Vous êtes sur la page 1sur 1

Innovations

Le succs chez les enfants bulles claire les possibilits


de la thrapie gnique
Pour la premire fois, on a pu gurir une maladie le dficit immunitaire
congnital SCID-X1 par thrapie gnique. Ce succs remarquable,
obtenu par une quipe franaise, permet de mieux dfinir les possibilits
de cette thrapie qui, aprs avoir fait natre des espoirs sans doute
excessifs, avait engendr certaines dceptions.

quipe du Pr Alain Fischer (Hpital


Necker-Enfants malades, Paris) a pu
corriger par thrapie gnique un dficit immunitaire congnital grave (dficit immunitaire combin svre li au chromosome
X). On dispose lheure actuelle dun recul de
prs dun an pour les deux premiers enfants traits (sur cinq inclus dans le protocole).

Les examens
biologiques montrent une normalisation de la
numration lymphocytaire et des fonctions
immunologiques. Tous les symptmes (diarrhe, troubles cutans lis une raction du greffon contre lhte) ont disparu. Les enfants ont
pu quitter leur bulle strile trois mois aprs
lintervention, pratique lorsquils avaient respectivement 8 mois et 11 mois, et rentrer chez
eux. Ils peuvent dornavant mener une vie normale, en labsence de tout traitement et disolement. Ils prsentent une croissance et un dveloppement psychomoteur normal. Aucun effet
secondaire na t not. Des rsultats similaires
ont t obtenus chez un troisime enfant, trait
plus rcemment.

Des rsultats
spectaculaires

Le dficit imLe SCID-X1 :


munitaire combin svre li
une mutation
X (SCID-X1) est
ltale de
provoqu par des
rcepteurs
mutations
du
gne codant pour
dinterleukines
la protine c.
Cette protine est fabrique par toutes les cellules du systme hmatopotique. Elle participe la composition des rcepteurs dau
moins cinq interleukines. La capture de ces cytokines par leurs rcepteurs est indispensable
la survie et la prolifration de nombreux types
cellulaires. Dans le cas du dficit immunitaire
combin svre li X, il existe un dfaut com-

Sources :
Alain Fisher et coll. Traitement du dficit immunitaire combin svre li lX par transfert
ex vivo du gne gamma c. Mdecine/Sciences
n 5. Mai 2000.
Marina Cavazzana-Calvo, Salima Hacein-Bey
et coll. Gene therapy of SCID-X1. Science vol.
288, p. 669-671. 28 avril 2000.

de moelle
1 Prlvement
osseuse

Tri des cellules


souches CD 34 +

Hmatopose et
colonisation de lorganisme

Lymphocytes T

plet du dveloppement des lymphocytes T et


des lymphocytes NK (Natural Killers). Un tel
dficit est ltal en labsence de traitement du fait
de la survenue dinfections multiples et graves.
Le traitement habituel consiste en une
greffe de cellules souches hmatopotiques.
Lorsquil existe un donneur HLA identique, les
rsultats sont excellents. En labsence de donneur identique, le taux de gurison est de lordre
de 60 70 % et la restauration du systme immunitaire peut tre partielle, notamment en ce
qui concerne la production des anticorps qui
reste frquemment altre.
Le protocole
utilis est rsum
dans le schma cicontre. Contrairement aux greffes
de moelle utilises
par exemple dans
le traitement des leucmies, il nest pas ncessaire dinduire une aplasie mdullaire.

Quelques
incertitudes
mais un rel
optimisme

Une des difficults provient de la ncessit


dactiver les cellules souches afin de les infecter par le vecteur rtroviral. Cela risque en
effet de les engager dans une voie de diffrenciation susceptible de limiter leur totipotence ou
leur capacit de renouvellement long terme.
Cest pour cette raison que la question essentielle concerne lvolution long terme. De
plus, dautres essais de thrapie gnique ont rvl la possibilit dextinction du gne corrig.
Cependant, lquipe de Necker est optimiste,
mme si les rsultats obtenus doivent tre confirms par le traitement dun plus grand nombre
de malades avec un recul suffisant. Il est vraisemblable que les dficits immunitaires de
physiopathologie proche, associs des mutations identifies pourront bnficier du
mme type de traitement.
Ces rsultats vont-ils temprer le pessimisme
qui frappe les activits de thrapie gnique ? Les
critiques soulignent la raret des succs enregistrs, malgr lexplosion du nombre des
essais. Par ailleurs, lenqute se poursuit luniversit de Pennsylvanie la suite du dcs, en
septembre 1999, dun jeune homme de 18 ans
qui avait reu des vecteurs viraux (drivs dadnovirus) lors dune tentative de traitement dun

Cellules souches

Activation par cytokines


(SCF, MGDF, etc.)

Cellule souche
lymphode
Cellules NK

Vecteur viral

Rinjection
au patient

Infection par un rtrovirus


contenant lADN de c
Rtrovirus murin

dficit mtabolique congnital (en ornithine


transcarbamylase). Le dcs a t provoqu par
un syndrome de dtresse respiratoire accompagnant un syndrome inflammatoire diffus dont la
physiopathologie reste mystrieuse.
En fait, le succs remarquable
de lquipe franaise permet de
dfinir les indications et les limites
de la thrapie gnique. Le protocole avait t mis en place la suite des vrifications habituelles effectues en culture de
cellules puis chez lanimal. Cependant dans ce
cas prcis, une observation clinique avait frapp
lesprit des chercheurs. Il sagissait dun cas de
gurison spontane, la suite dune mutation
inverse (1). Cet vnement exceptionnel tait survenu dans une cellule unique du patient. Le fait
le plus remarquable tait que cette cellule unique
avait donn naissance toute une descendance
cellulaire, qui avait russi coloniser lorganisme et corriger le dficit. Les cellules portant le gne c fonctionnel possdaient donc
un avantage de croissance important par rapport aux cellules malades ; elles taient ca-

Cellules souches

La thrapie
gnique rserve
aux cellules
renouvellement
frquent ?

A.I.M. 2000 N 64

Gne c

Intgration du gne c
dans les cellules souches

pables de les dominer et doccuper leur territoire . On pouvait donc penser que cette volution se reproduirait sans doute pour les
quelques millions (seulement !) de cellules corriges par thrapie gnique.
Malheureusement, une telle volution nest
pas vraisemblable pour les maladies gntiques qui touchent des organes solides renouvellement limit tel que le foie ou le
N 64 2000 A.I.M.

muscle. Dans ce cas, les cellules traites narrivent pas prolifrer et sinstaller dans lensemble de lorganisme. On souligne aujourdhui
la ncessit dobtenir systmatiquement un avantage slectif dcisif pour les cellules traites.
Autrement dit, il ne suffit pas que la thrapie
gnique reprsente un bnfice pour lorganisme, il faut avant tout quelle bnficie aux
cellules traites elles-mmes. De l penser
que, mme dans les conditions physiologiques,

LE PROTOCOLE DE THRAPIE GNIQUE DU


SCID-X1.
A partir dun prlvement mdullaire (1), des
cellules souches hmatopotiques CD34 positives sont isoles (2). Ces cellules sont actives
ex vivo par un mlange de cytokines pendant
24 heures (3), puis infectes plusieurs reprises
par un vecteur porteur de lADN codant pour
la protine c (4). Ce vecteur est driv dun
rtrovirus murin. Il est incapable de se multiplier, mais pntre dans les cellules souches et
y intgre son gnome (4bis). Dans les conditions utilises, ce virus est capable de transfrer une copie du gne c dans 30 40 % des
cellules en culture.
Les cellules ainsi traites (17 19 millions de
cellules par kilo de poids) sont ensuite rinjectes au patient (5). Les cellules souches hmatopotiques portant le gne corrig se multiplient et se diffrencient (6).

les cellules sorganisent en fonction des avantages slectifs acquis leur niveau, et non celui de lorganisme, il ny a quun pas
Dr Pierre Sonigo
(1) Si une mutation dun gne normal est susceptible de produire un gne non fonctionnel, une mutation
dite inverse dun gne non fonctionnel est susceptible de rtablir un gne normal.