida ahora en cicatriz glial.
La sucesin de los acontecimientos sigue un
Las lesiones isomrficas no daan directamen-
proceso bien conocido. Inmediatamente despus
te la membrana limitante de la gla. Pertenecen
de una contusin, se observan anormalidades
a esta clase las causadas por neurotoxinas, la
electrofisiolgicas y estructurales en los axones
degeneracin walleriana y los tumores. La ini-
de las sustancias gris y blanca. En un intervalo
ciativa en la respuesta a este tipo de lesiones la
entre 8 y 24 horas se aprecia necrosis y degene-
lleva principalmente la microgla, que prolife-
racin de la mielina de estos axones. La acu-
ra con abundancia durante los tres a cinco das
mulacin de fagocitos de origen sanguneo (que
que siguen al trauma; se diferencia en microgla

reactiva y macrfagos. Despus de la respuesta

microglial inicial, aparecen astrocitos reactivos,
que evitan a la microgla reactiva y se disponen
a su alrededor.
Remodelaciones
En el sistema nervioso perifrico, la plasticidad
neural permite las remodelaciones continuas que
el desgaste de la vida cotidiana exige. Parte de este
desgaste son lesiones leves, mecnicas por lo comn y casi nunca incapacitantes. Los individuos
lesionados tienen tiempo y oportunidad de reproducirse. Por ello, el proceso evolutivo ha conservado mecanismos de plasticidad neural que permiten la reparacin de esas lesiones. La presencia de
lmina basal con sus protenas neuritognicas y la
interaccin de los brotes axonales con las clulas
de Schwann y la mielina perifrica estimulan la
regeneracin de los axones perifricos daados.
La plasticidad del sistema nervioso de los mamferos presenta funciones fisiolgicas muy amplias
e importantes. Sus posibilidades, sin embargo, alTODAS LAS IMGENES SON CORTESA DE MANUEL NIETO SAMPEDRO
canzan un lmite. En el SNC de los mamferos,

la plasticidad neural parece dirigida fundamentalmente a potenciar procesos de aprendizaje y
memoria [vase Plasticidad neural, por M. Nieto
Sampedro, en este mismo nmero]. Los mecanismos de sinaptognesis reactiva permiten, como
mucho, la reparacin de pequeas lesiones o secuelas, por ejemplo, de la ruptura u oclusin de
algn capilar sanguneo, restaable con ayuda de
brotes terminales y los mecanismos que operan
en la renovacin sinptica.
Cuando las lesiones alcanzan gravedad incapacitante y si, caso improbable, el individuo lesio-
cambio continuo de informacin entre neuronas
nado sobrevive, su posibilidad de reproducirse es
y gla que tiene lugar en circunstancias normales
prcticamente nula. Eso significa que las muta-
se altera cuando la gla se torna reactiva. La plas-
ciones conducentes a una reparacin efectiva de
ticidad neural es una propiedad de los conjuntos
lesiones en el sistema nervioso central no carecen
neurona-gla, con la gla normal.
de posibilidad de seleccionarse y conservarse. De
En situacin de normalidad, los astrocitos y la
ah que no ocurra la reparacin espontnea de
microgla cumplen funciones mltiples: contribu-
lesiones en el SNC de los mamferos. Las propie-
yen a la implantacin de la barrera hematoence-
dades de la macrogla convencional del sistema
flica, captan y metabolizan neurotransmisores,
nervioso central de los mamferos terminan por
suministran metabolitos a las neuronas y controlan
inhibir, en vez de potenciar, el crecimiento axonal.
la composicin inica del medio extracelular. Ese
Dao neuronal y gla reactiva
La desaferentacin del hipocampo por lesin de la corteza entorrinal convierte los

astrocitos normales en astrocitos reactivos hipertrficos,
con filamentos intermedios
asociados y aspecto fibroso.
abanico de tareas se modifica para enfocarse en

una respuesta efectiva ante una lesin. Adems de
Podemos resumir en dos los problemas funda-
controlar el edema, de desconectar sinapsis, la gla
mentales que se presentan con una lesin: dao o
se ocupa ahora de fagocitar restos celulares, de re-
muerte incluso de algunas neuronas y conversin
lacionarse con el sistema inmunitario, de producir
en reactiva de una proporcin de la gla. El inter-
cantidades extra de factores de crecimiento, de res-
NEUROGLA
ASTROCITOS REACTIVOS
73
Comparados con los normales, los astrocitos

prximos a una zona lesionada adquieren asimismo una apariencia ms fibrosa, con prolongaciones agrandadas. Los filamentos intermedios se
asocian; aumenta as la expresin de su constituyente principal, la protena fibrilar cida glial.
Esta descripcin de la astrogliosis y del elemento celular caracterstico de la cicatriz glial puede
considerarse la definicin morfolgica de un astrocito reactivo. Pero muchos de los astrocitos reactivos provienen de nueva proliferacin. Aunque el
nmero de astrocitos permanece estacionario en
el adulto, los astrocitos conservan la potencialidad
de dividirse; lo hacen en respuesta a una lesin
anisomrfica. Los astrocitos capaces de proliferar
(capaces de astrocitosis) reciben tambin el nombre de astrocitos reactivos, aunque son ms parecidos en todas sus propiedades a los astroblastos que
a los astrocitos en reposo o a los reactivos fibrosos.
Con todo, importa dejar claro que los astrocitos
pueden tornarse fibrosos sin proliferar (como en
el caso de las lesiones isomrficas).
En cualquier caso, las lesiones graves superan las
capacidades de la gla y perturban la homeostasis
tisular, colocando a las neuronas en una situacin
de alto riesgo. El edema en el SNC, consecuencia
inmediata de una lesin, es de carcter intracelular, con intervencin destacada de los astrocitos,
que aumentan de volumen. Los astrocitos reactivos edematosos ven mermada su capacidad de
RESPUESTA A LA LESIN
En la corteza cerebral, los
astrocitos que se dividen en
respuesta a la lesin tienen
aspecto y propiedades similares a los astroblastos en
cultivo.
inactivacin de excitotoxinas y de homeostasis

tituir la membrana limitante de la gla y la barrera
de iones; pero muestran tambin aspectos clnicos
hematoenceflica, etctera. En esta situacin com-
beneficiosos. Esas dos caras de la moneda se deben
prometida, las clulas gliales se hallan sometidas a
a la contradiccin entre la necesidad de restituir
demandas ms exigentes. Las clulas disponibles
la membrana limitante de la gla y de restablecer
intentan cubrirlas mediante varias reacciones
las funciones perdidas.
plsticas. Una es la hipertrofia; si es preciso, la

divisin tambin.
74
Reactividad microglial
La perturbacin ante la que reacciona la gla
La microgla entraa mayor complejidad. Le viene
reactiva entraa siempre gravedad (un episodio
esta, por una parte, de su origen mieloide y su
epilptico o una lesin). En efecto, puesto que
posterior migracin embrionaria al tubo neural;
existen muchas clases de perturbaciones y dos
por otra, estas clulas deben tal complejidad a la
tipos de lesiones, la respuesta de la gla es vario-
posible permanencia o migracin de precursores
pinta. El uso de una misma expresin, gla reacti-
mieloides en el sistema nervioso central adulto. La
va, para fenmenos tan dispares genera confusin
microgla es, a buen seguro, el tipo peor conocido
y obstaculiza el planteamiento claro del problema
de clula neural.
que presenta la reactividad glial. En su acepcin
En lesiones anisomrficas, en las que la sangre
comn, gla reactiva, indica clulas de mayor ta-
invade el tejido neural, las clulas acumuladas
mao que la forma en reposo y que expresan ms
durante los primeros das despus de la lesin son
filamentos intermedios, lo que les confiere el as-
fundamentalmente monocitos macrfagos de ori-
pecto fibroso que les da su nombre alternativo.
gen sanguneo. Ms cuestionable es la naturaleza

de la respuesta microglial a lesiones isomrficas.
adultas no se dividen, por otra, se halla inhibida la
En este caso, la microgla acumulada en el sitio
regeneracin axonal. Con respecto al primero, no
de la lesin puede originarse por divisin de mi-
sabemos guiar a las clulas madre para sustituir a
crogla o sus precursores presentes en el SNC, o
las neuronas muertas por sus equivalentes.
por migracin y divisin de precursores hemato-
En cuanto a la inhibicin de la regeneracin
poyticos. Como quiera que sea, se observan dos
axonal, hemos de tener en cuenta que esta no se
tipos muy diferentes de microgla reactiva: por
debe a la incapacidad de las neuronas centrales
un lado, la microgla moderadamente reactiva,
de producir brotes axonales, ni a que estos alcan-
la cual conserva la morfologa estrellada en repo-
cen una longitud limitada en su crecimiento. Se
so, pero con prolongaciones menos abundantes y
trata de una consecuencia de las propiedades de
ms gruesas; por otro, la microgla muy activa-
la gla reactiva. La cicatriz glial, en las lesiones
da, macrfagos ameboides, que fagocitan restos
anisomrficas separa, a menudo, neuronas que
celulares e incluso clulas an vivas. Sealemos,
antes de la lesin estaban conectadas; impide as
por fin, que nos hallamos lejos de conocer los
el restablecimiento de nuevas conexiones [vase
INHIBICIN SINPTICA
mecanismos moleculares de las relaciones entre
Gla reactiva, por D. Gmez Nicola y M. Nieto
microgla reactiva y astrogla reactiva.
Sampedro, en este mismo nmero]. Las neuronas
El tejido glitico formado tras

una lesin en un animal inhibe la restauracin de las conexiones sinpticas originales
por dos mecanismos distintos:
por adhesin preferente (signos +) de los conos de crecimiento a los astroblastos del
tejido glitico anisomrfico,
que suministra direcciones
de crecimiento errneas (a), y
por repulsin y atrofia de los
brotes axonales (signos ) causada por los proteoglicanos
expresados por los astrocitos
reactivos (b). Los astrocitos
fueron inmunoteidos (c) con
anticuerpos contra protena
fibrilar cida glial (verde),
proteoglicano inhibidor (rojo)
o ambos (amarillo).
Supervivencia neural y neuritognesis
que han perdido su inervacin original son alcanzadas por brotes axonales de neuronas cercanas
Los astrocitos reactivos producen, podemos admi-
ilesas, lo que no conduce a la recuperacin de la
tir, niveles ms elevados de factores neurotrficos
funcin primitiva.
que su forma en reposo. La sntesis de tales fac-
Los astrocitos reactivos fibrosos inhiben asi-
tores limita la extensin de la muerte neuronal
mismo la regeneracin, al impedir la iniciacin
secundaria. No se ha estudiado todava la espe-
de brotes axonales o al provocar el colapso de los
cificidad de los factores trficos producidos tras
conos de crecimiento ya formados. Los astroblas-
una lesin. Es probable que los factores liberados
tos, por el contrario, potencian la formacin de
por la gla en respuesta a las lesiones sean facto-
brotes axonales y les proporcionan una superficie
res de especificidad amplia, dirigidos a familias
promotora del crecimiento; sin embargo, suminis-
de neuronas, ms que a tipos neuronales nicos.
tran a los brotes direcciones de crecimiento equi-
No disponemos de suficientes datos para una
vocadas, alejndoles de sus blancos originales. Sin
afirmacin general, ni podemos excluir que las
un blanco neuronal, los brotes regenerativos se
lesiones selectivas de un tipo neuronal causen la
atrofian, y el contacto con un blanco incorrecto
produccin preferente de factores de crecimiento
puede producir disfunciones.
exclusivos de esas neuronas.

Otra cuestin importante concierne a los facto-
res neuritognicos que inducen los brotes axonales reactivos y regenerativos. Los mecanismos de
crecimiento de brotes en axones no daados no
parecen ser los mismos que causan la aparicin
de brotes regenerativos en los axones lesionados.
Los brotes axonales colaterales y regenerativos
parecen inducidos por factores derivados de la

gla (entre estos, la protena S-100 y los factores
de crecimiento para fibroblastos cido y bsico,
solos o unidos a laminina y proteoglicanos tipo
heparn sulfato).
La prdida funcional provocada por la interrup-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
cin de circuitos neurales en las lesiones del SNC

se debe fundamentalmente a la muerte neuronal
y a la destruccin de axones. Los problemas para
la reparacin funcional de esas lesiones son sobre todo de dos tipos: por una parte, las neuronas
NEUROGLA
75
regeneracin axonal. El papel fisiolgico de estos
Experimento en animales para la reparacin del sistema

nervioso central lesionado
inhibidores estriba, probablemente, en el establecimiento de fronteras entre territorios neuronales,

tanto axonales
como
dendrticos.
Cavidad
entorrinal La inhibicin
Cavidad
entorrinal
Se crea una cavidad en el sistema ner-
implante
implante
Sptum
la regeneracin
parece ser un desafortunado
a deaSptum
vioso central de un animal con lesin

anisomrfica; esa cavidad ser recep-
Sptum
tora del trasplante (a). La supervivencia
Cavidad entorrinal
implante
efecto secundario de una respuesta destinada a

evitar la formacin de circuitos disfuncionales.
Plasticidad neural
e integracin de trasplantes de tejido

cerebral introducidos en la cavidad del
El trasplante de tejido nervioso en un SNC adulto
cerebro husped mejora notablemente
Hipocampo
Hipocampo
constituye,
por s mismo, la prueba ms difcil a
si entre la formacin de esta y la co-
que puede someterse la plasticidad del sistema
locacin del trasplante transcurre un
Hipocampo
nervioso central. Posee este en la edad adulta ca-
intervalo de tiempo (entre 8 y 15 das).
1,5
1,5
1,0 1,0
4 0,5 0,5
1,0
FNT6
400
300
200
del animal husped produce cantidades

8
Actividad neurotrfica /mm3

de tejido ( )
crecientes de mitgenos y de factores
2,5
neurotrficos y neuritognicos. La su-
2,0
pervivencia de los trasplantes

presenta,
6
adems, una estrecha correlacin con
1,5
4
el contenido de factores neurotrficos
1,0
(FNT) en el tejido que forma las paredes
2 de clulas
de la cavidad y con el nmero
0,5
0
gliales que all se alojan. Sin embargo, no

0
5
10correlacin
15
20
se observa
con el nmero de
Das tras la lesin
capilares sanguneos o con la concentra-
FNT
500
24
300
200
Clulas en
la cicatriz
100
0
5
10
15
Das tras la lesin
12
0
20
trasplantes en el SNC en casos de prdida de neu300

ronas 300
a consecuencia
de neurotoxinas, enferme-
dad degenerativa
o defectos genticos.
12 12Los tras200 200
Clulas
en con el objetivo de
Clulas
ena cabo
plantes de gla se
llevan
la cicatriz
100 100 la cicatriz
12 potenciar la respuesta neurotrfica, de guiar a los
0
0 regenerativos y de0protegerlos
0
0
brotes neurticos
de
05
510 1015 1520 20
0
la influencia deletrea
de
la
gla reactiva.
Daslatras
la lesin
Das tras
lesin
0
El uso efectivo de trasplantes como instrumento
20
24
400
38
600
FNT (porcentaje de basal)
3,0
FNTesFNT
funcionales?
La respuesta
un s condicional.
500 500
38Se ha ensayado la potencialidad teraputica de
24 24
400 400
Clulas en 40 m de cicatriz
TejidoTejido
lesionado
lesionado
500
1,5
2,0
Cavidad entorrinal
600 implante
2,5 2,5
a Sptum
8 2,0 2,0
Clulas en
0
0
0Hipocampo
0
2
0 5 100
5 10 1015la cicatriz
1520 20
00,5 0 10 10 20 20 30 30
0
Daslatras
la lesin
Daslatras
la lesin
Das tras
lesin
Das tras
lesin
0
0
0
0
5
10
15
0
5
10
15
20
Durante eseDas
perodo,
el tejido cerebral
tras la lesin
Das tras la lesin
Supervivencia de
los trasplantes ( )
2,5
TejidoTejido
no no
lesionado
lesionado
3,0
38
38 conexiones
600
neuronas
y formar con ellas
600 nuevos,
3,0 3,0
Supervivencia de
los trasplantes ( )
Actividad neurotrfica
/mm3de
Supervivencia
de tejido
( )
los trasplantes
( )
Supervivencia
de1600 m2
Capilares en
los trasplantes ( )
Capilares en 1600 m2
2
pacidad para integrar clulas gliales o grupos de

de tejido ( )
de tejido ( )
3b
cin de neurotoxinas en la cavidad (b).
clnico o de investigacin requiere la supervivencia

ptima del tejido trasplantado. Cuando las neuronas se trasladan a una cavidad creada en la sustancia gris del husped, su supervivencia resulta
variable, dependiendo de la edad y tipo del tejido
donador. Las neuronas embrionarias corticales, en
general, sobreviven bien; otras, como las de los ncleos del rafe o sptum, muestran una supervivencia mediocre, y las neuronas del cuerpo estriado
no sobreviven en absoluto. La supervivencia y el
crecimiento de los trasplantes pueden asegurarse
en todos los casos si el tejido donador se coloca en
la cavidad del husped entre 8 y 15 das despus
de crear esta cavidad receptora.
La vascularizacin de los trasplantes (el sumi-
76
Los astrocitos reactivos fibrosos, el tipo celular
nistro de nutrientes y oxgeno y la eliminacin
ms caracterstico del tejido glitico formado tras
de metabolitos txicos) es indispensable para su
lesiones isomrficas, es responsable de la produc-
supervivencia. Ahora bien, por si sola no explica
cin de proteoglicanos inhibidores del crecimien-
la variabilidad en la supervivencia de las distintas
to neurtico y, por ende, de la regeneracin axonal.
regiones del sistema nervioso central, ni la exis-
Estos proteoglicanos impiden la iniciacin de bro-
tencia de un intervalo ptimo ms all del cual
tes neurticos y repelen o provocan el desplome de
la supervivencia de los trasplantes disminuye de
los conos de crecimiento iniciados en su ausencia.
nuevo. El motivo reside en otra causa: en la cavidad
En los oligodendrocitos y en la vaina de mie-
receptora del trasplante (una lesin en el tejido
lina del SNC normal, existen adems varias gli-
husped) se induce la produccin local de factores
coprotenas que bloquean la neuritognesis y la
neurotrficos y neuritognicos, esenciales para la

supervivencia y formacin de brotes axonales en
axonales centrales solo crezcan distancias largas,
las neuronas trasplantadas y en el husped.
incluso muy superiores a las normales, envueltos
Durante el lapso de tiempo entre la creacin de
en la vaina de mielina de un nervio perifrico.
la cavidad y la colocacin en ella del trasplante,
En ratas se han empleado trasplantes de nervio
se acumula en la primera una actividad trfica
perifrico para conectar los muones separados
elevada, cuyo mximo coincide con el intervalo
de la mdula espinal seccionada; para conectar
ptimo para la supervivencia e integracin de los
zonas del cerebro con reas muy distantes de la
trasplantes.
mdula espinal, y para inducir la regeneracin de
La integracin del trasplante con el tejido
los axones del nervio ptico. Las fibras nerviosas
husped requiere la formacin de conexiones
que crecen en estas condiciones conducen impul-
neuronales recprocas entre ambos. Lo que, a
sos nerviosos de un modo normal.
su vez, necesita la iniciacin y el crecimiento
Sin embargo, cuando estas fibras salen de la vai-
de axones, originados tanto en las neuronas del
na de mielina perifrica, se muestran incapaces de
husped como en las del tejido implantado. Los
penetrar en el tejido del SNC ms all de unas de-
trasplantes que han tenido ms xito hasta el
cenas de micras. A este respecto, los trasplantes de
momento han utilizado SNC embrionario como
tejido nervioso central embrionario se comportan
tejido donador. Segn se ha observado, los axo-
de forma muy parecida a los de nervio perifrico.
INCORPORACIN PARCIAL
nes originados en las neuronas embrionarias
Puesto que el crecimiento de los axones depende
implantadas son capaces de crecer y extenderse
de seales que las neuronas intercambian con su
largas distancias en el sistema nervioso central
entorno inmediato, la aparicin de gla reactiva
adulto hasta alcanzar las clulas del husped que
y las nuevas propiedades de la interaccin entre
les sirven de diana.
neurona y gla reactiva frustran la integracin de
Segn se ha comprobado en
animales, la integracin de
los trasplantes en el cerebro
de un husped adulto resulta
incompleta. Los trasplantes de
corteza entorrinal embrionaria
envan axones a las dianas
correctas del cerebro husped
y forman all conexiones especficas. Sin embargo, solo
reciben del husped dos de
los siete aferentes que normalmente llegan a esta rea
de la corteza, los provenientes
del sptum y el rafe dorsal.
Los aferentes provenientes
del locus coeruleus, subculo,
pre y prosubculo, amgdala y
corteza asociacional, no consiguen inervar el trasplante
cortical.
Varios milmetros pueden considerarse distan-
los trasplantes. Los axones de las neuronas em-
cias largas en el cerebro de una rata. Los axones
brionarias pueden navegar en el SNC adulto. Los
no solo alcanzan las clulas apropiadas, sino que,
axones adultos, sin embargo, solo son capaces de
adems, se proyectan con alta especificidad hasta
progresar en un entorno favorable que les propor-
el lugar correcto del soma o la arborizacin den-
cionan los trasplantes de nervio perifrico o los
drtica. De esta manera, los trasplantes de sptum
de SNC embrionario.
embrionario envan sus axones a las neuronas
Los trasplantes del sistema nervioso central
granulares del giro dentado. All, se proyectan solo
embrionario se revelan eficaces solo en la restau-
por la capa inmediatamente encima del soma y
racin de algunos tipos de funcin. Los dficits
la parte externa del rbol dendrtico; en cambio,
cognoscitivos que aparecen a consecuencia de
dejan vacante la zona intermedia entre estas dos
las lesiones en la sustancia gris cortical o en las
capas.
fibras nerviosas que viajan en el haz denomina-
Tales observaciones indican que el SNC del
do fimbria-frnix, as como los asociados con la
husped adulto es un terreno apropiado para

el crecimiento dirigido de los axones procedentes
de neuronas embrionarias trasplantadas. Puede
decirse lo mismo de los brotes reactivos o regenerativos procedentes de los axones adultos del
husped?
En general, la respuesta es negativa. Los tras-
Locus
coeruleus, Sptum
rafe dorsal
Tlamo
Amgdala
Pre y prosubculo
Corteza
asociacional
Subculo
Sptum
Rafe dorsal
Tlamo
Corteza
asociacional
Subculo
Amgdala
Pre y prosubculo
plantes no reciben todas las proyecciones del

husped. De manera espontnea, los brotes mielinizados de las neuronas adultas crecen solo unas
pocas micras; a partir de ah, degeneran o forman
sinapsis locales. Las neuronas adultas presentan
un problema intrnseco: su escaso crecimiento a
distancias largas. Adems, el SNC adulto no constituye un ambiente propicio para el crecimiento,
como pone en evidencia el hecho de que los brotes
NEUROGLA
77
brionaria con el fin de intentar corregir los snto-
Regeneracin axonal en el bulbo olfativo

La gla envolvente inmunopurificada
a partir de cultivos primarios de bulbo
tales trasplantes muestran un comportamiento
paralelo a la dopamina o agonistas de la dopamina suministrados de manera exgena. Como no
olfativo de rata adulta (a) puede guiar
restauran los circuitos originalmente presentes,
(b) y rodear axones de neuronas de
logran mejores resultados en capacidad neuro-
ganglio raqudeo (c) en co-cultivos de
moduladora que conectiva. Los efectos que es-
ambos. En nuestra investigacin, la gla
tos trasplantes producen de forma temporal en
envolvente mostr inmunorreactividad
algunos casos suministran informacin sobre
especfica con el receptor de neurotro-
los requerimientos mnimos necesarios para la
finas de baja afinidad (a), la protena

S-100 (b) y el antgeno O1 (c), cuando envolva de manera individual los axones
sensoriales (verde). El anticuerpo secundario, que permite la visualizacin de
neurofilamentos axonales, presentaba
mas de la enfermedad de Parkinson. De momento,
fluorescencia roja (no mostrado). Las

estructuras doblemente marcadas
mostraban fluorescencia amarillo oro
(b) o verde claro, blanquecino (c). En c,
los ncleos celulares fueron marcados
con DAPI (azul).
recuperacin de funciones.
Trasplante de clulas de la gla

Los astrocitos pueden cultivarse a partir de tejido cerebral perinatal. Las clulas astrocticas
as cultivadas consisten, en su mayora, en astroblastos, unas clulas capaces de producir factores
neurotrficos, unir e inactivar excitotoxinas y
cuya membrana posee laminina y proteoglicanos neuritognicos. Son, pues, clulas que favorecen la reparacin de lesiones en el SNC, como
constataron en 1986 el autor (Nieto Sampedro) y

colaboradores.
Segn observaron, el trasplante de astroblastos
purificados aceleraba la reparacin de las consecuencias conductuales de la ablacin experimental de la corteza frontal de la rata. Es probable que
los astroblastos trasplantados actuasen ayudando
a los astrocitos del husped a soportar la carga
adicional impuesta por la lesin; de ese modo, la
composicin del microambiente neuronal retornaba a valores dentro de las capacidades tamponadoras de las clulas gliales disponibles. Pese al
inters prometedor de tales experimentos, no se
ha avanzado en esa lnea.
Otra posibilidad de trasplante de gla se antoja
en el bulbo olfativo. Si bien la migracin de las clulas de Schwann en el SNC se encuentra sometida
vejez, pueden ser en parte restaurados mediante
a fuertes restricciones, existe en el bulbo olfativo
trasplantes de SNC embrionario.
un tipo de macrogla especial, la gla envolvente,
Tambin los trasplantes de neuronas secretoras
la cual se halla en los componentes perifrico y
de hormonas pueden compensar defectos espec-
central del sistema olfativo. Las propiedades de
ficos, ya sean genticos o inducidos. En los ensayos
esta gla se parecen muy poco a las de microgla
con animales, los trasplantes de neuronas dopa-
u oligodendrocitos, pero poseen caractersticas fe-
minrgicas o incluso de mdula adrenal se han
notpicas intermedias entre astrocitos y clulas de
mostrado capaces de reducir los trastornos moto-
Schwann aunque difieren de ambas por su origen
res que ocurren en la vejez o derivan de lesiones
embriolgico y otras propiedades.
que destruyen el ncleo de la sustancia negra.
78
La gla envolvente acompaa a los axones ol-
En humanos se ha recurrido a trasplantes de
fativos en su complejo camino desde la mucosa
mdula adrenal, tambin de sustancia negra em-
olfativa (sistema nervioso perifrico) hasta el bulCUADERNOS MyC n.o 8 / 2014
bo olfativo (sistema nervioso central). Al parecer,
central de los mamferos. De esta manera, si se
es responsable en gran medida de la capacidad
conocen las posibilidades de respuesta natural
regenerativa de los axones olfativos. Tiene propie-
del SNC a las perturbaciones externas (una de
dades promotoras de la neuritognesis, como las
ellas, las lesiones), se podr utilizar esta informa-
clulas de Schwann, y puede migrar e integrarse
cin para intervenir en dicha reaccin, reforzn-
en el SNC, lo mismo que los astrocitos.
dola o inhibindola, consiguiendo la reparacin
Merced a su capacidad de envolver axones y ais-
del tejido lesionado.
larlos del microambiente, en 1994 nuestro grupo
Para ello hemos de tener en cuenta algunos
pudo aplicar trasplantes de este tipo de gla para
principios generales: primero, utilizar, hasta don-
promover la regeneracin de axones sensoriales
de sea posible, la respuesta espontnea de repara-
y su crecimiento en la mdula espinal a travs
cin del sistema nervioso central; segundo, como
de capas de gla reactiva. Las clulas envolventes
esa respuesta cambia en el tiempo despus del
trasplantadas parecan comportarse como lo ha-
trauma, el tipo de intervencin cambiar con el
cen en el sistema olfativo durante el desarrollo.
tiempo tras la lesin y las intervenciones se di-
Se est estudiando la posible utilidad general de
rigirn a manipular la expresin temporal de la
los trasplantes de este tipo glial o alguno similar
respuesta de autorreparacin; tercero, puesto que
para promover la regeneracin axonal en el SNC.
el tipo de dao causado varia tambin con el tiem-
Reparacin de los daos
po, es probable que el tratamiento requiera intervenciones mltiples; cuarto y ltimo, debemos
Las lesiones en el cerebro y la mdula espinal
utilizar, en lo posible, los mismos compuestos y
han adquirido una enorme importancia social
clulas que usa el sistema nervioso.
y econmica en los ltimos aos. Los accidentes
Una parte importante del proceso de repara-
constituyen la causa principal de muerte en ni-
cin funcional reside en la navegacin dirigida
os y adultos jvenes, cifra que entre la poblacin
de los axones en regeneracin hasta sus dianas
general solo se ve superada por las enfermedades
sinpticas. Dado el nmero y la complejidad de
cardacas y el cncer.
los paquetes de fibras en el SNC, resulta hoy harto
Si examinamos los aos potenciales de vida (y
difcil incluso concebir cmo guiar de forma in-
trabajo) perdidos, las lesiones superan a los res-
dividual cada fibra y paquete de fibras hasta sus
tantes problemas juntos, pues afectan sobre todo
blancos. La reparacin funcional solo ser factible
a personas de edades inferiores a los 45 aos. En
si los axones, cuando se les da la oportunidad de
el pasado, las lesiones graves del SNC solan ser
crecer, saben adnde dirigirse. O si la actividad ner-
mortales a corto plazo. En la actualidad, los tra-
viosa es capaz de modular la conectividad neural,
tamientos han avanzado lo suficiente para poder
adecundola a la funcin necesaria. En el estado
salvar la vida a muchas de las vctimas, aunque no
actual de nuestro conocimiento, semejante plan-
para curarlas. Las consecuencias finales dependen
teamiento tiene todas las caractersticas de una
del rea del sistema nervioso central daada y de
declaracin de fe y esperanza: los axones sabrn
la gravedad de la lesin.
adnde ir, si les damos la oportunidad.
Hasta el momento no existe ninguna solucin
Los estudios no han posibilitado an la repa-
definitiva; las mximas aspiraciones de las tera-
racin de lesiones, aunque nos permiten encarar
pias actuales son el tratamiento del edema agudo,
el futuro con un optimismo precavido. Creemos
el alivio de los sntomas y la rehabilitacin a fin
saber, a grandes rasgos, qu se debe hacer para
de ensear a los pacientes a adaptarse y vivir lo
tratar las lesiones del SNC. Queda el trabajo de
mejor posible en esa situacin.
efectuarlo y, dada la complejidad del problema,
Con estas premisas, no debe sorprendernos
puede ser empresa larga y ardua.
que el inters de numerosos investigadores se

centre en la reparacin funcional de las lesiones
de cerebro y mdula espinal. Entre las hiptesis
que se barajan, el autor (Nieto Sampedro) propone que el conocimiento de los mecanismos que
gobiernan la plasticidad neural har posible la
reparacin de lesiones en el sistema nervioso
NEUROGLA
Manuel Nieto Sampedro es profesor de investigacin

del Consejo Superior de Investigaciones Cientficas, en el
departamento de plasticidad neural del Instituto Cajal de
Madrid.
Para saber ms
Limits to the capacity of
transplants of olfactory glia to
promote axonal regrowth in
the CNS. G. Gudio Cabrera,
A. M. Pastor, R. R. de la Cruz,
J. M. Garca y M. Nieto Sampedro en Neuroreport, vol. 11,
n.o 3,. pgs. 467-471, 2000.
Schwann-like macroglia in
adult rat brain. G. Gudio
Cabrera y M. Nieto Sampedro en Gla, vol. 30, n.o 1,
pgs. 49-63, 2000.
Phrenic rehabilitation and diaphragm recovery after cervical
injury and transplantation of
olfactory ensheathing cells.
J. Polentes et al. en Neurobiology of Disease, vol. 16, n.o 3,
pgs. 638-653, 2004.
Whats microglia neurotoxicity (Not)? K. Biber, T. Owens
y E. Boddeke en Glia, vol. 62,
n.o 6, pgs. 841-854, 2014.
En nuestro archivo
Estimulacin de la regeneracin cerebral. B. Berninger y
M. Gtz en MyC n.o 41, 2010.
79
Oligodendrocitos
y esclerosis mltiple
Los oligodendrocitos mielinizan los axones del sistema nervioso central. Con ello,
aseguran la propagacin rpida de las seales elctricas. La prdida de estas clulas
gliales y de la mielina causa, entre otras patologas, la esclerosis mltiple
ALBERTO PREZ SA M ARTN Y C ARLOS M ATUTE
EN SNTESIS
Mielina y
desmielinizacin
Los oligodendrocitos
aparecen en el sistema
nervioso central una vez se
han formado las neuronas.
Una de sus funciones principales estriba en producir
mielina.
Estas clulas de la gla

pueden degenerar en
enfermedades de naturaleza
desmielinizante. El estrs
oxidativo se apunta como
uno de los motivos.
Muchas enfermedades
neurodegenerativas,
entre las que destaca la
esclerosis mltiple, cursan
una oxidacin patolgica
de diversos elementos celulares.
i atendemos a la etimologa de la pala-
sistema nervioso. Su funcin principal consiste
bra, oligodendrocito significa gla poco
en facilitar la conduccin elctrica del impulso
ramificada. El trmino fue introduci-
nervioso a lo largo del axn. La vaina de mielina
do por Po del Ro Hortega, neurlogo
es sintetizada por los oligodendrocitos del SNC,
espaol. Esas clulas con ramificacio-
mientras que las clulas de Schwann fabrican la
nes cortas y finas pueden presentarse en hileras
mielina que envuelve los axones del sistema ner-
paralelas a las fibras nerviosas (oligodendrocitos
vioso perifrico.
interfasciculares), asociadas a los somas neurona-
Los ndulos de Ranvier, zonas del axn carentes
les (oligodendrocitos satlites) o asociadas a los
de recubrimiento mielnico, permiten la conduc-
vasos sanguneos (oligodendrocitos perivascu-
cin elctrica de forma saltatoria. La seal elctrica
lares). Los oligodendrocitos interfasciculares se
generada en el soma neuronal se propaga hacia
encargan de la mielinizacin de los axones del
las terminaciones nerviosas, a lo largo del axn,
sistema nervioso central (SNC). Se desconoce la
en forma de potenciales de accin. La velocidad
funcin que desempean los otros dos tipos.
de conduccin depende de las propiedades del
Los oligodendrocitos aparecen tardamente en
cable y de la disposicin espacial de los canales
el desarrollo, una vez formadas las neuronas y
de sodio. Los canales inicos no se distribuyen de
establecidos sus axones. Surgen a partir de pre-
manera homognea, sino que estn estratgica-
cursores que migran por la sustancia blanca,
mente colocados en los ndulos de Ranvier, donde
desde las zonas germinales de los ventrculos y
la membrana del axn se halla expuesta al medio
del canal central de la mdula espinal. El nmero
extracelular. Un potencial de accin generado en
final de oligodendrocitos depende del nmero de
un ndulo puede provocar la suficiente despolari-
precursores que han migrado, se han dividido y
zacin en el siguiente ndulo como para activar los
diferenciado, as como de la muerte celular pro-
canales de sodio en l y generar as un nuevo po-
gramada de cada regin.
tencial de accin. La transmisin saltatoria de im-
A medida que se van diferenciando, los precur-
pulsos, de un ndulo a otro, aumenta la velocidad
sores de los oligodendrocitos generan procesos
de conduccin nerviosa, mecanismo esencial para
que se ramifican y tejen un complejo entramado,
el correcto funcionamiento del sistema nervioso.
pierden la capacidad migratoria y proliferativa
80
en favor de la capacidad mielinizante y expresan
Vulnerabilidad al estrs oxidativo
componentes especficos de la mielina. Se trata,
Los oligodendrocitos degeneran en las enferme-
esta ltima, de una estructura rica en lipoprote-
dades de naturaleza desmielinizante y en las le-
nas que envuelve gran parte de los axones del
siones traumticas o producidas por accidentes

cardiovasculares. Aunque no se conocen bien las

gla, parece indiscutible la intervencin del estrs
oxidativo producido por los procesos inflamatorios asociados a la autoinmunidad o bien a las
lesiones primarias del sistema nervioso.
Durante el proceso de estrs oxidativo, se generan radicales libres que, al reducirse, oxidan molculas prximas. Algunos radicales libres y especies
derivadas de estos son extremadamente inestables:
reaccionan con protenas, lpidos y ADN. El resultado final de este proceso de ataque oxidativo no especfico es la prdida de integridad celular. Muchas
enfermedades neurodegenerativas, en particular la
esclerosis mltiple, cursan con oxidacin patolgi-
ca de diversos elementos celulares.

La excitotoxicidad atenta directamente contra
los oligodendrocitos. Estas clulas poseen receptores de cido glutmico en su membrana plasmtica cuya activacin prolongada produce una
entrada de calcio desde el medio extracelular. La
presencia de ese ion causa graves alteraciones mitocondriales, estrs oxidativo y, en ltima instancia, muerte celular.
Las mitocondrias desempean una funcin decisiva en la homeostasis celular del calcio, merced
a su robusto sistema de captacin dependiente del
gradiente de potencial electroqumico. En condiciones de estimulacin fisiolgica, la mitocondria
capta una cantidad moderada de calcio que puede
activar enzimas de la matriz mitocondrial relacionadas con el ciclo de los cidos tricarboxlicos y,
con ello, avivar el metabolismo celular.
En cambio, cuando se producen estmulos

glutamatrgicos muy intensos o prolongados, la
rosis mltiple como entidad nosolgica no tiene
captacin mitocondrial de calcio se descontrola.
lugar hasta 1868, cuando Jean-Martin Charcot de-
Semejante prdida de regulacin posibilita una
nomina a la enfermedad sclerose en plaques, en
elevacin sostenida de la concentracin de calcio
clara referencia a sus caractersticas histolgicas.
libre intramitocondrial y genera radicales libres
Estableci, adems, una serie de criterios clnicos
que tienen efectos nocivos para la clula.
que orienta todava hoy el diagnstico de la pato-
La facilidad con la que se generan radicales
loga, como la famosa trada de Charcot: ataxia
libres en los oligodendrocitos tras diversos es-
(problemas en el equilibrio o coordinacin moto-
tmulos experimentales induce a pensar en los
ra), diplopia (visin doble) y disartria (dificultades
antioxidantes como posibles agentes teraputicos
en la articulacin de la palabra).
en el tratamiento de las enfermedades que cursan
Pierre Marie, discpulo de Charcot, postul la
con prdida de esta poblacin celular. Entre ellas,
posibilidad de un origen infeccioso de la enferme-
la ms frecuente es la esclerosis mltiple.
dad. A mediados del siglo xx, se encontr que en el
Una perspectiva histrica
mltiple haba un notable aumento de inmunoglobulinas gamma. La importancia de este dato,
hasta el siglo
un criterio diagnstico todava en uso, radica en
NEUROGLA
el reconocimiento de la escle-
Microscopa ptica de distintos tipos de oligodendrocitos

en la sustancia blanca de
los mamferos (a, b y c). Un
dibujo de Po del Ro Hortega
ya describa las diferentes
morfologas de los oligodendrocitos (d).
lquido cefalorraqudeo de pacientes con esclerosis
Aunque existen antecedentes que se remontan

xiv,
DISTINTOS TIPOS
81
TODAS LAS IMGENES SON CORTESA DE ALBERTO PEREZ SAMARTIN Y CARLOS MATUTE
causas de la vulnerabilidad de estas clulas de la
b
Oligodendrocito
Mielina
Mielina
Mitocondria
Axn
Ndulos de Ranvier
75 nm
VAINA DE MIELINA
En la micrografa, obtenida
mediante microscopa electrnica, se ofrece una seccin
transversal de una porcin de
un axn mielinizado (a). Las
multicapas de la vaina mielnica rodean y aslan el axn, en
cuyo interior resulta tambin
visible una mitocondria. El
esquema que le acompaa
(b) ilustra un oligodendrocito
mielinizando varios axones.
En el corte se muestra una
vaina de mielina. Los ndulos
de Ranvier permanecen sin
mielina, mientras que en sus
proximidades se forman los
lazos paranodales.
82
que fundamenta una de las causas aceptadas de
Europa, norte de Estados Unidos, Canad, sur de
la enfermedad: su etiologa inmunitaria.
Australia y Nueva Zelanda, donde la incidencia
El progreso de las tcnicas de imagen digita-
puede superar los 3 casos por 10.000 habitantes.
les como la resonancia magntica nuclear (RMN)
Ante semejante distribucin geogrfica de
permiten el anlisis fino del sistema nervioso
la enfermedad, se plante la posibilidad de un
central y sus posibles alteraciones. Ian R. Young
agente causal ambiental. De hecho, diversos tra-
mostr en 1981 la efectividad de la RMN para la
bajos han mostrado que el traslado de personas
identificacin de las lesiones de EM y constituye
de zonas de alta incidencia a otras de baja hace
en la actualidad el criterio por excelencia para
disminuir el riesgo de padecer el trastorno.
su diagnstico.
Epidemiologa y clnica
Las manifestaciones de la dolencia suelen comenzar con una fase de inflamacin, seguida
por muerte de los oligodendrocitos que forman
En la actualidad, la esclerosis mltiple es la en-
la vaina de mielina en torno al axn (desmieli-
fermedad neurolgica ms frecuente en jvenes
nizacin); puede llevar a un dao axonal difcil-
de las sociedades occidentales. Se trata de una
mente reparable. Se han descrito varias formas
patologa degenerativa del sistema nervioso
genricas de presentacin, pero la ms frecuente
imprevisible, que abarca desde manifestaciones
es la esclerosis mltiple remitente-recurrente, que
leves hasta un gran complejo sintomtico con
aparece entre el 85 y 90 por ciento de los casos.
grave afectacin del habla, motora o sensorial.
Aparece en brotes, tras los cuales puede haber una
Muy variable tambin en su momento de apa-
recuperacin total o dejar secuelas.
ricin, se presenta con mayor frecuencia entre
En un 20 por ciento de los pacientes, las altera-
los 20 y 30 aos de edad, aunque se han descrito
ciones visuales son las primeras manifestaciones
inicios precoces, de solo tres aos, y tardos, a
de la enfermedad. El sujeto suele hablar de visin
los 67 aos. La incidencia en la mujer dobla la
borrosa y complicaciones cromticas. Presenta pa-
del hombre.
lidez de la papila a la inspeccin por oftalmosco-
La esclerosis mltiple afecta predominante-
pio o disminucin de los campos visuales. Puede
mente a la raza blanca europea caucsica y vara
llegar a la ceguera completa. En ocasiones, las al-
en funcin de la latitud. Desde una presencia irre-
teraciones de la visin no proceden de defectos
levante en los pases situados entre los trpicos
en la va visual, sino del sistema de control de los
de Cncer y Capricornio, progresa su propagacin
msculos oculares. As sucede cuando se sufre
hacia el sur y el norte de esa franja terrestre. Las
diplopia, o visin doble, por fallo en la regulacin
zonas de mayor riesgo corresponden al norte de
de la convergencia ocular.
de datos tomados de gemelos, junto con los es-
mltiple experimenta alteraciones motoras en
tudios de nios adoptados o gemelos separados,
forma de debilidad muscular progresiva en las
indican que, aceptado un trasfondo hereditario, la
extremidades, siendo ms frecuente en las pier-
influencia de factores del medio resulta tambin
nas que en los brazos. Puede desembocar en pa-
determinante.
Tiempo
La nica regin cromosmica asociada a la
acentan con el calor y el ejercicio. Otro sntoma
aparicin de la esclerosis mltiple es la que co-
caracterstico es la espasticidad, o aumento del
difica el complejo mayor de histocompatibilidad
tono muscular, que provoca lentitud y dificultad
o antgeno de leucocitos humanos (ALH): la zona
en los movimientos.
6q.21. Se han descrito tres patrones genticos de
Con
secuelas
Primaria progresiva
Sntomas
neurolgicos
rlisis. De un modo caracterstico, los sntomas se
Remitente-recurrente
Sntomas
neurolgicos
Un porcentaje alto de enfermos de esclerosis
la regin II del AHL relacionados con la patologa;
Tiempo
analtica, de la esclerosis mltiple. Su diagnstico
corresponden a los alelos de clase II de HLA y ha-
Secundaria progresiva
se emite a partir de una completa historia clnica,
plotipos DRB(1*1501), DQA/1*0102) y DQB(1*0602),
que incluye un exhaustivo examen neurolgico
ms frecuentes en personas que padecen la enfer-
y de evolucin del paciente. La prueba ms con-
medad que en la poblacin general.

2. Hiptesis inmunitaria. Abundan las pruebas
es su visualizacin en la RMN u otras tcnicas de
de la presencia de un componente autoinmunita-
formacin de imgenes.
rio en el origen o desarrollo de la esclerosis ml-
En clnica se recurre tambin a los potenciales
tiple. En el anlisis de lquido cefalorraqudeo y
evocados en sus diversas modalidades: visua-
de sangre o suero se aprecia un incremento de
les, somatosensoriales, auditivos o motores. Esta
ndices inflamatorios: interfern-gamma, in-
prueba funcional permite estimar la velocidad
munoglobulinas y citoquinas proinflamatorias.
de conduccin de los impulsos nerviosos a lo lar-
Al realizar el anlisis histopatolgico, aparecen
go de una va y determinar en qu punto puede
numerosas clulas inflamatorias. Por otra parte,
haber una alteracin. La extraccin de lquido
la enfermedad responde a tratamientos que mo-
cefalorraqudeo mediante puncin lumbar y su
dulan la respuesta inmunitaria; mencionemos los
anlisis aporta datos orientativos sobre la pato-
esteroides, inmunosupresores o interfern. Por l-
loga, como la aparicin de bandas oligoclonales,
timo, la encefalitis experimental autoinmune, un
el aumento de la celularidad en la fase de brote
modelo animal de esclerosis mltiple, se establece
o la sntesis intratecal de inmunoglobulina G.
provocando una reaccin inmunitaria frente a
Causas del trastorno
componentes mielnicos del propio individuo.

3. Hiptesis infecciosa. En el marco de la posi-
A lo largo de la historia de la enfermedad se han
ble implicacin de agentes infecciosos en el origen
establecido numerosas teoras sobre sus causas.
de la esclerosis mltiple, se admite que algunos
Probablemente se trate de un origen multifacto-
virus comunes podran presentar epitopos cuya
rial y se requiera la conjuncin de varias circuns-
estructura molecular remedase algunas protenas
tancias para que la patologa se manifieste. Expo-
humanas, como componentes de la mielina. En
nemos a continuacin las hiptesis ms slidas:
esa situacin se despertara la respuesta de lin-
1. Hiptesis gentico-ambiental. Si bien se han
focitos T, que atacaran a los propios oligoden-
determinado varias zonas geogrficas como de
drocitos y desencadenara la enfermedad; seran,
alto riesgo, dentro de ellas existen diferencias
adems, responsables de las fases de recidiva.
raciales que reflejan una influencia gentica. En
4. Hiptesis excitotxica. Alrededor de 1950 se
una zona en la que la incidencia de esclerosis ml-
demostr ya que el exceso de glutamato monos-
tiple supone un 0,2 por ciento de la poblacin, la
dico en la alimentacin, un potenciador del sabor
probabilidad de padecer la enfermedad aumenta
utilizado en la gastronoma asitica, poda provo-
hasta el 2 por ciento en parientes de segundo gra-
car ceguera. La causa se encuentra en la toxicidad
do y hasta el 3 por ciento si el parentesco es de
sobre las neuronas del neurotransmisor excitador
primer grado. Sin embargo, los gemelos mono-
por excelencia del sistema nervioso, el cido glu-
cigticos tienen una concordancia de solo el 25
tmico. Este aminocido se libera en la sinapsis
por ciento y, en el caso de los dicigticos, la de un
para excitar la siguiente neurona y transmitir la
hermano normal. En resumen, las recopilaciones
informacin nerviosa.
NEUROGLA
Tiempo
Progresiva recurrente
Sntomas
neurolgicos
cluyente de la presencia de placas en el cerebro
Sntomas
neurolgicos
No existe ninguna prueba especfica, clnica ni
Tiempo
Variantes
de esclerosis mltiple
La forma remitente-recurrente, la ms comn, aparece en
el 85 hasta 90 por ciento de
los casos. En ella, la enfermedad se manifiesta en brotes,
seguidos de una recuperacin
total o con mnimas secuelas.
La variante primaria progresiva, responsable del 10 por
ciento de los casos, presenta
un avance paulatino de la
enfermedad, sin perodos de
remisin. La esclerosis mltiple secundaria progresiva
transcurre como una forma
remitente-recurrente a la que
se superpone un deterioro
progresivo. La progresivarecurrente es ms rara (5 por
ciento), con una sintomatologa progresiva desde su inicio.
Tras los brotes de exacerbacin, se registra una remisin
parcial de los sntomas.
83
El glutamato liberado en el cerebro se une a re-
antagonistas promueve una recuperacin anat-
ceptores especficos que se halla en la membrana
mica y funcional.
de neuronas y clulas gliales. Los oligodendrocitos

expresan receptores de glutamato; su activacin
Modelos animales
provoca la entrada en la clula de iones sodio y
El estudio de las enfermedades humanas se apo-
calcio que despolarizan la membrana.
ya en modelos animales en los que se investigan
Numerosos resultados abonan la hiptesis
los procesos moleculares desencadenantes de las
excitotxica del origen de las enfermedades des-
mismas y se ensaya el potencial teraputico de
mielinizantes. En clnica se ha comprobado que
nuevos frmacos. En la esclerosis mltiple se han
en el lquido cefalorraqudeo de pacientes con es-
utilizado para estudiar varios aspectos:
clerosis mltiple en fase de brote se observa un
Desmielinizacin txica, mediante la induc-
incremento de los niveles de cido glutmico. En
cin de compuestos qumicos que provocan
algunas patologas desmielinizantes se ha cons-
la muerte de los oligodendrocitos de una for-
tatado un descenso en la expresin del transpor-
ma ms o menos especfica. Entre las toxinas
tador de glutmico GLT1; con ello se debilita la
empleadas se citan la lisolecitina, bromuro de
capacidad de retirar el excedente de glutmico
etidio, la cuprizona o el kainato, agonista glu-
fuera de la clula. En la encefalitis experimental
tamatrgico.
autoinmune, la aplicacin de ciertos antagonistas
Desmielinizacin inflamatoria, en la que se
de los receptores glutamatrgicos reduce el dao
ha inducido una reaccin inmunitaria en los
tisular. Por ltimo, la aplicacin directa de glu-
animales con la inoculacin de extractos de
tamato o de sus agonistas provoca alteraciones
mdula espinal, mielina purificada, protenas
funcionales e histolgicas semejantes a las encon-
o pptidos mielnicos. Tambin se han desarro-
tradas en la esclerosis mltiple; el tratamiento con
llado tcnicas para provocar una reaccin in-
Hiptesis excitotxica de la esclerosis mltiple

Receptor ionotrpico de glutamato
Las clulas gliales (astrocitos, oligoden-
Transportador de glutamato
drocitos y microgla) expresan en sus
Glutamato
membranas receptores y transportadores

del cido glutmico. Determinados compo-
Componentes
mielnicos
nentes de la mielina o elementos exgenos

virus) podran activar la microgla que res-
Microgla
ponde mediante la liberacin copiosa de
TNFa
radicales
libres
glutmico y de factor de necrosis tumoral

(TNF-a), radicales libres y xido ntrico, que
mecanismos de regulacin del glutmico
Amplificacin
del dao
Activacin
de microgla
con similitud molecular con la mielina (los
alteran a su vez el funcionamiento de los
Microgla
Astrocito
xido
ntrico
Activacin
de microgla
extracelular, daando los oligodendrocitos por sobreactivacin de los receptores

de glutamato (a). Otra posibilidad es una
alteracin en el propio sistema nervioso
xido
ntrico
Astrocito
(actividad nerviosa excesiva, isquemia cerebral, etctera) que lleve a un incremento de

liberacin local de cido glutmico al medio
extracelular que disgregue los oligodendrocitos, cuyos restos pueden desencadenar
una respuesta inmune por activacin de
Oligodendrocito
la microgla (b).
84
flamatoria especfica de los oligodendrocitos

mediante la inyeccin de anticuerpos antigalac-
tocerebrsidos (un esfingolpido de la mielina)

o con anticuerpos antinucleares tipo 2.
Desmielinizacin vrica, base del origen infeccioso
estudiada en animales a travs, entre otros, del
virus de la encefalomielitis murina de Theiler.
Estrategias teraputicas
Sin tratamiento radical para la escelrosis mltiple,
la investigacin farmacolgica se afana en pro de
EN HUMANOS Y ANIMALES
tres objetivos: tratar los fenmenos fisiopatolgicos que ocurren dentro del trastorno, estrategias
150 mm
para paliar los sntomas y regeneracin de los

oligodendrocitos y la vaina de mielina perdidos.
Hasta hace poco, la nica posibilidad de contrarrestar los efectos de la enfermedad era reducir
mediante corticoides el componente inflamato-
el modelo experimental de encefalitis experimental autoinmunitaria. En la clnica se tolera bien.
rio asociado. Pero su eficacia se circunscribe a las
Remielinizacin
fases de brote, amortiguando la gravedad de los
Puesto que la mayora de los sntomas de la esclero-
sntomas. Estos frmacos basan su accin en la re-
sis mltiple derivan directamente del deterioro de la
duccin del edema, restablecimiento de la barrera
vaina de mielina y de la alteracin de la conduccin
hematoenceflica y modulacin de la respuesta
nerviosa a lo largo de los axones, la investigacin se
inmunitaria asociada a la esclerosis mltiple.
centra en promover la remielinizacin. Este proceso
En la actualidad, la estrategia teraputica ms
reparador ocurre en fases agudas de la enferme-
utilizada se basa en la supresin o disminucin de
dad, pero es muy limitado en los casos crnicos.
la respuesta inmunitaria. Alcanza su mayor efica-
No sabemos la razn, salvo que en el parnquima
cia en la esclerosis mltiple remitente-recurrente.
nervioso permanece cierto nmero de precursores
De los frmacos aplicados, se ha prestado particu-
oligodendrogliales preparados para proliferar y
lar atencin a los interferones, protenas antivri-
diferenciarse en nuevas clulas mielinizantes.
cas que sintetiza el propio organismo. Existen tres

tipos de interferones: alfa, beta y gamma.
Imagen de un corte horizontal

del cerebro de un paciente
con esclerosis mltiple obtenida mediante resonancia
magntica nuclear (b). La
circunferencia roja delimita
una placa de desmielinizacin.
Los sntomas neurolgicos
dependern de la zona cerebral afectada. Los modelos
animales reproducen muchas
de las caractersticas de la
enfermedad, como esta placa de desmielinizacin en el
nervio ptico de un individuo
tratado con una excitotoxina
kainato (a). La lnea roja define
la frontera entre el tejido sano
y el afectado.
Ahora bien, se ha demostrado que la aplicacin

de diferentes factores trficos restablece la mie-
El interfern-gamma, derivado de los linfo-
linizacin en modelos experimentales. Debido a
citos T, participa en fenmenos inflamatorios y
que la regeneracin celular exige que sus progeni-
est activado en la enfermedad que nos ocupa.
tores tengan una elevada capacidad proliferativa
El interfern-beta inhibe los efectos del gamma,
y migratoria, se est investigando la posibilidad
razn por la cual se ha propuesto su aplicacin
de trasplantar clulas directamente en el lugar de
Para saber ms
teraputica en la esclerosis mltiple. Tras la ad-
las lesiones. Las clulas madre mantienen su ca-
ministracin de interferones-beta de los subtipos
rcter altamente pluripotencial con capacidad
1a y 1b se reduce la gravedad de los sntomas, as
para convertirse en oligodendrocitos. Ante los
como el nmero y tamao de las lesiones que
problemas ticos que su extraccin plantea, se
revela la RMN. Pero los interferones conllevan
estn ensayando trasplantes xenognicos (clu-
The link between excitotoxic

oligodendroglial death and
demyelinating diseases.
C. Matute et al. en Trends
in Neurosciences, vol. 4, n.o 1,
pgs. 224-230, 2001.
numerosos efectos secundarios y provocan reac-
las tratadas procedentes de animales), clulas de
ciones locales en el lugar de inyeccin, amn de
Schwann (mielinizan axones en los nervios pe-
una reaccin generalizada similar a una gripe,
rifricos), clulas extradas del bulbo olfativo o
depresin, fatiga, etctera.
lneas celulares inmortalizadas.
Se han diseado tambin estrategias para engaar al sistema inmunitario y que no ataque a la
mielina. Es el caso del copolmero I, una mezcla de
cuatro aminocidos. Dotado de una estructura semejante a la mielina, ha demostrado su eficacia en
NEUROGLA
Alberto Prez Samartn y Carlos Matute son profesores

del departamento de neurociencias de la facultad de medicina y odontologa de la Universidad del Pas Vasco.
Diverse targets for intervention during inflammatory and

neurodegenerative phases of
multiple sclerosis. S. S. Zamvil,
L. Steinman en Neuron, vol. 38,
pgs. 685-688, 2003.
Neuroglia. H. Kettenman
y B. Ramson. Oxford University Press, 2004.
Myelin biology and disorders.
R. A. Lazzarini. Elsevier Academic Press, 2004.
85
Neurosida: alarma vrica

en el cerebro
Millones de personas han muerto vctimas del sida. Su agente causal,
el virus de la inmunodeficiencia humana, destruye ciertas neuronas
del sistema nervioso, lo que provoca una demencia
GABRIELE ARENDT
EN SNTESIS
Demencia por VIH
El agente del sida ataca

las clulas inmunitarias,
de manera que destruye el
escudo protector del organismo humano.
El VIH llega tambin al

cerebro y lesiona tanto
directa como indirectamente las neuronas, lo que da
lugar a una demencia.
Existen medicamentos
capaces de enlentecer
la replicacin del virus, pero
no de frenarlo por completo.
Las citocinas desempean
una funcin importante en
los ataques del VIH en el
cerebro de los pacientes, por
lo que las nuevas estrategias teraputicas se centran
en ellas.
86
n 1980, un auxiliar de vuelo canadien-
No fue hasta 2008 cuando el Comit de Premios
se advirti una mancha oscura en la
Nobel puso fin a la pugna por el honor de ser el
piel. Al principio no le dio excesiva
primer descubridor del agente infeccioso. El jurado
importancia, hasta que su mdico
concedi a Barr-Sinoussi y a Montagnier el pre-
le diagnostic una forma especial de
mio Nobel de medicina, por lo que Gallo quedaba
cncer que, por lo comn, aparece cuando exis-
apartado del terreno. Fuera de esta polmica, en
te una debilitacin del sistema inmunitario. En
1985, un grupo internacional dedicado a la taxono-
1984, el auxiliar de vuelo falleci; entr a formar
ma vrica acord un trmino para el causante del
parte de la historia de una epidemia mortal con
sida: virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
el sobrenombre de paciente 0.
Casi treinta millones de personas han muer-
Ms o menos por esa poca aumentaron en Es-
to por la inslita infeccin al cabo de ms de un
tados Unidos y en Europa los casos de personas
cuarto de siglo. Aunque un tratamiento medica-
con una enfermedad que pareca que solo afec-
mentoso consigue controlar en cierta medida el
taba a hombres homosexuales como el paciente
desarrollo de la enfermedad, todava no existe
0. Las defensas inmunitarias de los afectados se
una curacin definitiva para el sida.
encontraban destruidas por completo, con las dramticas consecuencias que ello comportaba, entre
Batalla desde mltiples frentes
ellas, infecciones incurables. En un inicio, la cau-
En la actualidad se conoce el ciclo infeccioso del
sa result enigmtica. No obstante, al enfermar
VIH. Este virus penetra tambin en el cerebro,
personas que haban recibido transfusiones de
donde ejerce sus efectos destructores. El neurosi-
sangre, se extendi la hiptesis de que el origen
da, como se designa esta forma de la enfermedad,
del dficit inmunitario podra residir en un virus.
supone un problema ante el cual los mdicos se
En 1982, la novedosa enfermedad recibi el nom-
encuentran desarmados. Sin embargo, la investi-
bre de sndrome de inmunodeficiencia adquirida,
gacin mdica de los ltimos aos deja entrever
abreviado, sida.
el modo de ayudar a los pacientes en el futuro.
Un ao despus, un grupo dirigido por Franois
Ya en 1983, antes de la identificacin del VIH, el
Barr-Sinoussi y Luc Montagnier, del Instituto Pas-
grupo de trabajo dirigido por Jerome Posner, de
teur de Pars, present imgenes obtenidas me-
la Universidad Cornell de Nueva York, describi
diante microscopa electrnica de un virus que se
afectaciones neurolgicas en 50 pacientes con
haba detectado en clulas de ganglios linfticos de
sida. Hoy sabemos que el VIH ataca al cerebro de
un paciente con sida. En 1984, los investigadores
distintos modos: invade y destruye directamente
franceses demostraron que se trataba del agente
las neuronas, pero tambin acta sobre procesos
buscado. Por esas mismas fechas, el virlogo Ro-
inmunitarios que, a su vez, inciden sobre el tejido
bert Gallo, del Instituto Nacional de la Salud en
nervioso [vase As destruye el sida las defensas
Bethesda, anunciaba que haba hallado el virus.
inmunitarias, por Martn A, Nowak y Andrew

MENSAJERO MALIGNO
THINKSTOCK / MARTYNOWI_CZ
El VIH, agente causal del

sida, vagabundea por la
sangre humana en forma de
icosaedro. Ataca las clulas
inmunitarias.
NEUROGLA
87
1. Adhesin del virus y fusin de la

cubierta vrica y la membrana celular
Receptor CD4
2. Traduccin del ARN vrico de una

cadena al ADN de doble cadena
3. Inclusin del ADN vrico
4. Traduccin del gen vrico

al ARN mensajero
en el genoma de la clula
ARN vrico
Correceptor
Protenas
de la cubierta
gp120
gp41
Integrasa
Transcriptasa
inversa
ARN vrico
(de una cadena)
ADN vrico
(de doble cadena)
ADN vrico
integrado
EL VIH manipula la maquinaria cerebral en beneficio propio

Como todos los virus, el de la inmunodeficiencia humana (VIH) ne-
En primer lugar, mediante la protena superficial gp120, que forma
cesita una clula hospedadora donde replicarse. Por desgracia, este
parte de la envoltura del VIH, se adhiere a los receptores CD4 de
virus se ha especializado en clulas del sistema inmunitario, como
la membrana de la clula husped (1). A continuacin se funden la
las clulas T auxiliares. De este modo, ms pronto o ms tarde, se
cubierta vrica y la membrana celular, de manera que el contenido
destruyen las defensas del organismo humano.
del virus penetra en el interior de la clula. El genoma del VIH est
J. NcMichael; Investigacin y Ciencia, octubre
tar diagnosticados de VIH positivos, no muestran
de 1995].
ningn tipo de anomalas. Esta situacin suele
Una vez en el cerebro, el virus afecta en primer
permanecer invariable durante aos e incluso d-
lugar la microgla, un conjunto de clulas cerebrales
cadas, hasta que, de manera progresiva, las facul-
responsables de la inmunidad, la cual va a ser de
tades motoras, cognitivas y emocionales acaban
sactivada. Aqu, el VIH encuentra una base segura
afectndose.
desde la que puede expandirse [vase Microgla:
El deterioro destaca en especial en el rendimien
clulas con licencia para matar, por Uwe-Karsten
to de las funciones motoras que dependen de la
Hanisch y Helmut Kettenmann, en este mismo
velocidad de movimientos: los afectados pulsan
nmero]. Luego afecta los astrocitos, clulas auxi
con mayor lentitud el teclado, tocan con dificultad
liares del sistema nervioso en forma de estrella que
el piano y la coordinacin simultnea de determi-
colaboran con las neuronas en su intercambio de
nadas actividades les resulta cada vez ms difcil.
seales. El VIH interfiere esta comunicacin, lo que
Con frecuencia, ello deriva en una incapacidad que
provoca que las clulas nerviosas mueran.
afecta a la vida personal y laboral. Al final, el sujeto
En un principio, la prdida de neuronas pue-
no puede desempear las tareas cotidianas por s
de compensarse. No obstante, tarde o temprano,
solo, de manera que requiere asistencia. Se calcula
aparecen graves consecuencias. Las primeras ma-
que un tercio de los pacientes con sida padecen
nifestaciones son ligeros sntomas neurolgicos.
una demencia ms o menos grave asociada al VIH.
Los pacientes tienen dificultad en concentrarse, se
88
enlentece su habla, padecen lagunas en la memo-
Tras el taln de Aquiles del virus
ria y sufren un estado de nimo depresivo. Todo
Las modernas combinaciones teraputicas contra
ello los lleva a un progresivo retraimiento social.
las infecciones por el VIH ejercen aqu poco efecto.
En esta fase, la mayora de los pacientes todava
Pueden retrasar el avance de la patologa, pero no
no se sienten enfermos. Excepto el hecho de es-
detenerlo. Si bien los medicamentos controlan el

Ribosoma
ARN
Proteasa
Poliprotena viral
Poliprotena viral
5. Sntesis proteica codificada

por ARN mensajero
6. Fijacin de componentes virales

a la membrana celular
7. Maduracin de la partcula viral

mediante disociacin de las poliprotenas
GEHIRN UND GEIST / ART FOR SCIENCE
formado por cido ribonucleico (ARN), por lo que no puede ser ledo
el ARN (4) que codifica la produccin de protenas vricas (5). Dichas
por la clula. Para conseguirlo, una enzima aportada por el propio
protenas y el ARN se renen y forman nuevas partculas vricas que,
virus, la transcriptasa inversa, copia la cadena del ARN en una copia
como viriones todava inmaduros, abandonan la clula (6). En la ltima
del cido desoxirribonucleico (ADN) (2). Luego, otra enzima vrica, la
etapa, la enzima proteasa divide de forma adecuada las protenas del
integrasa, se introduce en el ADN de la clula husped (3). De esta for-
virus (7), con lo que el VIH, ya maduro, puede invadir nuevas clulas.
ma, el virus alcanza el ncleo celular y puede utilizar su maquinaria en
Modernos medicamentos contra el sida pueden interferir en cada
provecho propio: a partir del ADN vrico, unas enzimas reconstruyen
uno de los pasos del proceso replicativo de VIH.
virus en la sangre, lo que aumenta la esperanza de
tenas vricas. Por otra parte, mediante los antago-
vida del paciente [vase Curar la infeccin por el
nistas del receptor CCR5 se impide el anclaje del
VIH, por Javier Martnez-Picado; Investigacin y
virus en la membrana de la clula.
Ciencia, julio de 2013], el envejecimiento natural
Con el fin de tratar las infecciones en esta enfer-
del cerebro acta como cofactor agravante de las
medad, debe administrarse una combinacin de al
lesiones provocadas por el virus. A ello pueden su-
menos tres frmacos antirretrovricos de este tipo,
marse trastornos tpicos de la vejez: arteriosclerosis
cifra que en ocasiones se eleva a nueve. Mediante
o la enfermedad de Alzheimer, entre otros.

Hoy en da se dispone de 24 medicamentos
de uso frecuente y de 6 de uso excepcional en la
lucha contra las temidas complicaciones de la infeccin por el VIH. Estos frmacos atacan al virus
en distintos puntos. En concreto, los inhibidores
nuclesidos y no nuclesidos de la transcriptasa
inversa (INTR e INNTR, respectivamente) evitan
que el virus pueda transmitir su informacin gete paso en el ciclo reproductor del virus consiste
en la implantacin del genoma vrico en el de la
clula invadida. Los inhibidores de la integrasa
interrumpen el proceso, ya que bloquean la enzima necesaria para que este proceso llegue a buen
puerto. Otros frmacos bloquean la proteasa del
VIH, enzima necesaria para la constitucin de proNEUROGLA
HANSWALTER ZENTGRAF, DKFZ HEIDELBERG
ntica de forma legible para la clula. El siguien-
NACIMIENTO DE UN VIRUS
La imagen por microscopa
electrnica muestra cmo
brota un nuevo VIH de una
clula.
89
Vaso sanguneo
Monocitos
activados, infectados
Clulas
endoteliales
del vaso sanguneo
Astrocito
Macrfagos
activados, infectados
b
Clula de microgla
infectada
gp120
Tat
Vpr
FNT-
cido quinolnico
cido araquidnico
Monxido
de nitrgeno
FAP
Clula de microgla
activada
Quimocina-
CX3CL1
Factores
de crecimiento
Tejido cerebral
Glutamato
y neurotoxinas
Neuronas
e
Supervivencia
neuronal
Apoptosis
neuronal
GEHIRN UND GEIST / ART FOR SCIENCE
Cmo acta el VIH en el cerebro

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) llega al cerebro
Estas sustancias activan otras clulas de microgla y astroci-
a travs de los monocitos, clulas inmunitarias de la sangre
tos (b). Los astrocitos excitados aumentan la permeabilidad de la
que atraviesan la barrera hematoenceflica y que evolucionan
barrera hematoenceflica, de forma que pueden penetrar en el
transformndose en macrfagos. El virus ataca a las clulas in-
cerebro ms monocitos infectados (c); al mismo tiempo liberan
munitarias cerebrales, es decir, a la microgla. Por una parte, los
calcio y glutamato, disminuyendo la captacin de glutamato. Un
macrfagos y la microgla infectados liberan protenas del VIH,
exceso de estos neurotransmisores puede ejercer una accin txica
tales como las glucoprotenas gp120, el transactivador de la trans-
lesiva para las neuronas. Junto con otras neurotoxinas, el gluta-
cripcin (Tat) y la protena R (Vpr), las cuales ejercen una accin
mato induce las neuronas al suicidio, es decir, a la apoptosis (d).
txica sobre las neuronas (a). Por otra, producen otras sustancias,
Pero tambin se desarrollan mecanismos protectores (flecha ver-
entre ellas citocinas como TNF- (factor necrotizante tumoral-),
de). Los macrfagos activados, es decir, microgla y astrocitos, liberan
cido quinolnico, cido araquidnico, monxido de nitrgeno
sustancias (quimocina beta, CX3CL1 y factores especiales de creci-
y factor activador de las plaquetas (PAF) que, a su vez, pueden
miento) que impiden la apoptosis neuronal, regulan su equilibrio
daar las neuronas.
del calcio y disminuyen la toxicidad de la protena gp120 del VIH (e).
90
como consecuencia, se produce una inflamacin
de la carga vrica en sangre que han propiciado
crnica del cerebro.
los medicamentos. La medicin a travs del lqui-
En 2009, Thorsten Nolting, de nuestro grupo,
do cefalorraqudeo (medio nutritivo del cerebro)
junto a otros cientficos, marc radiactivamente
resulta ms complicada, ya que el lquido no se
citocinas en el lquido cefalorraqudeo de pacien-
deja extraer de forma tan sencilla para objetivos
tes con sida. Queran comprobar cules de estos
diagnsticos. Sin embargo, hoy sabemos que, en
transmisores desempean una funcin esencial
alrededor de un 15 por ciento de los pacientes in-
en los procesos inflamatorios. En efecto, determi-
fectados, el virus se replica en el lquido cefalorra-
nadas variantes de estas molculas (el interfern
qudeo ms rpidamente que en la sangre. En 2007,
gamma, la interleucina 1 alfa, la interleucina 15
nuestro grupo demostr que cuanto mayor es el
o el factor necrotizante tumoral alfa, entre otras)
nivel de replicacin del VIH en el lquido cefalo-
presentaban en los pacientes con demencia unas
rraqudeo respecto al de la sangre, ms aumenta
concentraciones ms altas que en las personas
el deterioro de las funciones cerebrales.
sanas. Es probable que dichas sustancias desen-
Barrera difcil de saltar

una dificultad a la hora de alcanzar el cerebro, a
aumentadas en los pacientes infectados por el VIH
saber, la barrera hematoenceflica [vase Romper
tratados y sin sntomas neurolgicos, por lo que
la barrera cerebral, por Jeneen Interlandi; Inves-
parecan ejercer una funcin ms bien protectora.
tigacin y Ciencia, agosto de 2013]. Un grupo
Sera interesante saber si la destruccin de
dirigido por Scott Letendre, de la Universidad
neuronas puede evitarse mediante el bloqueo de
de California en San Diego, investig en 2008 la
los transmisores agresivos. A partir del patrn
capacidad que presentan dichos frmacos para
de citocinas en el lquido cefalorraqudeo sera
penetrar en el sistema nerviosos central. Con-
posible identificar aquellos pacientes con riesgo
taron con la participacin de casi 500 pacientes
elevado de sufrir lesiones cerebrales por una in-
infectados por el VIH. En sus conclusiones indica-
feccin vrica. Sigue sin esclarecerse si la misma
ron que, como caba esperarar, la carga vrica en
citocina puede producir en las clulas y tejidos
el lquido cefalorraqudeo disminua tanto ms
cerebrales efectos diversos durante estadios dis-
cuanto mejor superaba la barrera el medicamento
tintos de la enfermedad.
En el futuro, la investigacin neuromdica debe
Por fortuna, la mayora de los frmacos actua-
extremar su atencin en las citocinas con el fin
les poseen una alta capacidad de penetracin,
de descubrir medicamentos que frenen los fatales
segn refleja la creciente supervivencia de los
procesos inflamatorios cerebrales. Hasta ahora, los
pacientes con neurosida, segn constat en 2003
intentos teraputicos han fracasado. Solo los an-
un grupo encabezado por Gregory Dore, del Cen-
tagonistas de los receptores NMDA (bloquean el
tro Nacional para la Epidemiologa e Investigacin
receptor del N-metil-D-aspartato de las neuronas)
Clnica en Darlinghurst. Aos antes, entre 1993 y
parecen ejercer algn efecto. En este punto cabe ha-
2000, se haba registrado un constante aumento
blar del medicamento memantina, utilizado en la
de la demencia asociada al VIH.
enfermedad de Alzheimer. En el ao 2000, Avindra
Es probable que la demencia se deba a que el
Nath, por entonces en la Universidad de Kentucky
virus pone en marcha procesos que daan de
en Lexington, y sus colaboradores consiguieron
forma indirecta el cerebro. El VIH acta sobre
paliar el deterioro neuropsicolgico en pacientes
un grupo de molculas que ejercen la funcin de
infectados por el VIH. Sin embargo, la investiga-
mensajeros del sistema inmunitario: las citocinas.
cin debe continuar: todava no disponemos de un
A travs de las protenas de su envoltura, el virus
planteamiento teraputico definitivo.
puede aumentar o disminuir su liberacin; adelos receptores de las clulas inmunitarias. De ese
modo, actan directamente sobre los mecanismos de comunicacin del sistema inmunitario y,
NEUROGLA
Desde 1991 el lazo rojo expresa solidaridad con los infectados por el VIH.
Otras citocinas (la interleucina 1, la interleucina 4

y la interleucina 10) se hallaban, por el contrario,
ms, puede interferir la unin de las citocinas con
EL SMBOLO
cadenen reacciones inflamatorias destructoras.
Los medicamentos antirretrovricos se topan con
administrado.
THINKSTOCK
una serie de marcadores, se mide la disminucin
Gabriele Arendt dirige la consulta de neurosida en la

Clnica Neurolgica de la Universidad Heinrich Heine de
Dsseldorf.
Para saber ms
Intrathecal viral replication
and cerebral deficits in different stages of human immunodeficiency virus disease.
G. Arendt et al. en Journal of
Neurovirology, vol. 13, pgs.
225-232, 2007.
Cytokine findings in the CSF
of HIV-positive patients. T.
Nolting y G. Arendt en Future
HIV Therapy, vol. 2, pgs. 59-67,
2008.
Measurement of soluble
inflammatory mediators in
cerebrospinal fluid of human
immunodeficiency virus-
positive patients at distinct
stages of infection by solidphase array. T. Nolting et al.
en Journal of Neurovirology,
vol. 15, pgs. 390-400, 2009.
The spectrum of neuro-AIDS
desorders: Pathophisiology,
diagnosis and treatment. G.
Arendt en Formely Archives of
Neurology, vol. 69, n.o 2, 2012.
Early microstructural white
matter changes in patients
with HIV: A diffusion tensor
imaging study. B. StubbeDrger, M. Deppe, S. Mohammadia et al. en BMC
Neurology, vol. 12, n.o 1, pgs.
12-23, 2012.
Increases in CFS dopamine in
HIV patients are due to dopamine transporter 10/10-repeat
allele wich is more frequent
in HIV-infected individuals. A.
Horn, S. Du, G. Arendt et al. en
Journal of Neural Transmission,
vol. 120, pgs. 1411-1419, 2013.
91
Leucoencefalopata
megalenceflica
De origen gentico, esta patologa neurodegenerativa afecta a la mielina,
clave para la transmisin de los impulsos elctricos en el cerebro.
De momento no existe un tratamiento para esta enfermedad rara
R AL EST VEZ , SC AR TEIJIDO, ANTONIO ZOR Z ANO Y M ANUEL PAL ACN
EN SNTESIS
Vacuolas aislantes
Gracias a la capa protectora de mielina, las

neuronas pueden transmitir
seales a velocidades de
120 metros por segundo.
Las clulas de la oligodendrogla contribuyen
l sistema nervioso se compone del sis-
de sodio al medio extracelular y iones de potasio
tema nervioso central (SNC) y el siste-
hacia el interior de la clula con consumo de ener-
ma nervioso perifrico (SNP), que in-
ga. La accin de esta bomba lleva a la neurona a
teraccionan entre s, reciben seales y
su estado inicial de equilibrio. Todo este proceso
transmiten informacin. Son respon-
se conoce como potencial de accin.
sables de la mayora de nuestros actos involuntarios (el latido cardaco, entre otros) y voluntarios
Vaina de mielina
(dar un paseo). El SNC consta de cerebro y mdu-
El potencial de accin viaja a travs de otra estruc-
la espinal; el SNP est constituido por neuronas
tura neuronal, el axn, hasta el botn terminal de
sensoriales, que detectan estmulos externos, y
la neurona; aqu activa neuronas vecinas median-
a la formacin de mielina.
En el sistema nervioso se las
conoce como oligodendrocitos; en el el sistema nervioso
perifrico, como clulas de
Schwann.
motoneuronas, que conectan el sistema nervioso
te la liberacin de neurotransmisores. En vertebra-
central con el tejido muscular.
dos, la mayora de los axones estn recubiertos por
de ellas. Desarrollan unas proyecciones especia-
La vaina de mielina recuerda, en su forma de
lizadas, las dendritas, encargadas de recibir, inte-
actuar, al aislante que rodea un cable elctrico. Los
grar y transmitir estmulos elctricos (potenciales
iones no fluyen a travs de las zonas cubiertas por
sinpticos) hacia el soma neuronal.
mielina; el potencial de accin no puede, pues,
Bajo el trmino leucodistrofia se engloban las

enfermedades mielnicas de
origen hereditario y que se
caracterizan por la presencia
de vacuolas en las lminas
de la mielina que aslan los
axones del sistema nervioso
central.
92
Las neuronas son las unidades funcionales y
una vaina de mielina. Por su color y su apariencia
estructurales del sistema nervioso. En el cerebro
grasienta, la mielina recibe a menudo el apelativo
humano existen alrededor de cien mil millones
de materia blanca.
Cuando el sumatorio integrado de potencia-
regenerarse en esas zonas. Para prevenir la cada
les sinpticos que reciben las dendritas supera
de la seal elctrica, la mielina se interrumpe a
el umbral de excitacin neuronal despolarizante
intervalos peridicos en los ndulos de Ranvier.
(ms cargas positivas en el interior), se abren cana-
En estos espacios se regenera la seal. Esta con-
les permeables para el ion de sodio dependientes
duccin saltatoria consume menos energa y pro-
de voltaje. Hay entonces una entrada de sodio a
cede con mayor rapidez. En los axones carentes de
favor de gradiente electroqumico que produce una
mielina, el potencial de accin debe regenerarse a
despolarizacin an mayor de la clula. Esta despo-
lo largo del axn. No solo se trata de un proceso
larizacin provoca la apertura de ms canales de
que requiere un enorme dispendio energtico,
sodio por un mecanismo de retroalimentacin, lo
sino que se desarrolla tambin con suma lentitud.
que incrementa el valor de la despolarizacin. Pos-
As, gracias a la capa protectora de mielina, las
teriormente, se abren canales permeables para el
neuronas pueden transmitir seales a velocidades
ion de potasio dependientes de voltaje, con lo cual
de 120 metros por segundo. Estos impulsos ner-
sale este ion hacia el exterior de la neurona, y repo-
viosos se transmiten a travs de complejsimas
lariza el potencial de membrana. Acta entonces
redes neuronales. El cerebro humano es la estruc-
la bomba de sodio y potasio, que transporta iones
tura, natural o artificial, ms compleja de la Tierra.

La formacin de la mielina se produce gracias

a la accin de unas clulas del cerebro conocidas
como oligodendrogla. En cuanto a sus clulas
componentes, se habla de oligodendrocitos en el
Sinapsis
Vaso
sanguneo
SNC y de clulas de Schwann en el SNP.

Por lo que concierne a los propios componentes
* MLC1
de la mielina, importa reparar en ciertas protenas, como la protena bsica de la mielina (PBM),
y en la concentracin muy alta de lpidos (colesterol, fosfolpidos y glicolpidos), que confieren a la
*MLC1
Astrocito
Oligodendrocito
Deterioro en la transmisin
fermedades causadas por problemas en el creci-
*
GFAP
MLC1
materia blanca su capacidad de aislante elctrico.
Las leucodistrofias agrupan, en principio, las en-
*
NOTCH3
Ndulos
de Ranvier
ALDP
Soma
neuronal
* ASPA
* Cx46.6
*
*
eIF2A
Peroxisoma
miento y mantenimiento de la vaina de mielina.
*
GALC
ASA
Lisosoma
* PLP1
El trmino leucodistrofia se ha construido con las

races griegas leuco (blanco), trofia (crecimiento) y dis (enfermedad). Si la vaina de mielina
est daada, se reduce la velocidad de la transmi-
Vainas de mielina
sin de la seal a travs del axn, lo que repercute

de un modo negativo en el funcionamiento del
sistema nervioso.
Axn
Dendritas
Hoy se prefiere reservar el trmino leucodistrofia a las enfermedades mielnicas de origen
en este caso, de trastornos desmielinizantes (mie-
gentico, pero no a las que tienen una proceden-
lina anormal), hipomielinizantes (reduccin en la
cia autoinmunitaria (la esclerosis mltiple) o am-
cantidad de mielina) y trastornos espongiformes
biental (derivadas de una exposicin a disolventes
(degeneracin qustica de la mielina).
orgnicos, por ejemplo). Se recurre al trmino leucoencefalopata para designar las leucodistrofias
Trastornos lipdicos y proteicos
que afectan al sistema nervioso central.
En las leucodistrofias provocadas por trastornos
Existen muchos genes que se responsabilizan
lipdicos, aunque la mielina llega a formarse, lo
del correcto funcionamiento de la mielina. Los hay
hace de un modo anormal, con lo que se originan
implicados en formar, directa o indirectamente,
trastornos desmielinizantes. Un caso representa-
algn componente de la mielina. Las mutaciones
tivo es la adrenoleucodistrofia, ligada al cromoso-
que pueden presentar estos pueden heredarse de
ma X. Aqu el defecto metablico consiste en una
una forma recesiva (cuando los cambios afectan
deficiencia en el catabolismo de los cidos grasos
a ambos alelos, el paterno y el materno), de una
de cadena larga (VLCFA), lo que se traduce en su
forma dominante (si basta la mutacin de un alelo)
acumulacin. La enfermedad se debe a la prdida
o de una forma ligada al cromosoma X. En algunas
de funcin del transportador peroxisomal ABCD1
leucodistrofias, la mutacin aparece de manera es-
(ALDP). Esta protena se aloja en los peroxisomas;
pontnea y no existe transmisin hereditaria.
se supone que se halla implicada en el transporte
Una vez conocidos los diferentes genes cau-
de los VLCFA al peroxisoma. Existen estrategias
santes de cada tipo de leucodistrofia, se han cla-
para reducir los niveles de cidos grasos de cadena
sificado estas segn la funcin de los productos
larga, como una dieta baja en estos componentes
gnicos. De este modo, se han catalogado en leuco-
o la administracin de aceites especiales, como el
distrofias provocadas por trastornos en los lpidos
aceite de Lorenzo.
y protenas de la mielina y otros trastornos. Asi-
Otros trastornos lipdicos, causados por la de-
mismo, tambin se han clasificado las leucodis-
ficiencia en la actividad de ciertas enzimas en el
trofias segn un criterio histopatolgico. Se habla,
compartimento lisosomal, son la enfermedad de
NEUROGLA
RAL ESTVEZ, SCAR TEIJIDO, ANTONIO ZORZANO Y MANUEL PALACN
que asegura una correcta compactacin de esta,
SINAPSIS AFECTADA
En una sinapsis neuronal tpica, el axn se encuentra rodeado de la vaina de mielina
y las clulas productoras de
esta, los oligodendrocitos. Los
astrocitos, clulas de la gla,
cien a los vasos sanguneos.
Los asteriscos indican las
protenas que se encuentran
afectadas en algunos casos de
leucodistrofias; de esta manera se registra su ubicacin
celular y subcelular.
93
Otros trastornos afectan a componentes pro-
La enfermedad al descubierto
teicos de la mielina y producen un fenotipo
A travs de las imgenes por resonancia magntica nuclear de un paciente

con leucoencefalopata megalenceflica con quistes subcorticales (ML), se observa un cerebro hipertrofiado y la formacin de los caractersticos quistes, los
cuales, de color oscuro, aparecen en el rea frontoparietal (izquierda y centro) y
temporal-anterior (derecha). Las flechas rojas indican la presencia de quistes (a).
El examen histopatolgico revela la presencia de vacuolas (V) de gran tamao;
aqu, la mayor de ellas se encuentra cubierta en parte por mielina (izquierda). En
la fotografa de la derecha se muestra un detalle de la vaina de mielina (M) con
su estructura tpica de distribucin peridica de bandas ms o menos densas (b).
Abajo se esquematiza la estructura secundaria de la protena MLC1, en la que
leucoencefalopata megalenceflica (c).
Pelizaeus-Merzbacher, causada por mutaciones

en el gen PLP1, que codifica la protena proteolpido 1. La falta de PLP1 se acompaa de un dficit
en otras protenas de la mielina. Se cree que la
presencia de protena PLP1 defectuosa daa el
trfico normal de otras protenas en la mielina
y provoca apoptosis de la oligodendrogla. Otro
gen responsable de la misma patologa es el que
cifra la protena conexina 46.6, cuya disfuncin
afectara a las uniones entre oligodendrocitos,, de
manera que perturba su homeostasis.
Otros tipos de la enfermedad

a
En otras leucodistrofias se observa una degeneracin qustica de la mielina. Se habla entonces de

una leucoencefalopata de tipo espongiforme. La
enfermedad de Canavan, un ejemplo arquetpico, se debe a una deficiencia de aspartatoacilasa,
enzima presente en oligodendrocitos; el defecto
provoca la acumulacin de cido N-acetilasprtico (NAA) en el cerebro, lo que se traduce en una
degeneracin espongiforme del mismo, unido a
un desproporcionado aumento en el volumen

enceflico (macrocefalia). Aunque se cree que el
V
V
cido NAA cumple diversas funciones en el siste-
ma nervioso central, una de las principales sera

la de actuar como osmorregulador, es decir, de
controlador del volumen celular de las neuronas

mielnicas.
sadas por mutaciones en distintos genes y cuya
L309M
S280L
S246R
Existen otros tipos de leucoencefalopatas cauV210D

G212R/E
A157E
L83F
C85W
P92S
S93L
T118M/R
C125R
N141K/S
G59E
DE: MARJO VAN DER KNAAP EN ANNALS OF NEUROLOGY, VOL. 37, PGS. 324-34; 1995. PERMISO OBTENIDO DE JOHN WILEY AND SONS INC (a); DE: MARJO VAN DER KNAAP EN
ACTA NEUROPATHOLOGICA, VOL. 92, N.O 2, PGS. 206-212; 1996. PERMISO OBTENIDO DE SPRINGER (b); RAL ESTVEZ, SCAR TEIJIDO, ANTONIO ZORZANO Y MANUEL PALACN (c)
se muestran algunas de las mutaciones puntuales encontradas en pacientes de
hipomielinizante. Citemos la enfermedad de
base bioqumica se desconoce, aunque sepamos la

funcin del gen. Cabe mencionar la enfermedad
C326R
vascular CADASIL, caracterizada por mutaciones

en el gen Notch3; la enfermedad de Alexander, de
MLC1
C
tipo hipomielinizante y que se desencadena por

mutaciones espontneas en el gen GFAP presente en otro tipo de neurogla, los astrocitos, y la
94
Krabbe (leucodistrofia globoide celular) y la leuco-
enfermedad hipomielinizante CACH, una ataxia
distrofia metacromtica. La enfermedad de Krabbe
infantil que se origina por alteraciones en subu-
se origina por mutaciones en la galactocerebrsido
nidades del factor de iniciacin de la traduccin
b-galactosidasa (GALC), una enzima lisosmica. Es-
2B (el F2B).
tas mutaciones llevan a un catabolismo deficien-
En general, los trastornos desmielinizantes es-
te de galactolpidos exclusivos de la mielina. A la
tn provocados por defectos gnicos que produ-
deficiencia de la enzima arilsulfatasa A hemos de
cen la acumulacin de un compuesto txico para
atribuir la leucodistrofia metacromtica, que se
los oligodendrocitos; los trastornos hipomielini-
caracteriza por la acumulacin de un compuesto
zantes obedecen a una disfuncin proteica que
txico para las neuronas (el sulfato cerebrsido).
afecta a la funcin de las clulas formadoras de

mielina, y los trastornos espongiformes afecta-
ran vas implicadas en el control del volumen
VS
celular.
AC
CE
Neurodegeneracin lenta
Nuestro grupo de investigacin de la Universidad
VS
CE
AC
de Barcelona viene ocupndose desde hace un
AC
tiempo de las bases moleculares de la leucoen

cefalopata megalenceflica con quistes subcorticales (MLC), un tipo de leucoencefalopata espongiforme cuyo mecanismo patolgico se ignora.
NC
CA1
En 1995, Marjo van der Knaap y su grupo informaron de un trastorno caracterizado clnicamente por presentar macrocefalia, deterioro de
las funciones motoras (espasticidad, dificultad
CA3
DG
para la marcha y ataxia) y una actividad intelecretraso mental.

Segn observaron, la enfermedad se manifes-
tual fronteriza entre la inteligencia normal y el
taba en una fase precoz de la infancia, a veces en
los primeros meses de vida. Segua una evolucin

clnica progresiva, aunque lenta. Este desarrollo
pausado contrastaba con los estudios de resonan-
MB
cia magntica, que revelaban un cerebro hipertrofiado con una sustancia blanca anormalmente
difusa y la aparicin de quistes subcorticales en
las regiones frontales, en las temporales anteriores del cerebro o en ambas.
Tras una exhaustiva investigacin bioqumica
induce a pensar que podra desempear tareas
y metablica no se encontr ninguna anomala
de transporte. Se han descubierto hasta un total
que pudiera clasificar la leucoencefalopata me-
de 26 mutaciones distintas (mutaciones puntua-
galenceflica con quistes subcorticales dentro de
les incluidas), inserciones y delecciones. El ARN
los otros grupos conocidos de leucoencefalopatas.
mensajero de MLC1 se expresa mayoritariamente
La biopsia cerebral de un paciente puso de ma-
en el cerebro.
nifiesto la existencia de vacuolas, mltiples y de
Existen pacientes con el fenotipo caracterstico
distinto tamao. Aparecan en las zonas externas
de MLC, aunque sin mutaciones en el gen MLC1.
de la vaina de mielina, pero nunca en las internas
Los estudios de ligamiento gentico, por su parte,
y medianas, las cuales permanecan intactas. La
excluyen el locus de MLC1. Esto indica que hay al
observacin se corresponda con la lentitud de
menos un segundo gen responsable de la leucoen-
la degeneracin que ocurra en los pacientes: al
cefalopata megalenceflica.
afectar solo a las capas externas, no repercuta
Por otra parte, el gen MLC1 podra tambin
de forma tan drstica en la conduccin nerviosa.
hallarse implicado en otras enfermedades del
El gen MLC1
Para ahondar en su naturaleza, se aplicaron tcnicas de gentica molecular humana. Se identi-
sistema nervioso. En ese contexto, se ha relacionado un cambio de un aminocido (L309M) de la

protena MLC1 con la esquizofrenia catatnica.
fic as a MLC1 como el primer gen responsable
Protena MLC1
de la enfermedad. Este gen codifica una protena
Para comprender la patologa de la leucoencefa-
dotada de ocho dominios transmembrana. Aun-
lopata megalenceflica, hemos de determinar
que de funcin todava desconocida, la protena
la ubicacin de la protena MLC1 en el sistema
guarda homologa con canales de potasio, lo que
nervioso central. Nuestros resultados han mos-
NEUROGLA
RESIDENCIA DE LA MLC1
Las imgenes muestran los
enclaves de residencia de la
protena MLC1en los sistemas
nerviosos central y perifrico,
a saber: en pies astrocitarios
(AC) alrededor de las clulas
endoteliales (CE) de los vasos
sanguneos (VS) en fibras
musgosas del hipocampo (DG:
giro dentado; NC, neocorteza,
CA1 y CA3, capas hipocampa-
les); en axones de la mdula

espinal (d) en axones (a)
de las fibras musgosas del
hipocampo, pero no en los
botones sinpticos de estas
fibras (MB) alojadas en las
neuronas ganglionares de la
retina (rojo); tampoco en las
clulas de Mller (verde).
95
b
1200
80
800
60
600
40
400
20
C326R
S280L
G212R
MLC1
200
0
0
10
20
[Curcumina]
(mM)
con leucoencefalopata megalenceflica. Para to-
1000
T118M
MUTACIONES Y EFECTOS
Nivel relativo de MLC1 en MP
100
En los enfermos de leucoencefalopata megalenceflica, las

mutaciones reducen la llegada
de la protena MLC1 a la membrana plasmtica (MP) (a). La
curcumina, un compuesto
obtenido del curry, mejora la
llegada a la MP de los mutantes afectos de leucoencefalopata megalenceflica (b).
vitro algunas mutaciones puntuales de enfermos

das las mutaciones estudiadas, el defecto comn
era la disminucin de la cantidad de protena
detectada.
En todas las mutaciones estudiadas se observa
un defecto comn: la disminucin de la cantidad
de protena en la membrana. A travs de ensayos
bioqumicos, se demostr que las mutaciones de
leucoencefalopata megalenceflica desestabilizan a la protena MLC1; se trata de alteraciones
que provocan un plegamiento anmalo de la protena, lo que conlleva una degradacin de esta.
Basndonos en estudios de otros investigadores, que sugieren que la curcumina o el glicerol
Para saber ms
Mutations of MLC1 (KIAA0027),
encoding a putative membrane protein, cause megalencephalic leukoencephalopathy
with subcortical cysts. P. A. J.
Leegwater et al. en American
Journal of Human Genetics,
vol. 68, pgs. 831-838, 2001.
Update on genetic disorders
affecting white matter. E. M.
Kaye en Pediatric Neurology,
vol. 24, pgs. 11-24, 2001.
Localization and functional
analyses of the MLC1 protein
involved in megalencephalic
leukoencephalopathy with
subcortical cysts. O. Teijido
et al. en Human Molecular
Genetics, vol. 13, pgs. 25812591, 2004.
Molecular mechanisms of
MLC1 and Glial-CAM mutations in megalencephalic
leukoencephalopathy wuth
subcortical cysts. T. LpezHernndez et al. en Human
Molecular Genetics, vol. 20,
n.o 16, pgs. 3266-3277, 2011.
Disrupting MLC1 and GlialCAM and CIC-2 interactions in
leukodystrophy entaiis glial
chloride channel dysfunction.
M. J. Hoegg-Beiler et al. en
Nature Communications, vol. 5,
art. 3475, 2014.
96
trado que la protena MLC1 se encuentra en los
corrigen defectos de plegamiento en otras prote-
astrocitos; se concentra en la gla de Bergmann del
nas, investigamos si reparaba tambin el defecto
cerebelo y en procesos astrocitarios que rodean
de estabilidad en MLC1 causado por mutaciones
barreras neuronales, como clulas ependimales o
encontradas en quienes sufran leucoencefalopa-
pies astrocitarios alrededor de vasos sanguneos.
ta megalenceflica.
Por experimentos de microscopa electrnica sa-
Nuestros estudios han mostrado que el tra-
bemos que la protena MLC1 reside en las uniones
tamiento con curcumina o glicerol de modelos
de membrana entre astrocitos, lo mismo que otras
celulares in vitro que expresan la protena MLC1
protenas comprometidas en el flujo de iones,
con mutaciones encontradas en pacientes, mejora
como las conexinas. Adems, la protena MLC1
su expresin en la membrana. La curcumina no
se encuentra en axones de neuronas en el SNC,
es txica (es un componente del curry), y se pue-
como se observa en la mdula espinal.
de administrar con total seguridad a humanos.
La protena se expresa, adems, en el sistema
Podra ser utilizada como terapia para pacientes
nervioso perifrico. En el ojo, MLC1 se encuentra
afectos con MLC, pero son necesarios muchos
principalmente en neuronas ganglionares, que
estudios in vivo. De hecho, la curcumina se en-
son las que forman conexiones directamente con
cuentra en ensayos clnicos de fase II en humanos
el nervio ptico. Nos hallamos, en definitiva, ante
en el tratamiento antitumoral.
un patrn de expresin que guarda correlacin
Son numerosas todava las cuestiones pen-
con los fenotipos clnicos observados en la en-
dientes de respuestsa. Cul es la funcin del
fermedad.
gen MLC1? Existen otros genes responsables de
El lugar de alojamiento de la protena MLC1 y
la leucoencefalopata megalenceflica? Cul
su homologa con canales inicos abona la idea
es el mecanismo molecular y el fenotipo de la
de una posible intervencin de la protena en
enfermedad? Podremos desarrollar terapias es-
el flujo de iones. Hemos recurrido a tcnicas de
pecficas para los pacientes? Esperamos poder
electrofisiologa para medir corrientes inicas,
responder a algunas de estas preguntas en un
sin xito hasta ahora. Probablemente, MLC1 ne-
futuro no muy lejano.
cesita de protenas accesorias para llevar a cabo

su funcin fisiolgica; una hiptesis coherente
con la existencia de otros genes responsables de
la leucoencefalopata megalenceflica.
Mecanismo molecular de patognesis

En nuestros modelos celulares in vitro, la protena
MLC1 se localiza en la membrana plasmtica, al
igual que ocurre in vivo. Para entender el mecanismo molecular de patognesis, introdujimos in
Ral Estvez es profesor del departamento de ciencias

fisiolgicas del campus Ciencias de la Salud del Hospital
Bellvitge de la Universidad de Barcelona. scar Teijido
trabaja en el Instituto Nacional de Salud del Nio y Desarrollo Humano de los Institutos Nacionales de Salud de
EE.UU. Antonio Zorzano y Manuel Palacn investigan en
el Instituto de Investigacin Biomdica de Barcelona.
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La ciencia de la luz, A travs del microscopio,

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DE INVESTIGACIN Y CIENCIA
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MyC 1: Conciencia y libre albedro

MyC 2: Inteligencia y creatividad
MyC 3: Placer y amor
MyC 4: Esquizofrenia
MyC 5: Pensamiento y lenguaje
MyC 6: Origen del dolor
MyC 7: Varn o mujer: cuestin de simetra
MyC 8: Paradoja del samaritano
MyC 9: Nios hiperactivos
MyC 10: El efecto placebo
MyC 11: Creatividad
MyC 12: Neurologa de la religin
MyC 13: Emociones musicales
MyC 14:$yDDUE`D
MyC 15: Aprendizaje con medios virtuales
MyC 16: Inteligencia emocional
MyC 17: Cuidados paliativos
MyC 18: Freud
MyC 19: Lenguaje corporal
MyC 20: Aprender a hablar
MyC 21: Pubertad
MyC 22: Las races de la violencia
MyC 23: El descubrimiento del otro
MyC 24: Psicologa e inmigracin
MyC 25: Pensamiento mgico
MyC 26: El cerebro adolescente
MyC 27: Psicograma del terror
MyC 28: Sibaritismo inteligente
MyC 29: Cerebro senescente
MyC 30: Toma de decisiones
MyC 31: Psicologa de la gestacin
MyC 32: Neurotica
MyC 33: Inapetencia sexual
MyC 34: Las emociones *
MyC 35: La verdad sobre la mentira
MyC 36: Psicologa de la risa
MyC 37: Alucinaciones
MyC 38: Neuroeconoma
MyC 39: Psicologa del xito
MyC 40: El poder de la cultura
MyC 41: Dormir para aprender
MyC 42: Marcapasos cerebrales
MyC 43: Deconstruccin de la memoria
MyC 44: Luces y sombras de la neurodidctica
MyC 45: Biologa de la religin
MyC 46: A jugar!
MyC 47: Neurobiologa de la lectura
MyC 48: Redes sociales
MyC 49: Presiones extremas
MyC 50: Trabajo y felicidad
MyC 51: La percepcin del tiempo
MyC 52: Claves de la motivacin
MyC 53: Neuropsicologa urbana
MyC 54: Naturaleza y psique
MyC 55: Neuropsicologa del yo
MyC 56: Psiquiatra personalizada
MyC 57: Psicobiologa de la obesidad
MyC 58: El poder del beb
MyC 59: Las huellas del estrs
MyC 60: Evolucin del pensamiento
MyC 61: TDAH
MyC 62: El legado de Freud
MyC 63: Qu determina la inteligencia?
MyC 64: Supersticin
MyC 65: Competicin por el cerebro
MyC 66: Estudiar mejor
T-1: Grandes matemticos *

T-2: El mundo de los insectos *
T-3: Construccin de un ser vivo *
T-4: Mquinas de cmputo
T-5: El lenguaje humano *
T-6: La ciencia de la luz
T-7: La vida de las estrellas
T-8: Volcanes
T-9: Ncleos atmicos y radiactividad
T-10: Misterios de la fsica cuntica *
T-11: Biologa del envejecimiento *
T-12: La atmsfera
T-13: Presente y futuro de los transportes
T-14: Los recursos de las plantas
T-15: Sistemas solares
T-16: Calor y movimiento
T-17: Inteligencia viva
T-18: Epidemias
T-19: Los orgenes de la humanidad *
T-20:"Dy`yyyy
T-21: Acstica musical
T-22: Trastornos mentales
T-23:myDmy
T-24: Agua
T-25: Las defensas del organismo
T-26: El clima
T-27: El color
T-28: La consciencia *
T-29: A travs del microscopio
T-30: Dinosaurios
T-31: Fenmenos cunticos
T-32: La conducta de los primates
T-33: Presente y futuro del cosmos
T-34: Semiconductores y superconductores
T-35: Biodiversidad
T-36: La informacin
T-37: Civilizaciones antiguas
T-38: Nueva gentica
T-39: Los cinco sentidos
T-40: Einstein
T-41: Ciencia medieval
T-42: El corazn
T-43: Fronteras de la fsica
T-44: Evolucin humana
T-45: Cambio climtico
T-46: Memoria y aprendizaje
T-47: Estrellas y galaxias
T-48: Virus y bacterias
T-49: Desarrollo del cerebro, desarrollo de la mente
T-50: Newton
T-51: El tiempo *
T-52: El origen de la vida *
T-53: Planetas
T-54: Darwin
T-55: Riesgos naturales
T-56: Instinto sexual
T-57: El cerebro, hoy
T-58: Galileo y su legado
T-59: Qu es un gen?
T-60: Fsica y aplicaciones del lser
T-61: Conservacin de la biodiversidad
T-62: Alzheimer
T-63: Universo cuntico *
T-64: Lavoisier, la revolucin qumica
T-65: Biologa marina
T-66: La dieta humana: biologa y cultura
T-67: Energa y sostenibilidad
T-68: La ciencia despus de Alan Turing
T-69: La ciencia de la longevidad
T-70: Orgenes de la mente humana
T-71: Retos de la agricultura
T-72: Origen y evolucin del universo
T-73: El sida
T-74: Taller y laboratorio
T-75: El futuro de la energa (I)
T-76: El futuro de la energa (II)
( ) Disponible solo en formato digital
uadernos
d
Si las tapas solicitadas, de aos anteriores,

se encontrasen agotadas remitiramos, en su
lugar, otras sin la impresin del ao.
PRODUC TOS
Cuadernos 1: El cerebro
Cuadernos 2: Emociones
Cuadernos 3: Ilusiones
Cuadernos 4: Las neuronas
Cuadernos 5: Personalidad, desarrollo
y conducta social
Cuadernos 6: El mundo de los sentidos
Cuadernos 7: El sueo
Cuadernos 8: Neurogla
Edicin en rstica
N.o ISBN
TITULO
P.V.P.
012-3
016-6
025-5
038-7
El sistema solar
Tamao y vida
La clula viva
Matemtica
y formas ptimas
12
14
32
N.o ISBN
TITULO
004-2
013-1
015-8
017-4
027-1
031-X
039-5
La diversidad humana
24
El sistema solar
24
Partculas subatmicas 24
Tamao y vida
24
La clula viva (2 tomos) 48
Construccin del universo 24
Matemtica
y formas ptimas
24
Planeta azul, planeta verde 24
El legado de Einstein
24
21
Edicin en tela
046-8
054-9
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de la tartamudez
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N.

Biologa y funciones de las clulas nerviosas

2.o CUATRIMESTRE 2014

Disponible en su quiosco el nmero de junio

Suscrbase a la versin DIGITAL

2o cuatrimestre de 2014 N.o 8

COLABORADORES DE ESTE NMERO

DIRECTORA GENERAL Pilar Bronchal Garfella

Gehirn und Geist

conocimiento de las clulas gliales. Por Claudia Krebs,

En respuesta a una perturbacin, la gla pasa de su e stado

28 Microgla: clulas con licencia para matar

Durante aos, los neurocientficos han ninguneado a

Tel. 934 143 344

neurodegenerativas. Se merecen tal impopularidad?

las clulas de la microgla. Incluso algunos las culparon

Copyright 2014 Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH, D-69126 Heidelberg

Dep. legal: B. 3021 2012

34 El ayer y hoy de los astrocitos

Printed in Spain - Impreso en Espaa

CUADERNOS MyC n.o 8 / 2014

TR A STORN OS Y TR ATA MIENTOS

72 Reparacin de las lesiones

clulas gliales ejercen en el complejo entramado nervioso.

En los pases desarrollados, las lesiones producidas en el

Adems de modular la funcin de las neuronas, pueden

sistema nervioso central son la causa principal de la disca-

decretar su supervivencia o muerte. Por Bernardo

pacidad funcional permanente y muerte de nios y adultos

CastellanoLpez y Berta Gonzlez de Mingo

jvenes. El trasplante de clulas gliales podra abrir nuevas

48 Nuevos mensajeros cerebrales

vas de tratamiento. Por Manuel Nieto Sampedro

80 Oligodendrocitos y esclerosis mltiple

inmunitarias participan en el funcionamiento del cerebro.

Los oligodendrocitos mielinizan los axones del sistema

Entre otras tareas asignadas, transportan la informacin

nervioso central. Con ello, aseguran la propagacin rpida

e intervienen en los dolores crnicos. Por William Rostne,

de las seales elctricas. La prdida de estas clulas gliales

y de la mielina causa, entre otras patologas, la esclerosis

mltiple. Por Alberto Prez Samartn y Carlos Matute

86 Neurosida: alarma vrica en el cerebro

resultan bsicos los cambios en las conexiones del

Millones de personas han muerto vctimas del sida. Su

sistema nervioso, en la morfologa y funcin de la gla

agente causal, el virus de la inmunodeficiencia h

y su i nteraccin con las neuronas. En pocas palabras, se

destruye ciertas neuronas del sistema nervioso, lo que

requiere plasticidad neural. Por Manuel Nieto Sampedro

provoca una demencia. Por Gabriele Arendt

Durante decenios se supuso que la neurogla desempeaba

De origen gentico, esta patologa neurodegenerativa

una simple funcin de soporte de las neuronas. Nuevos

afecta a la mielina, clave para la transmisin de los

hallazgos indican que las clulas de la gla intervienen

impulsos elctricos en el cerebro. De momento no existe

de una manera activa en el procesamiento cerebral de la

un tratamiento para esta enfermedad rara. Por Ral

informacin. Por Gertrudis Perea y Alfonso Araque

Estvez, scar Teijido, Antonio Zorzano y Manuel Palacn

Las clulas de la gla

Se diferencian tres variedades de gla en el

Al parecer, los astrocitos