Comment fonctionne

Comment fonctionne lamlodipine

(Amlor ) dans lHTA et langor *
Quil soit lectrique ou hormonal (angiotensine II, catcholamines), le phnomne initiateur
de la contraction ou de la relaxation des cellules musculaires lisses, en particulier vasculaires,
aboutit un changement de concentration du calcium intracellulaire : cest cet ion qui, in fine, active
ou dsactive le couple actine/myosine de la cellule contractile. Do la place des antagonistes calciques
en pathologie cardiovasculaire. Mais il sagit dune classe htrogne, comme le mettent en lumire
les particularits pharmacologiques de lamlodipine.

De la pharmacologie la clinique
Si lon attend naturellement des molcules antihypertensives ou antiischmiques quelles abaissent les chiffres tensionnels et/ou diminuent
les crises angineuses, des diffrences pharmacologiques de lune lautre
peuvent avoir des consquences importantes dans le degr de protection quelles confrent. cet gard, les antagonistes calciques ne sont
pas quivalents.
Protger jusquau petit matin.
Des tudes ont montr que lincidence des infarctus du myocarde,
des morts subites dorigine cardiaque, des AVC, des ischmies silencieuses du myocarde, relve dune distribution circadienne avec une incidence maximale dans les premires heures du matin. La frquence
cardiaque, la pression artrielle, lactivit sympathique, les rsistances
priphriques augmentent ds les premires heures du matin. l'inverse, de nombreuses molcules antihypertensives ou anti-ischmiques
voient leur activit varier nettement au cours de la journe.
La stabilit des taux plasmatiques, une dure daction permettant de
couvrir le nycthmre, sont donc des critres qui doivent tre pris en compte
pour protger lhypertendu et le coronarien.

Nombre dpisodes ischmiques

30

Tenir compte de lintrication frquente des pathologies.

On connat les liens pathologiques entre lHTA, la maladie coronaire
et linsuffisance cardiaque : lHTA provoque une surcharge hmodynamique, facteur dhypertrophie ventriculaire gauche et dathrosclrose,
y compris coronarienne. Une tude chez des patients insuffisants cardiaques
montre que la pathologie coronaire est prsente dans 46 % des cas pour
les hommes et 27 % pour les femmes. Par ailleurs, dans ltude de Framingham, les antcdents les plus retrouvs parmi les patients qui ont
dvelopp une insuffisance cardiaque ont t lhypertension et les coronaropathies. En effet, chez ces patients, 78 % des femmes et 70 % des
hommes avaient un antcdent dHTA et 40 % des femmes et des hommes
souffraient dhypertension associe une maladie coronaire.
Cest dire limportance, dans ces conditions, dune stratgie thrapeutique
qui tienne compte de ces intrications et, en particulier, soit dpourvue
deffet dltre chez linsuffisant cardiaque.
ne pas nuire.
Une glycmie leve, un profil lipidique athrogne sont des facteurs aggravants du risque cardiovasculaire. De mme, lhypertendu ou le coronarien sont souvent des sujets gs et/ou insuffisants rnaux. Or, paradoxalement, un certain nombre de molcules antihypertensives
ne sont pas neutres ce niveau. La neutralit mtabolique sur ces paramtres et sur ces terrains particuliers est un facteur prendre en compte.

25

Il suffit dune petite diffrence de structure chimique

pour modifier radicalement le profil dactivit dune
molcule, son site daction ou sa pharmacocintique.
Ainsi, apparente aux dihydropyridines, la molcule
damlodipine sen distingue par la fixation dune
longue chane sur le noyau dihydropyridine. Cette modification devait se rvler source dun profil pharmacologique particulier, susceptible de rpondre aux
objectifs defficacit et de tolrance voqus plus haut,
et en faire un produit adapt au traitement de lhypertension artrielle et la prvention de langor*.

20

15

10

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Heures de la journe
Les variations circadiennes des pisodes ischmiques impliquent que les thrapeutiques couvrent les 24 heures
sans baisse dactivit .

Muller et al Circulation 1989, 79 : 733-743.

Lemmer et al Ann NY Acad Sci 1991 ; 618 : 66-69.
Kannel, Am. Heart J. 1991 ; 121 : 951.
Kalon, JACC 1983, vol. 22 No 4.
* stable et spontan.

Le prsent article de cette rubrique a t ralis avec le soutien de Pfizer

N 62 - 2000 - A.I.M.

Comment fonctionne lamlodipine (AMLOR)

LANTAGONISME CALCIQUE
DANS LHTA

AVEC UN PROFIL PHARMACOLOGIQUE PARTICULIER

Antagonisme des
canaux calciques
lents
Inhibition de lentre
du Ca++ et relaxation
des cellules
musculaires lisses
vasculaires

Certains des inhibiteurs calciques prsentent une biodisponibilit faible, un pic plasmatique
prcoce, un faible volume de distribution, une demi-vie dlimination courte,
caractristiques en partie modifies par ladoption de formes libration prolonge.
A loppos, lamlodipine possde un ensemble de caractristiques pharmacologiques
originales qui la distinguent dautres antagonistes calciques.

Neutralit
cardiaque

Slectivit vasculaire
Pas dinhibition, aux doses thrapeutiques, des canaux calciques cardiaques,
pas dinhibition de la contractilit ou de
la conduction myocardique. (3)

Hypertension artrielle

Association possible
avec les
btabloquants*
*Comme pour toutes les dihydropyridines,
lassociation avec un btabloquant peut
entraner un risque dhypotension, de dfaillance
cardiaque chez les malades en IC latente
ou non contrle.

RSISTANCES
PRIPHRIQUES (1)

Lefficacit et la tolrance de lamlodipine

ont t dmontres par de trs nombreux essais
cliniques incluant plusieurs dizaines de milliers
de patients. Lefficacit prolonge de lamlodipine permet le maintien de la baisse tensionnelle mme aprs un oubli de 3 prises quotidiennes (figure ci-dessous) (5).

Biodisponibilit leve

PA sur 24 heures
n = 19
: sous traitement (1 comprim par jour)
: aprs traitement et 3 jours sous placebo

160

PAS (mmHg)

Aprs une absorption digestive totale,

la biodisponibilit est leve (64-80 %)
et nest pas modifie par la prise des
repas. (1)

140
120

PA

0
100

Pic plasmatique
DILATATION
ARTRIELLE

DANS LANGOR

Pas de
tachycardie
rflexe

atteint progressivement
La concentration plasmatique maximale
de lamlodipine est atteinte en 6
12 heures aprs une premire prise.(1)
La fixation aux rcepteurs est lente, leffet pharmacologique est progressif.(10)

POST-CHARGE

(1)

DILATATION DES
CORONAIRES (1)

APPORTS O

PRVENTION
DU SPASME

(2)

1 comprim
par jour
Observance
facilite

Concentrations plasmatiques moyennes

aprs une prise dAmlor 5 mg

4
2

Heures aprs la dose

0
0

10

12

14

16

18

20

22

24

Dans langor, les essais ont montr une

rduction des crises similaire celle obtenue
sous btabloquant (7), une rduction significative
des stigmates ECG (1), une prvention efficace
du spasme coronarien (1), une synergie daction
avec un btabloquant (8).

Rfrences bibliographiques

Amlor (n = 12)

QUILIBRE NERGTIQUE DU CUR

24

Lamlodipine a montr son absence deffet

dltre chez linsuffisant cardiaque (9), et
peut tre administre en dehors de linfarctus
du myocarde rcent, quel que soit le degr
daltration du ventricule gauche (AMM).
Du fait de son mtabolisme hpatique, les patients gs et les patients insuffisants rnaux
ne ncessitent pas dadaptation posologique de
lamlodipine, qui doit tre administre avec prcaution chez linsuffisant hpatique (1).
* angor deffort et spontan.

(1)

20

Terrains particuliers

(ng/ml)

16

12

Heures de la journe
La PA reste bien contrle aprs 3 jours darrt de traitement (5)

Couverture des
24 heures,

Un volume de distribution trs important (21 l/kg), une forte liaison aux
protines plasmatiques, une lente dfixation de ses rcepteurs (10), une lente
limination hpatique (10), expliquent
la longue demi-vie dlimination et la
stabilit des taux plasmatiques de
lamlodipine, obtenues sans procd
galnique de libration prolonge. (1)

(1)

60

Angor deffort, angor spontan

demi-vie (35-50 heures)

80

12

(1)

Trs longue

BESOINS O

PAD (mmHg)

Lamlodipine est apparente la famille

des dihydropyridines (DHP) qui ninhibent
pas, aux doses thrapeutiques, les canaux
calciques myocardiques. Lamlodipine na,
par consquent, pas deffet sur la contractilit
ou la conduction cardiaque .
Lamlodipine se distingue cependant des
DHP par une pharmacocintique particulire :
elle possde naturellement une forte biodisponibilit , une action progressive et
une trs longue dure daction .
Ces caractristiques pharmacologiques
lui ont permis dtre le premier antagoniste
calcique obtenir demble une AMM dans
deux indications, lhypertension artrielle et
la prvention des crises dangor*, la mme
posologie de 1 prise par jour.

(6)

1 Monographie Vidal 1999

2 Chahine R.A. J. Am. Coll. Cardiol., 1993; 7 : 923-28
3 Vetrovec et al. Am Heart, 1989; 118 : 1104-05
4 Van Kesteren Ham, Current Therapeutic Research, Vol 59, n3, March 1998
5 Biston P. et al. Blood Pressure, 1999; 8 : 43-48
6 Bainbridge A.D. et al. Europ. J. Clin. Pharmacol., 1993; 45 : 425-3
7 Singh S. et al. Clin. Cardiol., 1993; 16 : 54-8
8 Davies R.F. et al. J. Am. Coll. Cardiol., 1995; 25 : 619-25.
9. Packer M. et al, N. Eng. J. Med., 1996; 335 : 1107-1114
10. Nayler W. G. The pharmacokinetic of amlodipine, p. 64, p.71, in Amlodipine . Springer-Verlag