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1 Les protines de choc thermiques (HSP) sont in-

Le point sur

Tableau 1 Induction, expression,


localisations et fonctions des protines de choc thermique

duites par divers facteurs de stress, y compris la


chaleur. Certaines HSP sexpriment dans des conditions physiologiques, en labsence de tout stress.
MULTIPLES FACTEURS DINDUCTION

Les protines
de choc thermique

MULTIPLES LOCALISATIONS

Chaleur
Stress (infection, intoxications, ischmie)
Conditions physiologiques (dveloppement,
rponse immune)

Mitochondrie

Les protines de choc thermique (Heat Shock Proteins, HSP)


sont prsentes dans tout le monde vivant, de la bactrie llphant .
Elles ont t impliques dans de nombreux processus physiologiques,
de lhibernation au dveloppement embryonnaire,
comme dans des phnomnes pathologiques, de linfarctus au cancer.
A quoi servent donc les protines de choc thermique,
et comment sen servir ?

ans les annes soixante, lItalien F. Ritossa,


ayant expos la chaleur des glandes salivaires de Drosophile, observa sur un chromosome une boursouflure traduisant lactivit
de certains gnes. Une dizaine dannes plus tard,
en 1974, Tissires et Mitchell, aux Etats-Unis, identifirent les protines produites par ces gnes activs par la chaleur, et les nommrent protines de
choc thermique ou heat-shock proteins (HSP).

La chaleur active les gnes


Curieusement, cette rponse la chaleur ntait
pas, comme on lavait pens initialement, une particularit de la drosophile ou des animaux sang
froid en gnral. En effet, quelle que soit la cellule
choisie, une lvation de la temprature de 10C
par rapport la temprature optimale de croissance dclenche la synthse des HSP. Ainsi, la
temprature de choc thermique est, par exemple, autour de 35C pour les cellules de la drosophile qui
poussent 25C et autour de 60C pour des bactries thermophiles qui poussent naturellement dans
des sources chaudes 50C.
Les HSP ont t conserves tout au long de
lvolution. On les trouve chez les bactries les plus
primitives comme chez les organismes suprieurs,
dans le rgne vgtal comme dans le rgne animal.
Les HSP despces trs loignes restent trs semblables et le pourcentage dacides amins identiques
dans les squences des diffrentes protines reste
trs lev. La conservation de ces protines au cours
de lvolution indique quelles jouent un rle essentiel pour les cellules.
Chez les organismes pluricellulaires, les HSP
sont prsentes dans tous les tissus. Les HSP sont
aussi ubiquitaires lintrieur mme des cellules :
elles sont soit dans le cytoplasme, soit associes

Source :
Le Dr Caroline Denesvre est enseignante universitaire en virologie. Le Dr Pierre Sonigo est directeur de recherches Inserm lInstitut Cochin
de Gntique Molculaire (Paris).

des compartiments membranaires, dans la mitochondrie, le rticulum endoplasmique ou le noyau.


Ces observations : ubiquit exceptionnelle,
conservation dans lensemble du monde vivant, liaison la temprature, constituent des indices plutt
dconcertants sur la piste de la fonction des HSP.

De la chaleur au stress
Si le choc thermique fut le premier facteur connu
capable dinduire la synthse de ces protines, une
multitude dautres facteurs dclenchant la production de HSP furent identifis par la suite : les
oxydants et radicaux libres, certains mtaux lourds,
lthanol, des poisons mtaboliques (larsenic ou
lazide), une carence en glucose ou en ATP, des
acides amins, des ionophores, des micro-organismes
et dautres encore induisent les HSP dans des systmes de culture cellulaire. In vivo, ces protines
sont galement induites par lischmie, la fivre, la
chimiothrapie ou encore certaines infections. Chez
le rat, lexpression des HSP est induite par des facteurs neuro-endocriniens : agents dopaminergiques
ou adrnergiques, axe hypothalamo-hypophysaire.
On en vient se demander ce qui ninduit pas
les HSP ! Certains auteurs ont propos que le
point commun la plupart des facteurs inducteurs de HSP est leur capacit dnaturer les
protines. On a pu confirmer en effet que laccumulation de protines anormalement replies dans
la cellule entrane la production des HSP.
Pour clore ce tableau pour le moins disparate, ajoutons que certaines HSP sont exprimes en permanence, en dehors de tout stress. Cette expression de
HSP en labsence de stress survient notamment pendant le dveloppement embryonnaire ou pendant
la mtamorphose (chez la Drosophile), ce qui suggre
que les HSP jouent un rle au cours de ces processus.

Des dizaines de protines


aux nombreuses fonctions
Prs de trente HSP ont t dcouvertes au cours

des trente dernires annes. Ces protines sont classes en fonction de leur poids molculaire. On distingue ainsi quatre familles : celle des Hsp 90, celle

4 Les fonctions des HSP sont varies. Elles ont essentiellement un rle

Les HSP une fois synthtises


sont retrouves dans les mitochondries, le cytosol, le rticulum
endoplasmique et le noyau.

Dnaturation
des protines

de protection cellulaire et tissulaire vis--vis des dommages engendrs


par les facteurs de stress rencontrs.

HSP
Rsistance
lischmie et
la chaleur
ACTIONS
FAVORABLES

A quoi elles servent,


et comment on pourrait sen servir
Dr Caroline Denesvre, Dr Pierre Sonigo

MULTIPLES FONCTIONS

HSP

Aide au
repliement des
protines
dnatures
HSP

Cytoplasme

Maintien de
Prsentoir
rcepteurs
dantignes
hormonaux sous Anticorps
forme inactive
HSP HSP
Rcepteur

HSP

2 Lexpression des HSP met en

ARNm

ADN

Vieillissement ?

jeu des mcanismes de rgulation


transcriptionnelle et semble autorgule. En effet, lorsque des HSP
sont exprimes en excs dans la
cellule, leur transcription serait
teinte.

HSP

ARNm

ACTIONS
DFAVORABLES HSP

Repliement du
prion sous sa
forme pathogne

Raction
anti-HSP

HSP
Maladies
auto-immunes
Inflammations

HSP
ARNm
Noyau

Activation
immunologique
anti-infectieuse

HSP
APPLICATIONS ANTI-TOXIQUES
MDICALES
ANTIINFARCTUS ?

ANTIHORMONAUX ?

ADJUVANT
DE
VACCINATION ?

Rticulum endoplasmique

des Hsp 70, celle des Hsp 60 et celle des petites HSP,
ou sHSP (s pour small, voir tableau 1). Ainsi, dans la
famille des Hsp 90, on trouvera des protines de
poids molculaire voisin de 90 kDa.
Il existe une ressemblance structurale entre certains membres de la famille des Hsp70 et les molcules du systme majeur dhistocompatibilit
(CMH, voir AIM 33). De plus, les gnes codant pour
ces protines se trouvent dans la mme rgion, sur le
chromosome 6 chez lhomme. Les HSP auraient-elles
un rle dans le fonctionnement du systme immunitaire ?
Quant aux sHSP, elles ressemblent aux protines du cristallin (cristallines). Une mutation dans
le gne dune sHSP humaine peut provoquer une cataracte congnitale autosomique dominante. Le tableau serait plus simple si une autre sHSP trs similaire ntait implique dans une maladie du
cytosquelette (myopathie desmine, touchant les
filaments intermdiaires).
A quoi servent donc ces protines? Dune faon
gnrale, les HSP reconnatraient des rgions hydrophobes normalement enfouies au sein de la protine,
mais qui deviennent accessibles dans le cas des protines encore non replies ou de protines dnatures.
En fait, les HSP paraissent possder tout un ensemble de proprits extraordinaires, dont la liste
est dj longue. Faut-il se contenter de cette longue
liste, dont plusieurs lments restent bien incertains,
ou continuer rechercher une fonction centrale dont
toutes les autres ne seraient quune consquence ?
Quoi quil en soit, voici cette liste ou plus exactement
ces deux listes, car il est habituel de distinguer les
bonnes et les mauvaises fonctions des HSP.

Les bonnes HSP :


des protines tout faire
De nombreuses fonctions bnfiques des HSP
ont t dceles.
A.I.M. 2000 N 63

Dfense contre la chaleur

Rgulation de lactivit biologique

Cest le cas le plus simple, car les HSP induisent


effectivement une thermotolrance cellulaire. Celleci nest que transitoire et dure environ 24 heures en
culture cellulaire. Limplication des HSP dans le
contrle de la spermatogense, qui est trs sensible
une lvation de temprature, a t propose. Cependant, cette seule fonction suffit difficilement
expliquer le caractre ubiquitaire et la conservation
des HSP au cours de lvolution.

Certaines HSP, notamment celles de la famille


des Hsp 90, peuvent rguler lactivit biologique
dautres protines. Ceci a t dmontr dans le cas
de lHsp 90 vis--vis des rcepteurs aux strodes,
notamment ceux des estrognes ou de la progestrone. En absence de lhormone, le rcepteur est associ lHsp 90, ce qui le maintient sous une forme
inactive (voir illustration).

Chaperon de repliement
des protines
Certaines HSP sont capables de contrler le repliement des autres protines, ce quon appelle
une fonction de chaperon (1), dans des conditions
normales, en labsence de tout facteur de stress (voir
encadr Comment chaperonner une protine ).
Aprs exposition un facteur de stress, elles
prviennent ou corrigent la dnaturation et
lagrgation des protines. Selon des travaux rcents (E. Rocnik et coll., Circulation, 2000 ; 101 :
1229-33), lune des applications de cette fonction
de chaperon serait la consolidation de la capsule
fibreuse stabilisant une plaque dathrome. La
protine Hsp 47 serait le chaperon du procollagne
de type I. Lexpression des deux protines dans la
capsule fibreuse est accrue par les stress athrognes. Pour citer lditorial de Circulation (R. Sanders Williams), Le rle de Hsp 47 dans la paroi
athromateuse mrite plus ample exploration. Tout
chaperon capable de temprer le comportement drgl et imprvisible dune plaque dathrome non
occlusive trouverait srement un emploi profitable
en mdecine cardiovasculaire.
Enfin, si la protine est trs dnature, laction
de chaperon peut laisser place une action de
protase : lorsque la protine est irrparable ,
elle est tout simplement digre !
N 63 2000 A.I.M.

Rponse immunitaire antitumorale


Les HSP ont permis dobtenir chez le rat dintressants rsultats de vaccination antitumorale.
Des HSP purifies partir dune tumeur ont t injectes aux animaux, qui ont alors t protgs
contre une inoculation de cellules provenant de la
mme tumeur.
Mais les HSP ne constituent pas en elles-mmes
lantigne vaccinant. En effet, les HSP provenant de
cellules normales et celles provenant de cellules tumorales sont identiques. Par contre, les fragments
de protines cellulaires (peptides) associs aux HSP
sont diffrents selon que les HSP proviennent de la
tumeur ou du tissu sain. Cest donc probablement
contre les peptides issus de la tumeur et prsents
au systme immunitaire par les HSP que cette immunit antitumorale sest tablie.

Protection en cas
dischmie/reperfusion
Des rats sont rendus thermotolrants par production de HSP la suite dune hyperthermie exprimentale. Soumis ce moment une ischmie/reperfusion du cur ou du cerveau, ces rats sont
plus rsistants que des rats contrles. Ceci confirme
les multiples proprits de protection des HSP,
par exemple dans des situations de production anormale de radicaux libres (reperfusion).

Cependant plusieurs points doivent tre rsolus


avant de pouvoir exploiter cette observation en pratique clinique : comment induire volont une surexpression des HSP chez les patients victimes dinfarctus ou dAVC ? La surexpression des HSP
narrivera-t-elle pas trop tard ? Faut-il alors produire
les HSP en permanence dans un but prophylactique ?
Certains auteurs ont mme envisag une thrapie
gnique dans les cellules du myocarde, avec un gne
produisant les HSP.

Protection contre les maladies


bactriennes ou parasitaires
Les HSP de certains micro-organismes suscitent une forte rponse immunitaire, qui semble
tre essentielle pour la protection anti-infectieuse.
Par exemple, la protection contre les Chlamydiae a
t associe une rponse immunitaire humorale
contre la DNA-K chlamydiale, un homologue bactrien de Hsp 70.

Protection contre lapoptose


et le vieillissement cellulaire
Dans certains modles exprimentaux, une corrlation entre le taux de HSP et la capacit de division cellulaire a t observe : la baisse des HSP
traduirait donc le vieillissement des tissus et expliquerait laccroissement de la sensibilit aux facteurs de stress avec lge. De mme, une grande
quantit de HSP semble protger contre lapoptose.

Protection contre les mutations


et rserve pour lvolution
Chez la Drosophile, Hsp 90 est capable de masquer leffet de certaines mutations affectant le dveloppement embryonnaire. Les mutations saccumulent de manire latente et peuvent tre rvles
par le stress, qui mobilise les HSP vers leur fonction

Exemples de maladies
dans lesquelles elles ont t
impliques

Noms
chez les
Mammifres

Equivalents
chez les
Bactries

Hsp90

Hsp83
Hsp87
Grp94

HptG

Fixation des rcepteurs spcifiques


(ex. : rcepteurs aux glucocorticodes
ou aux strodes)

Schitosomiase, lupus rythmateux


systmique (dissmin ?)

Hsp70

HptG
Dnak
Hsp68
Hsp72
Hsp73 (=Hsc70)
Prp73
PBP 72/74
Grp78 (BiP)

Chaperons ; assemblage et transport


des protines nosynthtises ; pliage
et dpliage des peptides ; limination
des protines dnatures; fixation certains polypeptides (ex. : p53) ; activit
ATPase; ciblage de protine vers les lysosomes; apprtement de l'antigne

Tuberculose, lpre, filariose

Hsp60

Hsp58
Hsp60

hsp65
GroEL

Assemblage des polypeptides ; translocation des protines au travers des


membranes ; acclration du repliement et du dpliement des protines

Arthrite exprimentale du rat (adjuvant) ; arthrite rhumatode ; athrosclrose; diabte insulinodpendant


(souris et homme) ; sclrose systmique ; schizophrnie

Hsp22
Hsp23
Hsp27
Hsp28

inconnus

Fonctions peu claires; certaines pourraient tre des chaperons

Ubiquitine

inconnu

Dgradation des protines

Familles

Petites Hsps

Fonctions physiologiques

de chaperon, ou par une mutation des HSP. Ainsi la


mouche accumulerait une rserve de mutations
susceptibles de modifier son dveloppement et dacclrer son volution lorsque lenvironnement est
dfavorable.

Les HSP dmons :


auto-immunit, infections
et prions
De nombreuses hypothses impliquent les HSP
dans certains processus physiopathologiques : maladies auto-immunes comme le lupus rythmateux
dissmin, le diabte insulinodpendant, larthrite chronique juvnile, la maladie de Behcet ou la polyarthrite
rhumatode et maladies infectieuses. En effet, compte
tenu du fort degr de conservation des HSP au cours
de lvolution, des ractions croises entre les HSP
des micro-organismes et celles de lhte infect
pourraient exister et conduire des ractions autoimmunes ou laggravation des lsions causes par
ces infections. Par exemple, en cas de mucoviscidose,
une colonisation bactrienne des voies ariennes est
trs frquente. La rponse contre les HSP bactriennes
pourrait saccompagner de phnomnes auto-immuns
contribuant lentretien du processus inflammatoire
pulmonaire. Rappelons ici que certains auteurs ont impliqu les HSP dans la protection des cellules normales
contre les processus inflammatoires!
Par ailleurs, certaines HSP constituent des
facteurs de virulence microbiens. En effet, pour
survivre chez lhte infect lintrieur des cellules
phagocytaires qui produisent des radicaux libres,
Salmonella typhimurium et Listeria monocytogenes
synthtisent des HSP. Les bactries dficientes pour
ces protines sont incapables de survivre et de se
multiplier dans les cellules phagocytaires.

Les HSP ont galement t impliques dans


les maladies prions. Elles pourraient participer
aux anomalies de conformation de la PrP et favoriser le repliement de la PrPs (protine normale, sensible aux protases, anciennement PrP) en PrPres
(pathogne, rsistante aux protases, anciennement
PrPsc) (voir AIM 12).

Les HSP en pratique


Quel que soit leur rle en physiologie comme en
pathologie, les HSP peuvent-elles tre utilises par
les mdecins, dans un but diagnostic ou thrapeutique ? Ce nest pas impossible.
Les HSP pourraient tre utilises comme des
marqueurs de souffrance cellulaire. En effet, plus
lexpression de ces protines est leve, plus elle traduit un stress important. Nanmoins, plus le niveau
des protines de choc thermique est lev, plus la
chance de rcupration devrait tre grande. Le niveau dexpression de ces protines pourrait donc
avoir galement une valeur pronostique de la survie
cellulaire.
La forte rponse immunitaire sollicite par les
HSP des micro-organismes lors dinfection a conduit
se demander si ces protines ne pourraient pas servir dantignes pour la vaccination ou bien de protines adjuvantes de limmunit ou encore comme
molcules porteuses dhaptnes. En effet, une forte
dose de HSP mycobactrienne savre une molcule
porteuse extrmement efficace, ne ncessitant pas
lutilisation dadjuvant. Nanmoins, le risque de maladies auto-immunes voqu prcdemment (en raison de ractions croises entre les HSP des microorganismes et celles de lhte) a rendu ce concept
moins populaire chez les chercheurs.

Tableau 2 Les familles de protines


de choc thermique

Dans le mme registre, des complexes HSP-peptides ont t envisags comme vaccins antitumoraux ou antiviraux. La limite majeure dans cette
approche est du mme ordre que celle rencontre
dans la vaccination peptidique, savoir le choix des
peptides vaccinaux.
Au demeurant, les HSP ne sont pas ncessairement les allies des traitements anticancreux.
On sait que certaines cellules tumorales sont plus
sensibles que les cellules normales au choc thermique. Aussi, une lvation de la temprature localise au niveau de la tumeur a t envisage en
thrapeutique. Mais une surexpression de Hsp 28
et Hsp 72 a t associe une plus grande survie des cellules cancreuses soumises certains
traitements anticancreux. Cest le cas par
exemple de cellules cancreuses dorigine mammaire aprs traitement par la doxorubicine, ltoposide ou lactinomycine D. Une expression accrue du gne MDR (Multi-Drug Resistance), en
parallle avec celle des HSP, a t implique dans
le dveloppement de telles rsistances. Dans ce cas,
il serait souhaitable de diminuer autant que possible lexpression des HSP afin de pouvoir utiliser des doses dagents anticancreux plus
faibles, donc de minimiser les effets toxiques sur
les cellules normales.

Le mystre des HSP


au cur du vivant
Les HSP sont essentielles lensemble du monde
cellulaire et concernent des disciplines mdicales
trs diverses. Pourtant, il nous manque aujourdhui
un cadre explicatif capable dunifier notre vision des
HSP et de rsoudre les apparentes contradictions de
la littrature scientifique. Il est en effet bien difficile de se contenter du catalogue htroclite actuel.
Les hypothses les plus tranges ont t avances et aucune nemporte la conviction gnrale :
les HSP constituent-elles le gel structural de base du
cytoplasme cellulaire ? Ont-elles une fonction essentielle, passe inaperue, dans le mtabolisme cellulaire ou la gestion des ressources nergtiques cellulaires, pouvant relier les variations de temprature
aux principales fonctions de lorganisme ? La rponse ces questions viendra peut-tre des tudes
fondamentales, animales ou, ventuellement, cliniques. Elle permettra dexploiter lubiquit des HSP
des fins mdicales.

Drs Caroline Denesvre et Pierre Sonigo


(1) Souvent orthographi chaperone .

Comment chaperonner une protine


Le mcanisme daction des chaperons a longtemps constitu un sujet
de controverse. Le fait quune protine contrle le repliement dune autre allait lencontre du dogme selon lequel cest uniquement la squence des
acides amins dune protine (elle-mme issue du gne) qui conditionne sa
structure finale. De plus, comment une mme protine-chaperon pouvait-elle
dterminer le repliement de nombreuses autres protines, possdant des structures bien diffrentes ? Comment pouvait tre code linformation ncessaire ?
En fait, la solution est apparue lorsque lon a accept de renoncer une vision
trop mcanique du repliement des protines et notre attachement quasi-maladif la notion dinformation gntique en biologie.
Pour comprendre le fonctionnement des chaperons, on peut visualiser la
chane dacides amins avant son repliement comme un long ruban adhsif, dont la colle serait rpartie de manire irrgulire sur les deux faces du
ruban. Le ruban est parfois adhsif double face, parfois adhsif simple face
dun ct ou de lautre, et parfois il ne colle pas du tout. Une telle rpartition

irrgulire de la colle entrane la formation de structures bien dfinies lorsque


le ruban se replie sur lui-mme. Un tel systme permet dobtenir les repliements adquats, qui permettent dassurer certaines fonctions, mais gnre
aussi certains repliements inefficaces, voire dangereux pour la cellule : le plus
exemplaire de ces dangers est lagrgation des chanes protiques entre elles.
La protine chaperon peut tre considre schmatiquement (car il existe
plusieurs familles de chaperons, de mcanismes daction divers) comme une
surface de collage temporaire qui va permettre disoler les chanes protiques les unes des autres dune part, et dautre part de maintenir dans
une position adquate les zones trs adhrentes du ruban protique pendant quelles se replient, vitant ainsi quelles ne semmlent. Un peu
comme lorsque lon colle un ruban adhsif transitoirement sur la table, pour
viter quil ne se colle sur lui-mme avant de le positionner sur lobjet coller.
La protine chaperon joue ici le rle de la table. On comprend que, quelle que
soit la protine chaperonner , on puisse utiliser une mme table c'est-dire, une mme HSP-chaperon.

A.I.M. 2000 N 63