REVISIN EN NEUROCIENCIA

FOXP2: del trastorno especfico a la biologa molecular

del lenguaje. II. Implicaciones para la ontogenia
y la filogenia del lenguaje
A. Bentez-Burraco
FOXP2: FROM THE SPECIFIC DISORDER TO THE MOLECULAR BIOLOGY OF LANGUAGE.
II. IMPLICATIONS FOR THE ONTOGENESIS AND PHYLOGENESIS OF LANGUAGE
Summary. Introduction. Cloning FOXP2, the first gene linked to a hereditary variant of specific language impairment (SLI),
has allowed researchers to conduct more precise studies into the nature and developmental path of the molecular bases
governing the organisation and functioning of the neuron centres responsible for language processing. Development. The
FOXP2 gene codes for a transcriptional repressor that regulates the proliferation and/or migration of certain neuronal
populations in the basal ganglia, cortex, cerebellum and thalamus, and presumably plays a part in the organisation and/or
functioning of the fronto-thalamic-striatal system. Moreover, the analysis of the developmental history of the gene suggests
that the transcriptional factor FOXP2, although it is quite old, has undergone certain modifications in its secondary structure
and has acquired a potential site for phosphorylation for protein kinase C during the recent developmental history of the
human species. Conclusions. The evidence discussed in this article allows us to suggest FOXP2 plays a significant role in the
ontogenetic and phylogenetic development of language. On the one hand, it seems to validate certain general models of
linguistic processing that call for a more important role of the subcortical structures (above all for the basal ganglia) in that
processing. On the other hand, it seems to suggest that the modifications undergone by FOXP2 would have also allowed
certain regions (such as Brocas area) to be recruited for language, either by facilitating the appearance of syntax and/or
verbal working memory or by transferring control of articulation to those regions, thereby laying down the foundations for the
appearance of spoken language. [REV NEUROL 2005; 41: 37-44]
Key words. FOXP2. Language. Molecular biology. Ontogenesis. Phylogenesis. SLI.

INTRODUCCIN
El anlisis molecular de una variante hereditaria del trastorno
especfico del lenguaje (SLI, del ingls specific language impairment) ha permitido la clonacin del primer gen supuestamente
ligado a la organizacin y el funcionamiento de los circuitos neuronales involucrados en el procesamiento lingstico [1]. Como
se ha descrito en un artculo anterior [2], este gen, denominado
FOXP2, codifica una protena que presenta diferentes motivos
estructurales, entre los que pueden destacarse dos secuencias de
poliglutaminas, un motivo de unin a ADN de tipo FOX y un
dominio aminoterminal que funciona como un represor transcripcional dependiente de ADN homlogo y que contiene, a su
vez, tres subdominios distintos: un motivo de interaccin con la
protena CtBP-1, un motivo en dedo de zinc y una cremallera
de leucinas, responsable de las interacciones homotpicas y heterotpicas de la protena con otros factores transcripcionales, las
cuales permiten, en particular, su homodimerizacin y su heterodimerizacin con las protenas FOXP1 y FOXP4 y resultan, adems, imprescindibles para su unin al ADN (el factor FOXP2
parece interactuar obligatoriamente con el ADN en forma de
dmero o multmero). Consecuentemente, la actividad reguladora
de la expresin gnica por parte de la protena FOXP2 parece llevarse a cabo mediante su integracin en un complejo multiproAceptado: 19.04.05.
Departamento de Lengua Espaola, Lingstica y Teora de la Literatura.
Facultad de Filologa. Universidad de Sevilla. Sevilla, Espaa.
Correspondencia: Dr. Antonio Bentez Burraco. Departamento de Lengua
Espaola, Lingstica y Teora de la Literatura. Facultad de Filologa. Universidad de Sevilla. Palos de la Frontera, s/n. E-41004 Sevilla. E-mail:
abenitez@us.es
2005, REVISTA DE NEUROLOGA

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tenico en el que intervendran FOXP1, FOXP4 y la protena

CtBP-1 (un correpresor de diversos factores transcripcionales) y
cuya flexibilidad funcional se debera a la existencia in vivo de
diversas combinaciones de homo y heterodmeros, pero tambin
a la posibilidad de integracin en los mismos de diferentes elementos correpresores y coactivadores adicionales. No parece ser
casual, por otra parte, que diversas afecciones genticas neurodegenerativas se deban a una alteracin de alguno de los motivos
estructurales presentes en el gen FOXP2; en el caso concreto de
los individuos que manifiestan esta variante hereditaria del SLI
existe una mutacin puntual en el dominio FOX que ha dado
lugar a una alteracin de los determinantes necesarios para la
interaccin de la protena con el ADN.
Como tambin se describi en la primera parte de esta revisin [2], el ARNm del gen FOXP2 presenta diferentes patrones
de maduracin, por lo que deben existir in vivo distintas isoformas de la protena, si bien, a diferencia de lo que sucede con el
patrn espaciotemporal de expresin del gen, el de maduracin
no parece estar conservado filogenticamente. En todas las
especies el gen se expresa con mayor intensidad durante el desarrollo embrionario (aunque tambin lo hace en el individuo
adulto), sobre todo en los ganglios basales, la capa VI del crtex
cerebral (o la regin homloga correspondiente), el cerebelo, y
el tlamo. En general, la expresin del gen en estas zonas se circunscribe a determinadas poblaciones neuronales, de manera
que, en el caso de los ganglios basales (la regin donde parece
localizarse la patologa primaria en los individuos que presentan una mutacin del gen), parece tener lugar nicamente en las
neuronas en migracin o posmigratorias, fundamentalmente en
interneuronas que reciben aferencias del crtex lmbico y de
neuronas glutamatrgicas corticales y dopaminrgicas de la sustancia negra. Si bien es cierto que la dispraxia orofacial que

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manifiestan estos pacientes podra correlacionarse satisfactoriamente con una menor actividad estriosomal, tambin merece la
pena tener en cuenta, si se desea lograr una adecuada interpretacin de los sntomas del trastorno, que son a la vez motores y
lingsticos, que la expresin del gen se produce igualmente en
las regiones perisilvianas de ambos hemisferios, as como en los
lbulos frontal y occipital, pero tambin en las neuronas de Purkinje cerebelosas y en ciertas zonas del tlamo. Significativamente, el gen FOXP2 se expresa tambin fuera del sistema nervioso central durante el desarrollo embrionario (en el pulmn,
el intestino y el corazn), pero, asimismo, en diferentes tejidos
del individuo adulto.
La localizacin mediante tcnicas de neuroimagen no invasivas de las regiones que manifiestan algn tipo de anomala
morfolgica y/o funcional en los individuos que presentan una
versin defectuosa del gen FOXP2 sugiere que existira un acusado solapamiento entre dichas regiones y aquellas en las que se
ha detectado la expresin del gen, lo cual es especialmente
conspicuo en el caso de los ganglios basales. En particular, se
cree que la menor densidad de materia gris que parece existir en
determinadas reas corticales y subcorticales motoras del lbulo frontal (y, especialmente, en el ncleo caudado), y que parece implicar una sobreactivacin de estas regiones durante el
procesamiento de ciertas tareas lingsticas, podra explicar la
existencia de la dispraxia orofacial, uno de los sntomas caractersticos del sndrome o, para algunos investigadores, la disfuncin nuclear del mismo. No obstante, y como quiera que existe
igualmente una menor activacin del giro frontal inferior del
hemisferio izquierdo, as como de la zona posterior del rea de
Broca y del giro supramarginal izquierdo, parece que en estos
individuos tambin tendra lugar una reduccin de la velocidad
de seleccin de elementos en el lexicn y del procesamiento
fonolgico, lo que explicara sus problemas de tipo lingstico.
En todo caso, no cabe duda de que la regin ms interesante en
este contexto es la de los ganglios basales, que parecen encargarse del procesamiento de acciones secuenciales para permitir
tareas rutinarias (motoras y cognitivas), pero tambin de su
modificacin en respuesta a cambios ambientales. Consecuentemente, una menor expresin del gen FOXP2 en estas zonas y
una disfuncin concomitante de las mismas modificara el procesamiento de las tareas secuenciales necesarias tanto para el
lenguaje (fonacin o sintaxis), como para la motricidad (articulacin), al verse afectados en mayor o menor medida la arquitectura y/o el funcionamiento de los circuitos corticoestriatocorticales. Las implicaciones que todos estos resultados tienen
para la descripcin neuroanatmica y neurofisiolgica del lenguaje sern objeto de anlisis en esta revisin.
Como tambin se ha discutido anteriormente [2], este tipo
de estudios moleculares ha permitido reevaluar la caracterizacin fenotpica inicial del trastorno asociado a la mutacin del
gen FOXP2. Dicha caracterizacin no era en modo alguno estable, sino que se haba ido modificando con el tiempo, como consecuencia seguramente de la dispar procedencia de los datos utilizados histricamente para la misma (psicolingsticos, neuroanatmicos, neurofisiolgicos, conductuales, cognitivos). Esta circunstancia explicara que esta variante hereditaria del SLI se
considerase inicialmente como un dficit exclusivamente lingstico, pero que posteriormente se caracterizase como un dficit motor que daba lugar a una dispraxia orofacial que dificultaba la articulacin o, incluso, como un dficit cognitivo general.
Esta inestabilidad etiolgica ha conllevado incluso que, cuando

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se ha propuesto la conveniencia de una aplicacin rigurosa y

estricta de los criterios etiolgicos definitorios del SLI para la
diagnosis (existencia de un desarrollo ontogentico lingstico
anormal, sin que exista para ello una causa aparente de orden no
lingstico, como retraso mental o cognitivo general, disfunciones neurolgicas, problemas auditivos o una exposicin inadecuada o insuficiente a los estmulos lingsticos durante la ontogenia), determinados investigadores hayan sugerido la conveniencia de no considerar la variante asociada a la mutacin del
gen FOXP2 como una forma convencional del SLI. Pero, de forma paralela, el anlisis molecular de la disfuncin podra tener
importantes implicaciones teraputicas, desde el momento en
que la reevaluacin del fenotipo de partida en funcin de los
nuevos datos revelados progresivamente por dicho anlisis y,
consecuentemente, la nueva descripcin fenotpica del trastorno, podra conllevar una modificacin de la metodologa seguida para su tratamiento. Por otro lado, parece necesario que, tanto para el anlisis de las bases moleculares del lenguaje, en
general, como para el anlisis molecular del SLI, en particular,
se tomen en consideracin los QTL presumiblemente implicados en las variantes clsicas (esto es, que no se manifiestan
como una dispraxia orofacial) de esta patologa, incluyendo, por
tanto, los loci identificados hasta el momento en los cromosomas 7, 13, 16 y 19. La consideracin de estos loci alternativos
plantea adems dos cuestiones muy interesantes. En primer lugar, que probablemente, mientras algunas variantes del SLI puedan deberse al efecto de un pequeo nmero de genes principales (el caso paradigmtico sera el de la variante asociada a la
mutacin del gen FOXP2), otras deberan considerarse, en cambio, como el resultado del efecto acumulativo de un mayor nmero de genes de menor importancia (este sera el caso de las
variantes convencionales del SLI). Una segunda cuestin de
gran relevancia concierne al hecho de que algunos de los loci
asociados hasta la fecha al SLI se han asociado igualmente con
otros trastornos cognitivos, lo que indicara que la comorbilidad
que manifiestan algunos de estos trastornos (como sucede con la
dislexia y el SLI) podra deberse a la existencia de una causa
gentica (parcialmente) comn para ambos.
Finalmente, tambin se ha apuntado [2] que el anlisis molecular de la variante del SLI asociada a la mutacin del gen
FOXP2 ha puesto de manifiesto que, al igual que sucede en el
caso de otros sndromes neurodegenerativos, una compleja manifestacin fenotpica, que implica a menudo alteraciones funcionales, cognitivas, conductuales y lingsticas, puede ser debida a la mutacin de un nico gen. Como se discute a continuacin en esta revisin, la razn parece deberse al hecho de que el
gen FOXP2 se encuentra integrado en un complejo sistema
molecular de regulacin, cuya ms leve alteracin provoca importantes modificaciones en la expresin de todos los genes que
lo conforman. En todo caso, parece evidente que el lenguaje
humano es un carcter fenotpicamente elusivo, lo que dificulta
el anlisis de sus fundamentos genticos. Dicha elusividad se
debe, por un lado, a una falta de consenso acerca de su naturaleza biolgica (y aun lingstica), pero tambin acerca de la identidad y de las propiedades exactas de sus componentes, de
cules tienen realmente una base innata (segn la terminologa
chomskyana) y, sobre todo, de cules son con exactitud sus fundamentos anatmicos y fisiolgicos, puesto que un problema en
absoluto menor en este tipo de anlisis lo constituye la posibilidad de lograr una separacin real del fenotipo lingstico de
otras manifestaciones fenotpicas cognitivas.

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A continuacin se discute de forma pormenorizada la arquitectura del sistema de regulacin gnica en que se integra
FOXP2, prestando una especial atencin a las inferencias ms
significativas que el anlisis de dicho sistema permite llevar a
cabo acerca de la ontogenia lingstica y de la organizacin y el
funcionamiento de los circuitos neuronales involucrados en el
procesamiento del lenguaje. Asimismo, se describe la trayectoria evolutiva de este gen, discutindose la significacin que las
mutaciones del mismo que se han seleccionado durante la reciente historia del linaje evolutivo humano han podido tener
para la emergencia filogentica del lenguaje.
EL PAPEL DE FOXP2 EN EL DESARROLLO
ONTOGENTICO DEL LENGUAJE
El sistema de regulacin de FOXP2
Se dispone an de poca informacin concerniente a la identidad
de los genes cuya expresin reprime presumiblemente la protena FOXP2 en el sistema nervioso central, as como a la arquitectura de la hipottica cascada reguladora en la que intervendra dicha protena, aunque pueden aventurarse, no obstante,
algunas hiptesis atractivas. As, por ejemplo, los genes Dlx1,
Dlx2, Nkx2.1, Mash, Gsh2 o Isl-1, cuyos productos intervienen
en el desarrollo de los ganglios basales [3-6], deberan formar
parte, a un nivel jerrquicamente inferior o superior, de dicha
cascada. Conviene resear, sin embargo, que el patrn de expresin del gen Foxp2 (al menos, el que puede inferirse a partir de
los experimentos realizados en roedores) se diferencia ligeramente del que caracteriza a dichos genes, desde el momento en
que se expresa tambin en el estadio adulto (en el compartimento estriosomal) y en que durante el desarrollo embrionario dicha
expresin no tiene lugar en la eminencia ganglinica medial
(que constituye el lugar preferente de proliferacin de las interneuronas), sino en la eminencia ganglinica lateral (de donde
surgen las neuronas eferentes del cuerpo estriado).
Algo semejante debera ocurrir con la cascada de regulacin
gnica encargada del desarrollo, la diferenciacin y el funcionamiento de las clulas de Purkinje cerebelosas, as como de las
neuronas de la capa VI cortical, que son neuronas piramidales
que proyectan sus axones hacia el tlamo. En el circuito de regulacin gnica de esta proyeccin axonal intervendra FOXP2,
pero, asimismo, otros genes, como Tbr1 [7], cuya mutacin previene la correcta conexin axonal de dicha capa cortical y el
tlamo [8]. Ferland et al [9] sugieren que un circuito de esta
naturaleza podra mantenerse si, por ejemplo, se produjera la
expresin simultnea de un mismo producto gnico (por ejemplo, del propio FOXP2, aunque su papel en la axonognesis no
se ha determinado todava) en las zonas aferentes y eferentes. En
un circuito de este tipo el producto del gen Tbr1 podra funcionar como regulador transcripcional del propio FOXP2 (dado que
se expresa antes que ste ltimo), siempre y cuando los patrones
espaciales de expresin fuesen solapantes, esto es, ambos genes
se expresasen en las mismas subpoblaciones neuronales.
Una hiptesis sobre el papel biolgico de FOXP2
En conjunto, la informacin concerniente a la estructura de la
protena FOXP2 y al patrn de expresin en el sistema nervioso
central del gen que la codifica sugerira que dicha protena
podra desempear algn papel significativo relacionado con la
regulacin del desarrollo de la arquitectura cerebral, seguramente desde fases tempranas de la embriognesis, como suele

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ser comn a muchos otros factores transcripcionales con dominios de tipo FOX [10]. Dicho papel regulador podra consistir
en una inhibicin diferencial de la proliferacin de determinados linajes neuronales, como sucede en el caso de Foxg1 [11]
y/o en el control de la diferenciacin neuronal que se produce al
trmino de la migracin de las neuronas desde las zonas de proliferacin, quizs regulando la identidad o el funcionamiento de
determinadas poblaciones, aunque seguramente no su posicin
[9,12]. En todo caso, estas poblacionales neuronales seran fundamentalmente las que integraran las estructuras responsables
del control motor [9,13] y de su planificacin, gracias a sus
conexiones con los circuitos del crtex prefrontal [12], de manera que la protena FOXP2 regulara directamente la organizacin y el funcionamiento de los circuitos sensorimotores que se
establecen entre el crtex y estructuras subcorticales como los
ganglios basales y el tlamo [14]. El hecho de que la mutacin
del gen FOXP2 origine diversas anomalas funcionales en determinadas reas motoras, causadas por un desarrollo anormal
de las mismas, fundamentalmente de las localizadas en el cuerpo estriado, parece indicar que, de forma ms especfica, la protena codificada por este gen estara implicada en la organizacin y/o el funcionamiento del sistema frontoestriatal [15],
modulando los circuitos que conectan el sistema lmbico y el
crtex, como sugieren las evidencias sobre la expresin del gen
homlogo Foxp2 en roedores en el crtex insular [16], un rea
que constituye un punto de modulacin de los circuitos que
conectan ambas regiones [17]. No resulta sorprendente, por tanto, que los individuos que presentan una mutacin del gen
FOXP2 manifiesten una mayor actividad en el crtex insular
(v. tabla III en [2]), un rea involucrada en la regulacin de la
articulacin [18], probablemente para compensar su disfuncin
y/o la de los circuitos lmbicos asociados al compartimiento
estriosomal de las estructuras del cuerpo estriado. Por otro lado,
a nivel molecular se ha propuesto que, en consonancia con el
hecho de que en numerosas especies de aves canoras que son
capaces de aprender las llamadas parece existir una correlacin
entre la estabilizacin del canto durante el aprendizaje vocal y
la expresin del gen FoxP2 en el rea X (la zona homloga de
los ganglios basales relacionada con el aprendizaje vocal y que
es responsable de la estabilidad del canto [19], el represor transcripcional FoxP2 podra funcionar en el cerebro inhibiendo la
expresin de los genes responsables de la estabilidad neuronal
durante el aprendizaje (del canto), favoreciendo as una mayor
plasticidad [14]. Este patrn inhibitorio tambin podra haberse
conservado en la especie humana.
FOXP2 y lenguaje
La gran cuestin concerniente al papel que desempea FOXP2
en el desarrollo del sistema nervioso central es la de su relacin
con la emergencia ontogentica del lenguaje y su funcionamiento durante el estado adulto. En este sentido resulta especialmente significativo el hecho de que todas las zonas donde se
ha constatado la transcripcin y la traduccin del gen sean regiones cerebrales que estn involucradas en el procesamiento
lingstico [20,21].
Por otra parte, durante al menos quince aos se ha venido
discutiendo si el dficit nuclear de la variante del SLI que presentaban los miembros de la familia KE descrita por Hurst et al
[22] consista en un trastorno motor o en uno de tipo lingstico.
El anlisis molecular preliminar realizado hasta el momento
permite conciliar la dicotoma aparentemente contradictoria en-

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tre trastorno motor y lingstico, al haberse demostrado que el

gen afectado se expresa fundamentalmente en los ganglios basales. Esta estructura subcortical, encargada del procesamiento
de acciones secuenciales y de su modificacin en respuesta a
cambios ambientales que demandan una alteracin de dichos
procesos [23], podra regular a la vez tareas motoras y cognitivas [24]. Se sabe que los ganglios basales estn involucrados en
el aprendizaje asociativo mediante recompensa, de manera que
la respuesta que elaboran se construye sobre la memoria y el
aprendizaje [25]. El modelo de procesamiento lingstico desarrollado por Lieberman [20] constituye una extensin de este
postulado, puesto que en l los ganglios basales (junto con el
cerebelo) se encargaran del procesamiento de las tareas secuenciales necesarias para la fonacin o la sintaxis. Distintas
evidencias, adems de las proporcionadas por los individuos
que presentan la mutacin del gen FOXP2, parecen sostener
esta hiptesis. As, por ejemplo, los pacientes que sufren afasia
de Broca (que, en general, se vena caracterizando tradicionalmente como un dficit en el procesamiento sintctico) manifiestan tambin trastornos fonticos (y motores) [26], as como una
capacidad disminuida de aprehender las diferencias semnticas
basadas en la sintaxis [27], que se explican porque este tipo de
afasia nunca ocurre sin dao subcortical [28]. Asimismo, esta
correlacin entre deficiencias motoras y lingsticas se encuentra en otros casos en los que existe una disfuncin patolgica de
los ganglios basales, como sucede en el Parkinson [29].
EL PAPEL DE FOXP2 EN EL DESARROLLO
FILOGENTICO DEL LENGUAJE
Historia evolutiva del gen FOXP2
La protena FOXP2 se encuentra entre las ms conservadas evolutivamente. Aunque hay que tener presente que la existencia de
isoformas alternativas de la misma puede condicionar el clculo
del grado de similitud de las secuencias, resulta significativo que,
por ejemplo, la identidad de las secuencias correspondientes a
los dos dominios funcionales ms caractersticos de la protena
entre especies filogenticamente tan alejadas entre s como la
humana y Taeniopygia guttata oscila entre el 97% (motivo en
dedo de zinc) y el 100% (dominio FOX). Por otro lado, slo existen cuatro sustituciones en el resto de la secuencia de la protena
del ave, en comparacin con la que presentan los mamferos
[12]. Asimismo, cuando se compara la secuencia aminoacdica
presente en todos los primates superiores con la del ratn, slo es
posible encontrar un aminocido de diferencia (o dos,, en el caso
del orangutn) [30]. Sin embargo, resulta sorprendente constatar
que la secuencia humana presenta dos sustituciones adicionales,
que son adems exclusivas de nuestra especie, localizadas en el
exn 7 (v. figura 3 en [2]), las cuales han podido afectar presumiblemente a la estructura y a la funcin de la protena [30], aunque
no directamente a su capacidad de represin o de dimerizacin
[31], puesto que se localizan fuera de los principales dominios
funcionales de la misma. La primera de estas sustituciones ha
tenido lugar en la posicin 303 y ha provocado el reemplazamiento de una treonina por una asparagina, dando lugar a una
cierta alteracin de la estructura secundaria de la protena, mientras que la segunda, correspondiente a la posicin 325, ha supuesto el reemplazamiento de una asparagina por una serina, creando
un sitio potencial de fosforilacin para la proteincinasa C [30].
Existen evidencias de que la fosforilacin de los factores transcripcionales de tipo FOX constituye un mecanismo importante

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de modulacin de su funcin como reguladores transcripcionales

[32,33]. Por otro lado, el anlisis de los polimorfismos encontrados en la secuencia no codificadora del gen indica que ha sido
objeto de una seleccin positiva durante la evolucin humana
reciente [30,34], de manera que la secuencia actual qued fijada
hace alrededor de 200.000 aos, lo que coincide, precisamente,
con la aparicin del hombre moderno [35]. Enard et al [30] proponen que la mutacin del gen FOXP2 fue seleccionada porque
permiti lograr un control ms preciso de los movimientos orofaciales y, en ltimo trmino, facilit la aparicin de la articulacin
de la que hace uso el lenguaje humano. De todas maneras, hay
que tener en cuenta que, dada la extensin del gen (superior a
600 kb), es poco lo que se conoce realmente sobre la naturaleza y
la posible historia evolutiva de las zonas reguladoras de su expresin. No puede descartarse, en consecuencia, que a lo largo de la
evolucin de la especie humana se hayan producido igualmente
otras mutaciones significativas en dichas regiones, cuyo efecto
en la actividad biolgica de FOXP2 y, presumiblemente, en la
aparicin del lenguaje, podra ser tan significativo como el de las
mutaciones acumuladas en la secuencia codificadora del gen,
cuya importancia se ha discutido anteriormente.
FOXP2 y la evolucin del lenguaje
Hasta la fecha la nica hiptesis relevante acerca de la evolucin de las estructuras neuroanatmicas que en el ser humano
permiten el lenguaje concierne al rea de Broca, cuya participacin en tareas lingsticas, ha sufrido, por otro lado, una importante reevaluacin en los ltimos aos, en el sentido de que ha
pasado de ser considerada la zona cortical responsable del procesamiento sintctico, a caracterizarse como uno de los componentes de la memoria de trabajo verbal (encargada, quizs, de
tareas fonolgicas) [36-38]. Los primates presentan un rea
cerebral homloga al rea de Broca humana, si bien contiene
neuronas especulares implicadas en el control motor manual
[39], que se descargan no slo durante la manipulacin, como
sera esperable, sino tambin durante la observacin de dicha
manipulacin [40]. En consonancia con estas evidencias, para
diversos investigadores el rea de Broca humana podra haber
evolucionado a partir de una regin encargada inicialmente de
generar y reconocer secuencias motoras implicadas en la manipulacin [41]. Las implicaciones (proto)lingsticas de este sistema son evidentes, desde el momento en que permitira la existencia de una paridad entre actor y espectador, al tener cualquier
secuencia de hechos el mismo significado para ambos [41].
Por otro lado, la asimetra existente en la organizacin del rea
de Broca, que se ha correlacionado en la especie humana con la
dominancia funcional del hemisferio izquierdo en el desarrollo
del lenguaje y en el procesamiento lingstico, aparece igualmente en las tres especies de primates superiores ms cercanas
filogenticamente al ser humano (chimpanc, bonobo y gorila),
de manera que se ha estimado que la antigedad del sustrato
neuroanatmico para aquella dominancia ya exista hace al menos 5 millones de aos [42]. Como quiera que una de las conclusiones del estudio realizado por Ligeois et al [43] fue que la
mutacin del gen FOXP2 llevaba aparejada un descenso de actividad en el rea de Broca del hemisferio izquierdo (y de su
estructura homloga en el hemisferio derecho), una forma de
explicar la trayectoria evolutiva del gen en el linaje humano
podra ser la de postular que las mutaciones acumuladas a lo
largo de la misma habran permitido a la nueva protena modificar su patrn de represin del desarrollo de determinados lina-

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jes neuronales, en particular, de los que dan lugar al rea de Broca, y amplificar as las funciones asociadas inicialmente a esta
regin, facilitando de esta forma la emergencia de la sintaxis u
optimizando, al menos, el procesamiento fonolgico y/o la memoria de trabajo verbal. Una explicacin alternativa podra ser
que la mutacin del gen FOXP2 permiti reclutar al rea de Broca para el lenguaje hablado, refinando consecuentemente la capacidad articulatoria del individuo [44], lo que estara en consonancia, adems, con la dispraxia orofacial observada en los individuos que presentan una mutacin de este gen. Finalmente, una
hiptesis adicional acerca de la significacin que la evolucin
del factor FOXP2 ha podido tener en la aparicin filogentica
del lenguaje concierne a la evidencia de que a lo largo de la historia evolutiva de la especie humana se ha producido un cambio
muy significativo en el control de la actividad motora responsable de la articulacin de los sonidos, que ha conllevado una
remodelacin de la innervacin motora del tracto supralarngeo,
con objeto de transferir casi por completo dicho control desde el
sistema nervioso autnomo al encfalo [20]. Este proceso se ha
traducido, en la prctica, en una separacin de las emisiones
vocales de carcter lingstico de aquellas otras involuntarias,
asociadas a las emociones despertadas ante determinadas situaciones, que siguen dependiendo del sistema nervioso autnomo,
como an sucede en los primates superiores [45]. La reciente
mutacin del gen FOXP2 podra relacionarse precisamente con
aquella transferencia del control de la articulacin desde el sistema lmbico a determinadas regiones corticales y una de estas
regiones sera el rea de Broca. Esta trayectoria evolutiva y, en
particular, las implicaciones de las dos ltimas hiptesis expuestas, parecera confirmar la tesis de que el lenguaje humano provendra filogenticamente de un sistema de comunicacin animal de tipo vocal. Esta idea ha sido rebatida de forma recurrente
desde el campo de la Lingstica, que prefiere considerar que el
lenguaje deriva de la cognicin animal, en el sentido de que su
aparicin ha implicado el desarrollo de un sistema de representacin secundaria, que slo posteriormente ha hecho uso de un canal acstico como medio de transmisin de informacin [46].
Adems, la existencia en especies prximas al hombre de neuronas especulares integradas nicamente en circuitos de control
motor manual apuntara a que en aquella transicin habra existido una etapa intermedia en la que la transmisin de informacin
se habra producido mediante gestos [47]. De hecho, las sugerencias de que tambin podra existir en los primates un sistema
especular de carcter auditivo (paralelo al gestual) [48] no han
podido ser confirmadas hasta la fecha [49].
No obstante, conviene no olvidar que el gen FOXP2 se expresa fundamentalmente en los ganglios basales y que su patrn
de expresin espaciotemporal, as como la secuencia de la protena que codifica, se hallan muy conservados desde el punto de
vista evolutivo. No cabe duda de que FOXP2 debe ser un antiguo factor transcripcional, responsable de la regulacin del desarrollo de la arquitectura cerebral desde las fases iniciales del
desarrollo embrionario. Dado que sus efectos no estn en modo
alguno reducidos a reas corticales como el rea de Broca, en la
discusin acerca del papel de este gen en la emergencia del lenguaje deben tener legtima cabida todos aquellos modelos de
procesamiento lingstico que reclaman un papel relevante durante el mismo para las estructuras subcorticales (el ms significativo de estos modelos sera el propuesto por Lieberman [20],
cuyos rasgos ms importantes se han discutido anteriormente),
en el sentido de considerar que, cualesquiera que hayan sido las

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implicaciones evolutivas que para el lenguaje ha podido tener la

mutacin del gen FOXP2, dicha mutacin ha debido repercutir
necesariamente en el mecanismo de control de las tareas secuenciales que, con relacin a lo que llegaran a ser la sintaxis y
la fonacin, desempeaban seguramente los ganglios basales
en nuestros antepasados. Seguramente, la circunstancia de que
FOXP2 sea un factor transcripcional ha facilitado una remodelacin de este tipo, desde el momento en que cualquier cambio
en la actividad de la protena ha podido alterar drsticamente la
expresin de los genes sometidos a su control transcripcional a
travs de la cascada (desconocida) de regulacin en la que se
halla presumiblemente integrado.
Como ya se ha apuntado, Teramitsu et al [12], en consonancia con la caracterizacin molecular de los circuitos responsables
del aprendizaje y la ejecucin de las llamadas en ciertas aves
[50], as como con la descripcin conservadora que se ha hecho
de la variante del SLI asociada a la mutacin del gen FOXP2, que
ha llevado a considerarla fundamentalmente un trastorno motor
que afecta al regin orofacial, han interpretado las evidencias
moleculares concernientes al patrn de expresin del gen en los
ganglios basales como indicativas de la participacin del mismo
en el desarrollo del sustrato neuronal responsable del aprendizaje de las tareas motoras involucradas en la vocalizacin. En la
prctica, la tesis de Teramitsu et al [12] supone postular nuevamente que el lenguaje humano ha evolucionado a partir de los
sistemas de vocalizacin animales. Como se ha indicado anteriormente, la caracterizacin formal que la Lingstica hace del
lenguaje parece oponerse a este hecho [46]. Pero adems, los
datos obtenidos en la misma especie (T. guttata) por Haesler et al
[14] parecen cuestionar (al menos parcialmente) aquella conclusin. En primer lugar, el gen FoxP2 se expresa, asimismo, ms
all de las regiones subcorticales asociadas con el aprendizaje del
canto. En segundo lugar, su patrn de expresin espaciotemporal
es semejante en todas las especies de aves, con independencia de
que sean capaces o no de aprender sus llamadas. En tercer lugar,
dicho patrn de expresin se ha conservado en mamferos en los
que, como sucede con el ratn, la rata o los primates no humanos, el patrn de llamadas vocales es innato y no modulable por
la experiencia. En cuarto lugar, la expresin de FoxP2 en todas
las especies de aves no est limitada a las regiones encargadas
del control motor de la articulacin, sino que en todas ellas tiene
lugar tambin en los circuitos que reciben aferencias sensoriales
y en las neuronas de proyeccin de los ganglios basales y, en
general, en el sustrato neuronal responsable de los procesos de
plasticidad relacionada con el aprendizaje [51]. Por ltimo, en
ninguna especie de ave se encuentran las sustituciones en la secuencia de aminocidos que presenta la protena humana [14] y
que presumiblemente se habran seleccionado a lo largo de la
reciente historia evolutiva del hombre para permitir la emergencia del lenguaje. Todas estas evidencias sugieren que la ecuacin
FOXP2 vocalizacin lenguaje debe evaluarse con gran
cautela y reexaminarse a la luz de los nuevos datos moleculares
que, sobre la funcin de este factor transcripcional, seguramente
irn apareciendo en los prximos aos.
CONCLUSIONES
La aproximacin molecular a la caracterizacin de la variante
del SLI vinculada a la mutacin del gen FOXP2 no slo ha contribuido a aclarar sustancialmente los problemas metodolgicos, clnicos y teraputicos derivados de las contradicciones in-

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A. BENTEZ-BURRACO

herentes al anlisis fenotpico de la misma llevado a cabo en los

ltimos aos, sino que ha permitido adems reevaluar la etiologa y la interpretacin de la sintomatologa de dicho trastorno, y
seguramente llevar en un futuro a una reevaluacin concomitante de las herramientas teraputicas aplicadas para su tratamiento [2].
Pero, asimismo, y lo que es an ms significativo, el anlisis
molecular del gen FOXP2 ha contribuido, en gran medida, a
entender mejor el papel que desempean los factores genticos
en la organizacin, el funcionamiento y la evolucin de una
estructura biolgica compleja y plstica como es el cerebro humano y, en concreto, de los centros neuronales involucrados en
el procesamiento del lenguaje.
En primer lugar, este tipo de anlisis constituye un ejemplo
paradigmtico de la relacin no linear que existe (casi siempre)
entre genes y funciones cognitivas. Superficialmente puede resultar sorprendente que la mutacin de un gen como FOXP2 d
lugar a alteraciones que son a la vez funcionales, cognitivas,
conductuales y lingsticas. Sin embargo, podra parecer igualmente paradjico el fenmeno contrario, es decir, que, a pesar
de la aparicin de todos esos efectos variados, adversos, y, a
menudo, insospechados, en el programa de desarrollo del organismo, que afectan a diferentes reas cerebrales (y aun a tejidos
ajenos al sistema nervioso central), la mutacin del gen FOXP2,
cuyo producto se ha caracterizado desde un punto de vista funcional como fundamental para la emergencia del lenguaje, no
elimina por completo la capacidad lingstica del individuo. La
razn parece encontrarse en la naturaleza de las rutas de regulacin de la expresin gnica y, en particular, en el hecho de que
aquellas que intervienen en la modulacin del desarrollo y el
funcionamiento de los centros neuronales responsables del lenguaje (y, en general, de cualquier proceso cognitivo), se organizaran constituyendo complejas redes de interaccin que se describen mejor en trminos de redes no escalares que de redes
lineales, las cuales presentan una mayor robustez fenotpica
frente a las interferencias que tienen lugar en alguno de los
nodos, debido a la existencia de redundancia y al hecho de que
se trata de redes con una dinmica ms ordenada que las lineales [52]. Pero, a la vez, este tipo de redes presenta una gran susceptibilidad a la alteracin de un gen que ocupe un nodo superior de la red, como sera al parecer el caso de FOXP2, ya que el
efecto adverso se extiende a un mayor nmero de elementos
subordinados, como as ocurre realmente, originando las diversas alteraciones, motoras y lingsticas, que manifiestan los individuos en los que el gen est mutado.
En segundo lugar, y aunque desconozcamos todava aspectos
fundamentales sobre su mecanismo de regulacin y sobre la funcin precisa de la protena que codifica, los anlisis realizados
hasta la fecha acerca del patrn de expresin tisular del gen
FOXP2 durante el desarrollo ontogentico, de las caractersticas
estructurales y funcionales de la protena que codifica, de las
consecuencias neuroanatmicas y neurofuncionales de su alteracin, y de su trayectoria evolutiva en el linaje humano aportan
nuevos elementos para la discusin acerca de la naturaleza y del
origen evolutivo del lenguaje. Por un lado, parecen validar algunos modelos de procesamiento lingstico que, como el de Lieberman [20], no slo permiten superar la dicotoma tradicional
en lo concerniente a la organizacin de los centros lingsticos
cerebrales (en el sentido de distinguir nicamente una regin
anterior, implicada en el procesamiento sintctico y la ejecucin
motora del habla, y otra posterior, responsable del procesamien-

42

to semntico [53,54]), sino que otorgan un papel especialmente

relevante a la interrelacin que tiene lugar durante dicho procesamiento lingstico entre las estructuras subcorticales y las corticales; Lieberman [20] considera, asimismo, que las diferentes
estructuras neuroanatmicas que son relevantes para el lenguaje
estaran constituidas por grupos diferenciados de neuronas encargadas de determinados procesos, las cuales se interconectaran con otras poblaciones neuronales, sin que la adscripcin
entre una regin anatmica y una tarea cognitiva tenga que ser
unvoca; sera ms relevante, en cambio, la forma en que un
amplio conjunto de circuitos se agrupan para formar complejas
redes neuronales que van variando en funcin de las demandas
del procesamiento. Por otro lado, aquellos datos resultantes del
anlisis de FOXP2 parecen sugerir que, en trminos evolutivos,
la maquinaria celular que sostiene el lenguaje sera el resultado a
nivel molecular (como tambin parece serlo a nivel anatmico y
funcional) de una mezcla de innovacin y reciclado de elementos reguladores de la expresin gnica. As, la regulacin del desarrollo (y acaso del funcionamiento) de los circuitos neuronales
que permiten el lenguaje se habra conseguido mediante la reutilizacin (parcial) de las cascadas reguladoras implicadas en el
desarrollo (y el funcionamiento) de los circuitos que intervienen
en el control de la cognicin social, la representacin espaciotemporal y la actividad motora, de manera que uno de los elementos reciclados, integrado originalmente en un circuito de
control motor, sera, precisamente, FOXP2 [55]. Nuevamente, y
tambin desde un punto de vista filogentico, es importante destacar que no tiene por qu ser obligatoria en todos los casos una
relacin unvoca gen-circuito-proceso, en el sentido de que circuitos neuronales que se encarguen de computar tareas semejantes (como sucede con la planificacin de procesos secuenciales,
comunes al movimiento o al anlisis gramatical) tengan que ser
necesariamente los mismos o compartirse total o parcialmente.
Antes bien, circuitos diferentes, localizados en reas cerebrales
alejadas entre s y que se encargan (y encargaban), sin embargo,
de procesos parecidos, podran crearse en respuesta a la expresin de genes diferentes, siempre y cuando dichos genes fuesen
regulados por un mismo elemento. Como tambin se ha discutido anteriormente [2], el hecho de que la mutacin del gen FOXP2
provoque alteraciones morfolgicas y funcionales en diferentes
regiones cerebrales, encargadas de distintos procesos, parece sostener esta idea y apuntar a FOXP2 como un elemento regulador
de este tipo particularmente significativo.
En ltimo lugar, y si queremos valorar en su justa medida la
relevancia de la vinculacin que parece existir entre FOXP2 y la
capacidad lingstica humana, es preciso tener presente tambin
que FOXP2 puede ser un gen necesario para el lenguaje, pero
no suficiente, como ponen de manifiesto los resultados obtenidos en los individuos que presentan una versin defectuosa del
mismo, aunque no es menos cierto que su relacin con el aprendizaje y la plasticidad no deja de ser bastante prometedora. No
cabe duda de que para comprender con exactitud cmo funciona el lenguaje desde un punto de vista molecular ser necesario
seguir indagando en las caractersticas genticas y bioqumicas
de FOXP2, pero tambin de otros genes que, presumiblemente,
y al igual que ha sucedido con ste ltimo, se clonarn y caracterizarn en un futuro prximo a partir del anlisis molecular de
otras variantes del SLI [56-57] y de otros trastornos cognitivos
que parecen afectar exclusivamente al lenguaje [58]. Evidentemente, y por fundamental que pueda parecer la funcin reguladora a nivel gentico de uno de estos elementos, resulta imposi-

REV NEUROL 2005; 41 (1): 37-44

FOXP2 Y LENGUAJE

ble reducir la complejidad del sustrato neurolgico del lenguaje

(y, por extensin, de la cognicin humana) a la actividad de un
nico gen. En este sentido, resulta pertinente llevar a cabo dos
reflexiones fundamentales. La primera es que el gen no debera
considerarse el punto final de cualquier anlisis del hecho lingstico (ni siquiera un gen tan relevante como FOXP2 debera
serlo), sino que debera entenderse preferentemente como un
elemento ms de un complejo sistema que incluye, adems, a
las propias neuronas, msculos, glndulas, percepciones, atencin, estados y elecciones [59]; dicho sistema debera analizarse siguiendo los presupuestos metodolgicos de la biologa de
sistemas, que, partiendo del anlisis molecular, busca conseguir
un anlisis cuantitativo, global y sistemtico (y reproducible
mediante modelos computacionales) de todos los componentes
del mismo [60]. En consecuencia, sera necesario contemplar la
relacin entre el gen y el lenguaje como algo mediato y limitado por multitud de variables: su perfil transcripcional, la contribucin del producto gnico a una determinada ruta bioqumica
o rasgo estructural, su multifuncionalidad dentro de los procesos bioqumicos celulares o su participacin en diversos procesos
fisiolgicos implicados en distintas facetas del procesamiento
lingstico [59]. Una segunda reflexin apuntara al hecho de
que, aunque parece evidente que entre los componentes mole-

cular, celular, fisiolgico, funcional, macroestructural y fenotpico (conductual) del lenguaje existen relaciones evidentes, la
dificultad que parece existir a la hora de establecer una vinculacin funcional entre estos niveles puede responder realmente a
una limitacin de las herramientas metodolgicas que empleamos en el anlisis, pero tambin a un problema conceptual prcticamente universal, a saber, el empeo en definir los genes (y
tambin las neuronas o las estructuras cerebrales) en trminos
funcionales, cuando esta definicin resulta a todas luces incapaz
de aprehender su naturaleza interactiva, de forma que casi siempre excede o no cubre por completo lo que dichas unidades hacen realmente in vivo [59].
En resumen, FOXP2 puede ser realmente un gen relevante
para el lenguaje, pero, con toda probabilidad, no se trata ni de el
gen del lenguaje, ni acaso tampoco de uno de los genes para el
lenguaje, sino simplemente (y no es poco) de un gen cuyo producto permite el establecimiento y la coordinacin de los procesos de computacin que llevan a cabo redes de neuronas activas
con objeto de solucionar problemas lingsticos [61], en cuyo
origen, consolidacin y funcionamiento el genoma, el transcriptoma, el proteoma y el interactoma (y tanto FOXP2 como FOXP2
forman parte de estos cuatro niveles) desempean papeles particularmente destacados (aunque nunca exclusivos).

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FOXP2: DEL TRASTORNO ESPECFICO A LA BIOLOGA

MOLECULAR DEL LENGUAJE. II. IMPLICACIONES
PARA LA ONTOGENIA Y LA FILOGENIA DEL LENGUAJE
Resumen. Introduccin. La clonacin de FOXP2, el primer gen ligado a una variante hereditaria del trastorno especfico del lenguaje (SLI), ha permitido indagar de forma ms precisa en la naturaleza y la trayectoria evolutiva de las bases moleculares de la organizacin y el funcionamiento de los centros neuronales responsables
del procesamiento lingstico. Desarrollo. El gen FOXP2 codifica
un represor transcripcional que parece regular la proliferacin y/o
la migracin de determinadas poblaciones neuronales de los ganglios basales, el crtex, el cerebelo y el tlamo, participando presumiblemente en la organizacin y/o el funcionamiento del sistema
frontotalamoestriatal. Por otra parte, el anlisis de la historia evolutiva del gen sugiere que el factor transcripcional FOXP2, a pesar
de ser bastante antiguo, ha sufrido una cierta alteracin de su
estructura secundaria y ha adquirido un sitio potencial de fosforilacin para la proteincinasa C durante la reciente historia evolutiva
de la especie humana. Conclusiones. Las evidencias discutidas en
esta revisin permiten aventurar un papel significativo para FOXP2
en lo concerniente al desarrollo ontogentico y filogentico del lenguaje. Por un lado, parecen validar determinados modelos generales de procesamiento lingstico que reclaman un papel ms relevante durante ste para las estructuras subcorticales (fundamentalmente para los ganglios basales). Por otro, parecen sugerir que las
modificaciones experimentadas por FOXP2 habran permitido adicionalmente el reclutamiento de determinadas regiones (como el
rea de Broca) para el lenguaje, bien facilitando la emergencia de
la sintaxis u optimizando el procesamiento fonolgico y/o la memoria de trabajo verbal, bien transfiriendo a dichas regiones el control
de la articulacin, sentando, en definitiva, las bases para la aparicin del lenguaje hablado. [REV NEUROL 2005; 41: 37-44]
Palabras clave. Biologa molecular. Filogenia. FOXP2. Lenguaje.
Ontogenia. SLI.

FOXP2: DA PERTURBAO ESPECFICA BIOLOGIA

MOLECULAR DA LINGUAGEM. II. IMPLICAES
PARA A ONTOGNESE E A FILOGNESE DA LINGUAGEM
Resumo. Introduo. A clonagem do FOXP2, o primeiro gene ligado a uma variante hereditria da perturbao especfica da linguagem (PEL), permitiu investigar de forma mais precisa na natureza
e a trajectria evolutiva das bases moleculares da organizao e o
funcionamento dos centros neuronais responsveis pelo processamento lingustico. Desenvolvimento. O gene FOXP2 codifica um
inibidor transcricional que parece regular a proliferao e/ou a
migrao de determinadas populaes neuronais dos gnglios da
base, o crtex, o cerebelo e o tlamo, participando presumivelmente na organizao e/ou funcionamento do sistema fronto-tlamoestriatal. Por outra lado, a anlise da histria evolutiva do gene
sugere que o factor transcricional FOXP2, apesar de ser bastante
antigo, sofreu uma certa alterao da sua estrutura secundria e
adquiriu um locus potencial de fosforilao para a proteinoquinase C durante a recente histria evolutiva da espcie humana. Concluses. As evidncias discutidas nesta reviso permitem aventurar
um papel significativo para FOXP2 no que diz respeito ao desenvolvimento ontogentico e filogentico da linguagem. Por um lado,
parecem validar determinados modelos gerais de processamento
lingustico que reclamam um papel mais relevante durante este
para as estruturas subcorticais (fundamentalmente para os gnglios da base). Por outro, parecem sugerir que as alteraes sofridas pelo FOXP2 teriam permitido adicionalmente o recrutamento
de determinadas regies (como a rea de Broca) para a linguagem,
quer facilitando a emergncia da sintaxe ou optimizando o processamento fonolgico e/ou a memria do trabalho verbal, quer transferindo para as referidas regies o controlo da articulao, estabelecendo , em definitiva, as bases para o aparecimento da linguagem falada. [REV NEUROL 2005; 41: 37-44]
Palavras chave. Biologia molecular. Filognese. FOXP2. Linguagem. Ontognese. SLI.

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