Artigo

Padro de spray em inalantes farmacuticos

nasais e orais (Sprays, MDIs)
Spray pattern in pharmaceutical inhalers
nasal and oral (Sprays, MDIs)
Resumo
A busca de formas farmacuticas que facilitem a aplicao e resultem em absoro local
ou rpida do frmaco com os menores efeitos adversos objetivo de intensas pesquisas,
porm, alguns efeitos so melhorados com a alterao de pequenos detalhes na tcnica ou
na tecnologia de administrao. A administrao pela via respiratria complexa em suas
aes e, por poder ser localizada, proporciona resposta rpida ao usurio. Considerando o
fato de serem partculas ou gotculas a serem dispersas no ar, podem-se considerar essas
apresentaes farmacuticas como aerodispersoides: conjunto sprays e aerossis nasais,
inalatrios orais como ps, soluo ou suspenso e os aerossis de uso externo. Para os aerossis em apresentao de MDI (Metered-Dose Inhaler), por ser uma disperso slido-gs,
ou seja, o ativo e excipientes dispersos no ar, algumas propriedades fsicas so estudadas
para aumentar a eficcia da aplicao. Dentre as vrias propriedades est o Spray Pattern
que determina a forma da disperso do produto no ar ou ao local a ser administrado, ou seja,
o formato geomtrico da pluma liberada pelo dispositivo no ar.

Bruna Nardy Valadares1

Mariana Corra da Silva Muniz2
Prof. Dr. Leonardo Csar
Amstalden3
Prof. Dr. Flvio Leite4
Wilson Elias C. Jnior5
Bruna Baesa Ribeirto6
Sabrina Rodrigues da Cruz7

Palavras-chave: Spray, aerossol, aerodispersoides

Correspondncias:
Prof. Dr. Flvio Leite
flavio@teanalitica.com.br

Abstract
The pursuit of pharmaceutical forms to facilitate the use by patients and result in local or
rapid absorption of the drug with minimum side effects is objective of intensive research.
However, some effects are improved with the change of small details in the technique or
technology of drug delivery. Administration through the respiratory tract is complex but,
since the adsorption is local, it provides a quick response to the user. Considering the fact
that particles or droplets are dispersed in the air, such pharmaceutical forms can be called
pharmaceutical aerosols: Nasal Sprays and Nasal Aerosols, Metered Dose Inhalers (MDIs)
for liquids and Dry Powder Inhalers (DPIs) for solids. MDIs are a gas-solid dispersion, i.e. the
active ingredient and excipients are dispersed in the air. Therefore, some physical properties must be studied to increase drug efficacy. Among them, Spray Pattern determines the
dispersion of the product in the air or or environment, in other words, the geometric shape of
the plume released by the device into the air.

Gerente Inalatrios
Responsvel Tcnica
3
Gerente da Qualidade
4
Pesquisador Responsvel
5
Analista
6
Analista
7
Analista
1

Centro T&E Analtica, habilitado

pela ANVISA E INMETRO
www.teanalitica.com.br

Keywords: Spray, aerosol, pharmaceutical aerosols

Introduo aos aerodispersoides

As disperses se dividem em solues e suspenses, as
quais podem ser classificadas como homogneas ou heterogneas e ainda em suas diferentes composies, como: gs-gs, gs-slido, gs-lquido, lquido-lquido, lquido-slido
e slido-slido, ou composto por mais fases, como slido-lquido-gasoso. As dimenses a serem consideradas podem
ser comparadas em suas magnitudes:

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Disperso

Dimetro mdio das partculas

Soluo verdadeira

Menores que 1 micron

Soluo coloidal

Entre 1 e 100 micra

Suspenso

Maiores que 100 micra

Obs.: Partculas que permanecem por um perodo de tempo suspensas no ar

recebem o nome de aerodispersoides

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Como principais princpios da formao:

1 - Ruptura de partculas maiores (poeira comum)
2 - Reduo de presso (slidos solubilizados em gs liquefeito, slidos/lquidos de mdia volatilidade)
3 - Volatilizao por aquecimento (inalantes) ou de alta volatilidade (pingentes)
4 - Arraste mecnico de pequenas partculas/gotculas (inseticidas/desodorantes/sprays/ps)
Arraste:
a) Por meio de gs propelente (pressurizado ou gs de
arraste)
b) Por meio de pressurizao mecnica (atuadores)
Aerodispersoides nos frmacos
Em frmaco normalmente o ativo est contido em um
dispergente ou agente carreador o qual permitir definir a
concentrao assim como a subdiviso equitativa na hora da
ruptura para a formao do aerodispersoides.
A Figura 1 permite observar uma sequncia de dispergentes ou carreadores slidos, recebendo no seu exterior a
substncia ativa do frmaco. Partcula do frmaco ou ativo
( 5micra).

Vrios ensaios so realizados sobre essas apresentaes

farmacuticas para testar in vitro sua expectativa de ao favorvel sua eficcia em absoro. Ensaios estes utilizados
no estudo de equivalncia farmacutica para lanamento de
medicamentos genricos ou similares.
Dentre os ensaios principais, esto: teor do ativo, uniformidade de doses na apresentao, massa da dose, distribuio aerodinmica das partculas/gotculas, entre outros. Caso
o medicamento seja um similar ou genrico, este deve ser
comparado ao medicamento Referncia Nacional indicado
pela Anvisa (Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - rgo
Oficial Brasileiro) e ensaios adicionais devem ser realizados,
como uniformidade de dose liberada, uniformidade de contedo, peso mdio, descrio, carga e recarga, teste de vazamento, padro de spray, substncias relatadas e ensaio estatstico de Bioequivalncia populacional sobre os resultados
para verificar similaridade entre as formulaes.
Aerodispersoides ensaio spray pattern
O ensaio de spray pattern, ou pluma, tem por objetivo
conhecer a forma com que o aerodispersoide expelido do
nebulizador para o local a ser administrado. A Figura 2 apresenta nebulizadores formadores de spray por meio de propelente ou ao mecnica.
Tipos de pluma em funo dos nebulizadores

Partcula do frmaco ou ativo ( 5 micra)

Carreador micronizado
Carreador com stios ativos expostos
(30 a 60 micra)
Carreador micronizado liso
Figura 1. Transporte das partculas entre carreador e ativo

Em funo dos modelos de nebulizadores, algumas formas de pluma podem ser consideradas, como as selecionadas na Figura 3.
Para a obteno do tipo de desenho da pluma, pode-se
utilizar de vrios artifcios. Como primeiro passo ter uma
superfcie que permita obter a mancha da pluma e o segundo
passo ter a mancha visvel:
- Visvel ao olho humano sem adio de corante ao produto envasado.
- Visvel ao olho humano com artifcios, tais como: adio
mnima de corante ao produto no interferindo em suas
propriedades pesquisadas; aplicar o aerodispersoide placa, por exemplo, de CCD/slica e revel-la (torn-la visvel).

Aerodispersoides como forma farmacutica

A Farmacopeia Americana (USP) classifica os aerodispersoides em trs formas principais:
Aerossol = pressurizado para uso tpico
Spray nasal = aerossol ou presso manual
Inalatrios = podem ser suspenses, solues ou ps que
so liberados para absoro pulmonar (aerossol, presso manual, aspirao)
Para os inalatrios orais, a seguinte classificao utilizada:
MDIs = Metered Dose Inhaler - Inaladores de Doses Medidas (Pulmonar) - via oral
DPIs = Dry Powder Inhaler (Pulmonar) - Inalador de Ps
Seco (IPS) - via oral
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Figura 2. Tipos de nebulizadores

Figura 3. Exemplos de desenhos de possveis plumas

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Artigo

Consideraes
A obteno da mancha est em funo da distncia de
aplicao que normalmente varia de 0,5 a 7 cm para produtos farmacuticos. Os dimetros da mancha (pluma) variam
em funo da distncia, assim como da definio da imagem.
Para os MDIs o aumento de distncia prejudica a definio
da imagem da pluma. O ensaio de pluma pode ser obtido de
forma visvel ao olho humano.
1- Visvel ao olho humano sem adio de
cromgeno ao produto envasado
Normalmente os produtos aerodispersoides no so coloridos, o que dificulta a visualizao. Os sprays nasais contendo excipiente gua aumentam a facilidade de visualizao
da forma da pluma. Para os MDIs cuja pluma pode oferecer
dimetros na imagem definida at 6,0cm faz-se necessrio
anteparo que permita a visualizao e posterior amplificao
tica para definir os dimetros.
2- Visvel ao olho humano com artifcios
- Adio mnima de corante no produto, que no interfira em
suas propriedades pesquisadas: para esta aplicao deve-se
utilizar de substncia de alto poder colorante e em quantidade mnima, para no interferir principalmente na viscosidade
do envasado, o que poderia se esperar alguma alterao na
forma da pluma. Aplicvel apenas para amostras cuja abertura do frasco no cause violao da embalagem ou alterao
da formulao, como sprays nasais de frasco com bico rosquevel, portanto no deve ser utilizada em MDIs e aerossis
presurizados.
- Aplicar o aerodispersoide placa de CCD/slica e revelar a mancha com adio de produto qumico: esta opo possvel para
alguns ativos que possuem cromgenos definidos.
- Aplicar o aerodispersoide e verificar por meio da luz ultravioleta (fluorescncia): Esta opo possvel dependendo da
quantidade de ativo e de sua capacidade de absoro da luz
ultravioleta.
- Aplicao e utilizao de recurso ptico, como o laser e cmara fotogrfica ultrarrpida. Esta tcnica depende de instrumental
especfico de alto custo, portanto, envolvendo tecnologia com
sincronismo perfeito e analisador de imagem.
O FDA (Food and Drug Administration) oferece guias para apresentaes de medicamentos aerodispersoides, definindo ensaios para a fabricao dos aparatos geradores de spray e
seus respectivos controles de qualidade. J para o produto
acabado em sua apresentao, h ensaios considerados de
reverificao da propriedade fsica, mesmo considerando que
num spray nasal o produto praticamente introduzido diretamente na cavidade nasal e o produto inalatrio, de mesma
forma. Ambos so normalmente aspirados pelo usurio.
Se considerarmos essa situao de apenas os aerossis
de uso externo, a medida do Spray Pattern tem como certa
sua medida relacionada eficcia da quantidade agregada ao
local da aplicao.

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Para a verificao da uniformidade da pluma, utiliza-se de

vrias atuaes verificadas na relao entre seus respectivos
dimetros. As relaes so estimadas estatisticamente.
Medida da relao entre os
dimetros do spray pattern
Obtido o formato da pluma, as medidas podem ser manuais,
com uso de paqumetro, compassos, rgua. Essas medidas so
consideradas precisas por serem de fcil visualizao e facilidade aos traados da pluma. A pluma registrada individualmente.

Dmx
com
(centro de massa)

cog

Dmn

razo =

Dmx
Dmn

(centro de gravidade)

Figura 4. Medidas de dimetro de pluma, em que Dmx = dimetro mximo e

Dmin = dimetro mnimo
Obs.: Como alternativa s medidas manuais, pode-se utilizar de analisadores
de imagem que automaticamente avaliam a figura, traam a forma da pluma e
calculam a relao entre os dimetros. Como exemplo o software Corel-Draw
oferece bons resultados

Pesquisa do Centro t&e

Analtica para spray pattern
A pesquisa realizada para avaliao da pluma, tambm
chamada de ensaio de Padro de Spray ou Spray Pattern,
se resume nas duas principais formas farmacuticas: o spray
nasal (soluo ou suspenso) e MDIs (Metered Dose Inhaler,
soluo ou suspenso).
A principal dificuldade nos MDIs obter a pluma com definio suficiente para a medida dos dimetros necessrios
para o clculo da relao. Para o ensaio, utilizou-se da orientao de administrao da amostra, conforme instrues de
bula dos medicamentos em anlise ou parmetros de normas.
A aplicao deve ser feita em duas distncias para melhor
comparao, valores at 7 cm, com intervalo no inferior a
3 cm entre duas distncias. No Brasil, a agncia regulatria
permite mais de uma atuao e mximo de 10, caso a sensibilidade do mtodo no permita a verificao da pluma.
Para obter a pluma de sprays nasais e MDIs, os seguintes
ensaios foram inicialmente realizados:
1. Papel sensvel gua (usado para calibrar sprays em irrigaes): este papel comercializado em tamanhos padronizados e de difcil aquisio no mercado nacional. Os resultados
obtidos permitiram, para sprays nasais, definio satisfatria
para as medidas a serem utilizadas no processo estatstico, porm, para MDIs no foram satisfatrios. O ensaio no
se mostrou como alternativa prtica anlise de padro de
sprays nasais e MDIs, devido ao tamanho e forma oferecidos
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deste papel e fcil alterao da pluma com a exposio da

fita umidade ambiente.
2. Papis tipo seda coloridos que so manchados pela gua
ou pelo ativo: no h uma regularidade de gramatura prejudicando a repetio. Alguns papis para aumentar a resistncia
ou ainda para melhorar o visual recebem cobertura fina de
polmero, o que dificulta a absoro da gua e conseqentemente, interfere nos resultados.
3. Ao cromgena sobre placa de CCD/slica aps aplicao do produto: esta tcnica pode produzir boa definio da
pluma, porm, nem todos os ativos possuem um revelador
especfico restringindo, assim, o uso da revelao, principalmente para MDIs.
4. Uso de placa de CCD/slica (cromatografia de camada delgada-slica com cloreto de cobalto): neste ensaio a slica presente na placa impregnada com soluo aquosa de CoCl2
(cloreto de cobalto II). A placa, impregnada com a soluo de
cobalto, seca ao ambiente. Aps seca, a mesma levada
a estufa a 105oC para eliminar gua absorvida. A eliminao
da gua muda a colorao vermelho escuro da soluo aquosa de CoCl2 para a colorao azul (mesmo princpio da slica
azul-rosa utilizada em sistemas de identificao de umidade
ou como secagem do ambiente). No satisfatrio para MDIs.
Consideraes: sofre alterao de colorao para sprays
nasais aquosos. A dificuldade desta tcnica est na operao, pois em funo do tamanho de partcula da slica na
placa cria-se rea superficial elevada que em conjunto com
a umidade ambiente acelera-se a velocidade de mudana de
colorao, prejudicando o resultado de forma rpida. Uma
opo trabalhar em ambiente de umidade controlada, ou
recobrir a placa com barreira umidade ambiente. Uso para
os sprays nasais ou outra forma que contenha gua para a
definio da pluma.
Uso de placa de CCD/slica (cromatografia de camada delgada-slica com violeta cristal): o mesmo ensaio do CoCl2 foi realizado com soluo de violeta cristal tal qual (cor violeta) e a baixo
pH (amarelo). Este ltimo, ao contato com a gua (spray nasal)
resulta em cor azul. Em sua forma original, a soluo de violeta
cristal, aplicada sobre a placa de CCD/ slica, resulta na cor violeta intensa, que permite definio de pluma de MDIs.

CI-

NH2+

Figura 5. Uma das frmulas estruturais da violeta cristal

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Consideraes: a soluo, depois de impregnada e seca

na placa de CCD/slica ao contato com a substncia proveniente das formas farmacuticas suspenso spray nasal, soluo ou suspenso aerossol nasal e MDI oral, sofre alteraes. Para as formas farmacuticas suspenso spray nasal,
soluo ou suspenso aerossol nasal deve-se trabalhar com
a soluo aquosa de violeta cristal a baixo pH para atingir a
colorao amarela.
Aps esta soluo ser impregnada na placa de CCD/slica
e seca, ao receber qualquer produto que eleve o pH acima do
estabelecido para a colorao amarela, a cor se altera entre o
azul e violeta. Para os MDIs a soluo de violeta cristal utilizada tal qual obtida na soluo aquosa (sem ajuste de pH).
Neste caso a colorao resultante aps a aplicao do MDI
pela adsoro sobre o violeta cristal.
1. Uso de superfcie polimrica de impresso tipo ink-jet (para projeo em retroprojetor) para ensaios com
MDIs: a atuao diante da superfcie plstica rugosa faz
com que a amostra fique impregnada resultando em timo
visual da resoluo da mancha. Para aumentar a definio
da mancha utiliza-se de fundo colorido. Tal ensaio permite a visualizao de plumas com atuaes at 6 cm para
o MDIs, porm, no aplicvel para spray nasal devido ao
escorrimento da amostra aplicada.
As manchas mantm-se estveis por mais de trs dias. So
fotocopiadas em fundo azul ou preto (maior definio da imagem) para as medidas manuais ou via scanner que levadas a
um software permitem obter os valores da relao de dimetros.
O resultado, alm da alta definio, obtido com uma nica atuao do produto. Uso apenas para o MDIs.
Obs.: as plumas obtidas dos MDIs possuem seus dimetros mdios ao redor de 1 cm. Para precisar as medidas da
pluma em seus dimetros o Centro T&E Analtica utilizou de
lupa mvel com ampliao de 8x a imagem desejada.
1. Por ao oxidativa do ativo presente tanto no spray nasal como no MDIs em placa de CCD/slica: a reao oxidativa
utilizada foi com o permanganato de potssio e com dicromato de potssio. O dicromato resultou em baixa definio
sendo excludo como alternativa.
O permanganato de potssio permitiu obter, alm da definio a estabilidade da mancha (pluma) na placa aps aplicao por um perodo maior que trs dias. A grande vantagem
da utilizao do permanganato de potssio o de ser aplicado a qualquer composto orgnico utilizado como ativo em
aerodispersoides.
Apesar do KMnO4 no ser um padro primrio, pois costuma conter xido de mangans como impureza, este acelera
notavelmente a reao entre o permanganato e o ativo orgnico. A reao catalisada por variveis como gua, luz,
calor, cidos e bases. A ao do KMnO4 pode ser avaliada
dentro da classificao dos processos oxidativos.
2 KMnO4 + H2O 2MnO2 + 2KOH + 3[O]
Figura 6. Decomposio do permanganato de potssio em meio aquoso

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Artigo

Reaes do KMnO4 sobre compostos orgnicos

1. Reao de oxidao: em compostos orgnicos ocorre
quando h entrada de oxignio ou sada de hidrognio na
molcula orgnica.
2. Oxidao branda: ocorre em compostos com insaturaes,
ou seja, com duplas ou triplas ligaes. Neste caso a soluo
de permanganato deve estar em meio neutro ou levemente bsica. Caso a ligao seja tripla ligao entre carbonos tende-se
a formar grupos cetnicos ou aldedicos.
3. Oxidao enrgica ou energtica: normalmente reao
em meio cido e altamente energtica se aquecida ou o cido ser concentrao. Neste caso ocorre a decomposio da
molcula orgnica em CO2 e gua, praticamente um processo
de combusto.
2 KMnO4(aq) H3O+ K2O(aq) + 2MnO(ppt) + 5[O]

H2O

Figura 7. Decomposio do permanganato de potssio aquoso e cido

2. Uso de papel polimrico: a tcnica possvel e com resoluo excelente para MDIs, no aplicvel a spray nasal. Possui
facilidade para aplicao e alta sensibilidade na deteco dos
pontos da pluma para o clculo estatstico. Exige apenas uma
nica aplicao para se obter as definies at 6 cm (distncia
mxima ensaiada). O uso da lupa de leitura agrega preciso para
a obteno do COM e DM/Dm. tcnica recomendvel para a
determinao do spray pattern (pluma) de MDIs.
3. Por ao oxidativa: esta tcnica sobre placa de CCD/slica
mostra-se aplicvel e com resoluo para sprays nasais e MDIs.
Considerando que os frmacos sejam compostos orgnicos, entende-se que esta tcnica tem uso geral. Uma nica aplicao de
MDIs permite obter definio de imagem at 4 cm, acima deste
valor pode-se utilizar mais de uma atuao.
4. Sobre o violeta cristal: a soluo aquosa de violeta cristal
adsorvida pela placa de CCD/slica aps determinado tempo
de imerso, com posterior secagem a temperatura ambiente. O
violeta cristal na colorao violeta intenso sobre a placa de CCD/
slica utilizado para obteno da pluma de MDIs, permitindo
distncias com definio at 6 cm, enquanto que o violeta cristal,
levado colorao amarela (funo do pH) utilizada para obteno da pluma de sprays nasais (presena de gua) at 7 cm.

Carbono primrio: se a insaturao estiver entre dois carbonos primrios, os produtos formados sero dois cidos
carbnicos (H2CO3). Se apenas um dos carbonos da dupla ligao for primrio, apenas uma das molculas formadas ser
um cido carbnico. No entanto, esse composto instvel e
se decompe em gua e dixido de carbono.
Carbono secundrio: se a insaturao estiver entre carbonos
secundrios dar origem a pelo menos uma molcula de cido
carboxlico, enquanto que a outra depender do outro carbono.
Carbono tercirio: d origem a grupos cetnicos.
Ensaio sobre placa de
CCD/slica impregnada com KMnO4
A placa de CCD/Slica imersa em soluo de KMnO4
e aps determinado o tempo a mesma retirada e seca na
temperatura ambiente. A amostra atuada sobre a placa de
CCD/slica por meio de sistema mecnico de atuao e distncia controlada.
Aps a aplicao observa-se que a regio que recebeu o
ativo orgnico alterada visualmente com resoluo que permite definio de imagem para obteno da relao entre os
dimetros da pluma. Este processo pode ser utilizado tanto
para spray nasal como para MDIs.
Consideraes sobre a pesquisa do Centro t&e
analtica para spray pattern
1. Uso de placa de CCD/slica adicionada de cloreto de
cobalto II ou violeta cristal: tcnica possvel, porm o controle da umidade importante e ao mesmo tempo difcil em
ambiente no controlado. Sendo possvel para sprays contendo gua como excipiente.

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Figura 8. Figuras de plumas obtidas nos ensaio realizados no Centro T&E

Analtica: a - MDI sobre filme polimrico com fundo azul; b - MDI sobre placa de
CCD/slica ao KMnO4; c - MDI sobre placa de CCD/slica ao violeta cristal tal qual;
d - spray nasal sobre placa de CCD/slica ao KMnO4; e - spray nasal sobre placa
de CCD/slica ao violeta cristal (pH)

Concluso
Nos estudos de padro de spray ou pluma obtidos pelo
contato com placa de CCD/slica, aceito pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria no Brasil em sua Norma Tcnica
n 001/2013/CEFAR/GTFAR/GGMED/ANVISA, impregnados
com permanganato de potssio ou violeta cristal mostraram-se satisfatrios para o ensaio avaliativo do padro de spray
ou pluma. A tcnica sobre filme polimrico mostrou-se satisfatria e de fcil aplicao para os MDIs.
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